Novedad mesolímbica en adultos mayores (2007)

Resumen

El envejecimiento normal se asocia con la pérdida neuronal en el cerebro medio dopaminérgico (sustancia negra / área tegmental ventral, SN / VTA), una región que recientemente se ha implicado en el procesamiento de estímulos novedosos como parte de una red mesolímbica que incluye el hipocampo. Aquí, cuantificamos la degeneración estructural relacionada con la edad del sistema mesolímbico utilizando la relación de transferencia de magnetización (MTR) y lo correlacionamos con las respuestas hemodinámicas mesolímbicas (HR) con la novedad del estímulo. Veintiún adultos mayores sanos entre los años 55 y 77 realizaron un paradigma visual extraño que permite distinguir los HR mesolímbicos a la novedad de la rareza, la valencia emocional negativa y el objetivo utilizando imágenes de resonancia magnética funcional. Las HR en el SN / VTA derecho y el hipocampo derecho a la novedad se correlacionaron positivamente tanto con el SN / VTA MTR como con el MTR del hipocampo pero no con la MTR de la amígdala. Sin embargo, la HR de la amígdala a la valencia emocional negativa se correlacionó con la MTR de la amígdala, pero no con la MTR en SN / VTA o el hipocampo. Los resultados establecen una relación estructura-función en apoyo de un ciclo hipocampal-SN / VTA de procesamiento de novedad mesolímbica al mostrar que la activación hemodinámica en SN / VTA e hipocampo para la novedad se ve afectada selectivamente por la degeneración relacionada con la edad de estas estructuras.

Introducción

Existe evidencia convergente de que la dopamina desempeña un papel no solo en el aprendizaje por refuerzo sino también en la formación de la memoria episódica dependiente del hipocampo (Lisman y Grace 2005). En animales, la dopamina promueve la potenciación a largo plazo del hipocampo (Otmakhova y Lisman 1996; Li et al. 2003; Limón y Manahan-Vaughan 2006) y la depresión a largo plazo (Limón y Manahan-Vaughan 2006) en el área CA1 y mejora el aprendizaje dependiente del hipocampo (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; Limón y Manahan-Vaughan 2006). La aplicación intrahipocampal de agentes dopaminérgicos (como la anfetamina) mejora la memoria espacial en tareas de laberinto de agua (Packard et al. 1994). Las inyecciones intraventriculares de antagonistas selectivos del receptor D1 / D5 de dopamina conducen a una alteración de la habituación del comportamiento exploratorio cuando los animales se reexponen a un entorno inicialmente nuevo (Limón y Manahan-Vaughan 2006). En los seres humanos, las alteraciones patológicas en el sistema dopaminérgico pueden asociarse con déficits de memoria (Backman et al. 2000).

La evidencia anatómica funcional del papel del cerebro medio dopaminérgico en la codificación episódica proviene de hallazgos recientes de imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf). La activación relacionada con la recompensa de la sustancia negra / área tegmental ventral (SN / VTA), una región donde se origina la neuromodulación dopaminérgica mesolímbica, se asocia con una mejor formación de la memoria a largo plazo dependiente del hipocampo y, posiblemente, consolidación (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). La activación del cerebro medio relacionada con la codificación también se produce independientemente de la recompensa (Schott et al. 2006). La inferencia anatómica de que esta respuesta funcional del SN / VTA está relacionada con la neurotransmisión dopaminérgica se ha visto reforzada por evidencia genética reciente que muestra que un perfil de activación relacionado con la codificación en esta región está modulado por un número variable funcional de polimorfismo de repetición en tándem en el transportador de dopamina. (DAT1) gen (Schott et al. 2006).

Se ha sugerido que la relación funcional entre SN / VTA y el hipocampo es impulsada por la novedad del estímulo (Lisman y Grace 2005). Las neuronas del cerebro medio dopaminérgicas de codificación de recompensa en animales también responden a la novedad y se habitúan cuando los estímulos se vuelven familiares sin refuerzo (Schultz 1998). Usando fMRI, recientemente observamos que también el SN / VTA humano responde a la novedad del estímulo, mientras que otras formas de prominencia del estímulo, tales como la falta de atención (desviación contextual), la valencia emocional negativa o la focalización de los estímulos familiares son menos efectivas (Bunzeck y Duzel 2006). Estos datos proporcionan evidencia a favor de un modelo reciente que sugiere un bucle hippocampal-SN / VTA funcional de procesamiento y codificación de novedades (Lisman y Grace 2005). Aclaran que en ausencia de recompensa aparente, la activación de este bucle es impulsada por la novedad del estímulo en lugar de otras formas de prominencia del estímulo. Junto con la evidencia antes mencionada que vincula la actividad SN / VTA con la codificación exitosa incluso en ausencia de recompensa (Schott et al. 2006), estos hallazgos sugieren un vínculo entre las respuestas de novedad en el hipocampo-SN / VTA y la formación exitosa de la memoria episódica.

La neurotransmisión dopaminérgica sufre cambios relacionados con la edad que son relevantes para la memoria episódica. Los datos de autopsia en humanos indican una disminución relacionada con la edad del 3 en la dopamina D1 (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) y receptores D2 (Seeman et al. 1987) por década. En el SN, hay una pérdida de neuronas dopaminérgicas de 6% por década en la porción medial y 2% en la porción ventral lateral (Fearnley y Lees 1991). En una correlación de la tomografía por emisión de positrones de fluorodopa antemortem y los recuentos de células neuronales postmortem en el SN, la pérdida neuronal fue estrictamente proporcional a la disminución en la disponibilidad de dopamina estriatal (Snow et al. 1993). En adultos mayores, los déficits en la memoria episódica se explican mejor por la unión del receptor D2 que por la edad (Backman et al. 2000).

El modelo de hipocampo-SN / VTA predice que la magnitud de la respuesta del SN / VTA humano y el hipocampo a la novedad en adultos mayores debe ser determinada conjuntamente por la integridad dentro del SN / VTA y el hipocampo. En contraste, dado que la amígdala no contribuye directamente al procesamiento de la novedad del hipocampo-SN / VTA (Lisman y Grace 2005; Bunzeck y Duzel 2006), ni las respuestas del hipocampo ni de la novedad SN / VTA deben correlacionarse con la integridad dentro de la amígdala. Probamos esta hipótesis utilizando el mismo paradigma de novedad que provocó de manera confiable respuestas hemodinámicas (HR) en el SN / VTA y el hipocampo en adultos jóvenes (Bunzeck y Duzel 2006) en un grupo de adultos mayores sanos. La integridad estructural del SN / VTA, el hipocampo y la amígdala de todos los participantes se midió utilizando imágenes de transferencia de magnetización (MTI).

La transferencia de magnetización en el tejido se relaciona con el intercambio de magnetización de protones entre protones de agua móviles y protones que son inmovilizados por macromoléculas (Wolff y Balaban 1989). Para lograr el MTI, la magnetización de los protones macromoleculares se satura parcialmente mediante el uso de una irradiación sin resonancia apropiada durante la imagen ponderada con densidad de protones estándar. La interacción de estos protones macromoleculares parcialmente saturados con los protones del agua móvil en su entorno directo atenúa la señal de agua observada en las imágenes. Esta reducción de la señal depende de las propiedades del tejido, como la concentración, la estructura y / o la química de las macromoléculas, y el contenido de agua, así como en los parámetros de secuencia de la imagen. Si se adquieren mediciones 2 consecutivas con (transferencia de magnetización [MT]) y sin (sin transferencia de magnetización [noMT]) la transferencia de magnetización, la denominada relación de transferencia de magnetización (MTR) se puede calcular sobre una base voxel a voxel de acuerdo con: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Se han informado reducciones de MTR en el hipocampo en la enfermedad de Alzheimer (Hanyu, Asano, Iwamoto, et al. 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) y, en menor medida, en la demencia con cuerpos de Lewy (Hanyu et al. 2005). La fisiopatología específica que subyace a las reducciones de MTR del hipocampo en estos casos aún no está clara, pero las reducciones de MTR en pacientes con esclerosis múltiple proporcionan algunas pistas. Sugieren que se pueden observar reducciones en la MTR incluso si otras modalidades de imagen, como T₂- y T₁La imagen ponderada no muestra ninguna anomalía, lo que la hace particularmente sensible para detectar anomalías tempranas de tejidos de apariencia normal, incluida la materia blanca (Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando et al. 2005) y cortical (Fernando et al. 2005) así como la materia gris profunda (Audoin et al. 2004). Las reducciones de MTR en la sustancia blanca de apariencia normal pueden deberse a la proliferación astrocítica, inflamación perivascular, desmielinización (Rademacher et al. 1999), y pérdida de densidad axonal (van waesberghe et al. 1999) así como los insultos vasculares (Fazekas et al. 2005). Las reducciones de MTR en la materia gris de apariencia normal podrían deberse a una anomalía morfológica transsináptica secundaria a lesiones desmielinizantes aferentes, y esta posibilidad fue apoyada recientemente por el hallazgo de que la MTR cortical visual se reduce después de un incidente aislado de neuritis óptica (Audoin et al. 2006). Curiosamente, estos pacientes también tuvieron una reducción de las MTR en el hipocampo, la circunvolución temporal superior, los núcleos lenticulares y el cerebelo, lo que sugiere que la MTR es sensible a la degeneración neuronal transsináptica y cambios morfológicos sinápticos corticales en la materia gris de apariencia normal después de lesiones remotas de la sustancia blanca aferente (Audoin et al. 2006).

También se han observado reducciones de MTR en el NS en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) (Eckert et al. 2004; Seppi y Schocke 2005). El motivo de la reducción de SN MTR en la EP no se comprende completamente. La EP se caracteriza por un agotamiento selectivo de las neuronas dopaminérgicas que contienen neuromelanina del SN (pars compacta). La neuromelanina es la macromolécula insoluble oscura que confiere el color negro al SN. Pérdida neuronal y degradación del andamio de macromoléculas de neuromelanina (Fasano et al. 2006) podría llevar a una reducción de la MTR. Es posible que ambos mecanismos también puedan conducir a una reducción de la MTR en adultos mayores aparentemente sanos que no tienen signos clínicos de EP.

Finalmente, en adultos mayores sanos, la MTR de la corteza muestra una correlación negativa con la edad, y la reducción relacionada con la edad es más fuerte que la de la materia blanca, lo que sugiere que la MTR es sensible a los cambios relacionados con la edad en las estructuras de la materia gris (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). Sin embargo, los datos sobre la relación entre la MTR y el funcionamiento cognitivo en el envejecimiento son escasos (por ejemplo, Deary et al. 2006), y, según nuestro conocimiento, no hay datos disponibles sobre los cambios relacionados con la edad de la MTR en el sistema mesolímbico.

Materiales y Métodos

Diseño experimental y tarea

Los sujetos de mayor edad completaron bloques 8 de un paradigma de bicho visual visual modificado en Bunzeck y Duzel (2006). En cada bloque, había estándares 80, balones extraños objetivo 10, bichos raros 10, bichos extraños emocionales 10 y bichos extraños 10, que arrojaron un total de estímulos 80 por clase de bicho raro en todo el experimento ( A). Para evitar la habituación específica de una categoría y permitir la generalización de nuestros hallazgos en diferentes categorías de estímulos visuales, presentamos imágenes de rostros masculinos en una mitad de la sesión e imágenes que representan escenas al aire libre en la otra mitad (contrapesadas en todos los sujetos). Elegimos estas categorías en lugar de imágenes abstractas para hacer que la exploración de estímulos sea biológicamente relevante. El estímulo objetivo se presentó antes de la sesión experimental para 4.5 s, y los sujetos debieron hacer una simple pulsación de botón para cada una de sus siguientes apariciones en el experimento usando su dedo índice derecho. No se asociaron respuestas motoras con ninguna de las otras clases de estímulos. Durante el experimento, las imágenes se presentaron para 500 ms seguidas de una cruz de fijación blanca sobre un fondo gris (valor de gris = 127) utilizando un intervalo entre intervalos de estímulos (ISI) de 2.7 s. El ISI se alternó entre −300 y + 300 ms (distribuido uniformemente). El orden de los estímulos se optimizó para mejorar la eficiencia con respecto a la estimación de los RH relacionados con el estímulo (Hinrichs et al. 2000).

 

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Figura 1. 

Estímulos, diseño experimental (A), y la adquisición de rebanada fMRI (B). En un paradigma de bichos extraños, utilizamos estímulos estándar, bichos extraños blancos, bichos raros neutrales, bichos raros emocionales negativos y bichos extraños: los números denotan la frecuencia de ocurrencia (en%). En la mitad del experimento presentamos imágenes de rostros masculinos y en la otra mitad escenas al aire libre. El orden fue contrapesado en todos los temas. Para cada volumen de fMRI, se adquirieron cortes de 24 paralelos al cerebro medio que cubren el SN / VTA, el hipocampo, la amígdala, partes del cerebelo y la corteza prefrontal (B).

Todos los estímulos fueron tomados de Bunzeck y Duzel (2006). El pelo del cuero cabelludo y las orejas de las caras se eliminaron artificialmente, y las escenas al aire libre no incluían las caras. Todas las imágenes fueron en escala de grises y normalizadas a un valor medio de 127 y una SD de 75. Las imágenes se proyectaron en el centro de una pantalla y los participantes las vieron a través de un espejo montado en la bobina de la cabeza, subtendiendo un ángulo visual de aproximadamente 8 °. Las imágenes fueron tomadas de diferentes fuentes (rostros neutrales: "La colección de imágenes psicológicas en Stirling" http://pics.psych.stir.ac.uk/; La cara emocional negativa: [Ekman y Friesen 1976]; y la escena emocional negativa: el sistema internacional de imagen afectiva [Lang et al. 2001]). La imagen emocional negativa de la escena mostraba un accidente automovilístico con calificación negativa (sin ninguna persona). El rendimiento de la detección del objetivo se evaluó mediante el análisis de la tasa de aciertos (respuestas correctas al objetivo) y la tasa de falsas alarmas (respuestas a imágenes no específicas).

Métodos fMRI

Como en Bunzeck y Duzel (2006), fMRI se realizó en un sistema de resonancia magnética de cuerpo entero 3-Tesla (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Alemania) con imágenes planas de eco (EPI) utilizando una bobina de cabeza de canal 8. El protocolo de adquisición y el análisis de datos fueron como en Bunzeck y Duzel (2006). Los cortes se adquirieron en paralelo al tronco cerebral en una dirección impar, incluso intercalada. En la sesión funcional, 24. T₂* Se obtuvieron imágenes ponderadas (secuencia EPI) por volumen con contraste dependiente del nivel de oxigenación de la sangre (tamaño de matriz: 64 × 64; cortes de 24 por volumen; campo de visión [FoV]: 192 × 192 mm; resolución espacial: 3 × 3 × 3 mm; espacio = 0.3 mm; tiempo de eco [TE] = 30 ms; tiempo de repetición [TR] = 1500 ms; y ángulo de giro = 75 °). Estos volúmenes parciales cubrían el hipocampo, la amígdala y el tronco encefálico (incluidos el diencéfalo, el mesencéfalo, el pons y la médula oblonga) y partes de la corteza prefrontal y el cerebelo ( B). Para cada sujeto mayor, se adquirieron datos funcionales en 4 sesiones de escaneo que contenían 440 volúmenes por sesión. Se adquirieron seis volúmenes adicionales por sesión al comienzo de cada sesión funcional y posteriormente se descartaron del análisis para permitir la magnetización en estado estable. Imágenes de todo el cerebro de cada sujeto fueron recolectadas por T₁Recuperación de la inversión ponderada: secuencias EPI (IR-EPI) preparadas (tamaño de matriz: 64 × 64; rebanadas 60; FoV: 192 × 192 mm; resolución espacial: 3 × 3 × 3 mm; brecha = 0.3 mm; TE = 33 mm) ; TI = 1450 ms; y TR = 15000 ms).

Tanto para los jóvenes como para los adultos mayores, un T₁imagen anatómica ponderada (secuencia de eco de gradiente alterada en 3D; tamaño de matriz: 256 × 256; 124 cortes; FoV: 250 × 250 mm; resolución espacial 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; y flip ángulo = 30 °) y 2 imágenes ponderadas por densidad de protones (secuencia de eco de espín; tamaño de matriz: 256 × 256; 48 cortes; FoV: 250 × 250 mm; resolución espacial: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; y TR = 2600 ms) se adquirieron para todo el cerebro de cada sujeto. Se adquirió una imagen ponderada por densidad de protones con un pulso de saturación de preparación (1200 Hz fuera de resonancia, 16 ms) que dio como resultado una imagen MT ( A) y uno se adquirió sin un pulso de saturación de preparación que resultó en una imagen noMT ( B). Posteriormente, los mapas MTR para cada tema ( C) se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación: MTR = (noMT - MT) / noMT. Para mejorar la identificación del SN / VTA y el núcleo rojo, las imágenes de MT de todos los sujetos mayores de 21 se normalizaron espacialmente a la plantilla estándar del Instituto de Neurología de Montreal (MNI) suministrada por SPM99 y se promediaron en todos los sujetos para crear una plantilla de MT del más antiguo grupo de sujetos ( D). Si bien la región SN / VTA se puede distinguir fácilmente de las estructuras circundantes en las imágenes de MT como una franja brillante, el núcleo rojo adyacente aparece oscuro ( A,D). Ambos T₁La imagen anatómica ponderada y la densidad ponderada de protones se escanearon utilizando un sistema de IRM de cuerpo entero 1.5-Tesla (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

 

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Figura 2. 

Imágenes anatómicas de RM. Para cada sujeto, se adquirieron imágenes de densidad de protones de 2: una imagen de densidad de protones con un pulso de saturación de preparación que resultó en una imagen de MT (A) y una segunda imagen de densidad de protones sin un pulso de saturación de preparación que dé como resultado una imagen noMT (B). Ambas imágenes se utilizaron para calcular la imagen MTR del sujeto (C) (ver Materiales y métodos), que se utilizó para determinar la integridad estructural del SN / VTA, el hipocampo y la amígdala de los sujetos. Se promediaron las imágenes de MT normalizadas de todos los sujetos mayores, lo que resultó en una plantilla de MT del grupo (D), que se usó para localizar activaciones dentro del SN / VTA (rodeado de verde) y núcleo rojo (rodeado de rojo).

Los datos fMRI fueron preprocesados ​​y analizados estadísticamente como en Bunzeck y Duzel (2006) por el enfoque del modelo lineal general (Friston et al. 1994) utilizando el paquete de software SPM99 (The Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College, Londres, Reino Unido) y MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Todas las imágenes funcionales se corrigieron para detectar diferencias de intensidad impar-par con respecto a la división media adquirida en el tiempo, se corrigieron los artefactos de movimiento por realineación al primer volumen y se normalizaron espacialmente a un estándar. T₁plantilla de mapa paramétrico estadístico ponderado (SPM) (Ashburner y Friston 1999). La normalización se realizó deformando el IR-EPI anatómico del sujeto a la plantilla SPM y aplicando estos parámetros a las imágenes funcionales. Las imágenes se volvieron a muestrear a 2 × 2 × 2 mm y se suavizaron con un núcleo gaussiano medio máximo isotrópico de 4 mm de ancho completo. Los datos de fMRI de series de tiempo se filtraron en paso alto (corte de 120 s) y se escalaron globalmente sobre vóxeles y escaneos dentro de cada sesión. Se calculó un modelo estadístico para cada sujeto aplicando una función de respuesta canónica y sus derivadas temporales (Friston et al. 1998). Para capturar artefactos residuales relacionados con el movimiento, se incluyeron las covariables 6 por sesión (las traducciones del cuerpo rígido de 3 y las rotaciones de 3 se determinaron a partir de la realineación inicial). Los efectos de la condición regional específica se probaron empleando contrastes lineales para cada sujeto y diferentes condiciones. Las imágenes de contraste resultantes se enviaron a un análisis de efectos aleatorios de segundo nivel. Aquí, una muestra t-Las pruebas se utilizaron en imágenes obtenidas para el conjunto de volumen de cada sujeto y diferentes condiciones. Dadas nuestras hipótesis a priori, los resultados se establecieron en un umbral de P <0.005 (sin corregir) y k = 3 voxel. Para verificar la localización anatómica de las respuestas del SN / VTA y del núcleo rojo, los mapas de activación se superponen en la plantilla de MT. La localización anatómica de activaciones significativas fuera del cerebro medio se evaluó con referencia al atlas estereotáxico estándar mediante la superposición de los mapas de SPM en una plantilla de cerebro estándar (MNI) proporcionada por SPM99.

Para probar los efectos de los cambios estructurales del sistema mesolímbico en el procesamiento de la novedad, el hipocampo y la amígdala se definieron como regiones de interés (ROI) utilizando el individuo T₁imágenes ponderadas, y el ROI de SN / VTA se definió utilizando la imagen MT individual. Posteriormente, las ROI se transfirieron a la imagen MTR individual y se extrajo el valor medio (a través de los vóxeles) de cada ROI, lo que dio como resultado la MTR SN / VTA, la MTR del hipocampo y la MTR de la amígdala. En los análisis de regresión simple de segundo nivel, la MTR de SN / VTA, la MTR de hipocampo y la MTR de amígdala se ingresaron como regresores para la comparación de intereses (p. Ej., Oddballs novedosos contra oddballs neutrales).

Resultados

En cuanto al comportamiento, se detectó 92.1% (SD = 2.1) de todos los objetivos con un tiempo de reacción promedio de 558 ms (SD = 68), y solo 2.32% (SD = 2.1) de todas las demás clases de estímulos se respondieron falsamente como objetivos.

En un primer análisis de datos fMRI, se evaluaron las diferentes condiciones de interés de los HR en el cerebro medio. Los mapas paramétricos estadísticos muestran que, dentro del cerebro medio, la novedad del estímulo (novelas extrañas vs. pelotas extrañas) provocó una respuesta prominente en la SN / VTA derecha ( A–C, Tabla Suplementaria S1A), pero la diferenciación per se (oddballs neutral vs. estándares) y la valencia emocional negativa (oddballs emocional negativo vs. oddballs neutral) no. En el umbral estadístico de P = El objetivo de 0.005 (no corregido) (oddballs objetivo contra oddballs neutrales) se asoció con una fuerte activación en todo el cerebro medio, incluido el SN / VTA bilateral y el núcleo rojo bilateral. Sin embargo, en un umbral de P = 0.05 (corregido), solo el núcleo rojo izquierdo ( H) reveló activación (Tabla suplementaria S1D).

 

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Figura 3. 

Patrones de activación de FMRI. El procesamiento de la novedad (novedosos oddballs contra neutral neutrals) se asoció con la activación en SN / VTA (A–C), hipocampo y corteza parahipocampal (D, E). La valencia emocional negativa (oddballs emocionales negativos vs. oddballs neutrales) activó la amígdala correcta (F) y la rareza (oddballs vs. estándares neutrales) activaron el hipocampo (G). Tanto la valencia emocional negativa como la rareza no activaron el SN / VTA. Targetness (oddballs objetivo contra oddballs neutrales) activó el núcleo rojo izquierdo (H). Los mapas de activación se superponen en una plantilla de MT en (A B Cy H) (ver Materiales y Métodos) y en la T₁cerebro MNI estándar ponderado en (D, E, Fy G). Los mapas de activación fueron umbrales en P = 0.005 (no corregido) excepto de (H) fueron activaciones fueron umbrales en P = 0.05 (corregido).

En el resto del volumen escaneado, la novedad del estímulo se asoció con una fuerte respuesta bilateral en el hipocampo ( D,E) y la corteza parahipocampal ( D y tabla complementaria S1A). La valencia emocional negativa (oddballs emocionales negativos vs. oddballs neutrales) provocó la activación en la amígdala derecha ( F, y en la Tabla complementaria S1B), la rareza (oddballs neutral vs. estándares) activó el hipocampo izquierdo ( G) y córtex parahipocampal bilateral (Tabla suplementaria S1C), y el objetivo se asoció con la activación en muchas regiones del volumen parcial escaneado que incluye ambos hipocampos. Sin embargo, en un umbral más conservador (P = 0.05, corregido), el patrón de activación de la dureza se restringió al cerebelo derecho, el tálamo izquierdo, la corteza frontal inferior bilateral, los ganglios basales bilaterales, la ínsula bilateral, el giro cingulado derecho y el giro postcentral izquierdo (Tabla Suplementaria S1D). Finalmente, la novedad, la rareza y el objetivo, pero no la valencia emocional negativa, activaron varias regiones dentro de la corteza prefrontal (Tabla complementaria S1).

Análisis de MTR

Un análisis de correlación dentro del grupo de adultos mayores (todas las correlaciones reportadas son correlaciones de Pearson de dos colas a menos que se indique lo contrario) con las variables SN / VTA MTR, hipocampo MTR, amígdala MTR y edad reveló una correlación positiva entre SN / VTA MTR e hipocampo MTR (r = 0.542, P = 0.011) pero no hay correlación entre ninguna otra variable (Tabla 1). Para evaluar más a fondo los efectos del envejecimiento sobre los cambios estructurales, se compararon el SN / VTA MTR y el hipocampo MTR entre los 24 jóvenes y 21 adultos mayores utilizando una muestra independiente T-prueba. Hubo una reducción significativa del SN / VTA MTR en adultos mayores (dos colas, grados de libertad [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), mientras que solo hubo una tendencia (dos colas, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) para la reducción de MTR del hipocampo ( ).

 

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Figura 4. 

Comparación de MTR entre adultos jóvenes y mayores. Mientras que el SN / VTA MTR fue significativamente mayor en la población de adultos jóvenes (comparación de dos colas, P = 0.008, T = 2.8) (indicado por la estrella), el hipocampo MTR no difirió significativamente entre ambas poblaciones, pero tendió a ser mayor en la muestra de adultos jóvenes (comparación de dos colas, P = 0.17, T = 1.4). Las barras de error indican el error estándar de la media.

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Tabla 1 

Coeficientes (correlación de Pearson) para las correlaciones entre SN / VTA MTR, hipocampo MTR, amígdala MTR y edad

Para evaluar la relación entre el procesamiento de la novedad y la integridad estructural, según lo expresado por la MTR, y el procesamiento de la novedad y la edad, se realizaron análisis de regresión simple para el contraste de la novedad ("novelas extrañas contra odds no neutrales") utilizando los regresores SN / MTR de VTA, MTR de hipocampo, MTR de amígdala y edad. Los SPM revelaron que la MTR de SN / VTA se correlacionó positivamente con la novedad HR en el SN / VTA ( A) y el hipocampo derecho (Tabla complementaria S2A), la MTR del hipocampo se correlacionó positivamente con la novedad HR en el hipocampo derecho ( F y la Tabla complementaria S2B), y la edad se correlacionó negativamente con la novedad de HR en el hipocampo derecho (Tabla complementaria S2C). No hubo correlación entre la MTR de la amígdala y la novedad HR en el hipocampo o SN / VTA (Tabla suplementaria S2D).

 

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Figura 5. 

Correlaciones entre recursos humanos relacionados con la novedad y MTR. Novedad HR en SN / VTA (A) correlacionó positivamente con SN / VTA MTR (B) e hipocampo MTR (C) pero no la edad (D) o amígdala MTR (E). En el hipocampo (F), la novedad HR se correlacionó positivamente con SN / VTA MTR (G), hipocampo MTR (H) y negativamente con la edad (I) pero no con la amígdala MTR (J). Los mapas de activación se superponen en la plantilla del grupo MT (A) o el T₁cerebro MNI estándar ponderado (F) y umbral en P = 0.005 (no corregido). Los asteriscos indican una correlación significativa en *P = 0.05 o **P = 0.01 — ns abrevia "no significativo" (P > 0.05).

Un examen más detallado del pico voxel en el SN / VTA ( A) (x, y, z = 0, −14, −12) que mostró una correlación entre la novedad HR y SN / VTA MTR y el pico voxel en el hipocampo ( F(10, −2, 24) que exhibió una correlación entre la novedad HR y la hipercampo MTR luego se realizó. La novedad HR en el SN / VTA se correlacionó positivamente no solo con el SN / VTA MTR ( B) pero también con hipocampo MTR ( C), aunque no muestra correlación con la edad ( D) o amígdala MTR ( E). La novedad HR en el hipocampo derecho ( F) correlacionó positivamente no solo con el hipocampo MTR ( H) pero también con SN / VTA MTR ( G), al tiempo que muestra una correlación negativa con la edad ( I), y no hay correlación con la amígdala MTR ( J). Además, el hipocampo HR y SN / VTA HR a la novedad se correlacionaron positivamente (r = 0.375, P = 0.047, de una cola), pero no hubo correlación entre la amígdala HR y la novedad y el SN / VTA HR o el hipocampo HR con la novedad (ambos P > 0.39). En una correlación parcial posterior utilizando la edad como variable de control, las correlaciones entre la HR de novedad en SN / VTA y SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), novedad HR en SN / VTA e hipocampo MTR (r = 0.48, P = 0.03), novedad HR en el hipocampo y SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055), y la novedad HR en el hipocampo y el hipocampo MTR (r = 0.63, P = 0.003) se mantuvo significativo o se acercó al nivel de significación (novedad HR en hipocampo y SN / VTA MTR).

Es improbable que la relación estructura-función entre la MTR SN / VTA y la MTR del hipocampo sea un mero reflejo de un proceso global de materia gris o blanca relacionado con la edad, ya que ni la MTR SN / VTA ni la MTR del hipocampo mostraron una correlación con el gris global volumen de materia blanca de los adultos mayores (todos P valores> 0.3). Los volúmenes individuales de materia gris y blanca global se extrajeron en función de la T₁imagen ponderada utilizando algoritmos de segmentación de cerebro SPM estándar (Ashburner y Friston 2000).

Con el fin de analizar las características de la HR en la amígdala para los bichos extraños emocionales negativos, se realizaron análisis de regresión simples mediante el uso del contraste "bichos extraños emocionales negativos frente a bichos neutrales" y las diferentes MTR y la edad como regresores. Ninguno de estos análisis de SPM reveló una correlación significativa en el nivel de significación de 0.005 (no corregido). Sin embargo, un examen más detallado de la FC del pico voxel dentro de la amígdala derecha en busca de valencia emocional negativa (x, y, z = 28, 0, −22; consulte la Tabla complementaria S1B) y la MTR de la amígdala derecha reveló una correlación entre ambas variables en un nivel de significación de una cola (r = 0.376, P = 0.046, de una cola). Por el contrario, la FC en este pico voxel a la valencia emocional negativa no se correlacionó con la MTR de SN / VTA, la MTR de hipocampo o la edad (todos P > 0.34).

A diferencia de nuestras observaciones recientes en adultos jóvenes sanos (Bunzeck y Duzel 2006), la detección de objetivos y la respuesta motora asociada se asociaron con un prominente FC bilateral no solo en el núcleo rojo sino también en el SN / VTA, incluidos aquellos voxels SN / VTA que mostraron respuestas máximas a la novedad. Sin embargo, a diferencia de la novedad, los HR de objetivo de estos voxels no se correlacionaron con la MTR de SN / VTA (P ≥ 0.5) pero se correlacionó negativamente con los tiempos de reacción del sujeto a los objetivos (r = −0.42, P = 0.056). Además, la novedad HR en el SN / VTA no se correlacionó con el tiempo de reacción (r = 0.16, P = 0.5), y no hubo correlación entre SN / VTA HR con el objetivo y la edad (P ≥ 0.5).

Discusión

El modelo de hipocampo-SN / VTA predice que la magnitud de la respuesta del SN / VTA humano y el hipocampo a la novedad en adultos mayores debe ser determinada conjuntamente por la integridad dentro del SN / VTA y el hipocampo. En contraste, dado que la amígdala no contribuye directamente al procesamiento de la novedad del hipocampo-SN / VTA, ni las respuestas de la novedad del hipocampo ni la SN / VTA deben verse afectadas por la integridad dentro de la amígdala. Este es exactamente el patrón que observamos. Al considerar las MTR de SN / VTA, amígdala e hipocampo, observamos una relación selectiva de estructura-función entre SN / VTA e hipocampo para el procesamiento de novedades. Las respuestas de novedad en SN / VTA e hipocampo se correlacionaron, y se correlacionaron con sus respectivas MTR ( B,H). Más importante aún, las respuestas de la novedad del hipocampo también se correlacionaron con la MTR del SN / VTA ( G), y las respuestas de novedad en el SN / VTA se correlacionaron con la MTR del hipocampo ( C). Es improbable que esta relación interregional estructura-función refleje un efecto regional inespecífico de los cambios de la MTR porque la MTR de la amígdala no se correlacionó con la respuesta de novedad de ninguno de los SN / VTA ( E) ni el hipocampo ( J). Sin embargo, hubo una débil correlación entre las MTR en la amígdala y la HR a la valencia emocional negativa en la amígdala en ausencia de cualquier correlación con los cambios en la MTR en el SN / VTA y el hipocampo. Estos hallazgos de una relación selectiva de estructura-función dentro del SN / VTA y el hipocampo para el procesamiento de la novedad brindan un sólido respaldo para un bucle hipocampal-SN / VTA en el procesamiento de la novedad (Lisman y Grace 2005).

La MTR de SN / VTA de los adultos mayores fue significativamente más baja que en nuestro grupo de control joven ( ), sugiriendo que nuestros hallazgos van más allá de una correlación interregional y son relevantes para comprender los cambios en la memoria relacionados con la edad. Sin embargo, esta reducción de SN / VTA MTR en los adultos mayores no se tradujo en una correlación entre la edad y la MTR en nuestro estudio. Una explicación plausible para esto es el rango de edad relativamente estrecho de nuestra muestra de sujetos mayores. Se sabe, por ejemplo, que los volúmenes de hipocampo tampoco muestran una correlación con la edad en muestras de edad estrecha (Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006) pero muestra una correlación con muestras que van desde los 20 a los 80 (Raz y Rodrigue 2006). Es posible que con un rango de edad que comience en los 20 y llegue hasta los 80 tardíos, nuestro hallazgo de una reducción significativa en adultos mayores también se traduciría en una correlación entre la edad y la MTR de SN / VTA.

Nuestros hallazgos plantean la cuestión de si los cambios estructurales y funcionales en el SN / VTA y el hipocampo están relacionados causalmente. Los datos anatómicos favorecen tal posibilidad. Primero, el SN / VTA se proyecta directamente al hipocampo (Lisman y Grace 2005). Segundo, aunque el hipocampo no se proyecta directamente al SN / VTA, es el principal y quizás el único origen de una señal de novedad al SN / VTA (Lisman y Grace 2005). Esto se debe a que otras regiones temporales mediales que se han implicado en la detección de novedades (Brown y Aggleton 2001), como el córtex perirrinal, tienen proyecciones muy débiles al estriado ventral (Friedman et al. 2002) y, por lo tanto, no se cree que proporcionen una señal de novedad efectiva al SN / VTA (Lisman y Grace 2005).

Como en adultos jóvenes sanos (Bunzeck y Duzel 2006), el SN / VTA fue más sensible a la novedad del estímulo que a la curiosidad o la valencia emocional negativa. Sin embargo, a diferencia de nuestros hallazgos anteriores en adultos jóvenes sanos (Bunzeck y Duzel 2006), SN / VTA se activó significativamente por la dureza y su respuesta motora asociada en adultos mayores. La HR con la focalización se correlacionó negativamente con el tiempo de reacción, lo que sugiere que la asignación de recursos de procesamiento asociados con las estructuras SN / VTA para generar respuestas de comportamiento a las metas podría reflejar mecanismos compensatorios para problemas motores leves. Sin embargo, debe notarse que en un umbral estadístico más alto observamos el mismo patrón cualitativo tanto dentro como fuera del cerebro medio que en adultos jóvenes sanos (Bunzeck y Duzel 2006). En particular, dentro del cerebro medio, las respuestas de objetivo se limitaron al núcleo rojo ( H). Por lo tanto, parece que la asignación de SN / VTA en respuestas de orientación en adultos mayores sanos refleja un cambio cuantitativo, particularmente en aquellos adultos mayores con tiempos de reacción lentos pero no un cambio cualitativo en la respuesta del cerebro medio a la diana. En un reciente análisis postmortem de la densidad neuronal del SN, los adultos mayores sanos sin EP mostraron pérdida neuronal en el SN, y esta pérdida se correlacionó con signos parkinsonianos leves, como bradicinesia y desequilibrio de la marcha (Ross et al. 2004). Es posible que los tiempos de reacción más lentos reflejen una bradicinesia leve, que a su vez se asocia con un aumento del impulso hacia el SN / VTA en un intento de compensar. Es importante señalar que aún queda por determinar si una tarea que requiera un "recuento mental" o un "registro mental" de objetivos en ausencia de una respuesta motora manifiesta conduciría a una HR de cerebro medio diferente a los objetivos en jóvenes y en adultos mayores.

El hipocampo y la amígdala de los adultos mayores parecían conservar sus propiedades de respuesta observadas en adultos jóvenes sanos (Extraño y Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). Como en los adultos jóvenes (Bunzeck y Duzel 2006), el hipocampo fue menos selectivo que el SN / VTA porque respondió a la novedad ( D,E) así como la conciencia ( G). La amígdala, por otro lado, fue la única región que respondió significativamente a la valencia emocional negativa ( F). Estudios previos en adultos mayores han demostrado que las caras nuevas y temerosas en comparación con las caras neutrales familiares se asocian con una activación robusta de la amígdala en adultos mayores sanos (Wright et al. 2006). Los datos actuales amplían este hallazgo al mostrar que en adultos mayores sanos también hay una activación robusta de la amígdala a estímulos familiares temerosos (caras y escenas) en comparación con estímulos neutros familiares (caras y escenas).

Varios estudios anteriores han investigado cambios relacionados con la edad en el procesamiento de la novedad utilizando potenciales relacionados con eventos (ERP). Cuando se permite que se preste atención voluntariamente a nuevas imágenes visuales durante la visualización a su propio ritmo, los adultos mayores de alto rendimiento no muestran signos de disminución de las respuestas de P300 relacionadas con la novedad (Daffner et al. 2006). De hecho, sus amplitudes de P300 pueden incluso mejorarse, lo que posiblemente sugiera una mayor orientación hacia estímulos novedosos en adultos mayores (Daffner et al. 2006). Esta noción es compatible con los estudios de lesión que sugieren que la corteza prefrontal lateral participa en la generación de la novedad P300 (Soltani y el caballero 2000) y que los adultos mayores sanos a menudo muestran menos lateralización hemisférica en tareas cognitivas, como la codificación episódica, lo que posiblemente indique mecanismos compensatorios de esfuerzo (Dolcos et al. 2002). Nuestros datos son compatibles con este tipo de estudios de ERP de procesamiento de novedades, ya que muestran respuestas de novedad mesolímbicas disminuidas en adultos mayores con SN / VTA e hipocampos menos intactos. Es posible que los adultos mayores compensen la disminución de las respuestas de la novedad mesolímbica mediante una orientación prefrontal más estresante hacia estímulos nuevos. Si es cierto y si la respuesta de la novedad de P300 en adultos mayores se relaciona con una orientación tan esforzada, se podría predecir que la novedad de P300 en estos sujetos debería aumentar en amplitud con la disminución de la MTR en el SN / VTA y el hipocampo. Es importante destacar que esto supone que la integridad de la corteza prefrontal durante el envejecimiento normal permite compensar una disminución en el funcionamiento mesolímbico. Sin embargo, este podría no ser el caso si existe una correlación entre la pérdida de funcionamiento y / o integridad cortical prefrontal y mesolímbica.

Una anomalía bien replicada en el procesamiento de la novedad en adultos mayores sanos es la disminución de la habituación de la novedad P300 por repetición (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz y Czigler 2006). Nuestros datos muestran que las respuestas de la novedad mesolímbica disminuyen per se en relación con los cambios estructurales en el SN / VTA y el hipocampo, pero no hemos estudiado la habituación dado que las novelas extrañas en nuestro estudio no se repitieron. Por lo tanto, nuestros datos son neutrales con respecto a la posibilidad de que, además de disminuir con las MTR más bajas en SN / VTA e hipocampo, las respuestas de novedad en estas regiones también muestren una habituación disminuida.

Además del lóbulo temporal, una amplia gama de registros electrofisiológicos, estudios de pacientes (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000), y estudios de imagen (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) han destacado el papel de las cortezas prefrontal y orbitofrontal (Rule et al. 2002) en el procesamiento de la novedad (Yamaguchi et al. 2004). Si bien la HR, la novedad, la notoriedad y el objetivo fueron anatómicamente diferentes dentro de nuestro limitado volumen de imágenes, el papel de la corteza frontal en el procesamiento de la novedad está fuera del alcance de este documento. Es necesario un volumen completo de adquisición para evaluar la relación funcional entre las cortezas prefrontal y orbitofrontal y las estructuras mesolímbicas durante el procesamiento de la novedad.

Para resumir, el patrón de cambios estructurales y funcionales relacionados con la edad que se observan aquí dentro del sistema mesolímbico proporciona soporte para un bucle de novedad en el hipocampo-SN / VTA. Ahora queda por determinar cómo los cambios estructurales y funcionales en este bucle afectan el rendimiento de la memoria episódica en adultos mayores. Además, estos hallazgos implican que los adultos mayores con MTR de SN / VTA baja y respuestas mesolímbicas disminuidas a la novedad podrían beneficiarse de la sustitución dopaminérgica. La levodopa (L-DOPA), precursora de la dopamina, es captada y convertida principalmente por las neuronas dopaminérgicas y luego puede liberarse fásicamente en la hendidura sináptica, mientras que los agonistas de la dopamina ejercerán una activación más tónica de los receptores postsinápticos de dopamina. Por lo tanto, L-DOPA es un fármaco particularmente interesante para mejorar la liberación de dopamina fásica en respuesta a la novedad. Ya se ha demostrado que mejora el aprendizaje de vocabulario nuevo a través de repeticiones en adultos jóvenes sanos (Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) y memoria de procesamiento de palabras (Newman et al. 1984), así como la formación de la memoria motora en sujetos mayores sanos (Floel et al. 2005, 2006). Se necesitan estudios farmacológicos para evaluar los beneficios de la L-DOPA y los agonistas de la dopamina en adultos mayores con MTR bajas en el SN / VTA.

Material suplementario

El material suplementario se puede encontrar en http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio fue apoyado por becas de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe "Kognitive Kontrolle", TP1) y el BMBFT (CAI) de la Universidad de Magdeburgo. Agradecemos a Michael Scholz por su ayuda con el diseño de fMRI ya Ulrike Malecki y Ana Blanco por su asistencia en la adquisición de datos. Conflicto de intereses: Ninguna declarada.

Referencias

1. ↵
   1. Adcock RA,
   2. Thangavel un
   3. Whitfield-Gabrieli S,
   4. Knutson B,
   5. Gabrieli jd

   . Aprendizaje motivado por la recompensa: la activación mesolímbica precede a la formación de la memoria. Neurona 2006; 50: 507-517.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
2. ↵
   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar