El Yin y el Yang de la dopamina lanzan una nueva perspectiva (2007)

COMENTARIOS: revisión de la investigación sobre dopamina tónica (línea de base) versus fásica (picos).

Estudio completo  

Neurofarmacología. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.

Goto Y, Otani S, Gracia AA.

Fuente

Departamento de Psiquiatría, Universidad McGill, Edificio de Investigación y Capacitación, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canadá. [email protected]

Resumen

La dopamina ha sido objeto de una extensa investigación debido a su participación conocida en varios trastornos neurológicos y psiquiátricos. En particular, los estudios sobre condiciones patológicas se han centrado en los papeles de la liberación de dopamina de gran amplitud y evocada de forma fásica en regiones como la corteza prefrontal y el estriado. Sin embargo, las investigaciones han demostrado que la liberación de dopamina puede ser más compleja que la liberación fásica; por lo tanto, también hay una liberación tónica de dopamina de fondo, con alteraciones en la liberación de dopamina tónica que probablemente tengan funciones funcionales únicas e importantes. Desafortunadamente, sin embargo, la liberación de dopamina tónica ha recibido relativamente poca atención. En esta revisión, resumimos nuestros estudios recientes y discutimos cómo la modulación del sistema de dopamina, tanto en términos de activación fásica como de atenuación de la dopamina tónica, son importantes para las funciones de las regiones del cerebro que reciben esta inervación de dopamina, y los desequilibrios en estos mecanismos de liberación de dopamina. Puede jugar un papel importante en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia.

Palabras clave: Sistema límbico, Corteza prefrontal, Núcleo Accumbens, Funciones cognitivas, Modelo animal, Esquizofrenia

 1. Introducción

Desde su descripción en el cerebro por Carlsson en 1957 (Carlsson et al., 1957), los roles de la dopamina (DA) han sido ampliamente estudiados debido a la participación demostrada de este sistema transmisor en funciones cerebrales multidimensionales como el aprendizaje y la memoria (Grecksch y Matties, 1981), motivación (Everitt y Robbins, 2005) y comportamientos emocionales (Nader y LeDoux, 1999). Además, la interrupción de los sistemas de DA se ha implicado en trastornos neurológicos y psiquiátricos importantes, como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia (Hornykiewicz, 1966). En nuestros estudios recientes, proporcionamos una perspectiva única sobre la relevancia funcional de la regulación del sistema DA, en la que sugerimos que una "disminución" de la liberación de DA puede ser tan importante como un "aumento" de la liberación de DA en el comportamiento de modulación.

2. Disparo de espinas de dopamina y liberación de dopamina.

Las neuronas DA exhiben dos modos distintos de activación de picos: la actividad tónica de picos individuales y el disparo de estallido de picos (Grace y Bunney, 1984a; Grace y Bunney, 1984b). La activación tónica se refiere a la actividad de picos de línea de base que se produce espontáneamente y es impulsada por las corrientes de membrana tipo marcapasos de las neuronas DA (Grace y Bunney, 1984b; Grace y Onn, 1989). Sin embargo, estas neuronas DA están bajo la influencia de una inhibición muy potente de GABAergic, que evita que algunas neuronas DA se disparen espontáneamente en la condición basal (Grace y Bunney, 1979). Se ha demostrado que la activación tónica de las neuronas DA subyace al nivel tónico basal de la concentración de DA dentro del cuerpo estriado (por ejemplo, 10-20 nM dentro de la región del cuerpo estriado (Keef et al., 1993)). Los estudios sugieren que esto está mediado por un escape de DA de la sinapsis al espacio extrasianptic (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Por lo tanto, la concentración de DA tónica extracelular depende de la cantidad de neuronas DA que demuestren actividad tónica espontánea (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).

En el contrato, la activación fásica del sistema DA representado por el patrón de disparo de pico de ráfaga depende del impulso sináptico excitador glutamatérgico en las neuronas DA de varias áreas, incluido el tegmento pedunculopontino (PPTg) (Floresco y otros, 2003; Futami y otros ., 1995) y el núcleo subtalámico (Smith and Grace, 1992). La activación del pico de ráfaga desencadena una gran amplitud (p. Ej., Cientos de niveles de μM a mM), transitoria, fásica, liberación DA intrasináptica dentro de las áreas objetivo (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). No obstante, se sugiere que esta versión DA de gran amplitud está sujeta a una recaptación potente e inmediata en terminales presinápticos a través de transportadores DA (Chergui y otros, 1994; Suaud-Chagny y otros, 1995), y por lo tanto, la liberación de DA fásica actuaría. transitoriamente dentro de la hendidura sináptica y muy cerca de la sinapsis (Floresco, et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).

Una serie de estudios electrofisiológicos realizados por Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) han mostrado correlaciones de comportamiento de la activación tónica y de pico de busto de las neuronas DA. Por lo tanto, las neuronas DA exhiben un disparo de estallido que se dispara al presentar recompensas inesperadas o señales sensoriales que predicen tales recompensas (Schultz et al., 1993). En el contrato, los estudios también han revelado que se produce una supresión transitoria de la activación tónica tónica en las neuronas DA en respuesta a la omisión de las recompensas esperadas (Tobler et al., 2003) o estímulos aversivos (Grace y Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz sugiere que estos patrones de disparo de picos de DA podrían usarse como señales de aprendizaje en las estructuras cerebrales específicas (Waelti et al., 2001). Sin embargo, el claro impacto funcional de la liberación de DA que se produce en respuesta a la activación de picos de ráfaga frente a la supresión de la actividad de picos tónicos de las neuronas DA en el área objetivo no estaba claro.

3. Modulación de la dopamina de la entrada aferente en el núcleo accumbens.

Para dilucidar la relevancia funcional de la transmisión del sistema DA en términos de los mensajes transmitidos por disparo de ráfaga frente a la supresión del disparo tónico de las neuronas DA en las regiones objetivo, investigamos las influencias de la liberación de DA tónica y fásica en la modulación de entradas aferentes en el núcleo accumbens (NAcc), donde está presente una densa inervación de DA del área tegmental ventral (VTA) (Voorn et al., 1986). Se cree que el NAcc regula los comportamientos dirigidos a la meta (Mogenson et al., 1980), ya que recibe entradas sinápticas convergentes de las estructuras límbicas y el PFC (Finch, 1966; French y Totterdell, 2002). Por lo tanto, el NAcc se ubica donde la información contextual y emocional procesada en las estructuras límbicas y la planificación motriz procesada en el PFC podrían integrarse (Grace, 2000).

Usando electrofisiología in vivo combinada con manipulaciones farmacológicas del sistema DA en el NAcc, encontramos que la modulación selectiva de las entradas límbicas y PFC está mediada por los receptores DA D1 y D2, respectivamente (Goto y Grace, 2005). Por lo tanto, la activación de los receptores D1 facilitó las entradas límbicas en el NAcc sin afectar las entradas PFC, aunque el bloqueo de los receptores D1 con un antagonista D1 no produjo efectos significativos en las entradas límbicas o PFC. En contraste, encontramos que la activación y la inactivación de los receptores D2 atenuaron y facilitaron, respectivamente, las respuestas mediadas por las entradas de PFC sin afectar las entradas límbicas. Esto sugiere que, a diferencia de la estimulación del receptor D1, los receptores D2 estriatales están bajo la influencia de la DA en la condición de referencia, y pueden modularse hacia arriba o hacia abajo desde este estado. Además, también manipulamos la liberación fásica y tónica de DA en el NAcc con la activación e inactivación de los núcleos de los ganglios basales que regulan estos distintos patrones de actividad como informamos recientemente (Floresco et al., 2003). La facilitación selectiva de las entradas límbicas se observó cuando se incrementa la liberación fásica de DA (mediada por la activación de la explosión de la neurona DA), mientras que, los aumentos y disminuciones en la liberación tónica de DA se atenúan y facilitan de manera selectiva, respectivamente, las entradas de PFC. Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que la liberación fásica de DA activa los receptores D1 para facilitar las entradas límbicas, mientras que la liberación tónica de DA tiene efectos bidireccionales en las entradas de PFC a través de los receptores D2, con una estimulación tónica de D2 que atenúa las entradas aferentes de PFC y disminuye la estimulación tónica de D2 facilitando Entradas PFC.

Además de las consecuencias fisiológicas de la modulación tónica y fásica del sistema DA, también se encontró que estos distintos estados de actividad DA exhiben efectos conductuales selectivos. Por lo tanto, al usar una tarea de discriminación de señales de comportamiento, encontramos que la facilitación de entradas límbicas en el NAcc mediante la liberación fásica de DA activando los receptores D1 es necesaria para el aprendizaje de una estrategia de respuesta en el aprendizaje por refuerzo, mientras que una reducción de la estimulación DA tónica de los receptores D2 es esencial para permitir cambiar a una nueva estrategia de respuesta una vez que se cambian los criterios para alcanzar los objetivos (Goto y Grace, 2005). Por lo tanto, la supresión de la activación tónica tónica de las neuronas DA por omisión de las recompensas esperadas, lo que debería resultar en una reducción de la liberación tónica de DA en el NAcc, se puede usar para facilitar selectivamente el procesamiento de información córtico-estriatal que media la flexibilidad del comportamiento (Meck y Benson, 2002).

4. Impacto del estrés en la plasticidad sináptica dependiente de la dopamina

El PFC es otra región que recibe inervación de DA desde el VTA (Thierry et al., 1973). A diferencia del cuerpo estriado, esta inervación mesocortical de DA en el PFC es comparativamente escasa; sin embargo, debido a la menor cantidad de sitios de captación y la alta rotación de DA en esta región, la DA todavía ejerce efectos electrofisiológicos y de comportamiento prominentes en esta región del cerebro. La liberación de DA en el PFC ha demostrado ser crítica para funciones cognitivas como la memoria de trabajo (Goldman-Rakic, 1995). Además, se informa que se producen alteraciones en la liberación de DA en el PFC después de la exposición al estrés. Por lo tanto, los estudios han demostrado que la liberación de DA en el PFC se incrementa con la exposición al estrés agudo (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), mientras que cuando el estrés se vuelve crónico (por ejemplo, durante las semanas 2 de condición estresante), una disminución Se observa una liberación de DA basal en el PFC (Gresch et al., 1994). El impacto de tales aumentos y disminuciones en la liberación de DA en la inducción de plasticidad sináptica en redes PFC se examinó como plasticidad sináptica, como la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión (LTD) en el PFC: un proceso que se sabe es dependiente de DA (Otani et al., 2003). Encontramos que la inducción de LTP en aferentes de hipocampo en el PFC, que depende de la activación de D1 (Gurden et al., 2000), se facilitó con un período corto de exposición al estrés agudo, mientras que cuando la exposición al estrés se prolonga, la inducción de LTP se ve afectada (Goto y Gracia, 2006). Como resultado, existe una relación en forma de U invertida entre la inducción de plasticidad sináptica en la vía del hipocampo-PFC y la duración de la exposición al estrés, que se correlaciona con la cantidad de liberación de DA durante la exposición al estrés. Si bien no está claro si el aumento en la liberación de DA persiste durante el tiempo de la inducción de LTP, los cambios inducidos por DA en la fosforilación de moléculas de segundo mensajero como CREB y DARPP-32 (Greengard, 1999), que se requieren para la inducción de Se sabe que la LTP en esta ruta (Hotte et al., 2007) tiene efectos que superan con creces el período de estimulación del receptor DA (Fig. (Fig. 1A1A y and2B2B).

Figure 1

Con base en los hallazgos de los estudios en animales, se pueden derivar varios modelos para explicar algunas de las observaciones realizadas con respecto a los posibles mecanismos biológicos subyacentes de los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. (A) En condiciones normales a moderada (más…)

Figura 2 y XNUMX

Las alteraciones en las relaciones en forma de U invertida podrían contribuir a la fisiopatología de la esquizofrenia. (A) Los estudios sugieren que la relación entre la memoria de trabajo y la activación de PFC también puede presentarse como una forma de U invertida. En este ejemplo, (más ...)

Utilizando la preparación de cortes in vitro, proporcionamos datos que tienen implicaciones importantes con respecto al impacto funcional producido por una reducción en la liberación tónica de DA de fondo en el PFC (Matsuda et al., 2006). Por lo tanto, en la preparación de corte en la que se transfectan aferentes de DA de cuerpos celulares y se lava una cantidad significativa de DA residual durante la incubación, se esperaría que la concentración de DA de fondo fuera significativamente más baja que la presente en la condición intacta in vivo. Encontramos que en tales condiciones, la estimulación tetánica de alta frecuencia que normalmente es suficiente para inducir la LTP in vivo, en cambio, dio lugar a la inducción de LTD. Sin embargo, cuando se aplicó una concentración baja de DA en la solución del baño para imitar la liberación de DA tónica de fondo presente in vivo, la estimulación de alta frecuencia ahora resulta en la inducción de LTP, lo que sugiere que el nivel del tono DA tónico de fondo podría determinar la polaridad del Plasticidad sináptica que puede inducirse en redes PFC (Fig. 1A). Se informa que se produce una reducción similar en el tono DA de fondo dentro del PFC después de la exposición crónica al estrés (Gresch et al., 1994). De hecho, nuestra evidencia preliminar sugiere que la estimulación de alta frecuencia que normalmente induce la LTP en aferentes del hipocampo en el PFC en la condición in vivo en lugar de ello dará lugar a la inducción de LTD cuando los animales están expuestos a 2 semanas de frío crónico o restringir la exposición al estrés (Goto et al., 2007).

5. Implicaciones de la liberación de dopamina tónica y fásica en trastornos psiquiátricos

La hipofrontalidad y la liberación atenuada de DA en el PFC se han propuesto como factores fisiopatológicos en la esquizofrenia (Andreasen et al., 1992; Yang y Chen, 2005), con una asociación particular con los síntomas negativos de este trastorno (por ejemplo, anhedonia, retiro social) ( Andreasen y otros, 1992). También se informa de una afección hipofrontal similar en individuos con trastornos del estado de ánimo como depresión (Galynker et al., 1998). Dado que se sabe que el estrés crónico induce un estado depresivo y, por lo tanto, se ha empleado como un modelo animal de depresión (Katz et al., 1981), la inducción anormal de LTD con atenuación de la liberación de DA tónica de fondo en el PFC en síntomas negativos de esquizofrenia y depresión (Fig. 1B).

Si bien se ha propuesto que la hipofrormalidad esté presente en los pacientes con esquizofrenia, hay algunos informes que sugieren que la actividad de PFC podría ser incluso mayor en los pacientes con esquizofrenia en comparación con los sujetos normales en ciertas afecciones, como realizar tareas de memoria de trabajo comparativamente fáciles (Callicott et al. 2003; Manoach, 2003). Por lo tanto, estos estudios sugieren que existe una relación en forma de U invertida entre la memoria de trabajo y la activación del PFC, y que los pacientes con esquizofrenia pueden exhibir una menor capacidad de memoria de trabajo en comparación con los controles, lo que lleva a una mayor activación con tareas más simples (Fig. 2A) (Manoach , 2003). De hecho, hemos encontrado una relación similar en forma de U invertida entre la inducción de LTP en la PFC y los efectos del estrés agudo (Goto y Grace, 2006). En particular, también hemos observado un cambio de esta relación en forma de U invertida hacia una mayor vulnerabilidad al estrés agudo en un modelo animal de esquizofrenia (Fig. 2B) (Goto y Grace, 2006). De hecho, se sabe que los pacientes con esquizofrenia exhiben una característica de mayor vulnerabilidad al estrés, que se ha correlacionado con la susceptibilidad a la recaída (Rabkin, 1980).

6. Conclusión

Los aumentos y disminuciones en la liberación de DA pueden tener efectos marcadamente diferentes en la función cerebral, que pueden ser tanto "Yin" como "Yang" dependiendo del estado del organismo. Por lo tanto, la consideración de la naturaleza bidireccional de los cambios de DA es importante para las funciones normales de las regiones cerebrales que reciben inervación de DA, incluidas las NAcc y PFC. Un equilibrio anormal de la liberación de DA, especialmente en el PFC, puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia y la depresión.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Premio Joven Investigador NARSAD, la beca de corto plazo HFSP (YG), el ministro de investigación francés, el Centro Nacional de Investigación Científica (SO) y USPHS MH57440 (AAG).

Notas a pie de página

Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta primera versión del manuscrito. El manuscrito se someterá a revisión, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista pertenecen.

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