Receptores de dopamina D2 y transmisión estriatopalidal en la adicción y la obesidad (2013)

La pérdida de control sobre el consumo de alimentos en individuos obesos que luchan y no logran controlar su peso corporal es similar en muchos aspectos a la toma compulsiva de drogas observada en los adictos a las drogas [1,2]. Sobre la base de estas similitudes, se ha planteado la hipótesis de que mecanismos análogos o incluso homólogos pueden contribuir a estas conductas compulsivas [1,3–6]. Curiosamente, los estudios de imágenes en humanos han establecido que la disponibilidad del receptor D2 de dopamina (D2R) es generalmente más baja en el cuerpo estriado de la obesidad en comparación con los individuos delgados [7 ••, 8 ••, 9]. También se detectan deficiencias similares en la disponibilidad de D2R en las personas que sufren trastornos por abuso de sustancias [10–12]. Individuos que albergan el TaqEl alelo IA A1, que resulta en una reducción del ~ 30 – 40% en los D2R del cuerpo estriado en comparación con aquellos que no tienen el alelo [13–15], están sobre representadas en poblaciones obesas y dependientes de drogas [7 ••, 8 ••, 9, 16–18]. Por lo tanto, las alteraciones en los D2R estriatales podrían contribuir potencialmente a la aparición compulsiva de la alimentación o el uso de drogas en la obesidad y la adicción, respectivamente.

Los receptores de dopamina D2 en la adicción y la obesidad

Recientemente, investigamos si el comportamiento de alimentación de tipo compulsivo, medido por el consumo de alimentos sabrosos que son resistentes a los efectos supresores del castigo (o señales que predicen el castigo) surge en ratas con acceso extendido a una dieta sabrosa que provoca hiperfagia y aumento de peso excesivo. Brindamos a las ratas acceso diario casi ilimitado a una "dieta de cafetería" que consiste en una selección de productos alimenticios densos en energía altamente sabrosos comercialmente disponibles en la mayoría de las cafeterías y máquinas expendedoras para consumo humano, como la tarta de queso y el tocino, que inducen la obesidad en roedores. como sus equivalentes humanos ratas [19,20]. A medida que estas ratas aumentaron de peso, demostraron un comportamiento alimentario que era resistente a los efectos supresores de las señales que predicen la aparición de un choque de pies aversivo [21 ••]. Se observa una ingesta similar de tipo compulsivo en ratas que respondieron a una infusión de cocaína después de un período de acceso extendido a la droga [22,23 ••].

IAdemás de su adiposidad excesiva y su consumo compulsivo, las ratas de dieta de cafetería también tuvieron una expresión reducida de D2R en el cuerpo estriado [21 ••]. Por lo tanto, evaluamos si la caída de los D2R estriatales podría acelerar la aparición de una ingesta compulsiva en ratas de dieta de cafetería.. Teniendo en cuenta que los lentivirus experimentan tasas muy bajas de transporte retrógrado, este enfoque aseguró que los D2R postsinápticos en las neuronas en el estriado, y no en aquellos localizados de forma presináptica en los insumos de dopamina, impactaron con esta manipulación [21 ••]. La caída del D2R estriatal aceleró la aparición del consumo compulsivo de alimentos palatables densos en calorías. Sin embargo, la eliminación del D2R estriatal no activó la respuesta compulsiva para el chow estándar, lo que sugiere que los animales tuvieron que experimentar una combinación de la reducción del D2R e incluso una exposición muy limitada al alimento aceptable antes de que surgiera la compulsividad [21 ••]. Sorprendentemente, todavía no se han evaluado los efectos de interrumpir la señalización estriatal D2R en los patrones de consumo compulsivo de tipo compulsivo.

Transmisión estriatopalidal y recompensa de drogas.

Las principales neuronas de proyección de MSN representan entre 90 y 95% de las neuronas en el cuerpo estriado. Los MSN generalmente se dividen en dos poblaciones discretas, denominadas neuronas de la vía directa e indirecta, aunque esta caracterización es casi seguramente una simplificación excesiva de la conectividad de los MSN estriatales; por ejemplo, ver refs. El24–26]. TLos MSN de la vía directa, también conocidas como neuronas estriatonigrales, expresan receptores D1 de dopamina (D1Rs) y se proyectan directamente desde el estriado a la sustancia negra pars reticulata (SNr) y el segmento interno del globo pálido (GPi). Los MSN de la vía indirecta, también conocidos como neuronas estriatopalidales, expresan D2Rs y se proyectan indirectamente desde el estriado al SNr / GPi a través del segmento externo del globo pálido (GPe) y el núcleo subtalámico (STN).

La activación de las neuronas estriatonigras generalmente facilita los comportamientos locomotores hacia adelante, mientras que las neuronas estriatopalideas ejercen una influencia inhibitoria opuesta. Además de las neuronas estriatopalidales, las interneuronas colinérgicas en el estriado también expresan D2Rs [27, 28 ••, 29]. Esta heterogeneidad de la expresión de D2R en el estriado ha complicado los intentos de comprender los mecanismos por los cuales los D2R pueden contribuir al desarrollo de la ingesta compulsiva de fármacos y alimentos. Sin embargo, el desarrollo de ratones que expresan Cre recombinasa dentro de poblaciones definidas de neuronas, junto con el surgimiento de técnicas dependientes de Cre para controlar la actividad de las neuronas que expresan Cre, como la optogenética [• 30] y los receptores de diseñador activados exclusivamente por Designer Drugs (DREADDs) [31,• 32], está comenzando a definir la contribución de poblaciones específicas de células del estriado al consumo de drogas y alimentos. Tal como se resume a continuación, estos nuevos enfoques revelan las contribuciones clave de las neuronas que expresan D2 en el cuerpo estriado a oponerse a las propiedades estimulantes y gratificantes de las drogas adictivas, y también a la aparición de patrones inflexibles y compulsivos del consumo de alimentos o drogas.

Las neuronas estriatopalidas, pero no las interneuronas colinérgicas, expresan los receptores de adenosina 2A (A2AR). Sobre la base de este hecho, Durieux y sus colegas utilizaron ratones A2AR-Cre para dirigir la expresión del receptor de toxina diftérica en (DTR) en las neuronas estriatopalidales, y luego inyectaron a los animales con toxina diftérica para inducir lesiones altamente específicas de estas neuronas [33 ••]. Esta manipulación provocó una profunda hiperlocomoción y un marcado aumento de la sensibilidad a los efectos gratificantes de la anfetamina [33 ••]. Lobo y sus colegas informaron posteriormente que la eliminación selectiva de la quinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB), el receptor del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), en estriatonigral disminuyó las propiedades gratificantes de la cocaína, mientras que la eliminación de TrkB en MSN con D2 mejoró la recompensa de cocaína El34 ••]. Por otra parte, el knockout de TrkB en los MSN que expresan D2 aumentó su excitabilidad, con la estimulación optogenética de estas neuronas estas disminuyendo de manera similar la recompensa de cocaína [34 ••]. Más recientemente, Neumeier y sus colegas utilizaron DREADD para mostrar que la inhibición de las neuronas estriatonigrales bloqueaba la aparición de respuestas locomotoras sensibilizadas a la anfetamina, mientras que la inhibición de las neuronas estriatopalidales aumentaba la sensibilización [• 35]. Estos hallazgos sugieren que la señalización estriatopalidal se opone a los procesos relacionados con la recompensa y puede proteger contra la neuroplasticidad relevante para la adicción.

Transmisión estriatopalidal y consumo compulsivo de drogas.

Hallazgos más recientes han implicado la señalización estriatopalidal en la respuesta "flexible": la capacidad de dejar de responder cuando persistir en el comportamiento puede dar lugar a consecuencias negativas, una interrupción en la que probablemente impulsa el surgimiento de la compulsividad. Kravitz y sus colegas descubrieron que la estimulación optogenética de las neuronas estriatopalideas daba lugar a respuestas similares a los castigos en los animales, lo que se reflejaba en la evitación de la estimulación óptica [• 36]. Usando la expresión específica de la célula de la toxina del tétanos para bloquear la liberación de neurotransmisores, Nakanishi y sus colegas encontraron que la interrupción de la señalización estriatopalida eliminó la capacidad de los animales para aprender un comportamiento de evitación inhibitoria (evitar un entorno en el que se administraron descargas eléctricas) [37 ••]. Utilizando este mismo enfoque basado en la toxina tetánica, Nakanishi y sus colegas también encontraron que la interrupción de la transmisión estriatopalida indujo comportamientos inflexibles en ratones en los que no pudieron alterar su comportamiento en respuesta a contingencias de tareas alertadas [38]. Estos hallazgos son consistentes con el rol de las neuronas estriatopalidales en la regulación de la flexibilidad del comportamiento, un rol clave que facilita el cambio entre diferentes estrategias de comportamiento para maximizar las oportunidades de recompensa [38]. Por lo tanto, la plasticidad inducida por el fármaco en las neuronas estriatopalideas que resulta en su actividad disminuida podría potencialmente precipitar patrones de comportamiento de consumo de drogas inflexibles, similares a los compulsivos. De acuerdo con esta posibilidad, Álvarez y colaboradores han demostrado recientemente que el fortalecimiento sináptico en MSN que expresan D2 en el núcleo accumbens se produce en ratones con antecedentes de autoadministración intravenosa de cocaína [39 ••]. Este fortalecimiento sináptico se correlacionó inversamente con el surgimiento de respuestas de cocaína de tipo compulsivo [39 ••]. Además, la inhibición mediada por DREADD, o estimulación óptica, de las neuronas estriatopalideas aumentó o disminuyó, respectivamente, la respuesta de tipo compulsivo para la cocaína en ratones [39 ••].

Transmisión estriatopalidal y alimentación compulsiva.

TEstos hallazgos proporcionan evidencia directa en apoyo de un papel clave para MSN que expresan D2 en la respuesta compulsiva a la cocaína. Esto plantea la importante cuestión de si las neuronas estriatopalideas también están involucradas en el consumo compulsivo de alimentos sabrosos en la obesidad. Sorprendentemente, esta posibilidad aún no se ha investigado y esto representa una brecha importante en el conocimiento. Sin embargo, hay indicios interesantes de que esto puede ser el caso. Como se señaló anteriormente, los A2AR se expresan densamente por las neuronas estriatopalidales [40]. Como tales, se espera que los agentes farmacológicos que modulan la actividad de A2AR influyan preferentemente en los agonistas A2AR de la transmisión estriatopalidal, que aumentan la transmisión estriatopalidal, reduciendo el consumo de chow altamente apetecible y estándar en ratas [41], y reducción de la presión de palanca para recompensas de alimentos [42]. A la inversa, el bloqueo farmacológico de los receptores A2A aumentó el consumo de alimentos sabrosos cuando se administró solo, y aumentó la ingesta de alimentos sabrosos desencadenada por la administración intracumbina de un agonista del receptor µ-opioide (DAMGO) [43]. TEstos hallazgos recuerdan los efectos inhibitorios de la estimulación de la vía indirecta sobre la recompensa de medicamentos descrita anteriormente, y sugieren que las MSN de la vía indirecta que expresan D2 pueden regular la ingesta de alimentos de la misma manera que regulan las recompensas de las drogas.

Conclusiones y orientaciones futuras.

Los hallazgos anteriores apoyan un marco contextual en el que el uso prolongado de drogas o el aumento de peso impulsa respuestas adaptativas en las neuronas estriatopalidales, lo que resulta en patrones inflexibles de ingesta que se vuelven progresivamente más compulsivos en la naturaleza. Por lo tanto, es probable que un área importante de la actividad futura en la investigación de la obesidad sea la definición del papel preciso de las neuronas estriatopalideas en la regulación de la aparición de la alimentación compulsiva. También será importante determinar si mejorar este tipo de alimentación inflexible puede formar la base de estrategias efectivas para lograr una pérdida de peso a largo plazo. Otra área de investigación que probablemente tenga un interés considerable en los campos de la adicción y la obesidad será definir mejor el papel de los receptores D2 ubicados en las interneuronas colinérgicas. La inhibición óptica de las interneuronas colinérgicas en el estriado suprime los efectos gratificantes de la cocaína [44]. Los receptores D2 en las interneuronas colinérgicas regulan los patrones característicos de pausa y ráfaga de activación de estas células en respuesta a estímulos salientes a través de interacciones con los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) localizados de forma presináptica en terminales de dopamina [28]. Curiosamente, el antagonismo de los nAChR bloquea el aumento compulsivo de la ingesta de cocaína en ratas con acceso extendido a la droga [45]. Por lo tanto, será importante determinar si la señalización del receptor D2 en las interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado también contribuye al uso compulsivo de drogas y al comportamiento de alimentación.

Agradecimientos

Notas a pie de página

Referencias y lecturas recomendadas.