Interacción contextual entre el procesamiento de la novedad y la recompensa dentro del sistema mesolímbico (2012)

  • Hum Brain Mapp. 2012 Jun; 33 (6): 1309 – 1324.
  • Publicado en línea 2011 Abr 21. doi  10.1002 / hbm.21288

Nico Bunzeck,*,1 Christian F Doeller,2,3,4 Ray J Dolan,5 y Emrah Duzel2,6

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Resumen

La memoria a largo plazo dependiente del lóbulo temporal medial (MTL) para eventos nuevos está modulada por un circuito que también responde a la recompensa e incluye el cuerpo estriado ventral, el cerebro medio dopaminérgico y la corteza orbitofrontal medial (mOFC). Esta red neuronal común puede reflejar un vínculo funcional entre la novedad y la recompensa por la cual la novedad motiva la exploración en la búsqueda de recompensas; un enlace también denominado novedad "bonificación de exploración". Utilizamos fMRI en un paradigma de codificación de escena para investigar la interacción entre la novedad y la recompensa con un enfoque en señales neuronales similares a una bonificación de exploración. Como se esperaba, la memoria a largo plazo relacionada con la recompensa para las escenas (después de 24 horas) se correlacionó fuertemente con la actividad de MTL, estriado ventral y sustancia tegmental ventral / ventral (SN / VTA). Además, el hipocampo mostró un efecto principal de la novedad, el estriado mostró un efecto principal de la recompensa, y el mOFC señaló tanto la novedad como la recompensa.. Se encontró una interacción entre la novedad y la recompensa similar a un bono de exploración en el hipocampo. Estos datos sugieren que las señales de novedad de MTL se interpretan en términos de sus propiedades de predicción de recompensa en el mOFC, que sesga las respuestas de recompensa estriatal. El estriado junto con el SN / VTA luego regula la formación de memoria a largo plazo dependiente de MTL y las señales de bonificación de exploración contextual en el hipocampo.

Keywords: novedad, recompensa, sistema mesolímbico, memoria, hipocampo, sustancia negra / área tegmental ventral, estriado ventral, mOFC, bonificación de exploración

INTRODUCCIÓN

La novedad es una señal de aprendizaje sobresaliente motivacionalmente que atrae la atención, promueve la codificación de la memoria y modifica el comportamiento dirigido hacia el objetivo [Knight,1996; Lisman y Grace, 2005; Mesulam, 1998; Sokolov, 1963]. La evidencia reciente de estudios de primates humanos y no humanos plantea la posibilidad de que los aspectos motivadores de la novedad se relacionen en parte con sus propiedades compartidas con recompensa [Bunzeck y Duzel, 2006; Kakade y Dayan, 2002; Mesulam, 1998]. Esta sugerencia se deduce de las observaciones de que en estudios en animales la sustancia negra / área tegmental ventral (SN / VTA) del cerebro medio se activa por estímulos que predicen recompensas, así como estímulos que son nuevos [Ljungberg, et al. 1992]; para una revisión ver [Lisman y Grace, 2005]. Del mismo modo, el SN / VTA humano se activa tanto por la recompensa [Knutson y Cooper, 2005] y la novedad [Bunzeck y Duzel, 2006; Bunzeck, et al. 2007; Wittmann, et al. 2005] así como por las señales que predicen su ocurrencia [Knutson y Cooper, 2005; O'Doherty y col. 2002; Wittmann, et al. 2005, 2007]. El neurotransmisor dopamina que se produce en el SN / VTA regula profundamente los aspectos motivacionales del comportamiento [Berridge, 2007; Niv, et al. 2007].

Además, existe evidencia convergente de que el hipocampo, una estructura del lóbulo temporal medial (LMT), que es fundamental para la formación de memorias episódicas a largo plazo para eventos nuevos, también está implicado en varias formas de aprendizaje por recompensa [Devenport, et al.1981; Holscher, et al. 2003; Ploghaus, et al. 2000; Purves, et al. 1995; Rollos y Xiang, 2005; Solomon, et al. 1986; Tabuchi, et al. 2000; Weiner, 2003; Wirth, et al. 2009]. Por ejemplo, el hipocampo de roedores muestra una mayor actividad en los brazos de laberinto con cebo pero no con cebo [Holscher, et al. 2003]; en primates no humanos está involucrado en el aprendizaje de asociaciones de recompensa de lugar [Rolls y Xiang, 2005]; la actividad del hipocampo sigue las reglas de aprendizaje de error de predicción para estímulos aversivos en humanos [Ploghaus, et al. 2000]; y la recompensa aumenta la sincronización entre las neuronas del hipocampo y el núcleo accumbens [Tabuchi, et al. 2000].

Una concordancia en los efectos de la recompensa y la novedad puede reconciliarse teóricamente con la sugerencia de que la novedad actúa para motivar la exploración de un entorno para cosechar recompensas [Kakade y Dayan,2002]. De acuerdo con esta sugerencia, una propiedad motivacional clave de la novedad es su potencial para predecir recompensas, mientras que los estímulos familiares, si se repiten en ausencia de recompensa, pierden gradualmente este potencial. La hipótesis del bono de exploración hace dos tipos de predicciones: una primera se relaciona con la potencia con la que el estado de ser nuevo o familiar puede predecir la recompensa y la segunda se relaciona con los efectos contextualmente remotos de esta contingencia sobre otros estímulos. Según la primera predicción, ser un estímulo nuevo debería ser un predictor más potente de recompensa que ser un estímulo familiar [por ejemplo, Wittmann, et al. 2008]. Es decir, cuando los estímulos novedosos predicen la recompensa, la expectativa de recompensa debería ser mayor que cuando los estímulos familiares predicen las recompensas. La segunda predicción (más indirecta) es que el efecto de mejora de la motivación de la novedad en el comportamiento exploratorio debe tener un efecto contextual sobre la importancia motivacional de otros estímulos que están presentes en el mismo contexto. Compatible con esta sugerencia, Bunzeck y Duzel [ 2006] mostró que en un contexto en el que están presentes nuevos estímulos, los estímulos familiares muestran menos supresión de repetición en las estructuras de MTL. Esto sugiere que incluso en ausencia de recompensa explícita, en un contexto en el que están presentes estímulos nuevos, hay una motivación más fuerte para explorar también los estímulos familiares en ese contexto [Bunzeck y Duzel, 2006]. Sin embargo, hasta la fecha, estas predicciones sobre la relación entre la novedad y la recompensa no se han probado directamente. En términos experimentales, esto requiere manipular la propiedad de la novedad que predice la recompensa de tal manera que las recompensas en un contexto dado se pronostican ya sea por ser novedosas o por ser familiares. Aquí, utilizamos este enfoque experimental para investigar la interacción funcional entre la novedad y la recompensa en un estudio de fMRI.

Comprender la interacción funcional entre novedad y recompensa tiene profundas implicaciones para entender cómo se regula la plasticidad a largo plazo para estímulos novedosos. Un gran cuerpo de evidencia fisiológica muestra que la dopamina que se origina a partir del SN / VTA no solo regula los aspectos motivacionales del comportamiento, sino que es fundamental para mejorar y estabilizar la plasticidad del hipocampo [Frey y Morris,1998; Li, et al. 2003] y consolidación de la memoria dependiente del hipocampo [O'Carroll, et al. 2006]. De acuerdo con el llamado modelo de bucle hipocampo-VTA [Lisman y Grace, 2005] las señales de novedad se generan en el hipocampo y se transmiten al SN / VTA a través del núcleo accumbens y el pálido ventral [Lisman y Grace, 2005]. Aunque el modelo enfatiza la novedad en sí misma como la señal cognitiva clave para modular la dopamina del SN / VTA, también plantea explícitamente la cuestión de cómo los factores motivacionales regulan el impacto de la novedad en la actividad del hipocampo y el SN / VTA. El objetivo de este estudio es abordar esta pregunta desde el punto de vista de las propiedades compartidas entre la novedad y la recompensa y su interacción funcional.

Si la novedad actúa como una señal que motiva la exploración para cosechar recompensas [Bunzeck y Duzel,2006; Kakade y Dayan, 2002; Wittmann, et al. 2008] partes del hipocampo-SN / VTA solo deberían mostrar una respuesta preferencial a la novedad en un contexto en el que ser novedoso predice recompensas, pero no en un contexto en el que estar familiarizado prediga recompensas. Al mismo tiempo, la mejora de la exploración cuando se recompensa la novela debería impulsar las respuestas del hipocampo a estímulos familiares que se presentan en el mismo contexto, aunque estos no predecirían las recompensas. En contraste, en un contexto en el que estar familiarizado pero no ser novedoso predice recompensas, debería haber menos motivación contextual para explorar y, por consiguiente, la actividad del hipocampo debería ser baja tanto para la novela como para los estímulos familiares en ese contexto. Por lo tanto, la hipótesis de que la novedad tiene una propiedad intrínseca para motivar el comportamiento exploratorio en la búsqueda de recompensas conduce a la predicción de una interacción entre la novedad y el estado de recompensa de los estímulos. En consecuencia, el hipocampo respondería fuertemente a estímulos tanto nuevos como familiares cuando ser novedoso predice la recompensa y débilmente a los estímulos nuevos y familiares cuando sea familiar predice la recompensa.

La posibilidad alternativa es que la novedad y el estado de recompensa de la información sean independientes. De acuerdo con esta posibilidad, no debe haber interacción funcional entre la novedad y la recompensa. En otras palabras, partes del bucle hipocampo-SN / VTA solo expresarían un efecto principal de novedad o recompensa, pero no interacción entre ambos.

En conjunto, manipular la contingencia entre la novedad y las recompensas puede ayudar a comprender los mecanismos clave que impulsan las respuestas de la novedad dentro del sistema mesolímbico. Para ese fin, desarrollamos un paradigma donde la recompensa monetaria dependía del estado de novedad de las imágenes de escenas [Bunzeck, et al.2009]. Por lo tanto, tomar decisiones correctas de preferencia de recompensa (ver métodos) solo fue posible después de discriminar correctamente los estímulos nuevos y familiares. Es importante destacar que evaluamos la memoria de reconocimiento un día después de la codificación y, por lo tanto, pudimos identificar en qué medida los componentes del hipocampo-SN / VTA se correlacionarían con la mejora relacionada con la recompensa de la memoria a largo plazo para estímulos nuevos y familiares.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizaron dos experimentos. Mientras que el primer experimento (Experimento 1) fue un experimento de comportamiento, el segundo experimento (Experimento 2) involucró medidas de comportamiento y fMRI.

Materias

En el Experimento 1, participaron 17 adultos (13 mujeres y cuatro hombres; rango de edad de 19 a 33 años; media 23.1, DE = 4.73 años) y 14 adultos participaron en el Experimento 2 (cinco hombres y nueve mujeres; rango de edad: 19-34 años ; media = 22.4 años; DE = 3.8 años). Todos los sujetos eran sanos, diestros y tenían una agudeza normal o corregida a normal. Ninguno de los participantes informó antecedentes de trastornos neurológicos, psiquiátricos o médicos ni problemas médicos actuales. Todos los experimentos se realizaron con el consentimiento informado por escrito de cada sujeto y de acuerdo con la autorización de ética local (University College London, Reino Unido).

Diseño experimental y tarea

En ambos experimentos, se realizaron tres series de (1) una fase de familiarización seguida de (2) una tarea de evaluación de preferencias basada en la memoria de reconocimiento. Aquí, se usaron nuevas imágenes para cada conjunto, lo que dio como resultado el uso de la novela 120 y el uso de imágenes familiares de 120. Los procedimientos experimentales fueron idénticos para ambos experimentos, excepto que el Experimento 1 se realizó en una pantalla de computadora y el Experimento 2 se realizó dentro de un escáner de IRM. (3) El día dos, las memorias de reconocimiento para todas las imágenes presentadas se probaron mediante el procedimiento de "recordar / saber" (ver más abajo).

(1) Familiarización: los sujetos se familiarizaron inicialmente con un conjunto de imágenes 40 (imágenes interiores 20 y exteriores 20). Aquí, cada imagen se presentó dos veces en orden aleatorio para 1.5 s con un intervalo de estímulo (ISI) de 3 sy los sujetos indicaron el estado interior / exterior utilizando su índice de la mano derecha y el dedo medio. (2) Prueba de memoria de reconocimiento: posteriormente, los sujetos realizaron una tarea de evaluación de preferencias basada en la memoria de reconocimiento de minutos 9 (sesión). Esta parte (sesión) se subdividió en dos bloques que contienen cada una de las imágenes 20 de la fase de familiarización (denominadas "imágenes familiares") y 20 previamente no presentó imágenes (denominadas "imágenes novedosas"; los sujetos podrían hacer una pausa durante los 20 entre bloques). En cualquier bloque dado, cualquiera de las imágenes nuevas sirvió como CS + e imágenes familiares como CS- o viceversa (Fig..1). Se instruyó a los participantes para que emitieran un juicio de "preferencia" a cada imagen presionando un botón de dos opciones que indicara "Prefiero" o "No prefiero" dependiendo de la contingencia entre el estado de novedad y el valor de refuerzo. Es importante destacar que el término "preferido" y "no preferido" se refiere al estado de predicción de la recompensa de la imagen (según la contingencia contextual) más que a las propiedades estéticas de la imagen.

Figura 1 y XNUMX 

Diseño experimental.

La contingencia fue aleatoria e indicada en la pantalla antes de cada ejecución mediante "La novedad será recompensada si se prefiere" (en este caso, las imágenes novedosas se muestran como CS + y las imágenes familiares como CS-) o "La familiaridad se recompensará si se prefiere" (aquí Las imágenes familiares sirvieron como CS + y las imágenes novedosas como CS−). Solo las respuestas correctas de "Prefiero" después de un CS + llevaron a una ganancia de £ 0.50, mientras que (incorrecto) las respuestas de "Prefiero" después de CS - condujeron a una pérdida de £ -0.10. Ambas respuestas correctas "No prefiero" después de las respuestas CS- y (incorrectas) "No prefiero" después de CS + condujeron a la victoria ni a la pérdida. Las imágenes se presentaron en orden aleatorio para 1 s sobre un fondo gris seguido de una cruz blanca de fijación para 2 s (ISI = 3 s). Para garantizar que las respuestas de recompensa neuronal se limitaran a las imágenes presentadas (es decir, anticipación de recompensa en lugar del resultado), no se proporcionó retroalimentación prueba por prueba. En su lugar, se informó a los sujetos sobre su desempeño general después de cada sesión (que contiene bloques 2 con cada contingencia). Antes del experimento, los sujetos fueron instruidos para responder de la manera más rápida y correcta posible y que solo se pagaría el 20% de todas las ganancias.

Todas las imágenes fueron en escala de grises y normalizadas a un valor gris medio de 127 y una desviación estándar de 75. Ninguna de las escenas representó seres humanos o partes de seres humanos, incluidas las caras en primer plano.

Sesiones de entrenamiento

Cada sujeto realizó dos sesiones de entrenamiento antes del experimento. Al igual que en el experimento real, ambas fases de entrenamiento comenzaron con una fase de familiarización, durante la cual solo se presentaron 10 imágenes dos veces en orden aleatorio (duración = 1.5 s; ISI = 3 s) y los sujetos indicaron su estado interior / exterior. Como fue el caso del experimento principal, la familiarización fue seguida por una tarea de juicio de preferencias basada en la memoria que incluía imágenes familiares y nuevas. Para fines de capacitación, en la sesión de capacitación 1 se proporcionó una retroalimentación de prueba por prueba después de cada respuesta. En la sesión de entrenamiento 2, la retroalimentación de recompensa no se mostró inmediatamente después de cada estímulo / respuesta. Después de cada sesión de formación, se informó al sujeto de la recompensa económica del sujeto (máximo £ 1). En el Experimento 2, los sujetos también recibieron una breve sesión de entrenamiento que contenía 10 imágenes familiares y 10 nuevas por bloque de contingencias de respuesta.

Un día después, los sujetos realizaron una prueba de memoria de reconocimiento incidental siguiendo el procedimiento de "recordar / saber" [Tulving,1985]. Aquí, en orden aleatorio, todas las imágenes 240 que se vieron anteriormente (60 por condición) se presentaron junto con las nuevas imágenes de distractores 60 en el centro de la pantalla de una computadora. Tarea: El sujeto primero tomó una decisión "antigua / nueva" para cada imagen presentada individualmente usando su índice derecho o el dedo medio. Luego de una decisión "nueva", se les pidió a los sujetos que indicaran si estaban confiados ("ciertamente nuevos") o inseguros ("adivinen"), nuevamente usando su índice derecho y su dedo medio. Después de una decisión "antigua", se les pidió a los sujetos que indicaran si podían recordar algo específico acerca de ver la escena en el estudio ("recordar respuesta"), simplemente se sentían familiarizados con la imagen sin ninguna experiencia de recuerdo (respuesta "familiar") o simplemente estaban adivinando que la imagen era antigua (respuesta de "conjetura"). El sujeto tenía 4 s para hacer cada uno de los dos juicios y hubo una ruptura de 15 s después de cada imagen de 75.

Métodos fMRI

Realizamos fMRI en un escáner de resonancia magnética 3-Tesla Siemens Allegra (Siemens, Erlangen, Alemania) con imágenes planas de eco (EPI) utilizando una bobina de transceptor en cuadratura con un diseño basado en el principio de "jaula de pájaros". En la sesión funcional se obtuvieron imágenes ponderadas por 48 T2 * (secuencia EPI; cubriendo toda la cabeza) por volumen con contraste dependiente del nivel de oxigenación (BOLD) (tamaño de matriz: 64 × 64; cortes axiales oblicuos de 48 por volumen inclinados a −30 ° en el eje antero-posterior; resolución espacial: 3 × 3 × 3 mm; TR = 3120 ms; TE = 30 ms; momento de gradiente de prepulso de ajuste de z de PP = 0 mT / m * ms; fase positiva -codificar la polaridad). El protocolo de adquisición de fMRI se optimizó para reducir las pérdidas de sensibilidad BOLD inducidas por la susceptibilidad en regiones frontales inferiores y regiones del lóbulo temporal [Deichmann, et al.2003; Weiskopf, et al. 2006]. Para cada sujeto, se adquirieron datos funcionales en tres sesiones de exploración que contenían 180 volúmenes por sesión. Se adquirieron seis volúmenes adicionales por sesión al comienzo de cada serie para permitir la magnetización en estado estable y posteriormente se descartaron de un análisis adicional. Se recogieron imágenes anatómicas del cerebro de cada sujeto utilizando FLASH 3D de eco múltiple para mapear la densidad de protones, T1 y transferencia de magnetización (MT) a una resolución de 1 mm [Helms, et al. 2009; Weiskopf y Helms, 2008] y por T1 recuperación ponderada de inversión preparó las secuencias EPI (IR-EPI) (tamaño de matriz: 64 × 64; rebanadas de 64; resolución espacial: 3 × 3 × 3 mm). Además, los mapas de campo individuales se registraron utilizando una secuencia FLASH de eco doble (tamaño de matriz = 64 × 64; cortes de 64; resolución espacial = 3 × 3 × 3 mm; espacio = 1 mm; TE corto = 10 ms; ms largo ; TR = 12.46 ms) para la corrección de distorsión de las imágenes EPI adquiridas [Weiskopf, et al. 2006]. Usando la “caja de herramientas FieldMap” [Hutton, et al. 2002, 2004] los mapas de campo se estimaron a partir de la diferencia de fase entre las imágenes adquiridas en el TE corto y largo.

Los datos de fMRI se procesaron previamente y se analizaron estadísticamente utilizando el paquete de software SPM5 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, University College London, Reino Unido) y MATLAB 7 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Todas las imágenes funcionales se corrigieron para detectar artefactos de movimiento por realineamiento al primer volumen; corregido por distorsiones basadas en el mapa de campo [Hutton, et al.2002]; corregido para la interacción de movimiento y distorsión usando la “caja de herramientas de Unwarp” [Andersson, et al. 2001; Hutton, et al. 2004]; espacialmente normalizado a una plantilla SPM ponderada por T1 estándar [Ashburner y Friston, 1999] (se tomó la precaución de que, en particular, las regiones del cerebro medio alineadas con la plantilla estándar); remuestreado a 2 × 2 × 2 mm; y alisado con un kernel gaussiano isotropic 4 mm de ancho total y medio ancho. Dicha resolución espacial de escala fina en combinación con un núcleo de alisado relativamente pequeño es la base para poder detectar pequeños grupos de activación, por ejemplo, en las regiones del cerebro medio y MTL donde los patrones de activación diferencial (es decir, respuestas de novedad e interacciones entre novedad y recompensa ) podría estar ubicado muy cerca [Bunzeck, et al. 2010]. Los datos de la serie temporal de fMRI se filtraron con paso alto (corte = 128 s) y se blanquearon utilizando un modelo AR (1). Para cada sujeto, se calculó un modelo estadístico relacionado con el evento mediante la creación de una "función stick" para cada inicio del evento (duración = 0 s), que se disolvió con la función de respuesta hemodinámica canónica combinada con derivados del tiempo y la dispersión [Friston, et al. 1998]. Las condiciones modeladas incluían respuestas incorrectas, recompensadas con la novela, no recompensadas con la familia, recompensas familiares, no recompensadas e incorrectas. Para capturar los artefactos residuales relacionados con el movimiento, se incluyeron seis covariables (las tres traslaciones de cuerpo rígido y las tres rotaciones resultantes de la realineación) como regresores sin interés. Los efectos de la condición regional específica se probaron empleando contrastes lineales para cada sujeto y cada condición (análisis de primer nivel). Las imágenes de contraste resultantes se ingresaron en un análisis de efectos aleatorios de segundo nivel. Aquí, los efectos hemodinámicos de cada condición se evaluaron mediante un análisis de varianza (ANOVA) 2 x 2 con los factores "recompensa" (recompensar, no recompensar) y "novedad" (novela, familiar). Este modelo nos permitió probar los efectos principales de la novedad, los efectos principales de la recompensa y la interacción entre ambos. Todos los contrastes fueron umbrales en P = 0.001 (no corregido) excepto los análisis de regresión (P = 0.005, sin corregir). Ambos umbrales relativamente liberales fueron elegidos en base a nuestras hipótesis anatómicas a priori precisas dentro del sistema mesolímbico.

La localización anatómica de activaciones significativas se evaluó con referencia al atlas estereotáxico estándar mediante la superposición de los mapas SPM en una de las dos plantillas de grupo. Se derivó una plantilla de grupo ponderada en T1 y una ponderada en MT a partir de la media de las imágenes T1 o MT normalizadas de todos los sujetos (resolución espacial de 1 × 1 × 1 mm). Mientras que la plantilla T1 permite la localización anatómica fuera del mesencéfalo en imágenes MT, la región SN / VTA se puede distinguir de las estructuras circundantes como una franja brillante, mientras que el núcleo rojo adyacente y el pedúnculo cerebral aparecen oscuros [Bunzeck y Duzel,2006; Bunzeck, et al. 2007; Eckert, et al. 2004].

Tenga en cuenta que preferimos usar el término SN / VTA y considerar la actividad BOLD de todo el complejo SN / VTA por varias razones [Duzel, et al.2009]. A diferencia de las formulaciones tempranas del VTA como una entidad anatómica, diferentes vías de proyección dopaminérgica se dispersan y se superponen dentro del complejo SN / VTA. En particular, las neuronas de dopamina que se proyectan a las regiones límbicas y regulan el comportamiento motivado por la recompensa no se limitan al VTA, sino que también se distribuyen a través del SN (pars compacta) [Gasbarri, et al. 1994, 1997; Ikemoto, 2007; Smith y Kieval, 2000]. Funcionalmente, esto es paralelo al hecho de que, en humanos y primates, las neuronas DA dentro del SN y VTA responden tanto a la recompensa como a la novedad [ver, por ejemplo, Ljungberg, et al., 1992 o Tobler, et al., 2003 para una representación de los sitios de grabación].

RESULTADOS

Todos los análisis (conductuales y fMRI) se basan en ensayos con respuestas de preferencia correctas.

Experiment 1

Los sujetos discriminaron entre condiciones en ambos contextos con alta precisión (Tabla I) y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones. Tiempo de reacción (Fig. 2A) el análisis reveló que los sujetos respondieron más rápido a la recompensa familiar prediciendo estímulos (todos P<0.007), pero no hubo diferencia entre las otras tres condiciones (novela recompensada, novela no recompensada, familiar no recompensada; todas P's> 0.05).

Figura 2 y XNUMX 

Resultados de comportamiento. (A) Tiempos de reacción. En ambos experimentos, las RT fueron significativamente más rápidas para las imágenes con recompensas familiares en comparación con todas las demás condiciones (todas P <0.01), como lo indica el asterisco, pero no hubo otra diferencia ...
Tabla I 

Resultados de comportamiento

Memoria de reconocimiento desempeño - segundo día. El análisis de la memoria de reconocimiento se basó en los dos aciertos (recordar las respuestas, conocer las respuestas después de las imágenes que se vieron anteriormente durante la codificación) y las falsas alarmas ([FA]: recordar, saber a los distractores). En un primer paso, calculamos la proporción de respuestas de recuerdo y conocimiento para imágenes antiguas y nuevas (es decir, tasas de aciertos y tasas de FA) dividiendo el número de aciertos (y FA, ​​respectivamente) por el número de elementos por condición. En segundo lugar, se obtuvieron las tasas de aciertos corregidas para recordar-respuestas ([Rcorr], recordar las tasas de aciertos menos recordar la tasa de FA) y las respuestas-conocidas ([Kcorr], saber la tasa de aciertos menos saber la tasa de FA) (ver Tabla II). En una comparación planificada, evaluamos el efecto de la recompensa en la memoria de reconocimiento general (tasa de aciertos corregida = Rcorr + Kcorr) para imágenes nuevas y familiares. Esto reveló que la recompensa mejoró significativamente la memoria general para imágenes novedosas en comparación con las imágenes no recompensadas (P = 0.036) pero no hubo tal mejora de la memoria general por la recompensa para imágenes familiares (P > 0.5; ). Además, el efecto de mejora de la recompensa en la memoria de reconocimiento para imágenes nuevas fue igual de fuerte para el recuerdo y la familiaridad, como lo revela el análisis de varianza (ANOVA; no hay interacción entre la memoria de recompensa y el tipo de memoria [F(1,16) = 2.28, P > 0.15)].

Tabla II 

Memoria de reconocimiento

Experiment 2

Al igual que en el Experimento 1, los sujetos discriminaron entre condiciones en ambos contextos con alta precisión y sin diferencias significativas entre las condiciones (Tabla I). Como en el Experimento 1, el tiempo de reacción (Fig. 2A) el análisis mostró que las respuestas fueron significativamente más rápidas para los estímulos predecibles de recompensa familiar (todos P<0.001) pero no hubo diferencia entre las otras tres condiciones (novela-recompensada, novela-no-recompensada, familiar-no-recompensada; todas P's> 0.05).

Memoria de reconocimiento desempeño - segundo día. En contraste con el Experimento 1, la memoria de reconocimiento para imágenes novedosas recompensadas no se mejoró significativamente en comparación con las nuevas imágenes no recompensadas (ni la memoria de reconocimiento general ni Rcorr / Kcorr; P > 0.05, Tabla II). También en contraste con el Experimento 1, el recuerdo del Experimento 2 para imágenes familiares con recompensas se mejoró significativamente en comparación con las imágenes con las que no se recompensa (P = 0.001, Tabla II) que dio como resultado una memoria general mejorada (Rcorr + Kcorr) para imágenes familiares recompensadas en comparación con imágenes familiares no recompensadas (no hubo una diferencia significativa entre las tasas de conocimiento corregidas de imágenes familiares recompensadas y familiares no recompensadas, P > 0.05). Además, los datos en Tabla II y Figura 2B muestra que el rendimiento general de la memoria fue considerablemente menor en el Experimento 2 en comparación con el Experimento 1, que fue apoyado por un ANOVA de efectos mixtos.

Prueba de memoria de reconocimiento basada en recompensa de resultados fMRI. Primero, analizamos los datos de fMRI utilizando un 2 × 2 ANOVA con factores de "novedad" (novela, familiar) y "recompensa" (recompensa, sin recompensa). Encontramos un efecto principal de la novedad en la corteza orbitofrontal medial bilateral (mOFC) y la MTL derecha, incluyendo el hipocampo y la corteza rinal, ( ; consulte la Tabla de información de apoyo S1 para obtener una lista completa de las estructuras cerebrales activadas). Se observó un efecto principal de recompensa dentro del caudado bilateral, septum / fornix, striatum ventral (ncl. Accumbens), mOFC bilateral y corteza prefrontal medial (mPFC) ( ; Tabla de información de apoyo S1). Estos dos efectos principales fueron enmascarados exclusivamente con los efectos de las interacciones (enmascaramiento exclusivo, P = 0.05, no corregido) para identificar solo aquellas regiones que expresaron efectos principales en ausencia de cualquier interacción.

Figura 3 y XNUMX 

Resultados fMRI Experimento 2. Se observó un efecto principal de novedad dentro del hipocampo derecho (A), la corteza rinal (B) y la OFC medial (C). Los mapas de activación se superponen en una plantilla de grupo ponderada por T1 (ver métodos), las coordenadas se dan en el espacio MNI ...
Figura 4 y XNUMX 

Resultados fMRI Experimento 2. Se observó un efecto principal de recompensa dentro del estriado, incluyendo ncl. accumbens (A) y caudado ncl. (C), septum / fornix (B), PFC medial (C) y OFC medial (D). Los mapas de activación se superpusieron en una plantilla de grupo ponderada por T1 ...

Para probar nuestras dos predicciones con respecto a la hipótesis del bono de exploración, realizamos dos análisis adicionales. Primero, en las regiones del cerebro que mostraron un efecto principal de la recompensa que analizamos, las áreas también mostraron una respuesta más fuerte para los estímulos recompensados ​​nuevos que los familiares (es decir, la conjunción). Este análisis no arrojó ningún resultado significativo que sugiriera que no existían regiones cerebrales en las que ser novedoso condujera a una respuesta de predicción de recompensa más fuerte que estar familiar. En segundo lugar, evaluamos la interacción (contraste F) entre la novedad y la recompensa. Dicha interacción se expresó en varias regiones del cerebro, incluido el hipocampo derecho, el giro frontal inferior y la OFC derecha (Tabla de información de respaldo S1, ). Específicamente, el hipocampo mostró el patrón de interacción esperado con respuestas más altas para los estímulos presentados en el contexto en el que se premia ser novedoso (contraste T). Es decir, la actividad del hipocampo fue mayor para los estímulos novedosos recompensados ​​y los estímulos familiares no recompensados ​​(tenga en cuenta que ambos estímulos se presentaron en el mismo contexto) que para los nuevos estímulos premiados no recompensados ​​y familiares (nuevamente, tenga en cuenta que ambos estímulos se presentaron en el mismo contexto). La comparación post hoc planificada confirmó diferencias estadísticamente significativas entre novela recompensada y novela no recompensada (P <0.025) y familiar recompensado versus familiar no recompensado (P <0.01; ).

Figura 5 y XNUMX 

Resultados fMRI Experimento 2. Se observó una interacción entre la novedad y la recompensa dentro del hipocampo y la OFC. Dentro de las respuestas del hipocampo a elementos familiares no recompensados ​​se mejoró en comparación con los elementos familiares recompensados ​​si se presentan en contexto ...

Cabe señalar que el patrón de activación para la interacción entre novedad y recompensa (36, −14, −16; ) es adyacente pero no idéntico a la activación de un efecto principal de novedad, que también se encuentra dentro del hipocampo derecho (28, −14, −20; ). Dicho patrón de activación diferencial está de acuerdo con nuestras hipótesis, registros de células en animales y estudios de resonancia magnética funcional en humanos. Por ejemplo, la investigación con animales ha demostrado que diferentes neuronas del hipocampo pueden responder a diferentes características (como la novedad o la familiaridad) dentro de la misma tarea [Brown y Xiang,1998]. En línea con estas observaciones, hemos demostrado en humanos que las activaciones hipocampales espacialmente distintas pueden reflejar las propiedades diferenciales del procesamiento de la novedad, las señales de novedad absolutas, las señales de novedad adaptadas a escala y los errores de predicción de la novedad (Bunzeck, et al. 2010], Información de apoyo Fig. S4). Johnson et al. (2008) informaron que los grupos de activación espacialmente muy cercanos mostraron respuestas muy diferentes a la novedad: un grupo mostró una diferencia categórica entre los elementos nuevos y antiguos, mientras que el otro grupo mostró una disminución de la respuesta lineal en función de una mayor familiaridad con el estímulo. Sin embargo, para excluir aún más la posibilidad de un resultado falso positivo, aplicamos una pequeña corrección de volumen a ambos patrones de activación utilizando el hipocampo anterior derecho como volumen. El análisis alcanzó significación estadística (P ≤ 0.05; FWE-corregido).

Finalmente, intentamos vincular la mejora de la memoria relacionada con la recompensa con los patrones de actividad cerebral regional mediante análisis de regresión (todos los análisis se realizaron con datos del Experimento 2). En primer lugar, las imágenes de contraste de novela recompensada frente a novela no recompensada se ingresaron en un análisis de regresión simple de segundo nivel utilizando la mejora de la memoria individual por recompensa (ress tasa de aciertos corregida = tasa de aciertos corregida [Rcorr + Fcorr] para novela recompensada - tasa de aciertos corregida para novela no recompensada). Este análisis fue motivado por nuestra observación inicial de una memoria general mejorada (es decir, recuerdo y familiaridad) para imágenes nuevas por recompensa (Experimento 1) y hallazgos similares anteriores [Adcock, et al.2006; Krebs, et al. 2009; Wittmann, et al. 2005]. Esto reveló una correlación positiva significativa entre las respuestas hemodinámicas (HR) y la mejora de la memoria de reconocimiento dentro de la SN / VTA, la MTL anterior derecha (la unión del córtex del riñón, el hipocampo / la amígdala) y el estriado ventral derecho ( , Tabla de información de apoyo S1 para todas las regiones activadas). En un segundo análisis de regresión, el mismo contraste para las imágenes familiares (recompensas familiares frente a las no familiares con recompensa) se correlacionó con la tasa de recuperación mejorada individual (conductualmente, la tasa de recolección se mejoró significativamente para las imágenes con recompensa familiar en comparación con las imágenes sin recompensa pero no hubo mejora en Fcorr). Dado que las RT para imágenes familiares con recompensas fueron significativamente más rápidas que para las imágenes no con recompensas familiares, la diferencia entre ambos para cada sujeto también se ingresó como regresor. En este caso, solo nos interesaron aquellas regiones que mostraron una correlación positiva significativa entre las diferencias de recursos humanos (familiar recompensado frente a familiar no recompensado) y una mayor tasa de recolección (familiar recompensado versus familiar no recompensado) pero no aquellas que también mostraron alguna correlación con RT mejora. Este análisis reveló efectos similares al primer análisis de regresión, a saber, una correlación significativa entre la FC y la mejora de la tasa de recolección relacionada con la recompensa dentro del cuerpo estriado ventral (izquierda), el hipocampo derecho y la corteza rinal izquierda ( , Tabla de información de soporte S1), pero no hay correlación dentro del SN / VTA. Un análisis post hoc estadísticamente más sensible del vóxel SN / VTA [4, −18, −16] que mostró una correlación significativa para imágenes novedosas tampoco reveló correlación entre las respuestas hemodinámicas y una mejor tasa de recolección de imágenes familiares (r = −0.07, P = 0.811).

Figura 6 y XNUMX 

Resultados fMRI Experimento 2 - análisis de regresión. Una correlación significativa entre la mejora de la memoria de reconocimiento para la novela recompensada en comparación con las imágenes no recompensadas (Δ tasa de aciertos corregida) y las diferencias de respuesta hemodinámica entre la novela ...
Figura 7 y XNUMX 

Resultados fMRI Experimento 2 - análisis de regresión. Una correlación significativa entre la mejora de la tasa de recolección para imágenes familiares recompensadas en comparación con las imágenes no recompensadas familiares (rate tasa de recolección) y las diferencias de respuesta hemodinámica entre ...

DISCUSIÓN

Nuestro hallazgo de que un grupo de voxels dentro de la MTL (incluidos el hipocampo y la corteza rinal) mostró un efecto principal de novedad, pero no un efecto principal de recompensa (Fig. 3A, B), apoya la idea de que el hipocampo y la corteza rinal pueden indicar una novedad independiente del valor de recompensa. Este hallazgo concuerda con una amplia gama de estudios en animales y humanos que sugieren que tanto el hipocampo como la corteza rinal son sensibles a la novedad [Brown y Xiang,1998; Dolan y Fletcher, 1997; Caballero, 1996; Lisman y Grace, 2005; Extraño, et al. 1999; Yamaguchi, et al. 2004]. Sin embargo, otra región dentro del hipocampo también mostró la hipotética interacción de novedad y recompensa ( ) con respuestas hemodinámicas significativamente mejoradas a imágenes familiares no recompensadas si se presentan en un contexto donde se premiaba la novedad.

Esta interacción de novedad y recompensa en el hipocampo proporciona evidencia para nuestra segunda predicción de un efecto contextual de acuerdo con el marco de bonificación de exploración (ver [Sutton y Barto,1981] para una descripción formal del bono de exploración dentro del dilema de exploración-explotación). Basado en la idea de que la novedad puede actuar como un bono de exploración para la recompensa [Kakade y Dayan, 2002] predijimos que, en un contexto en el que se recompensa la novela, debería haber una exploración mejorada de los estímulos familiares (incluso cuando no son recompensados). Compatibles con esta posibilidad, los estímulos familiares provocaron una mayor actividad del hipocampo en un contexto donde la disponibilidad de recompensa fue señalada por ser novedosa en comparación con un contexto donde la recompensa se señala por estar familiarizada. Sin embargo, esta activación neuronal contextualizada dentro del hipocampo durante la codificación no se tradujo directamente en memoria a largo plazo, es decir, mejor memoria para elementos familiares cuando se presenta en contexto con elementos de predicción de recompensas novedosas. En su lugar, el rendimiento del reconocimiento fue impulsado por el estado de predicción de la recompensa de un ítem tanto para estímulos nuevos (Experimento 1) como familiares (Experimento 2) (ver más abajo). Esto sugiere que, en un entorno experimental en el que la predicción de recompensa y la novedad contextual pueden influir en el aprendizaje, la predicción de recompensa puede ejercer la influencia de dominio.

Otra predicción sobre el marco de bonificación de exploración no fue confirmada. No encontramos ninguna región del cerebro que exhibiera un efecto principal de recompensa y, al mismo tiempo, una actividad significativamente más fuerte para la novela recompensada que las imágenes con recompensa familiar. A primera vista, este hallazgo negativo parece estar en desacuerdo con estudios anteriores [Krebs, et al.2009; Wittmann, et al. 2008]. Sin embargo, en ambos, el Krebs et al. El 2009] y Wittmann et al. El 2008estudio, se encontró una mejor predicción de recompensa para estímulos novedosos en condiciones donde el estado de novedad de los estímulos era implícito y los participantes asistieron para recompensar las contingencias. De hecho, Krebs et al. informaron que esta mejora estaba ausente cuando los participantes atendieron el estado de novedad de los estímulos en lugar de atender a las contingencias de recompensa (sin embargo, tenga en cuenta que en Krebs et al. el estado de novedad per se no era predictivo de recompensa). Por lo tanto, a diferencia de la interacción contextual entre novedad y recompensa ( ), este aspecto del bono de exploración puede depender en gran medida de la tarea solo cuando los sujetos pueden asistir para recompensar las contingencias sin tener que evaluar la novedad. Se ha sugerido sobre la base de estudios con roedores que los insumos prefrontales y del hipocampo compiten entre sí por el control sobre el núcleo accumbens (una parte del estriado ventral) [Goto y Grace, 2008]. Es plausible que la atención a la novedad o la recompensa relacionada con la tarea afecte tal competencia.

Puntuaciones de memoria de reconocimiento del Experimento 1 ( ) fueron bien compatibles con el marco de bonificación de exploración al mostrar una mejora del comportamiento relacionado con la recompensa del rendimiento de la memoria a largo plazo para estímulos novedosos pero no familiares. Sin embargo, los resultados de comportamiento obtenidos en las condiciones en las que se produjo la codificación en el escáner fMRI (Experimento 2) fueron diferentes en la memoria, ya que los estímulos familiares mostraron una mejora por recompensa (para los nuevos estímulos, esta mejora no alcanzó importancia). Una razón para esta discrepancia puede ser que en el Experimento 1, el contexto de codificación y el contexto de recuperación al día siguiente fueron idénticos (los sujetos aprendieron y se probaron en la misma sala) mientras que para el Experimento 2 fueron diferentes (los sujetos codificados en la RMF y fueron probados en una sala de pruebas). Es bien sabido que los cambios entre el contexto de codificación y recuperación pueden tener profundas influencias en el rendimiento de la memoria [Godden y Baddeley,1975]. Compatible con esta posibilidad, el rendimiento de la memoria fue considerablemente menor en el Experimento 2 que en el Experimento 1 ( ). Tales efectos de contexto también pueden haber llevado a la discrepancia en los patrones de comportamiento observados en los Experimentos 1 y 2.

El estriado ventral (Fig. 4A) y la corteza prefrontal medial (Fig. 4 C, D) expresaron los principales efectos del valor de recompensa esperado. En nuestra tarea, la predicción de recompensa dependía de la discriminación explícita de novedad y, por lo tanto, es evidente que las regiones que expresan el valor de recompensa esperado (estriado ventral, septum / fornix) requieren acceso a la información sobre la memoria para la imagen presentada. Un origen probable de dicha información de memoria declarativa es el MTL. De hecho, el hipocampo y la corteza rinal, como parte de la LMT, no solo expresaron el efecto principal de la novedad, sino que también son conocidos por enviar efferentes al estriado ventral y la corteza prefrontal medial (tenga en cuenta que la proyección desde la corteza rinal a los NAcc provienen principalmente de la corteza entorrinal [Friedman, et al.2002; Selden, et al. 1998; Thierry, et al. 2000]). Los mecanismos precisos y los procesos computacionales, sin embargo, que pueden estar implicados en traducir la novedad en respuestas de recompensa, no están claros. Esto posiblemente involucra la corteza prefrontal medial (incluidas las partes orbitales) que, de acuerdo con estudios previos [O'Doherty, et al. 2004; Ranganath y Rainer, 2003] –Expresó la novedad y la activación relacionada con la recompensa (Fig. 3C y 4C, D).

Las implicaciones funcionales de nuestros resultados con respecto a la representación de las respuestas de novedad y recompensa en el hipocampo, SN / VTA, estriado ventral y PFC medial se resumen en Figure8. Para proporcionar soporte para este modelo, calculamos una correlación entre la activación de nuestras regiones de interés, utilizando un análisis de correlación de Spearman para cada sujeto en la serie temporal descontaminada, para proporcionar un coeficiente de correlación de grupo R y a P-valor.

Figura 8 y XNUMX 

Ilustración esquemática de la relación funcional entre el hipocampo, Nucleus accumbens (NAcc), la corteza prefrontal medial (mPFC) y la sustancia negra / área tegmental ventral (SN / VTA). Para proporcionar soporte para este modelo, calculamos una correlación entre ...

Dado que la recompensa estaba supeditada a la novedad y la única región que representaba ambos tipos de señales era la mPFC, es probable que esta región sea la fuente de señalización de recompensa basada en la novedad (R = 0.09; P <0.001). El hipocampo, por otro lado, es muy probablemente la fuente de la señal de novedad para el mPFC (R = 0.11; P <0.001). Esto es plausible dado que hay proyecciones directas desde el hipocampo a mPFC [Ferino, et al.1987; Rosene y Van Hoesen, 1977]. También es plausible que la señal de recompensa mPFC se transmita a la NAcc (R = 0.09; P <0.001) y el SN / VTA (R = 0.03; P = 0.08). Cabe señalar que la señal SN / VTA solo se correlacionó con el mPFC sensible a la novedad (R = 0.03; P = 0.08) pero no la mPFC sensible a la recompensa (R = 0.007; P > 0.6). Esto sugiere que las entradas de mOFC al SN / VTA podrían surgir con más fuerza de las regiones de mPFC asociadas con el procesamiento de novedades en lugar del procesamiento de recompensa. Nuestra observación de que el mPFC responde a la novedad y se correlaciona con la señal SN / VTA también es compatible con la sugerencia [Lisman y Grace, 2005] que el PFC es una fuente de una señal de novedad en el circuito dopaminérgico. El papel de la NAcc en la señalización de la novedad, sin embargo, aún no está claro [Duzel, et al. 2009]. Es decir, aunque no observamos señales de novedad en el NAcc, hubo una fuerte correlación entre las señales en las regiones de mcd de NAcc y no respondedor de la novedad (R = 0.09; P <0.001), NAcc y regiones del hipocampo sensibles a las novedades (R = 0.15; P <0.001), y NAcc y SN / VTA (R = 0.19; P <0.001). Por último, cabe señalar que las flechas de nuestro modelo indican una supuesta direccionalidad sobre la base de proyecciones conocidas en lugar de una causalidad estimada cuantitativamente.

La mejora relacionada con la recompensa de la memoria de reconocimiento se correlacionó con el estriado ventral, SN / VTA y activación de MTL ( ). Un aspecto importante del aprendizaje y la plasticidad del hipocampo es un requisito para la DA en la expresión de la fase tardía LTP (potenciación a largo plazo) pero no de la fase temprana LTP [Frey y Morris,1998; Frey, et al. 1990; Huang y Kandel 1995; Arrendajo 2003; Morris 2006]. Esto respalda la opinión de que se requiere DA para la consolidación de la memoria a largo plazo, que está respaldada por datos de comportamiento recientes en roedores [O'Carroll, et al. 2006]. Nuestros datos son compatibles con esta visión al mostrar una correlación entre la mejora de la memoria a largo plazo mediante la recompensa un día después de la codificación y la activación dentro de supuestas regiones dopaminérgicas e hipocampo. En particular, observamos una correlación entre los artículos premiados recompensados ​​y no recompensados ​​dentro del SN / VTA, el cuerpo estriado ventral y el hipocampo y una correlación entre los artículos recompensados ​​familiares y los no recompensados ​​dentro del cuerpo estriado ventral y el hipocampo. Dado que el estriado ventral es una estructura de salida primaria del cerebro medio dopaminérgico (SN / VTA) [Fields, et al. 2007] nuestros resultados sugieren que la capacidad de observar una mejora relacionada con la recompensa de la memoria a largo plazo a través del hipocampo-SN / VTA no se limita a estímulos nuevos, sino que también se aplica a estímulos familiares. De hecho, es probable que el grado de familiaridad entre la clase de estímulos familiares (durante la codificación) sea bastante variable y que aquellos estímulos cuya codificación se beneficie más de la recompensa sean los menos familiares (relativamente más novedosos). Por lo tanto, es razonable suponer que las correlaciones para las clases de estímulos novedosas y familiares fueron impulsadas por los mismos mecanismos.

También observamos un efecto principal de recompensa en el septum / fornix (Fig. 4B), una región que probablemente albergue neuronas colinérgicas que se proyectan a las estructuras temporales mediales. Curiosamente, los estudios en animales muestran que, al igual que las neuronas DA, las neuronas colinérgicas (en el cerebro anterior basal) responden a la novedad y se habitúan cuando los estímulos se vuelven familiares [Wilson y Rolls,1990b]. Sin embargo, en las tareas en las que los estímulos familiares predicen la recompensa, la actividad de las neuronas del cerebro anterior basal refleja la predicción de la recompensa en lugar del estado de novedad [Wilson y Rolls, 1990a]. Nuestros hallazgos (Fig. 4B) son compatibles con la observación de Wilson y Rolls (1990a) aunque no podemos decir en qué medida estas activaciones realmente involucran respuestas de neuronas colinérgicas.

Tomados en conjunto, replicamos observaciones recientes de que la actividad del cuerpo estriado ventral, SN / VTA, hipocampo y corteza rinal se correlaciona con la mejora de la memoria relacionada con la recompensa compatible con el bucle hipocampo-SN / VTA. Es importante destacar que nuestros hallazgos proporcionan nuevos conocimientos clave sobre las propiedades funcionales de los componentes de este bucle. En una tarea en la que el estado de novedad de un elemento predijo recompensar al hipocampo, expresó preferentemente el estado de novedad, mientras que la actividad ventral del cuerpo estriado reflejó el valor de recompensa independientemente del estado de novedad. El PFC medial (incluidas las partes orbitales) probablemente sea el sitio donde se integraron las señales de novedad y recompensa porque expresó los efectos de novedad y recompensa y se sabe que está conectado con el hipocampo y el estriado ventral. Finalmente, en línea con la teoría del bono de exploración [Kakade y Dayan,2002] la nueva recompensa estimula los estímulos que ejercen los efectos de mejora contextual en elementos familiares (no gratificantes), que se expresaron como respuestas neuronales mejoradas dentro del hipocampo.

AGRADECIMIENTOS

Nos gustaría agradecer a K. Herriot por su apoyo en la adquisición de datos.

Puede encontrar información de apoyo adicional en la versión en línea de este artículo.

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