Los cambios en la unión del receptor D2 a la dopamina se asocian a la reducción de los síntomas después de la psicoterapia en el trastorno de ansiedad social (2012)

Cita: Psiquiatría traslacional (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ y N Lindefors¹

¹Departamento de Neurociencia Clínica, División de Psiquiatría, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia
²Departamento de Neurociencia Clínica, Centro Osher de Medicina Integrativa y División de Psicología, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia
³Centro de Imagen Molecular, Instituto Nacional de Ciencias Radiológicas, Chiba, Japón

Correspondencia: Dr. S Cervenka, Departamento de Neurociencia Clínica, División de Psiquiatría, Karolinska Institutet, Hospital Universitario Karolinska de Solna, Edificio R5, 171 76 Estocolmo, Suecia. Email: [email protected]

Recibido el 19 de marzo de 2012; Aceptado el 10 de abril de 2012

Resumen

Se ha sugerido que el sistema de la dopamina desempeña un papel en el trastorno de ansiedad social (SAD, por sus siglas en inglés), basado en parte en estudios de imágenes moleculares que muestran niveles reducidos de marcadores dopaminérgicos estriatales en pacientes en comparación con sujetos control. Sin embargo, el sistema de dopamina no se ha examinado en las regiones cerebrales frontal y límbica que se propone son centrales en la fisiopatología de la SAD. En el presente estudio, planteamos la hipótesis de que los niveles de dopamina D2 (D2-R) extrastriatal medidos mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) predecirían la reducción de los síntomas después de la terapia de comportamiento cognitivo (TCC). Se examinaron nueve pacientes con SAD utilizando PET de alta resolución y el radioligando antagonista D2-R de alta afinidad. [¹¹C]FLB 457, antes y después de las semanas 15 de TCC. Los niveles de los síntomas se evaluaron utilizando la subescala de ansiedad de la Escala de Ansiedad Social de Liebowitz (LSAS)_ansia). En el postratamiento, hubo una reducción estadísticamente significativa de los síntomas de ansiedad social (P<0.005). Utilizando un análisis de covarianza de medidas repetidas, efectos significativos para el tiempo y el tiempo × LSAS_ansia cambio en el potencial de enlace de D2-R (BP_ND) fueron mostrados (P<0.05). En un análisis posterior región por región, las correlaciones negativas entre el cambio en D2-R BP_ND y LSAS_ansia Se encontraron cambios en la corteza prefrontal medial y el hipocampo (P Este es el primer estudio que informa una relación directa entre el cambio de los síntomas después del tratamiento psicológico y un marcador de neurotransmisión cerebral. Utilizando un diseño de comparación intraindividual, el estudio apoya el papel del sistema de dopamina en las regiones del cerebro cortical y límbico en la fisiopatología de la SAD.

Introducción

El sistema de dopamina está involucrado en el comportamiento social, el aprendizaje y la regulación emocional, prediciendo un papel en la fisiopatología del trastorno de ansiedad social (SAD). Los estudios de imágenes moleculares han brindado apoyo preliminar para esta hipótesis, mostrando niveles reducidos de marcadores dopaminérgicos del estriado tanto pre- como postsinápticamente en pacientes en comparación con los sujetos control.^{1, 2, 3} Sin embargo, también se han reportado resultados negativos.⁴ Una posible explicación para esta inconsistencia puede ser que ninguno de los estudios realizados hasta ahora ha examinado el sistema de dopamina en las regiones cerebrales límbicas o prefrontales, que han demostrado estar involucradas en la SAD según los estudios de activación cerebral (para una revisión, ver ref. 5). En parte, esto se debe a limitaciones metodológicas, ya que los radioligandos de tomografía por emisión de positrones (PET) D2-receptor (D2-R) de primera generación, tales como [¹¹C] raclopride tiene afinidad insuficiente para las mediciones en regiones del cerebro extrastriatal de baja densidad.

Los estudios PET han mostrado una marcada variabilidad interindividual en los niveles de marcadores dopaminérgicos en sujetos sanos de control.⁶ Esto constituye un inconveniente en los estudios en los que se comparan pacientes y sujetos de control, ya que se necesitan tamaños de muestra grandes para detectar pequeñas diferencias. Además, las diferencias grupales en los niveles de biomarcadores no infieren directamente los vínculos causales con los síntomas de la enfermedad. Un diseño experimental en el que se observe el marcador biológico en función del cambio en el estado de la enfermedad podría considerarse una estrategia más poderosa en estos aspectos. En psiquiatría, el desarrollo de formas efectivas de psicoterapia ofrece una oportunidad única para mejorar los síntomas sin interferir directamente con la bioquímica cerebral. Para la SAD, la terapia de comportamiento cognitivo (TCC) conduce a una mejoría clínica en hasta el 75% de pacientes.^{7, 8}

Aunque varios estudios han investigado el efecto de la psicoterapia en la activación del cerebro según se evaluó mediante la PET y la resonancia magnética funcional (IRM), los informes sobre los cambios en la neurotransmisión han sido escasos. Se demostró una mayor unión al transportador de serotonina en el cerebro medio después de 12 meses de terapia psicodinámica en un subgrupo de pacientes con depresión. No se mostraron cambios en los niveles de transportador de dopamina.⁹ En un estudio posterior utilizando PET y [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1aSe demostró que la unión a los receptores aumenta en pacientes con trastorno depresivo mayor después de una breve psicoterapia psicodinámica.¹⁰ Sin embargo, en ninguno de estos estudios se pudo mostrar una relación entre el cambio en los niveles de biomarcadores y la mejoría de los síntomas. Finalmente, en un estudio reciente en pacientes con depresión, no se mostró ningún efecto de la psicoterapia psicodinámica en la unión de dopamina D2-R en el estriado.¹¹ Hasta la fecha, ningún estudio ha examinado el efecto de la TCC en los marcadores de neurotransmisión cerebral. Como la TCC es un tratamiento intensivo con énfasis en la exposición repetida a estímulos temidos para reducir los niveles de ansiedad (por ejemplo, ver ref. 12), esta forma de psicoterapia podría ser un lugar más prometedor para detectar correlaciones neurobiológicas con el cambio de los síntomas.

En el presente estudio, el objetivo principal fue investigar el papel del sistema de dopamina en la SAD utilizando un diseño de comparación interindividual, mediante el examen de la relación entre el cambio en los niveles de los síntomas después de la TCC y el cambio en la unión de dopamina D2-R. Predijimos que un mayor potencial de unión (BP_ND) se asociaría específicamente con niveles reducidos de ansiedad en situaciones sociales. El estudio se realizó con el radioligando antagonista D2-R de alta afinidad [¹¹C] FLB 457,¹³ que permite mediciones en regiones del cerebro extrastriatal de particular interés para SAD, y se realizaron exámenes en un tomógrafo de investigación de alta resolución con sistema PET para aumentar la precisión anatómica.¹⁴

Materiales y métodos

Materias

Nueve pacientes con SAD fueron reclutados de un estudio que comparó la TCC administrada a través de Internet versus la terapia de grupo, cuyos resultados se informaron en otros lugares.¹⁵ Como parte del estudio de tratamiento, todos los sujetos fueron entrevistados por un psiquiatra principal y se encontró que cumplían con los criterios del DSM IV para SAD¹⁶ Uso de la entrevista clínica estructurada para trastornos del eje I del DSM-IV. La comorbilidad, incluida la adicción a las drogas y el abuso, se evaluó mediante la Mini-International Neuropsychiatric Interview.¹⁷ Después de la inclusión en el estudio PET, los pacientes fueron asignados al azar al tratamiento en formato de grupo o tratamiento a través de Internet. Los sujetos estaban sanos según lo determinado por un examen físico y exámenes de sangre de rutina, así como un examen de resonancia magnética cerebral. Tres sujetos habían sido tratados previamente con serotonina o serotonina e inhibidores de la recaptación de noradrenalina, pero ninguno había recibido tratamiento farmacológico para la SAD durante los meses de 2 anteriores al estudio. Ninguno era usuario de nicotina. Un paciente cumplió con los criterios para el trastorno de pánico concurrente con agorafobia, de lo contrario no hubo comorbilidad. Para características adicionales del sujeto, vea Tabla 1. El estudio fue aprobado por la Junta Regional de Revisión de Ética y el Comité de Seguridad de Radiación en el Hospital Karolinska, Estocolmo. Los sujetos fueron incluidos solo después de dar su consentimiento informado por escrito.

Tabla 1

Datos demográficos del paciente

Clasificación de síntomas

En la inclusión en el estudio de tratamiento y después del tratamiento, los pacientes fueron evaluados con la Escala de Ansiedad Social de Liebowitz (LSAS) administrada por el médico.¹⁸ Una versión de autoevaluación de la misma escala (LSAS-SR)¹⁹ Se completó a través de Internet directamente antes y después del tratamiento. LSAS se compone de dos subescalas, una que mide la ansiedad en una variedad de situaciones diferentes (LSAS_ansia), y el otro que evalúa el grado de evitación en las mismas situaciones (LSAS)_evitar). Como suponemos que el enlace D2-R estaría relacionado principalmente con los niveles de ansiedad, LSAS_ansia Fue la variable de resultado de mayor interés. En varios casos, el tiempo entre la clasificación clínica y los exámenes de PET se extendió hasta varios meses, y en algunos casos, la evaluación fue realizada por diferentes psiquiatras antes y después del tratamiento. Por lo tanto, solo las puntuaciones LSAS-SR se incluyeron en el análisis. PET1 se realizó en un promedio de días 13 ± 14 (media ± sd) antes de las evaluaciones previas al tratamiento, y el tiempo entre las calificaciones de postratamiento y PET 2 fue de 17 ± 15 días.

Tratamiento

Tres pacientes recibieron terapia grupal cognitiva conductual.¹² y seis pacientes con TCC basada en Internet.²⁰ La duración del tratamiento fue de 15 semanas en ambas condiciones. El tratamiento empleado en el estudio, en ambos formatos de entrega, siguió un modelo de TCC que enfatiza la importancia de los comportamientos de evitación y seguridad, así como las malas interpretaciones de los eventos sociales y el enfoque interno como factores de mantenimiento de la SAD.^{21, 22} La base teórica y los mecanismos propuestos fueron los mismos y el principal hallazgo del estudio de tratamiento, a partir del cual se reclutó la presente muestra, fue que la TCC basada en Internet y la TCC grupal producen efectos de tratamiento equivalentes.¹⁵ La mediana del número de sesiones completadas o módulos para ambos formatos de entrega fue 13 de 15 (media = 11.5; sd = 3.5). Todos los participantes fueron expuestos a los principales componentes del tratamiento.

Exámenes de RM

Como parte del proceso de inclusión, todos los pacientes realizaron un examen de IRM ponderado por T1 y T2 utilizando un escáner Signa 1.5T GE (Milwaukee, WI, EE. UU.). La imagen T2 se inspeccionó en busca de patología macroscópica y la imagen T1 se usó para el análisis de imagen posterior.

Radioquímica

El radioligando [¹¹C] FLB457 es una benzamida sustituida con la afinidad de 0.02nmoll^-1 para los receptores de dopamina D2 y D3 in vitro, que es significativamente mayor que la de [¹¹C] raclopride (1 – 2nmoll^-1).¹³ Esta característica permite el examen de regiones cerebrales extrastriatales donde las densidades de D2-R son bajas. El¹¹C] FLB457 se sintetizó como se describió anteriormente.²³ La dosis inyectada para PET1 y PET2 fue 468 ± 16 y 465 ± 19.MBq, respectivamente. Por razones técnicas, la información sobre la actividad específica y la masa total inyectada se perdió para un PET1 y un PET2, respectivamente. Para los exámenes restantes, la actividad específica promedio fue 1436 ± 2348 y 658 ± 583GBqμmol^-1 para PET1 y PET2, y la masa de FLB 457 inyectado fue 0.41 ± 0.3 y 0.58 ± 0.6μg, respectivamente. La dosis inyectada, la actividad específica y la masa no difirieron entre el tratamiento previo y el posterior (P> 0.5, emparejado t-test) y, lo que es más importante, no hubo correlación entre la masa inyectada y ninguno de los BP_ND o cambio de los síntomas.

Exámenes PET

Los exámenes PET se realizaron en un sistema de tomografía de investigación de alta resolución (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, EE. UU.). Antes del primer examen PET, se fabricó un casco de yeso para cada sujeto individualmente para reducir el movimiento de la cabeza durante las mediciones. El tiempo entre PET1 y PET2 fue de 146 ± 23 días. El tiempo promedio de inyección fue 12: 24 para PET 1 y 11: 53 para PET2. Antes de la emisión, se realizó un escaneo de transmisión 5-min para corregir la atenuación y la dispersión. El¹¹C] FLB 457 se inyectó en la vena antecubital como una dosis de bolo y se midió la radioactividad para 87min. Para dos sujetos, el segundo examen fue interrumpido entre 910 y 1416s y 3361 y 3623s, respectivamente. Estos intervalos fueron excluidos del posterior análisis cinético. Las imágenes se reconstruyeron utilizando la maximización de la expectativa de los subgrupos ordenados tridimensionales ordinarios de Poisson, incluido el algoritmo de función de dispersión de puntos, que arrojó una resolución de 1.5 en el plano.mm a la mitad del máximo en el centro del campo de visión.¹⁴

El análisis de imágenes

Las imágenes PET se corrigieron para el movimiento de la cabeza usando un procedimiento de realineación cuadro por cuadro,²⁴ con cada cuadro de la imagen como referencia al siguiente. Las imágenes de la T1 MR se alinearon con el plano de comisura anterior - comisura posterior. Las regiones de interés (ROI) se definieron manualmente en la resonancia magnética para cada sujeto individualmente, utilizando el software Human Brain Atlas²⁵ (Figura 1 y XNUMX). Las regiones elegidas fueron amígdala, hipocampo y cortezas prefrontales, en función de su papel propuesto en SAD,⁵ y las ROIs fueron definidas usando lineamientos previamente publicados.^{26, 27} La corteza prefrontal se dividió en regiones dorsolateral, medial y orbitofrontal.²⁷ Las regiones estriadas no fueron evaluadas, ya que la alta afinidad de [¹¹C] FLB 457 no permite el equilibrio dentro del marco de un experimento PET, lo que evita cálculos significativos de la unión del radioligando.²⁸ Las resonancias magnéticas se segmentaron en materia gris, materia blanca y líquido cefalorraquídeo, y se registraron en cada una de las dos imágenes PET mediante SPM5. Los parámetros de transformación obtenidos se utilizaron para aplicar posteriormente las ROI en las imágenes PET dinámicas para generar curvas de actividad de tiempo (TAC). Para las regiones corticales frontales, solo se incluyeron en el ROI los voxels que pertenecen al segmento de materia gris. Además, se aplicó una corrección de efecto de volumen parcial utilizando el método Meltzer para estas regiones para evitar los efectos de manchas de los voxels CSF vecinos.²⁹ El procesamiento de imágenes se realizó en SPM5 que opera en Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, EE. UU.).

Figura 1 y XNUMX

(a–c) Imágenes de resonancia magnética con regiones de interés para amígdala (rojo), hipocampo (amarillo), corteza prefrontal dorsolateral (cian), corteza prefrontal medial (azul) y corteza orbitofrontal (verde). (d–f) Imágenes sumadas de [¹¹C] FLB (más …)

BP_ND se calculó a partir de los TAC utilizando el modelo de tejido de referencia simplificado (SRTM), con el cerebelo como referencia. En este contexto, BP_ND representa la relación en equilibrio de radioligando unido específicamente a la de radioligando no desplazable en el tejido.³⁰ El SRTM ha sido validado previamente para [¹¹C] FLB 457.²⁸ Como no teníamos hipótesis de diferencias laterales en la participación de la neurotransmisión dopaminérgica en SAD, BP_ND para todas las regiones se calculó utilizando TAC promediados espacialmente para los lados derecho e izquierdo con el fin de mejorar las estadísticas de TAC.

análisis estadístico

Cambios en los puntajes LSAS y D2-R BP_ND fueron evaluados utilizando un par t-prueba. Asociaciones entre D2-R BP_ND y las puntuaciones de LSAS al inicio del estudio se calcularon utilizando correlaciones parciales, controlando la edad. La relación entre los cambios en el enlace regional D2-R y los cambios en LSAS_ansia los puntajes se evaluaron utilizando un análisis de covarianza de medidas repetidas, con el tiempo y la región como factores internos del sujeto y LSAS_ansia cambio porcentual como covariable. Se realizaron análisis secundarios para LSAS._evitar y las dos subescalas combinadas. Posteriormente, los coeficientes de correlación se calcularon entre el cambio porcentual en D2 BP_ND y porcentaje de cambio en LSAS_ansia puntuaciones. en un post-hoc análisis, los individuos fueron divididos en respondedores (50% de reducción de síntomas) y no respondedores, y diferencias grupales en el cambio en la PA_ND los valores se exploraron utilizando un análisis de varianza de una vía. Para todas las pruebas, los resultados se consideraron significativos a P<0.05. El análisis estadístico se realizó mediante PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.).

Resultados

Cambios en los niveles de ansiedad social y D2-R BP._ND

Todos los pacientes mejoraron después del tratamiento, y el cambio en las puntuaciones LSAS totales, así como las subescalas de ansiedad y evitación fue estadísticamente significativo (Tabla 2). No hubo diferencia en el cambio de LSAS entre los pacientes que recibieron terapia de grupo y los pacientes tratados a través de Internet, ya sea para la escala completa o para las subescalas (P> 0.74). En el postratamiento, cuatro (44%) participantes ya no cumplían con los criterios de diagnóstico de SAD. A nivel de grupo, la diferencia en la unión de D2-R antes y después del tratamiento no alcanzó significación estadística para ninguna de las regiones, según se evaluó mediante un t-prueba (Tabla 2). Sin embargo, la dirección y el grado de cambio mostraron una considerable variabilidad interindividual, lo que permitió el cálculo de correlaciones significativas con el cambio de los síntomas.

Tabla 2

D2: potencial de unión al receptor y puntuaciones de los síntomas antes y después del tratamiento

Asociaciones entre D2-R BP_ND cambio y cambio de ansiedad social

En el análisis de covarianza de medidas repetidas, se mostraron efectos significativos para el tiempo y el tiempo × cambio en la puntuación de los síntomas para el LSAS_ansia (F = 7.61, P= 0.028 y F = 7.77, P= 0.027). En un análisis posterior región por región, las correlaciones negativas entre el cambio en D2-R BP_ND y LSAS_ansia Se mostraron cambios en la corteza prefrontal dorsolateral (r= −0.78, P= 0.013), corteza prefrontal medial (r= −0.82, P= 0.007) así como para el hipocampo (r= −0.81, P= 0.008; Figura 2 y XNUMX). Las correlaciones en la corteza prefrontal medial y el hipocampo sobrevivieron a la corrección de Bonferroni (ajustada P-valor <0.01). En estas regiones, los respondedores mostraron un aumento en la unión (5.0% y 9.5%, respectivamente, n= 4), mientras que los que no respondieron en promedio mostraron una disminución (−8.6% y −8.3%, n= 5). A pesar de los pocos individuos en cada grupo, esta diferencia fue significativa para MFC (P= 0.003) y nivel de tendencia significativo para el hipocampo (P= 0.097). No hubo un efecto significativo del tiempo o el tiempo × cambio de síntomas en la subescala de evitación. Esta diferencia de efectos entre subescalas también se reflejó en que al combinar las dos escalas como covariable, se observaron efectos de nivel de tendencia por tiempo (F = 3.93, P= 0.088) y el término de interacción para el cambio de tiempo × (F = 3.74, P= 0.095).

Figura 2 y XNUMX

Diagramas de dispersión que indican las relaciones entre el cambio en las puntuaciones de ansiedad de la Escala de Ansiedad Social de Liebowitz (LSAS) y el potencial de unión al receptor D2 de dopamina (PA) en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), la corteza prefrontal medial (MFC) y el hipocampo. (más …)

Correlaciones previas y posteriores al tratamiento entre D2-R BP_ND y ansiedad social

No hubo correlación entre D2-R BP_ND y LSAS_ansia o LSAS_evitar Puntuaciones antes o después del tratamiento, después de controlar la edad.

Discusión

En este estudio, evaluamos el papel del sistema de dopamina extrastriatal en SAD, mediante el examen de los cambios en la unión D2-R de la dopamina en función del cambio de los síntomas después de la TCC. Es importante destacar que el objetivo de este estudio no fue examinar los efectos del tratamiento psicológico en el enlace D2-R en SAD, ya que esto implicaría el uso de una condición de control. En su lugar, la TCC se usó como una herramienta para alterar el estado de la enfermedad no farmacológicamente. En consecuencia, la asociación entre el cambio en las puntuaciones de los síntomas y los cambios en la unión del receptor fue el resultado primario, en lugar de los cambios antes y después del tratamiento a nivel grupal. En consecuencia, mientras que la diferencia promedio entre PET1 y PET2 estaba dentro de la variabilidad test-retest mostrada anteriormente para [¹¹C] FLB 457,³¹ La variabilidad interindividual en el cambio fue suficiente para los análisis correlativos. Usando un diseño similar, recientemente se demostró que los cambios en la unión del receptor D1 están relacionados con la mejora en la capacidad de la memoria de trabajo después del entrenamiento de la memoria de trabajo.³² y ahora, por primera vez, demostramos una relación directa entre la reducción de los síntomas después de la psicoterapia y el cambio en un marcador de neurotransmisión cerebral.

Se ha demostrado un papel para el sistema de dopamina en el comportamiento social tanto en la investigación con animales como en estudios en humanos. Los estudios de imagen molecular han mostrado correlaciones negativas entre los marcadores DA estriatales y el desapego del rasgo de la personalidad, así como diferentes medidas de conformidad social y bajo estatus social.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Recientemente, ampliamos esta línea de investigación demostrando una relación entre la conveniencia social y la unión de D2-R en el lóbulo temporal medido según lo medido usando [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ En el dominio interpersonal, estos rasgos de personalidad pueden verse para indicar la sumisión social en oposición al dominio social,⁴⁰ y los resultados reflejan investigaciones sobre roedores y primates no humanos en los que la neurotransmisión dopaminérgica se ha relacionado con la dimensión del comportamiento de dominación-sumisión.^{41, 42, 43, 44} De particular interés es el estudio de Morgan. et al.,⁴⁴ donde se demostró que la unión de D2-R en monos cambiaba en función del rango jerárquico a medida que los animales se trasladaban de la vivienda individual a la social. La observación de una relación entre el cambio en D2-R y los síntomas de ansiedad social es congruente con estas líneas de investigación y puede verse como un apoyo para un vínculo sugerido entre la dimensión dominante-sumisa del comportamiento interpersonal y la SAD.⁴⁵ La correlación no fue significativa para LSAS._evitar, lo que puede explicarse por la naturaleza más heterogénea del comportamiento evitativo. Por ejemplo, no se espera que la reducción de la evitación con comportamientos de seguridad mantenidos produzca menos ansiedad.²¹

Los estudios de SPECT han demostrado previamente una reducción de la unión de dopamina D2-R en el cuerpo estriado en pacientes con SAD con 10, así como en una muestra de 7 con TOC comórbido en comparación con los sujetos control.^{1, 2} En el lado presináptico, se demostró una menor unión del transportador de dopamina en pacientes con 11.³ En un estudio más reciente que utilizó PET, no se mostró ninguna diferencia en la disponibilidad de D2-R, ni al inicio ni después de una exposición a anfetamina, y tampoco hubo diferencias en la unión al transportador de dopamina (n= 15, 12 y 12, respectivamente).⁴ Sin embargo, ninguno de estos estudios evaluó los receptores de dopamina en las regiones del cerebro extrastriatal.

En los estudios de activación cerebral, uno de los hallazgos más replicados es el aumento de la activación en la amígdala en respuesta a estímulos sociales temerosos^{46, 47, 48} pero notablemente, también se han reportado hallazgos negativos.^{49, 50} Otras regiones que muestran activación alterada en SAD incluyen hipocampo y cortezas prefrontales.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Para la corteza prefrontal medial, se ha demostrado una función específica para monitorear la evaluación social en pacientes con TAE^{51, 52} Y esta región también está implicada en la extinción del miedo.^{54, 55} La transmisión dopaminérgica en el hipocampo ha demostrado estar involucrada en la función de la memoria en la investigación con animales, así como en estudios de imágenes moleculares.^{56, 57, 58, 59} En conjunto, los resultados actuales de una correlación entre la función dopaminérgica en el hipocampo y las regiones corticales prefrontales pueden estar relacionados con el papel de estas regiones en el aprendizaje y la evaluación social.

La principal limitación de este estudio es el pequeño tamaño de la muestra. Aunque un total de pacientes con 126 se incluyeron en el estudio de tratamiento,¹⁵ para el presente estudio aplicamos criterios de inclusión más estrictos para evitar efectos de confusión en la disponibilidad de D2-R, por ejemplo, mediante el uso de un tratamiento farmacológico concomitante o nicotina. Además, algunos pacientes se perdieron debido a limitaciones de tiempo. Segundo, no podemos determinar si los cambios en BP_ND se deben a cambios en la densidad del receptor o afinidad aparente, ya que estos parámetros no pueden disociarse en base a una única medición de PET.³⁰ Entre los factores que influyen en la afinidad aparente, los niveles de dopamina endógena han demostrado afectar [¹¹C] enlace de FLB 457,^{60, 61, 62} Sin embargo, otros estudios han sido negativos.^{63, 64} En roedores, donde los niveles de neurotransmisores son más accesibles, se ha observado una mayor liberación de DA en respuesta a estímulos estresantes.^{65, 66} Aunque estudios que emplean múltiples exámenes de PET con diferente actividad específica de [¹¹C] FLB 457 ha demostrado que la densidad del receptor representa la mayor parte de la varianza en BP_ND,⁶⁷ no se puede excluir que las diferencias en los niveles de dopamina endógena podrían explicar en parte las asociaciones observadas, por ejemplo, reflejando una mayor reactividad de DA durante el procedimiento de examen en pacientes con una mejoría menor después del tratamiento.

En conclusión, los resultados de este estudio preliminar indican que los cambios plásticos en el sistema de la dopamina pueden subyacer a los síntomas de ansiedad reducidos en pacientes con TAE después del tratamiento con TCC. El estudio respalda el papel del sistema de dopamina en la SAD y muestra que las comparaciones intraindividuales pueden ser un enfoque prometedor para identificar biomarcadores cerebrales para trastornos psiquiátricos.

AGRADECIMIENTOS

El estudio fue apoyado por Söderström Königska Stiftelsen, la Junta Nacional de Salud y Bienestar, el Consejo del Condado de Estocolmo y Psykiatrifonden. Agradecemos a los empleados del Karolinska PET Center y de la Unidad de Psiquiatría de Internet del Karolinska University Hospital Huddinge.

Notas

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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