La abstinencia de la autoadministración crónica de cocaína altera los sistemas de dopamina estriatal en monos rhesus. (2009)

¹Departamento de Fisiología y Farmacología, Centro para la Investigación Neurobiológica del Abuso de Drogas, Escuela de Medicina de la Universidad de Wake Forest, Winston-Salem, NC, EE. UU.

Correspondencia: Dr. LJ Porrino, Departamento de Fisiología y Farmacología, Centro para la Investigación Neurobiológica del Abuso de Drogas, Escuela de Medicina de la Universidad de Wake Forest, Centro Médico Boulevard, Winston-Salem, NC 27157-1083, EE. UU. Tel: + 1 336 716 8575; Fax: + 1 336 716 8501; Email: [email protected]

Recibido el 29 de abril de 2008; Revisado el 25 de julio de 2008; Aceptado el 30 de julio de 2008; Publicado en Internet el 3 de septiembre de 2008.

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Resumen

Si bien la desregulación dentro del sistema de dopamina (DA) es una característica distintiva de la exposición crónica a la cocaína, la pregunta de si estas alteraciones persisten en la abstinencia sigue sin respuesta. Los primates no humanos representan un modelo ideal para evaluar los efectos de la abstinencia en el sistema de DA luego de la exposición crónica a la cocaína. En este estudio, los monos rhesus machos se auto administraron cocaína (0.3 mg/kg por inyección, reforzadores 30 por sesión) bajo un intervalo fijo 3-min shorario para los días 100 seguidos de la abstinencia de los días 30 o 90. Esta duración de la autoadministración de cocaína se ha demostrado previamente que disminuye las densidades de los receptores tipo DA D2 y aumenta los niveles de los receptores tipo D1 y los transportadores DA (DAT). La respuesta de los monos de control se mantuvo mediante la presentación de alimentos bajo un protocolo idéntico y los mismos períodos de abstinencia. [³H]Vinculación SCH 23390 a Los receptores DA D1 después de 30 días de abstinencia fueron significativamente mayores en todas las porciones del cuerpo estriado, en comparación con los animales de control, mientras que [³H]La unión de racloprida a los receptores DA D2 no fue diferente entre los grupos. [³H]WIN 35 La unión de 428 a DAT también fue significativamente mayor en prácticamente todas las porciones del cuerpo estriado dorsal y ventral después de los días de abstinencia 30. Sin embargo, tras los días de abstinencia de 90, los niveles de los receptores DA D1 y DAT no fueron diferentes de los valores de control. Si bien estos resultados indican que hay una eventual recuperación de los elementos separados del sistema de DA, también destacan la naturaleza dinámica de estos componentes durante las fases iniciales de abstinencia de la autoadministración crónica de cocaína.

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INTRODUCCIÓN

El consumo crónico de cocaína entre los adictos humanos se ha asociado con neuroadaptaciones en el sistema de dopamina (DA) (Maldición et alde 1998; Volkow et alde 1993, 1997). Estos incluyen aumentos en la densidad de los transportadores de DA (DAT) y disminuciones en las concentraciones de receptores similares a DA D2 (Pequeño et alde 1999; Afrecho/puré et alde 2002; Volkow et alde 1993). Además, también se han observado alteraciones en la liberación de DA. Por ejemplo, los investigadores que utilizan estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con [¹¹C]La racloprida y el metilfenidato han demostrado una disminución en la liberación de DA en el estriado de los consumidores crónicos de cocaína (Volkow et alde 1997; Wong et alde 2006). Sin embargo, un problema es que a menudo es difícil excluir la influencia de otros factores, como el uso de otras drogas ilegales y legales, las diferencias en los patrones anteriores de consumo y uso de drogas y las diferencias en el estilo de vida. Estas diferencias, así como la existencia de condiciones que pueden ser anteriores al uso de drogas, pueden limitar la interpretación de los estudios en pacientes humanos.

Los modelos de primates no humanos, en los cuales las variables pueden manipularse sistemáticamente, representan un enfoque alternativo al estudio de las consecuencias de la autoadministración crónica de cocaína y la subsiguiente abstinencia. Estudios previos han demostrado que la exposición crónica a la cocaína está acompañada por disminuciones significativas en las concentraciones de los receptores DA D2, así como a elevaciones en los niveles de los receptores D1 y la densidad de la DAT (Letchworth et alde 2001; Moore et al1998a, 1998b; Nader et alde 2002, 2006). Estos efectos reflejan los observados en los seres humanos, lo que demuestra la utilidad de estos modelos de exposición a medicamentos.

Si bien existe evidencia considerable para la desregulación de los sistemas de DA, ha resultado más difícil evaluar si existe evidencia de recuperación después del cese del uso de drogas (Maldición et alde 1998; Jacobsen et alde 2000; Volkow et alde 1993) o si estos cambios persisten más allá del marco de tiempo de la exposición continua a la cocaína. Nuevamente, los modelos de primates no humanos pueden proporcionar información sobre esta fase de adicción. Farfel et al (1992) informaron una disminución de las concentraciones de DAT y receptores similares a D1 en el estriado de los monos después de la abstinencia de la exposición crónica no contingente a la cocaína. Sin embargo, el papel específico de la abstinencia fue difícil de determinar debido a la falta de mediciones en un grupo sin período de abstinencia. De una forma similar, Melega et al (2008) informó una disminución significativa de los niveles de DAT en el cuerpo estriado de monos vervet después de 3 semanas de abstinencia de un régimen de metanfetamina en aumento. La administración de estimulantes en ambos estudios, sin embargo, fue no contingente. La vía de administración (contingente vs no contingente) se ha demostrado que afecta al cerebro de manera diferente con respecto a la liberación de DA (Hemby et alde 1997) y el metabolismo de la glucosa (Graham y Porrino, 1995; Porrino et alde 2002). Por lo tanto, el uso de la autoadministración en el presente estudio evita este problema. Además, los efectos de la autoadministración de cocaína a largo plazo en los sistemas DA cerebrales se han estudiado exhaustivamente utilizando este modelo de autoadministración en monos rhesus, proporcionando así una línea de base desde la cual evaluar las neuroadaptaciones que se producen durante la abstinencia.

El propósito de estos estudios, por lo tanto, fue determinar si los cambios en las concentraciones de DAT y DA D1 y D2 que se han demostrado previamente en animales expuestos a la autoadministración de cocaína (Letchworth et alde 2001; Moore et al1998a, 1998b; Nader et alde 2002) sería revertido después de largos períodos de abstinencia. Sobre la base de estudios en usuarios de drogas humanos (cf Volkow et alde 1993), planteamos la hipótesis de que estos cambios en el sistema DA persistirían incluso después de 3 meses de abstinencia. Con este fin, los monos se autoadministran cocaína para sesiones de 100, con ingestas totales de 900. mg/kg, seguido de 30 o 90 días de abstinencia de la droga. Los receptores DA D1 y D2, así como el DAT, se midieron con datos cuantitativos. in vitro Autorradiografía del receptor.

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FORMAS DE PAGO

Materias

Un total de 17 monos rhesus adultos machos adultos experimentales (Macaca mulata) Pesando entre 7.7 y 13 Los kg (media ± SD, 10.2 ± 1.32) al inicio del estudio sirvieron como sujetos. Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las prácticas establecidas como se describe en el Guía de los Institutos Nacionales de la Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.. Además, todos los procedimientos fueron revisados ​​y aprobados por el Comité de cuidado y uso de animales de la Universidad de Wake Forest. Los monos fueron alojados individualmente en jaulas de acero inoxidable con agua. ad libitum; Los animales tenían contacto físico y visual entre ellos. Sus pesos corporales se mantuvieron en aproximadamente 90 – 95% de pesas de alimentación libre con bolitas con sabor a plátano obtenidas durante las sesiones experimentales y con la alimentación complementaria de Lab Diet Monkey Chow, no antes de 30 min post-sesion Además, se les dio fruta fresca o maní por lo menos tres veces por semana. Cada mono se pesó una vez a la semana, y si era necesario, sus dietas se ajustaron para mantener pesos estables.

Aparato de comportamiento

Las sesiones experimentales se realizaron en cámaras operantes ventiladas y atenuadas con el sonido (1.5 × 0.74 × 0.76 metro; Med Associates Inc., East Fairfield, VT) diseñado para acomodar una silla de primate (Modelo R001; Primate Products, Redwood City, CA). La cámara contenía un panel de inteligencia (48 × 69 cm), que consistía en dos palancas retráctiles (5 cm de ancho) y tres luces de estímulo. Las palancas se colocaron al alcance del mono sentado en la silla de primate. Gránulos de comida con sabor a plátano (1 sol; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) se entregaron desde un alimentador ubicado en la parte superior de la cámara. Se utilizó una bomba de infusión peristáltica (7531-10; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) para administrar inyecciones de medicamentos a una tasa de aproximadamente 1 ml por 10 A esos animales se auto-administran cocaína. El funcionamiento de las cámaras y la adquisición de datos se realizó con un sistema informático Power Macintosh con una interfaz (Med Associates Inc.).

Procedimientos quirúrgicos

Todos los monos, incluidos los controles, se prepararon quirúrgicamente, en condiciones estériles, con catéteres intravenosos permanentes y puertos de acceso vascular (Modelo GPV; Access Technologies, Skokie, IL). Los monos fueron anestesiados con una combinación de ketamina (15 mg/kg, im) y butorfanol (0.03 mg/kg, im) y se realizó una incisión cerca de la vena femoral. Después de la disección roma y el aislamiento de la vena, el extremo proximal del catéter se insertó en la vena en una distancia calculada para terminar en la vena cava inferior. El extremo distal del catéter se enroscó por vía subcutánea a una incisión hecha ligeramente fuera de la línea media de la espalda. El puerto de acceso vascular se colocó dentro de una bolsa formada por disección roma cerca de esta incisión. Los monos recibieron 24 – 48 h tiempo de recuperación antes de volver a la respuesta reforzada con alimentos. Aproximadamente 5 días antes del procedimiento terminal, a cada mono se le implantó un catéter permanente en la arteria femoral adyacente para la recolección de muestras de sangre arterial programada. Los procedimientos quirúrgicos fueron idénticos a los descritos para los catéteres venosos. El día de la sesión final, se realizó un estudio del metabolismo cerebral de la glucosa terminal en el que se inyectó a los monos con 2-[¹⁴C]desoxiglucosa (2-DG) aproximadamente 2 Min después del final de la sesión y se obtuvieron muestras de sangre a través del catéter arterial a través de un 45 periodo min (ver Beveridge et alde 2006 para detalles). Los datos del metabolismo de estos estudios no se presentan aquí.

Procedimientos de autoadministración

Los monos fueron entrenados inicialmente para responder en una de las dos palancas reforzando cada respuesta en la palanca correcta con un pellet de comida. Durante aproximadamente un período de 3-semana, el intervalo entre la disponibilidad de los gránulos de alimentos se incrementó gradualmente hasta que se logró un intervalo de 3-min (es decir, el programa de refuerzo de intervalos de 3-min de intervalo fijo; FI 3-min). Bajo las condiciones del programa final, la primera respuesta en la palanca después de 3 min resultó en la entrega de un pellet de alimentos; Las sesiones terminaron después de las presentaciones de alimentos de 30. Al final de cada sesión, las palancas de respuesta se retiraron, las luces del hogar y las luces de estímulo se apagaron, y los animales permanecieron en la cámara oscura durante aproximadamente 30 Min antes de que fueran devueltos a sus jaulas. Todos los monos respondieron bajo el calendario FI 3-min de presentación de alimentos para al menos sesiones 20 y hasta que se obtuviera un rendimiento estable (± 20% de la media durante tres sesiones consecutivas, sin tendencias en las tasas de respuesta). Cuando la respuesta mantenida con alimentos fue estable, se desconectó el alimentador y se examinaron los efectos de la extinción en las respuestas durante cinco sesiones consecutivas, después de lo cual la respuesta se restableció y se mantuvo mediante la presentación de los alimentos.

Después de que se estableció el rendimiento inicial, todos los monos se prepararon quirúrgicamente con catéteres venosos, como se describe anteriormente, y se asignaron al azar a uno de tres grupos. Un grupo de monos sirvieron como controles y continuaron respondiendo bajo el programa de presentación de alimentos FI 3-min para un total de sesiones 100 (N=6). Los restantes monos 11 se asignaron a los grupos de autoadministración de cocaína (0.3 mg/kg por inyección). Porque 0.3 mg/kg de cocaína por inyección se consideró una dosis alta para los monos que antes no habían consumido cocaína. Para la mayoría de los animales, esta dosis se logró en dos sesiones permitiendo primero que el mono se auto administrara 0.1 mg/kg de cocaína. El rendimiento alimentario se permitió estabilizar después de la cirugía (aproximadamente 4 – 6 días) antes de que comenzaran las sesiones de autoadministración de cocaína. Antes de cada sesión experimental, se limpió la parte posterior del animal con 95.% Se insertaron una solución de etanol y betadina y una aguja de punto Huber de calibre 22 (modelo PG20-125) en el puerto que conduce al catéter venoso, que conecta una bomba de infusión que contiene la solución de cocaína al catéter. Antes del inicio de la sesión, la bomba fue operada por aproximadamente 3 s, llenando el puerto con la dosis de cocaína disponible durante la sesión experimental. Las sesiones terminaron después de las inyecciones de 30; Como en condiciones de control, los monos permanecieron en la cámara oscura por aproximadamente 30 min. Al final de cada sesión, el puerto se llenó con solución salina heparinizada (100 U/ml) para ayudar a prevenir la coagulación.

Las sesiones experimentales se realizaron aproximadamente a la misma hora cada día y continuaron durante un total de sesiones de 100. Después de completar las sesiones de 100, se introdujo un período de abstinencia de 30 o 90 días durante el cual los catéteres se lavaron diariamente con solución salina heparinizada, pero no se realizaron sesiones de autoadministración de cocaína o alimentos. Para el grupo de control, los períodos de abstinencia de los días 30 se impusieron en cuatro animales y los días de 90 en los otros dos. Para el grupo de cocaína, se impusieron períodos de abstinencia de días 30 en ocho animales y días de 90 en tres animales. Al final del período de abstinencia, se llevó a cabo una sesión final de autoadministración (control de alimentos o cocaína) y se inició el procedimiento 2-DG inmediatamente después de la sesión. En dos controles y cuatro animales de autoadministración de cocaína en el grupo de abstinencia de 30 días, no se recibió cocaína en la sesión final. Los animales fueron sacrificados humanamente con una sobredosis de pentobarbital (100 mg/kg, iv) al final del 45 Período mínimo de absorción del marcador.

Procesamiento de tejidos

Después de matar, los cerebros se retiraron de inmediato, se bloquearon y se congelaron en isopentano a −35 a −55 ° C y luego se almacenaron a −80 ° C. Los bloques de tejido que contienen el cuerpo estriado se cortaron luego en un criostato a -20 ° C en el plano coronal en 20 μm secciones, recogidas en portaobjetos con carga electrostática, desecadas al vacío durante la noche a 4 ° C, luego almacenadas a −80 ° C hasta su procesamiento para autorradiografía. Se recogieron secciones de cerebro de las porciones del núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens que se encuentran rostrales a la comisura anterior. Esta región se conoce como el estriado precomisural. Además, los niveles rostrales y caudales del estriado precomiso se designaron con referencia al núcleo accumbens. El estriado precomisural rostral es la región en la que el núcleo accumbens no se diferencia en diferentes subcompartimentos de concha y núcleo. El estriado precomisural caudal es la región congruente con el aspecto de la cáscara y el núcleo del núcleo accumbens, que es posterior a la aparición del tubérculo olfativo. Para cada uno de los estudios de unión, se tomaron dos secciones adyacentes en cada uno de los cinco niveles (dos rostrales y tres caudales) a través del estriado precomisural para un total de secciones de 10 por animal.

Enlace del receptor D1

Las densidades del sitio de unión al receptor DA D1 se determinaron con [³H]SCH 23390 (actividad específica — 85 Ci/mmol PerkinElmer, Boston, MA) por cuantitativa in vitro Autorradiografía de receptores según procedimientos adaptados de Lidow et al (1991) y Nader et al (2002). Las secciones fueron preincubadas para 20. min en búfer (50 Tris mM, 120 NaCl mM, 5 KCl mM, 2 mM CaCl₂de 1 MgCl mM₂, pH 7.4, 25 ° C) para eliminar la DA endógena, la cocaína y [¹⁴C] Del procedimiento 2-DG. Luego se incubaron las secciones para 30. min en el mismo tampón, pH 7.4, 25 ° C, que contiene 1 ácido ascórbico mM, 40 nM ketanserin, y 1 nM [³H]SCH 23390. Después de la incubación, las secciones se enjuagaron dos veces para 20 s en buffer que contiene 1 Ácido ascórbico mM a pH 7.4, 4 ° C, luego se sumergió en agua destilada a 4 ° C y se secó bajo una corriente de aire frío. La unión no específica se definió mediante la incubación de secciones adyacentes en la solución de incubación en presencia de 5 μM (+) -butaclamol. Secciones, junto con las calibradas. [³H] Las normas autorradiográficas (Amersham, Piscataway, NJ) se aplicaron a la película Kodak Biomax MR (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) durante las semanas 6.

Enlace del receptor D2

La densidad y distribución de los sitios de unión al receptor DA D2 se determinaron con [³H]raclopride (actividad específica, 87 Ci/mmol PerkinElmer) según procedimientos adaptados de Lidow et al (1991) y Nader et al (2002). Las secciones fueron preincubadas para 20. min en búfer (50 Tris mM, 120 NaCl mM, 5 KCl mM, pH 7.4, 25 ° C) para eliminar la DA endógena, la cocaína y [¹⁴C] Del procedimiento 2-DG. Luego se incubaron los portaobjetos para 30. min en el mismo buffer, conteniendo 5 Ácido ascórbico mM y 2 nM [³H]raclopride. Las secciones fueron enjuagadas 3 × 2 Min. en tampón a pH 7.4, 4 ° C, luego se sumergió en agua destilada a 4 ° C y se secó bajo una corriente de aire frío. La unión no específica se definió mediante la incubación de secciones adyacentes en la solución de incubación en presencia de 1 μM (+) –Butaclamol. Secciones, junto con las calibradas. [³H] Se aplicaron estándares autorradiográficos a la película Kodak Biomax MR durante 8 semanas.

Dopamine Transporter Binding

La densidad de los sitios de unión DAT se determinó utilizando [³H]WIN 35,428 (actividad específica, 87 Ci/mmol Autorradiografía PerkinElmer según procedimientos adaptados de Canfield et al (1990) y Letchworth et al (2001). Las secciones de tejido se preincubaron en tampón (50 Tris mM, 100 NaCl mM, pH 7.4, 4 ° C) para 20 min para eliminar cualquier DA residual, cocaína, y [¹⁴C] Del procedimiento 2-DG. Luego se incubaron las secciones para 2. h en 4 ° C en el mismo búfer que contiene 5 nM [³H]GANA 35 428. Las secciones fueron enjuagadas por un total de 2. Min. en tampón a 4 ° C, luego se sumergió en agua destilada a 4 ° C y se secó bajo una corriente de aire frío. La unión no específica se definió mediante la incubación de secciones adyacentes en la solución de incubación en presencia de 30 μM cocaína. Secciones, junto con las calibradas. [³H] Se aplicaron estándares autorradiográficos a la película Kodak Biomax MR durante 6 semanas.

Densitometría y análisis de datos

Las películas se desarrollaron con el desarrollador Kodak GBX, Stopbath y Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA), y luego se enjuagaron. El análisis de los autorradiogramas se realizó mediante densitometría cuantitativa con un sistema de procesamiento de imágenes computarizado (MCID, Imaging Research; InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, Reino Unido). Los valores de densidad óptica se convirtieron a fmol/mg (de tejido de peso húmedo) por referencia al calibrado [³H] normas La unión específica se determinó restando digitalmente las imágenes de la unión no específica de las imágenes adyacentes superpuestas de la unión total. Las estructuras se identificaron mediante tinción con Nissl de secciones adyacentes a las analizadas para determinar la unión al receptor. Los datos de cada ensayo se analizaron de forma independiente mediante un análisis de varianza unidireccional seguido de diferencias por mínimos cuadrados post hoc Pruebas para comparaciones múltiples. Cada región consistió en un análisis separado. Debido a que los datos de unión obtenidos de los animales de control abstinentes para 30 y 90 días no fueron significativamente diferentes entre sí, similar a estudios anteriores (Nader et alde 2002), se combinaron los datos de los grupos de control. Además, no hubo diferencias significativas entre los datos de los animales que recibieron cocaína y los que no lo hicieron en su sesión final, por lo que también se combinaron los datos de estos grupos.

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MAS FUERTES

Efectos de la abstinencia de la autoadministración crónica de cocaína en los días 30

Concentraciones de [³H]La unión de SCH 23390 a los receptores DA D1 en el cuerpo estriado antes de la reunión se muestra en Tabla 1. Unión específica de [³H]SCH 23390 representó mayor que 90% de encuadernación total. De acuerdo con informes anteriores (Moore et al1998a; Nader et alde 2002), la unión de [³H]Los receptores SCH 23390 a D1 en animales control no expuestos a fármacos fueron heterogéneos con diferencias apreciables en el grado de unión entre subregiones del cuerpo estriado. El etiquetado fue más denso en las porciones más rostrales y mediales en todo el estriado.

 

Después de 30 días de abstinencia de la exposición a la cocaína, la unión a los receptores D1 se caracterizó por elevaciones generalizadas en toda la extensión rostral-caudal del estriado precomiso, en comparación con las densidades de unión en animales control no expuestos a drogas (Tabla 1; Figura 1 y XNUMX). En el estriado más rosado, las concentraciones fueron significativamente mayores en el núcleo caudado, incluido el dorsolateral (+27%), central (+27%), dorsomedial (+27%), y ventromedial (+23%) raciones, así como en la dorsal (+17%), central (+22%), y ventral (+23%) porciones del putamen, en comparación con las densidades en animales de control no expuestos a fármacos. También se evidenciaron elevaciones significativas en el núcleo accumbens (+23%) en este nivel. A nivel del cuerpo estriado donde el núcleo y la cubierta del núcleo accumbens son más diferenciados, las densidades de los receptores tipo D1 también fueron significativamente más altas en todo el dorsolateral (+31%), central (+29%), dorsomedial (+30%), y ventromedial (+18%) núcleo caudado, así como el dorsal (+23%), central (+29%), y ventral (+28%) putamen, en comparación con las densidades de los controles no expuestos a fármacos. Dentro del estriado ventral a este nivel, la concentración de D₁ Los sitios de unión al receptor fueron más altos en el núcleo accumbens del núcleo (+45%) y concha (+20%), así como en el tubérculo olfativo (+26%), en comparación con las densidades en los controles.

 

Concentraciones de [³H]La unión de racloprida a los receptores DA D2 en el cuerpo estriado previo a la competición se muestra en Tabla 2. Unión específica con [³H]La racloprida representó mayor que 90% de encuadernación total. La distribución de [³H]la unión de racloprida a los receptores D2 también fue heterogénea en subregiones del cuerpo estriado dorsal y ventral como en informes anteriores (Moore et al, 1998b; Nader et alde 2002). En los controles no expuestos a fármacos, las concentraciones más altas de los sitios de unión a D2 estaban presentes en la dorsal en comparación con el estriado ventral. Además, hubo evidencia de un gradiente medial a lateral con las concentraciones más altas de sitios de unión presentes en las porciones más laterales del cuerpo estriado.

 

Después de 30 días de abstinencia, los niveles de unión del receptor D2 en animales expuestos a cocaína y reforzados con alimentos no fueron significativamente diferentes entre sí en la mayoría de las regiones del estriado. Se observaron mayores concentraciones de sitios de unión en el putamen ventral (+10%) y núcleo anterior accumbens (+12%) en el tejido de los monos expuestos a la cocaína en comparación con los controles. No se observaron otras diferencias significativas.

Concentraciones de [³H]El enlace WIN 35428 a DAT en el cuerpo estriado antes de la reunión se muestra en Tabla 3. De acuerdo con informes anteriores (Letchworth et alde 2001), la unión a sitios DAT en animales no expuestos a fármacos fue mayor en dorsal en comparación con el estriado ventral. Dentro del núcleo accumbens, se observaron densidades más altas en el núcleo en comparación con las divisiones de concha. Finalmente, la unión no específica representó menos que 10% del total.

 

Después de 30 días de abstinencia de la exposición a la cocaína, la unión a la DAT fue significativamente mayor en la mayoría de las regiones del cuerpo estriado y la comisura anterior en comparación con la unión en animales control no expuestos a drogas (Figura 1 y XNUMX). Específicamente, las concentraciones de sitios de unión DAT en los niveles rostrales fueron significativamente mayores en el centro (+22%), dorsomedial (+25%), y ventromedial (+28%) núcleo caudado, y en la dorsal (+16%) y central (+23%) Putamen, en comparación con los controles reforzados con alimentos. Además, también hubo una unión significativamente mayor a DAT en el núcleo anterior accumbens (+37%) En la cocaína, en comparación con los monos reforzados con alimentos. Dentro de las porciones más caudales del estriado precomisural, las densidades de los sitios de unión DAT fueron significativamente más altas en el núcleo central caudado (+21%), y putamen, central (+20%) y ventral (+19%; Figura 1 y XNUMX). En el estriado ventral a este nivel, la unión a DAT fue significativamente mayor en el núcleo del núcleo accumbens (+20%) y el tubérculo olfativo (+24%) en tejido de cocaína vs Monos reforzados con la comida.

Efectos de la abstinencia de la autoadministración crónica de cocaína en los días 90

En contraste con las diferencias generalizadas en la densidad de los sitios de unión al receptor D1 observados en animales expuestos a cocaína después de los días de abstinencia 30, después de los días de abstinencia 90, no hubo diferencias significativas cuando se comparó con los controles reforzados con alimentos en cualquier parte del precomiso cuerpo estriadoTabla 1; Figura 1 y XNUMX). Del mismo modo, las concentraciones de [³H]la unión de racloprida a los receptores DA D2 en el estriado precomiso después de 90, los días de abstinencia tampoco fueron significativamente diferentes de los de animales no expuestos a fármacos (Tabla 2).

Las concentraciones de [³H]La unión de WIN 35428 a DAT mostró un patrón similar al observado con los receptores D1 y D2. No hubo diferencias significativas en la densidad de DAT entre los monos expuestos a cocaína después de los días de abstinencia de 90 en comparación con los niveles en los controles no expuestos a drogas (Tabla 3; Figura 1 y XNUMX), aunque debe notarse que hubo una tendencia hacia niveles más altos de unión en el núcleo anterior accumbens.

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DISCUSIÓN

Estudios anteriores de nuestro grupo han demostrado que la exposición crónica a la autoadministración de cocaína se acompaña de una importante desregulación del sistema DA de primates no humanos (Letchworth et alde 2001; Moore et al1998a, 1998b; Nader et alde 2002, 2006). Los resultados del presente estudio demuestran que esta desregulación sigue siendo evidente después del cese de la exposición a la cocaína. Tras los días de abstinencia de 30, las concentraciones de los receptores DA D1 y DAT se elevaron significativamente en todo el estriado de los monos con historias de autoadministración crónica de cocaína en comparación con los controles reforzados con alimentos. Sin embargo, el presente estudio también proporciona evidencia clara de recuperación dentro del sistema DA después de períodos más prolongados de abstinencia (días 90), como lo demuestra la falta de diferencias significativas entre los animales expuestos a la cocaína y los controles en este momento. Estos datos sugieren que la exposición a la cocaína puede no producir alteraciones permanentes en el sistema DA, pero que la recuperación puede ocurrir con la abstinencia prolongada del consumo de drogas.

La desregulación de las concentraciones de DAT que se muestra aquí después de la abstinencia es consistente con informes anteriores en primates no humanos (Letchworth et alde 2001), que mostró elevaciones significativas en las densidades de los sitios de unión DAT tanto en el estriado ventral como en el dorsal. Aunque no se ha probado explícitamente, parece que después del cese de la exposición al fármaco, las elevaciones en la densidad del sitio de unión DAT son al menos tan grandes en magnitud y más extendidas en las regiones del estriado que las informadas sin ningún período de retiro (Letchworth et alde 2001). De manera similar, las concentraciones elevadas de los sitios de unión al receptor D1 observadas aquí después de 30 días de abstinencia también son consistentes con estudios previos que mostraron un aumento de las densidades de unión del receptor tipo D1 en el estriado de primates no humanos expuestos a un régimen idéntico de autoadministración de cocaína (Nader et alde 2002). En contraste, no se observaron diferencias significativas entre los niveles de densidades de unión del receptor tipo D2 en el cuerpo estriado de los animales expuestos a cocaína y de control. Esta falta de desregulación estaba presente, a pesar de las grandes disminuciones en las concentraciones de receptores D2 que se han reportado en ambos adictos humanos (Volkow et alde 1993) y modelos animales de autoadministración de cocaína (Moore et al1998a, 1998b; Nader et alde 2002, 2006). Los datos actuales, entonces, sugieren una normalización más rápida para controlar los niveles en este sistema en comparación con los receptores tipo D1 y el DAT. En conjunto, los cambios en los receptores de DA y el DAT muestran claramente que el período inmediatamente posterior al cese de la autoadministración de cocaína es altamente lábil, ya que se están produciendo cambios considerables en la regulación del sistema de DA, pero esto es seguido por una nueva regulación de el sistema se aproxima a una distribución más normal de los receptores de DA y la DAT después de una abstinencia más prolongada.

Cambios en el Receptor D1

Las elevaciones generalizadas en la densidad de los receptores D1 observadas aquí después del cese del consumo de cocaína son consistentes con los informes que demuestran un aumento de la sensibilidad de los receptores D1 durante la retirada. La medición de la sensibilidad a D1 se realizó en un estudio realizado por Henry y White (1991), en el que se encontró que las grabaciones de una sola unidad de las neuronas en el núcleo accumbens son más sensibles al agonista del receptor D1 SKF 38393 después de las inyecciones diarias crónicas de cocaína en comparación con los controles tratados con solución salina. Este efecto fue persistente, ya que la sensibilidad aumentada se hizo evidente hasta un mes después del retiro. Los autores plantearon la hipótesis de que la sensibilización del receptor D1 se debía a la subsensibilidad del autorreceptor D2 en el área A10 somatodendrítica, lo que reduce el flujo de impulsos inhibitorios en todo el sistema DA de mesoaccumbens (Henry y White, 1991). Los datos del presente estudio sugieren un aumento de los sitios de unión del receptor D1 en la abstinencia, lo que podría explicar este aumento de la sensibilidad de las neuronas dopaminérgicas a un agonista del receptor D1 de acción directa. Además, el efecto mejorado de SKF 38393 en las neuronas del núcleo accumbens no fue aparente dos meses después de la retirada, lo que sugiere que hubo una recuperación de la sensibilidad del receptor D1 (Henry y White, 1991); un resultado consistente con la recuperación de las densidades de receptores D1 observada en el presente estudio después de los días de abstinencia 90. Otros informes también apoyan un papel importante para los receptores D1 en recaída. La estimulación directa de los receptores D1 en la cáscara del núcleo accumbens puede restablecer la búsqueda de cocaína en roedores abstinentes (Schmidt et alde 2006). Sin embargo, la literatura es algo inconsistente en tanto que tanto los agonistas como los antagonistas de D1 pueden atenuar la búsqueda de drogas provocada por los primos de cocaína o los estímulos relacionados con la cocaína (Alleweireldt et alde 2002; De Vries et alde 1999; Khroyan et alde 2000; Propia et alde 1996; Weiss et alde 2001). Recientemente, Khroyan et al (2003) informaron que los agonistas y antagonistas de D1 reducen la recaída en un modelo de búsqueda de cocaína con primates no humanos. Estos autores sugirieron que puede haber un rango crítico de la actividad del receptor D1 necesaria para la búsqueda de cocaína, y que tanto los antagonistas como los agonistas podrían cambiar la actividad fuera de esta ventana. El aumento de las concentraciones de los receptores D1 que acompañan a la abstinencia podría modificar este rango, lo que provocaría una alteración en la sensibilidad de este sistema. Otra consideración es que la actividad D1 puede actuar para modular la actividad en los receptores D2 (Nolan et alde 2007; Ruskin et alde 1999; Walters et alde 1987). Los datos actuales sugieren que la proporción de receptores D1 a D2 cambia durante el curso de la abstinencia y, por lo tanto, puede alterar la eficacia de esta modulación.

Aunque, a diferencia de los datos actuales, ha habido informes de niveles reducidos de receptores D1 después de la autoadministración crónica de cocaína (Moore et al1998a), existen diferencias considerables entre estos estudios, como la dosis y la duración de la exposición a la cocaína, la ingesta total y los grupos de control comparativo. Por lo tanto, en conjunto, la evidencia convergente indica claramente que el sistema D1 está en un flujo considerable luego de la retirada de la administración crónica de cocaína.

Cambios en el transportador de dopamina

Los hallazgos de concentraciones elevadas de DAT en el cuerpo estriado de los animales expuestos a la cocaína después del cese del uso de drogas extienden los de nuestros estudios previos que muestran niveles más altos de sitios de unión a DAT que acompañan a la autoadministración de cocaína en primates no humanos. Los datos actuales demuestran que esta desregulación persiste durante las fases iniciales de abstinencia. Además, sugieren que la recuperación a los niveles de control sigue un curso de tiempo relativamente largo (hasta 90 días en el presente estudio). En nuestros estudios previos, demostramos que aunque inicialmente se restringía a regiones estriatales ventrales en gran medida, los cambios en la densidad de los sitios de unión DAT se expandieron para abarcar más porciones dorsales y rostrales del estriado con períodos más largos de exposición a la cocaína (Letchworth et alde 2001; Porrino et alde 2004). En el presente estudio, el retorno a los niveles de control de las concentraciones de DAT durante la abstinencia pareció ser mayor y más rápido en el estriado dorsal que en el estriado ventral, y por lo tanto pareció seguir una trayectoria anatómica inversa al patrón de efectos inducido por la exposición crónica a la cocaína. .

Los datos actuales también son consistentes con los informes de los usuarios humanos de cocaína (Pequeño et alde 1999; Maldición et alde 1998; Afrecho/puré et alde 2002; Staley et alde 1994) que han mostrado niveles elevados de unión a sitios DAT en el cuerpo estriado en comparación con los controles, con los aumentos más marcados localizados en el cuerpo estriado ventral. Recientemente, se ha demostrado que estas elevaciones van acompañadas de disminuciones significativas en el enlace del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) (Pequeño et alde 2003), lo que sugiere una pérdida real de las neuronas DA. Los autores concluyeron que la DAT elevada probablemente se debió directamente a una respuesta compensatoria al bloqueo farmacológico por la cocaína, mientras que las disminuciones en VMAT2 probablemente reflejaron cambios generales en el metabolismo de la DA, lo que resultó en una función hipodopaminérgica.

Se ha informado que los adictos a la cocaína humanos tienen concentraciones reducidas de DA en el estriado ventral, medido con PET, en respuesta a la exposición al metilfenidato en comparación con los controles sanos (Volkow et alde 1997). Recientemente, Martínez et al (2007) informaron que los consumidores de cocaína tuvieron una respuesta contundente a un desafío con anfetaminas en el estriado ventral y el putamen. Además, esta disminución en la liberación de DA inducida por anfetamina se correlacionó con la elección de cocaína en sesiones de autoadministración separadas, de modo que los usuarios con el menor grado de liberación de DA en respuesta a la anfetamina tenían más probabilidades de elegir la cocaína en lugar de un reforzador alternativo (Martínez et alde 2007). Estudios recientes en modelos de roedores del uso de cocaína también apoyan esta idea. Mateo et al (2005), por ejemplo, informó que la exposición a la autoadministración crónica de cocaína está asociada con alteraciones en la función DAT. Estos investigadores demostraron que la captación basal de DA se incrementó, lo que resultó en un aclaramiento más rápido de la DA sináptica y, por lo tanto, disminuyó los niveles basales de DA extracelular o un estado hipodopaminérgico. Por lo tanto, es probable que el aumento de las concentraciones de DAT después de la retirada de la autoadministración crónica de cocaína observada en el presente estudio represente una respuesta compensatoria, lo que resulta en niveles de referencia más bajos de DA extracelular.

Cambios en el Receptor D2

Un resultado del presente estudio fue que las concentraciones de los receptores D2 habían regresado a los valores de control después de los días de abstinencia de 30, en comparación con las disminuciones significativas observadas en animales sin período de retiro (Nader et alde 2002). En contraste con la presente investigación, los estudios de imágenes en humanos generalmente han encontrado que los niveles de receptores D2 son más bajos que los de los controles luego de una abstinencia prolongada de la exposición crónica a la cocaína (Martínez et alde 2004; Volkow et alde 1993). Las posibles explicaciones de las diferencias entre estos estudios en humanos y la investigación actual con primates no humanos incluyen diferencias en el patrón y la duración de la ingesta de cocaína, así como la posibilidad de preexistir niveles más bajos de receptores D2 en adictos humanos.

De acuerdo con la última idea, existe evidencia que sugiere que los niveles basales más bajos de los receptores D2 en humanos sanos predicen un aumento de la eficacia de refuerzo de los estimulantes, como metilfenidatoy (Volkow et alde 1999), y de manera similar en monos, los niveles de referencia de los receptores D2 predijeron la propensión a autoadministrarse cocaína (Morgan et alde 2002; Nader et alde 2006). De acuerdo con la naturaleza paralela de estos hallazgos a través de especies, tanto humanos (Volkow et alde 1993) y primates no humanos (Nader et alde 2006) los estudios de imagen han demostrado niveles más bajos de disponibilidad del receptor D2 después de la abstinencia de la exposición a la cocaína. En particular, el calendario de autoadministración de cocaína en el último experimento (Nader et alde 2006) fue similar al calendario de refuerzo utilizado en este estudio. Por lo tanto, es poco probable que los resultados diferentes de estos dos estudios se deban a diferencias metodológicas, como el programa de refuerzo o la ingesta acumulada durante la autoadministración de la cocaína.

Una explicación más probable implica la dinámica funcional del sistema DA. Las medidas de la disponibilidad del receptor D2 con PET se han descrito como "funcionales" porque la señal está relacionada con la cantidad de proteína (en este caso, las densidades de los receptores D2) y los niveles de neurotransmisor circulante (consulta: Laruelle, 2000; Nader y Czoty, 2008 para mayor discusión). yoEn contraste, la autorradiografía del receptor no está contaminada por los niveles circulantes de DA. Por lo tanto, el presente estudio, junto con nuestro trabajo anterior, sugiere que las densidades de receptores D2 disminuyen con la autoadministración de cocaína, pero los niveles de receptores parecen recuperarse durante la abstinencia. En un estudio de PET realizado de manera similar (Nader et alde 2006), la recuperación se observó en tres de cinco monos. Los hallazgos actuales sugieren que estos monos probablemente no fueron diferentes en las densidades del receptor D2, pero quizás la capacidad de respuesta del sistema DA (es decir, los niveles de DA circulante durante la abstinencia) diferenciaron entre sujetos "recuperados" y "no recuperados".

Limitaciones

Una limitación importante de los estudios actuales es que nuestros estudios no pueden abordar la funcionalidad de los receptores D1 y D2 o de DAT. Más bien, examinamos solo los cambios en la densidad de las proteínas receptoras. Si bien los resultados tienen implicaciones para los roles potenciales de estos sistemas, se requerirán más estudios para aclarar las consecuencias de los cambios en el comportamiento que se muestran aquí. Otra limitación del presente estudio es que los ligandos autorradiográficos a menudo no se disocian entre las ubicaciones intracelular y citoplásmica de sus dianas, ya que los antagonistas radiomarcados son a menudo permeables a la membrana. Pequeño et al (2002) demostraron que la exposición crónica a la cocaína conduce a una importante regulación al alza de DAT en la superficie de la membrana, concurrente con una disminución en la concentración intracelular de DAT, en células transfectadas. Recientemente, Samuvel et al (2008) informaron un hallazgo similar en preparaciones sinaptosómicas del estriado de rata. Estos resultados sugieren que las alteraciones en la distribución de DAT observadas en el presente estudio pueden representar cambios en la superficie de la membrana, en lugar de en sitios intracelulares.

Finalmente, se debe prestar cierta atención a la interpretación de los estudios de abstinencia prolongada (90 días), ya que estos hallazgos se basaron en un grupo relativamente pequeño de animales (N=3). A pesar del pequeño número de sujetos, los datos obtenidos de este grupo fueron bastante consistentes, como puede verse en un diagrama de dispersión que se muestra en Figura 2 y XNUMX. La concentración de los sitios de unión al receptor D1 en el estriado mostró poca variabilidad dentro de los grupos, lo que sugiere la confiabilidad de estos hallazgos. Una consistencia similar también fue evidente en los datos del receptor D2 y los ensayos de unión a DAT. Aunque se debe tener precaución, estos datos sugieren fuertemente que la restauración de concentraciones de receptores DAT y DA dentro del cuerpo estriado puede ocurrir con la abstinencia prolongada.

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CONCLUSIONES

En conclusión, la exposición a la autoadministración de cocaína produjo alteraciones significativas en la regulación de los sistemas de DA que persistieron durante las fases tempranas (primeros días 30) de la abstinencia. Esto fue más evidente en la regulación de la concentración de receptores D1 y DAT, tanto en términos de su magnitud de alteraciones como de su extensión topográfica. En contraste, hubo evidencia de normalización con mayores duraciones de abstinencia de la exposición a la cocaína, ya que las concentraciones de los receptores DAT, D1 y D2 después de los días de abstinencia de 90 no fueron diferentes de las de los controles no expuestos a drogas. TSin embargo, estos sistemas no siguen necesariamente el mismo curso temporal de recuperación, lo que sugiere que es probable que exista cierta inestabilidad en la regulación de los niveles de DA, especialmente en las primeras etapas de abstinencia.. Esta desregulación dopaminérgica puede afectar la efectividad de cualquier farmacoterapia potencial administrada a los adictos a la cocaína abstinentes, particularmente si la medicación depende del sistema de DA por su mecanismo de acción.

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Notas

REVELACIÓN/CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no tienen conflicto de intereses para revelar.

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