Mecanismos neurobiológicos del trastorno de ansiedad social (2001)

Modelo de estrés de subordinación

Al igual que el hombre, los primates son particularmente dependientes de las relaciones sociales, y las observaciones de comportamiento basadas en el laboratorio se pueden realizar fácilmente. Shively (2) realizaron estudios informativos de primates no humanos sobre la subordinación social y el predominio en monos cynomolgus alojados en laboratorios. Las observaciones de comportamiento revelaron que los subordinados pasaban más tiempo solos, explorando temerosamente su entorno social, que los dominantes. Los estudios biológicos de estos subordinados revelaron evidencia de actividad del eje hipotalámico-hipófisis-suprarrenal (HPA) hiperactiva, funcionamiento serotonérgico alterado y neurotransmisión dopaminérgica alterada. En un estudio de desafío con ACTH, los subordinados sociales hipersecretaron cortisol, lo que refleja la activación del eje HPA. Cuando los investigadores realizaron la prueba de provocación con fenfluramina (que causa la liberación de serotonina), los macacos cynomolgus alojados en el laboratorio mostraron una respuesta de prolactina roma, lo que sugiere una actividad serotonérgica central reducida. Estos monos fueron más retirados socialmente y pasaron menos tiempo en contacto corporal pasivo que aquellos que mostraron una alta respuesta de prolactina (3). Cuando los investigadores realizaron una prueba de provocación con haloperidol con un antagonista de la dopamina que aumenta la secreción de prolactina a través de las vías de dopamina tubero-infundibular, se observó una reducción de las respuestas de prolactina en los subordinados. (2). Este resultado sugiere una disminución de la sensibilidad de los receptores postsinápticos de dopamina en esta vía en los subordinados. De acuerdo con los datos neuroendocrinos, un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) (4) de los subordinados mostraron disminución de la dopamina estriatal D₂ enlace del receptor, que sugiere neurotransmisión dopaminérgica central anormal, un hallazgo que imita los resultados de un estudio de tomografía computarizada por emisión de fotones (SPECT). (5) En humanos con trastorno de ansiedad social.

Los estudios de babuinos socialmente subordinados en la naturaleza han revelado otras anomalías neuroendocrinas que imitan los hallazgos en ciertos sujetos humanos ansiosos y deprimidos. La hipercortisolemia, así como la resistencia a la inhibición por retroalimentación por dexametasona, fue informada por Sapolsky et al. (6) en babuinos. Otro hallazgo interesante es que los babuinos masculinos subordinados tienen niveles más bajos de factor de crecimiento similar a la insulina que los dominantes (7). Este hallazgo podría explicar la asociación observada entre la baja estatura y el trastorno de ansiedad social hallado en un estudio (8).

Existen varias limitaciones importantes de este modelo, ya que se aplica a los pacientes con trastorno de ansiedad social. Primero, no hay evidencia de una alteración del eje HPA en el trastorno de ansiedad social, medida por el grado de no supresión de dexametasona (9). Segundo, la respuesta de la prolactina a la fenfluramina difiere en los modelos subordinados en comparación con los pacientes con trastorno de ansiedad social (10). Otra limitación importante de este y otros modelos animales es que los seres humanos con trastorno de ansiedad social tienden a estar "programados" para actuar de forma evitativa, sumisa y ansiosa en entornos sociales, mientras que los primates no humanos, debido a las manipulaciones ambientales en el dominio y la sumisión, muestran una cierta plasticidad en respuesta a las tensiones ambientales. Por ejemplo, los monos vervet dominantes tienen niveles de serotonina en sangre más altos que los subordinados, pero sus niveles de serotonina disminuyen significativamente cuando se eliminan del grupo. (11). Por lo tanto, parece que el principal hallazgo correlativo en el modelo de estrés por subordinación de los primates con el trastorno de ansiedad social es la disfunción dopaminérgica del estriado. No está claro si esta disfunción es un subproducto del estrés social o una característica de la subordinación social en sí.

Modelo de demanda de forraje variable

Otro modelo de uso potencial es el modelo de demanda variable de forrajeo en primates no humanos. Rosenblum y Paully (12) desarrolló este modelo para la timidez social y la falta de firmeza al exponer a las madres lactantes a condiciones impredecibles de demanda de forrajeo e inducir experimentalmente patrones de apego inestables a sus bebés. Los animales criados criados bajo condiciones de demanda de forraje variable, en comparación con los sujetos de comparación criados de manera predecible, mostraron aumentos estables en los niveles de timidez social (por ejemplo, subordinación social, evitación de encuentros antagónicos) y disminución de la acumulación de especies, en comparación con crías predecibles temas de comparación (13). Desde un punto de vista biológico, los sujetos criados bajo el modelo de demanda variable de forraje mostraron aumentos prolongados en los niveles de factor de liberación de corticotropina (LCR) en LCR. (14), el ácido homovanílico del metabolito de la dopamina (HVA) y el ácido 5-hidroxiindoleacético de la serotonina (5-HIAA). Solo en sujetos criados bajo el modelo de demanda variable de forrajeo, los niveles de CRF se correlacionaron positivamente con los niveles de HVA y 5-HIAA, lo que sugiere un vínculo funcional entre el nivel de CRF y los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos. (15). Además, dentro del grupo de demanda variable de forrajeo, los incrementos relativos en los niveles de CRF se correlacionaron con reducciones relativas en la respuesta de la hormona del crecimiento (GH) a la α₂ agonista adrenérgico clonidina (16), así como respuestas de ansiedad exageradas a la yohimbina, un α₂ antagonista (17).

Neuroquímicamente, lo que pareció ser más relevante para el trastorno de ansiedad social es el hallazgo de metabolitos dopaminérgicos alterados en el LCR en primates criados bajo la condición de demanda de forraje variable, que se asemeja a las numerosas anormalidades dopaminérgicas observadas en pacientes con trastorno de ansiedad social. De manera conductual, los primates criados bajo la condición de demanda de forraje variable se parecían a lo que Kagan et al. (18) descrito en un grupo de niños pequeños que manifestaron características de "inhibición conductual hacia lo desconocido". Estos niños exhibieron una aceleración exagerada de la frecuencia cardíaca al estrés, niveles altos de cortisol en la saliva temprano en la mañana y niveles de inhibición del comportamiento correlacionados con una alta actividad total de norepinefrina. Por lo tanto, el modelo de demanda variable de forrajeo es útil en su sugerencia de que el estrés ambiental temprano, particularmente de naturaleza afectiva, puede cambiar el comportamiento y la neurobiología hacia un perfil de ansiedad social similar a un rasgo. Sin embargo, clínicamente, los hallazgos neuroendocrinos de disociación entre niveles elevados de CRF y niveles reducidos de cortisol se parecían más al perfil de pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT) (19, 20)..

Modelos de fijación de animales

Históricamente, las deficiencias en el comportamiento de apego se han relacionado conceptualmente más de cerca con los trastornos autistas y los trastornos de la personalidad esquizoide. De hecho, una distinción clínica notoria entre los pacientes con trastorno de ansiedad social y aquellos con autismo y trastorno de personalidad esquizoide se encuentra en el grado de deseo de relación y apego a los demás. Debido a que los pacientes con trastorno de ansiedad social (y su trastorno de personalidad evitativa variante del eje II, estrechamente relacionados) han sido generalmente considerados como personas que desean conexiones y vínculos con otros, pero temen las consecuencias negativas de tales interacciones, mientras que las personas autistas y esquizoides generalmente no lo hacen. Al desear estos apegos y carecer de conductas de afiliación, los modelos de apego no se han considerado importantes para comprender el trastorno de ansiedad social. Sin embargo, los vínculos genéticos emergentes entre el autismo y el trastorno de ansiedad social sugieren un nuevo examen de la neurobiología del apego. Por ejemplo, Smalley et al. (21) encontraron que los familiares de primer grado de probandos autistas tenían un aumento en el trastorno de ansiedad social en comparación con los sujetos de comparación. Un estudio reciente (22) mostró que los padres de probandos autistas tenían tasas significativamente más altas de fobia social que los padres de probandos de síndrome de Down, aunque no había evidencia de una asociación entre individuos entre el trastorno de ansiedad social y el fenotipo amplio del autismo (definido como aspectos más leves del autismo, incluidos Deficiencias sociales y comunicativas y comportamientos repetitivos estereotipados. Estos estudios apuntan a una biología compartida del apego, lo que hace que la neurobiología del apego animal sea potencialmente más relevante para el trastorno de ansiedad social de lo que se reconoció anteriormente.

Numerosos sistemas de neurotransmisores han sido investigados clínicamente en sujetos con autismo y preclínicamente en modelos de unión y afiliación de primates. Raleigh y sus colegas (23) mostró que la mejora de la función serotoninérgica dio como resultado una mejor afiliación social en los primates, mientras que los niveles bajos de serotonina promovieron la evitación. En el trabajo separado pero relacionado, los primates de rango libre con niveles bajos de CSF 5-HIAA mostraron menos competencia social y tenían más probabilidades de emigrar a una edad más joven de sus grupos sociales que los primates con niveles más altos de CSF 5-HIAA (24).

El sistema opioide cerebral fue el primer sistema neuroquímico implicado como un regulador de los comportamientos de apego en primates y otras especies. En un estudio de primates no humanos. (25)A los macacos juveniles 10 que viven en un grupo social estable con sus madres y otros sujetos de grupo se les administró naloxona, un antagonista opiáceo. Los primates que recibieron naloxona hicieron más solicitudes de aseo y recibieron más aseo y aumentaron su proximidad con sus madres. Kalin et al. (26) estudiaron las reuniones de bebés primates no humanos después de separarse de sus madres y demostraron que tanto los bebés como las madres a las que se les administró morfina mostraron una reducción significativa en los comportamientos de adherencia, mientras que los que recibieron naltrexona aumentaron su adherencia. Finalmente, hubo evidencia de interrelaciones complejas entre la actividad opioide endógena y otros sistemas de neurotransmisores afiliativos, ya que se sugirió que la actividad de los opiáceos aumentaba con las inyecciones de oxitocina en ratas. (27). Clínicamente, hay alguna evidencia de que los abusadores de opioides tienen altas tasas de evitación social y ansiedad (28).

La oxitocina neurohormona está bien establecida en el inicio pero no en el mantenimiento del comportamiento materno y la unión de pares (29), así como en las interacciones sociales en primates no humanos. (30). Datos recientes de Insel y Winslow. (29) demostró que un ratón modificado genéticamente que carecía de oxitocina emitía pocas llamadas de aislamiento y tenía interacciones sociales reducidas. Plantearon la hipótesis de que los sustratos neurales del apego son "aquellas vías que acoplan el reconocimiento social (estímulos olfativos, auditivos y visuales) a las vías neurales para el refuerzo, como las proyecciones [dopaminérgicas] mesolímbicas desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens y corteza prefrontal ”(p. 888). Se sabe que la neurotransmisión dopaminérgica está implicada en las proyecciones de la vía de recompensa del cerebro. Trastorno de ansiedad social, como Stein (31) sugirió, por lo tanto, podría ser una enfermedad "caracterizada por una disfunción dentro del sistema (s) que evalúan los riesgos y beneficios de la afiliación social" (p. 1280) mediante el empleo de vías de recompensa del cerebro. Anatómicamente, muchas de estas vías de unión dispares atraviesan el cíngulo anterior, una región recientemente implicada por la resonancia magnética funcional (fMRI) en un aspecto del vínculo materno-infantil humano: la respuesta al llanto infantil. (32). En resumen, los modelos de apego animal implican no solo a la oxitocina, sino a diversas vías serotoninérgicas, opioides y dopaminérgicas.

Aunque son incompletos en la explicación de las variadas deficiencias cognitivas observadas en pacientes con trastorno de ansiedad social, los modelos preclínicos de apego proporcionan un constructo útil para comprender la aberrante afiliación social observada en sujetos con trastorno de ansiedad social y proporcionan guías para futuras investigaciones de la neurobiología clínica del trastorno. Desafortunadamente, la cantidad de datos replicados en la neurobiología de la unión de primates es extremadamente escasa, particularmente en neuroimagen. Por lo tanto, la aplicabilidad directa de estos modelos animales al trastorno de ansiedad social es necesariamente limitada en este momento. (Ver t1 para un resumen de los modelos preclínicos del trastorno de ansiedad social.

Neuroplasticidad, neurogénesis y dominancia social.

La explosión de la investigación en neurodesarrollo ha brindado la oportunidad de tomar un modelo animal específico de ansiedad, como uno relacionado con el estrés por dominancia o subordinación, e investigar sus correlatos neurobiológicos mediante neuroimagen in vivo o muestreo de tejido postmortem. Uno de los hallazgos más importantes en neurobiología humana en la última década es la acumulación de pruebas sobre la notable plasticidad del cerebro y el desarrollo de la neurogénesis en diversas regiones del cerebro, como la corteza, el hipocampo, el cerebelo y el bulbo olfativo. (33). Gould et al. (34) Se demostró una neuroplasticidad alterada en las musarañas de los árboles en una relación perdurable dominante-subordinada derivada de un paradigma de dominación social. (35). Específicamente, su grupo mostró una rápida disminución en el número de nuevas células producidas en la circunvolución dentada de las musarañas de árboles subordinadas en comparación con aquellas que permanecieron sin exposición a una experiencia estresante. (34). Este hallazgo se replicó más recientemente en monos titíes usando un paradigma de intruso residente, un modelo de estrés psicosocial similar al del modelo subordinado dominante para las astillas de los árboles. (36). En este momento, no conocemos la naturaleza de los cambios neuroplásticos en el cerebro de los bebés humanos con signos y síntomas tempranos de ansiedad social; por lo tanto, se desconocen las implicaciones traslacionales de la disminución inducida por el estrés en la producción de células granulares en modelos animales. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que las neuronas granulares están potencialmente involucradas en tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo (37) y que es probable que las disminuciones consecuentes en el número de neuronas granulares alteren la formación del hipocampo en adultos (37). Experiencias estresantes, que aumentan los niveles de glucocorticoides circulantes y estimulan la liberación de glutamato en el hipocampo. (38), así podría inhibir la neurogénesis de las células granulares. En la ansiedad social adulta, suponemos que la transmisión excesiva de glutamatérgicos en las regiones corticales y del hipocampo podría ser un componente clave de los circuitos disfuncionales, y los tratamientos exitosos podrían servir para prevenir la inhibición de la neurogénesis y modificar la neurotransmisión glutamatérgica.

Aunque la mayoría de los estudios en animales se han centrado en la formación de hipopótamos, existe evidencia de que los factores de estrés también afectan las neuronas corticales (39). Los cambios neuroplásticos también dependen de los niveles de neurotrofinas, como el factor de crecimiento nervioso, que se sabe que se modula diferencialmente por la experiencia (40). De hecho, se sabe que fármacos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), útiles para tratar la ansiedad social, aumentan la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro en el hipocampo. (41, 42)..

Curso y Circuito Neural de Precursores.

Dada la notable plasticidad de desarrollo de las estructuras neuronales clave, existe un interés considerable en delinear los circuitos de miedo y ansiedad a través de las etapas de desarrollo. (43, 44).. Longitudinalmente, un trabajo reciente ha confirmado que un número significativo de niños clasificados como "inhibidos" desarrollarán ansiedad social generalizada en la edad adulta joven. (45, 46).. Kagan (47) notó que los bebés de 4 de un mes de edad que tenían un umbral bajo para angustiarse y sentirse motivados por estímulos desconocidos probablemente se volverían temerosos y moderados en la primera infancia. De manera similar, los niños identificados como inhibidos del comportamiento a los 21 meses que permanecieron inhibidos en las visitas de seguimiento posteriores a las edades de los años 4, 5.5 y 7.5, mostraron tasas más altas de trastornos de ansiedad que los niños que no tenían inhibición del comportamiento (48), aunque los hallazgos no fueron específicos para la ansiedad social. Sin embargo, un estudio prospectivo más reciente de Pine et al. (43) ha sugerido una asociación más específica entre la fobia social infantil y adulta, un hallazgo consistente con los estudios familiares entre adultos (49).

La identificación de factores neurobiológicos correlacionados con el trastorno de ansiedad social en adultos en niños ayuda a validar las observaciones clínicas y epidemiológicas que vinculan a los niños con comportamiento inhibido con pacientes adultos (50). Los correlatos neurobiológicos más notables de las observaciones clínicas han sido los estudios de lateralidad cerebral realizados en niños altamente reactivos e inhibidos. (51, 52). y en animales (53). Davidson (52, 54). demostró en bebés y adultos que las emociones relacionadas con la abstinencia, como la ansiedad, estaban asociadas con la activación de la región frontal derecha, mientras que la activación de la corteza prefrontal izquierda estaba relacionada con las emociones relacionadas con el enfoque. Los pacientes adultos con trastorno de ansiedad social mostraron un gran aumento de las activaciones en las regiones anterior derecha lateral lateral y lateral del cuero cabelludo prefrontal al anticipar el habla en relación con los sujetos de comparación. (52, 55).. En el trabajo preclínico relacionado, las grabaciones de EEG en macacos rhesus temerosos demostraron una actividad del lóbulo frontal derecho relativamente alta, concentraciones elevadas de cortisol y LCR en LCR y respuestas defensivas más intensas (53, 56).. Aunque estos hallazgos son interesantes, pueden ser relativamente inespecíficos, en el sentido de que Rauch et al. (57) demostró una mayor activación en la corteza frontal inferior derecha, entre otras regiones, en tres diagnósticos de ansiedad (trastorno obsesivo-compulsivo [OCD], trastorno de estrés postraumático y fobia simple) en un paradigma de provocación de síntomas PET. Por lo tanto, aunque los vínculos epidemiológicos entre la inhibición del comportamiento y el trastorno de ansiedad social en adultos parecen estar validados por alteraciones regionales comunes en la actividad cerebral, las asociaciones biológicas pueden ser trastornos no específicos.

Las bajas tasas de concordancia genética para el trastorno de ansiedad social en gemelos monocigóticos (62) Han sugerido que la genética juega un papel limitado en su desarrollo. Como sugerimos para el trastorno de pánico. (1)Lo que parece heredarse es una susceptibilidad a la ansiedad social, no el trastorno en sí. Aunque hasta el momento no se han realizado estudios de vinculación genética sistemática que empleen una exploración o búsqueda genómica entre genes candidatos para el trastorno de ansiedad social, dichos estudios están en curso para el trastorno de pánico (63) y OCD (64). Del mismo modo, los estudios genéticos moleculares de genes candidatos para los diversos sistemas de neurotransmisores implicados en la ansiedad social, en particular el transportador de serotonina y el receptor de dopamina y sus diversos subtipos, han permitido asociaciones entre genes específicos y rasgos de comportamiento, como la prevención de daños y la búsqueda de novedades. (65, 66).- Características relevantes al fenotipo del trastorno de ansiedad social. Por lo tanto, los estudios genéticos y familiares en el trastorno de ansiedad social todavía están en su infancia, pero respaldan datos clínicos longitudinales que sugieren vínculos entre la infancia y las variantes adultas del trastorno.

Sondas farmacológicas

Los estudios de desafío han demostrado anomalías en la neurotransmisión de monoamina (dopamina, norepinefrina) y de indoleamina (serotonina). De los estudios serotoninérgicos, Tancer et al. (10) informaron una respuesta de cortisol aumentada a la fenfluramina en pacientes con ansiedad social en comparación con los sujetos de comparación, un hallazgo similar al observado en sujetos con trastorno de pánico. Hollander et al. (67) Se informó un aumento en la respuesta de ansiedad a la sonda serotoninérgica. m-CPP, pero no hubo alteraciones neuroendocrinas notables. Al estudiar la función de la dopamina, el grupo de Tancer. (10) no encontró ninguna anomalía de la función dopaminérgica al usar l-dopa como la sonda farmacológica (ver F1 para un resumen de las anomalías dopaminérgicas observadas en el trastorno de ansiedad social [68–72]). Otras sondas utilizadas comúnmente en estudios de trastornos de pánico, como el CO₂, lactato, pentagastrina y epinefrina, generalmente han producido una respuesta intermedia, entre los pacientes con trastorno de pánico y sujetos de comparación, en pacientes con trastorno de ansiedad social (73, 74).. Un informe reciente de Pine et al. (75) reveló una falta de asociación entre el CO₂ sensibilidad y fobia social infantil, que es consistente con los estudios que no encontraron asociación entre la fobia social infantil y el trastorno de pánico en adultos (76). Concluimos de estos estudios limitados que existe una neurobiología superpuesta pero distinta del trastorno de ansiedad social y el trastorno de pánico.  

Norepinefrina en la fobia social

Debido a que la hiperactividad autónoma (que se manifiesta por enrojecimiento, taquicardia y temblor) es un síntoma común de los pacientes con ansiedad de pánico y ansiedad social en situaciones de rendimiento, comprender la función del sistema nervioso autónomo en estos pacientes podría arrojar luz sobre los circuitos disfuncionales involucrados en el trastorno de ansiedad social. Stein et al. (77) realizó una prueba de desafío ortostático en pacientes con trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico y sujetos sanos de comparación y encontró que el primer grupo tenía niveles plasmáticos más altos de norepinefrina antes y después del desafío. Este hallazgo no se replicó en un estudio posterior que comparó sujetos con fobia social con sujetos de comparación normales, y de hecho hubo una sugerencia de actividad parasimpática deteriorada (no simpática) en el grupo con trastorno de ansiedad social generalizada en relación con sujetos de comparación (78).

Datos limitados han sugerido que el α₂ el antagonista adrenérgico yohimbina aumenta la ansiedad social en pacientes con trastorno de ansiedad social y se asocia con un aumento de las concentraciones plasmáticas de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (79). En contraste, Papp et al. (80) se administró epinefrina intravenosa en pacientes con trastorno de ansiedad social y se observó que solo uno de los pacientes con 11 experimentó ansiedad observable, lo que sugiere que un aumento en los niveles plasmáticos de epinefrina por sí solo es inadecuado para causar ansiedad social. En particular, Tancer et al. (81) observó una respuesta reducida de GH a la clonidina intravenosa, pero no oral, un α₂ agonista adrenérgico. La roma respuesta de la GH a la clonidina también se observa en sujetos con trastorno de pánico, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada y se cree que posiblemente refleje una reducción del funcionamiento del receptor adrenérgico postsináptico 2 debido a la hiperactividad de la norepinefrina. Alternativamente, Coplan et al. (16) se planteó la hipótesis de que la respuesta de GH embotada a la clonidina u otros secretagogos de la GH podría reflejar un aumento de la actividad central del neuropéptido CRF inductor de miedo. En resumen, aunque hay datos limitados sobre el papel de la disfunción del sistema nervioso autónomo en la ansiedad social, la hiperactividad autónoma observada clínicamente en algunos pacientes indica una desregulación subyacente del sistema nervioso autónomo.

Hay muchas preguntas sin respuesta con respecto a la neurobiología del trastorno de ansiedad social. Dada nuestra afirmación de que el trastorno de ansiedad social se debe conceptualizar como una enfermedad crónica de desarrollo neurológico que comienza en la infancia, hay varios problemas que requieren mayor investigación. Primero, no tenemos conocimiento de estudios que examinen el uso de la identificación temprana y el tratamiento del trastorno de ansiedad social y sus trastornos comórbidos y sus precursores infantiles. El trastorno de ansiedad social infantil a menudo es comórbido con el trastorno de ansiedad generalizada o el trastorno de ansiedad por separación (91), y estas formas comórbidas de la enfermedad tienen una mayor asociación con el trastorno de pánico (92). Las comparaciones de las medidas neurobiológicas y de neuroimagen de laboratorio de los pacientes tratados con éxito con intervención temprana y los pacientes tratados con éxito que fueron manejados solo en la edad adulta serían interesantes, al igual que los análisis de la capacidad de respuesta al tratamiento en los subgrupos comórbidos. Dichos estudios de prevención secundaria podrían ser la extensión natural de los estudios longitudinales de niños con problemas de conducta.

En segundo lugar, claramente es necesaria una mejor comprensión de la neurobiología del desarrollo de las regiones cerebrales importantes en la ansiedad social, como la amígdala y el estriado, y sus interacciones con la corteza, los sistemas monoaminérgicos ascendentes y el hipocampo. En relación con este objetivo de investigación genética del desarrollo neurológico, deberíamos intentar identificar los genes de susceptibilidad para el fenotipo general de ansiedad social. Tenemos una comprensión limitada de la interacción entre la vulnerabilidad genética y la exposición al estrés en individuos con ansiedad social. Los paradigmas de fomento cruzado en los cuales los primates criados bajo la condición de demanda de forraje variable se asignan aleatoriamente a la descendencia de madres socialmente retiradas o socialmente competentes podrían ayudar a responder la pregunta de si la exposición al estrés tiene un efecto más pernicioso en individuos genéticamente susceptibles.

En tercer lugar, las imágenes de MRS se pueden utilizar para estudiar los sistemas de neurotransmisores que no han recibido mucha atención en la ansiedad social, como el sistema glutamatérgico. Los modelos preclínicos de roedores sostienen que los eferentes corticales prefrontales, ya sea directamente o por medio de núcleos eferentes talámicos, utilizan el sistema glutamatérgico como fuente primaria de estimulación neuronal del neurocircuito del "miedo", que se origina en el núcleo central de la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal (93, 94).. Las situaciones estresantes que enfrenta una persona con trastorno de ansiedad social podrían estimular la liberación de glutamato en el hipocampo (38) y otras regiones del cerebro. En este sentido, los agentes que atenúan la neurotransmisión glutamatérgica deben reducir los niveles de ansiedad, así como las alteraciones bioquímicas concomitantes asociadas con el estrés. Las investigaciones clínicas de los antagonistas glutamatérgicos pueden estar justificadas, ya que los ISRS han tenido un éxito parcial en el tratamiento de este trastorno. La MRS también permite a los investigadores explorar las interacciones de los neurotransmisores en vivo, como la interacción entre la serotonina y el glutamato, recientemente explorada por Rosenberg et al. (95) en el TOC pediátrico.

Finalmente, una limitación importante de nuestra comprensión de la neurobiología de la ansiedad social es la dificultad para discriminar qué hallazgos son una respuesta a la ansiedad o el estrés y cuáles son los verdaderos factores de riesgo para el desarrollo de la ansiedad. Es importante que la neuroendocrinología clínica de la ansiedad social sugiera un estado totalmente compensado en la edad adulta, ya que no es evidente ninguna patología periférica (es decir, eje HPA). En este sentido, sería interesante estudiar a pacientes con un trastorno de ansiedad social de inicio reciente versus pacientes con un inicio distante para evaluar qué hallazgos neuroendocrinos persisten y cuáles cambian a lo largo de la enfermedad. Otro contraste importante sería estudiar a pacientes con trastorno de ansiedad social activa versus pacientes en remisión. Una comprensión más refinada de este fenómeno compensatorio podría ofrecer información valiosa no solo sobre el trastorno de ansiedad social sino también sobre otros trastornos psiquiátricos con anomalías neuroendocrinas prominentes.

Recibido 13 de julio, 2000; revisión recibida enero 10, 2001; aceptado enero 18, 2001. Del Instituto de Psiquiatría del Estado de Nueva York, los Departamentos de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Facultad de Médicos y Cirujanos, Universidad de Columbia. Dirigir las solicitudes de reimpresión al Dr. Mathew, Departamento de Psiquiatría, Colegio de Médicos y Cirujanos, Universidad de Columbia, 1051 Riverside Dr., Box 84, Nueva York, NY 10032; [email protected] (correo electrónico). Financiado en parte por NIH grant MH-00416 y Center for the Neural Systems of Fear and Anxiety Grant MH-58911 y MH-00416 (para el Dr. Gorman), una beca para el desarrollo de científicos para clínicos otorga MH-01039 (para el Dr. Coplan) y una Alianza Nacional para la Investigación sobre la Esquizofrenia y la Depresión del Joven Investigador y un subsidio de Apoyo a la Investigación del Instituto Psiquiátrico (para el Dr. Mathew). Los autores agradecen a Marc Laruelle, MD, por sus contribuciones.