Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Ene 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Fuente
Universidad de California Irvine, Departamento de Microbiología y Genética Molecular, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Resumen
La señalización de dopamina (DA) controla muchas funciones fisiológicas, desde la locomoción hasta la secreción de hormonas, y desempeña un papel fundamental en la adicción. La elevación de DA, por ejemplo, en respuesta a drogas de abuso, activa simultáneamente neuronas que expresan diferentes receptores de DA; La forma en que se orquestan las respuestas de diversas neuronas / receptores en la generación de resultados celulares y de comportamiento aún no está completamente definida. La señalización de los receptores D2 (D2Rs) es un buen ejemplo para ilustrar esta complejidad. Los D2R tienen funciones y localización presinápticas y postsinápticas, que son compartidas por dos isoformas in vivo. Los resultados recientes de ratones knockout aclaran el papel del sitio y los efectos específicos de la isoforma D2, lo que aumenta nuestra comprensión de cómo DA modula la fisiología neuronal.
Introducción
Las respuestas a las recompensas naturales (es decir, alimentos) y las drogas adictivas comparten propiedades hedónicas y elevan los niveles de dopamina (DA) en el sistema mesolímbico, en áreas como el NAcc, que ha demostrado ser un sustrato anatómico preferencial para la recompensa [1 – 3] . Las drogas de abuso explotan el sistema dopaminérgico para provocar sus efectos celulares y de comportamiento y al mejorar las respuestas de la DA facilitan el estudio del sistema.
Los efectos de la DA se obtienen a través de la interacción con receptores de membrana que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G [4]. Por lo tanto, tras la ingesta de medicamentos, la señalización de DA, controlada por cualquiera de los cinco receptores de DA, se activa fuertemente, lo que lleva a la estimulación o inhibición de las vías reguladas por la familia de receptores similares a D1 (D1 y D5) y D2 (D2, D3 y D4 ), que se traduce en activación / inhibición de neuronas y circuitos específicos. En este artículo nos centraremos en la señalización mediada y en el receptor postsináptico DA D2 (D2R) y en las funciones in vivo.
Los D2R, que se expresan ampliamente en el cerebro, se localizan tanto en las neuronas dopaminérgicas presinápticas como en las neuronas a las que se refieren las aferencias dopaminérgicas (Fig. 1). Además de tener una localización dual, los receptores D2 son una población heterogénea formada por dos isoformas molecularmente distintas, denominadas D2S (S = corta) y D2L (L = larga) generadas por un empalme alternativo del mismo gen [4]. Los ratones genéticamente modificados eliminados o alterados [5 – 9] en la expresión de D2Rs han sido críticos en la identificación de funciones mediadas por D2R in vivo [10]. Discutiremos la contribución relativa de los mecanismos mediados por D2R pre-sinápticos en respuesta a la elevación de DA generada por drogas de abuso o por agonistas de DA mediante la comparación de los resultados de ratones de tipo salvaje (WT) y knock-out.
Figura 1 y XNUMX
Señalización pre y postsináptica mediada por D2L y D2S
La transducción de la señal por D2L y D2S afecta de manera diferente las respuestas preinsignas versus postsinápticas
El efecto intracelular mejor caracterizado de DA es la activación de la ruta de cAMP [4]. Esta vía se activa a través de los receptores tipo D1 y se inhibe por los receptores tipo D2. En las neuronas espinosas del medio estriado (MSN), la elevación del nivel de cAMP conduce a la activación de la proteína Quinasa A (PKA) [11] y, en consecuencia, a la fosforilación de una gran serie de dianas celulares y, lo que es más importante, a la fosfoproteína regulada por DA y AMPc de 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig. 1). El bloqueo de D2R estimula la fosforilación dependiente de PKA de DARPP-32. Este efecto es muy probablemente mediado a través de la supresión de la inhibición ejercida por D2R en la adenilil ciclasa. La fosforilación catalizada por PKA en Thr34 convierte DARPP-32 en un potente inhibidor de PP-1, amplificando así las respuestas producidas por la activación de la ruta cAMP / PKA. Es importante destacar que el bloqueo de la señalización mediada por D2R produce un efecto depresor motor, que se atenúa en los ratones nulos DARPP-32 [13]. La activación de D1R aumenta la fosforilación de Thr34 a través de la estimulación mediada por Golf [14]. A la inversa, la activación de D2Rs disminuye la fosforilación de DARPP-32 en Thr34 a través de la inhibición mediada por Gi de la producción de cAMP [11]. Además, los agonistas de D2R estimulan la actividad de la proteína fosfatasa-2B, aumentando así la desfosforilación de DARPP-32 en Thr34 [11].
Curiosamente, SKF81297, un agonista de D1R, produce un aumento de diez veces en el estado de fosforilación de DARPP-32 en Thr34, en ratones WT, D2R - / - y D2L - / - ratones [15]. Quinpirole, un agonista específico de D2, contrarresta el aumento de la fosforilación de DARPP-32 en Thr34 producido por el agonista de la dopamina D1, en WT, pero no en D2R - / - o D2L - / - tejidos [15]. Esto sugiere que la isoforma D2L es responsable de la regulación mediada por el receptor tipo D2 de la fosforilación de DARPP-32 en MSN, lo que demuestra la participación específica de esta isoforma receptora en la señalización mediada por D2R postsináptica.
A la inversa, en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra (SN) y el área tegmental ventral (VTA), la reducción de la fosforilación de la tirosina hidroxilasa (TH) en Ser40, inducida por la dopamina D2, agonistas específicos, se pierde en D2R - / - ratones, pero se conserva en D2L - / - como en tejidos WT [15]. Indica un importante efecto presináptico específico de D2S.
La especificidad en las funciones presinápticas y postsinápticas mediadas por isoformas probablemente se debe a la capacidad de D2L y D2S para interactuar con diferentes proteínas G y vías de señalización [16,17] o mediante interacciones proteína-proteína específicas de isoforma y aún por desvelar.
Más recientemente, se ha informado [2] de la implicación de la serina / treonina quinasa AKT en la señalización mediada por DA a través de receptores similares a D18. La activación de esta vía es independiente de AMPc y está mediada a través de la formación de un complejo macromolecular que contiene al menos tres proteínas, la proteína de soporte β-arrestina 2, AKT y la fosfatasa PP-2A [18]. Curiosamente, la actividad de los psicoestimulantes en el cuerpo estriado induce una rápida regulación a la baja de la fosforilación y actividad de AKT, a través de una actividad del receptor tipo D2 [18]. Es importante destacar que la fosforilación de AKT no está regulada a la baja después del tratamiento con psicoestimulantes en D2R - / - y D2L - / - striata [19], lo que ilustra un efecto específico mediado por D2R muy probablemente dependiente de la activación de D2L.
Los análisis futuros deben evaluar si los efectos informados de la señalización mediada por D2R en las vías de AKT y PKA son paralelos, y si están activados en las mismas neuronas.
Funciones pre-sinápticas mediadas por D2R en neuronas postsinápticas
Aferencias nigrostriatales y mesolímbicas, respectivamente, desde el SN y el VTA, la información sensorial de la puerta, el motor y la recompensa al estriado. En respuesta a eventos salientes, las señales de recompensa de glutamato originadas en la corteza orbitofrontal y la amígdala basolateral alcanzan el estriado ventral, donde DA es un guardián de estas entradas. De manera similar, DA modula las entradas de glutamato al estriado dorsal desde las áreas corticales sensoriales y motoras [1], donde filtra el ruido que amplifica el impacto de los estímulos salientes a través de un mecanismo mediado por D2R [20].
Además de los MSN, los D2R también se expresan mediante interneuronas del cuerpo estriado [21] con importantes implicaciones fisiológicas [22,23]. Estas células representan solo el 5% de las neuronas del cuerpo estriado, sin embargo, su papel es esencial en el procesamiento fisiológico de la información transmitida desde las aferencias corticales, talámicas y mesencefálicas. La participación de las interneuronas colinérgicas en la modulación de la actividad de los MSN, a través de la señalización dependiente de D2R, se ha demostrado claramente [22,23]. Los mecanismos presinápticos mediados por D2R también se han implicado en la liberación de GABA y glutamato [20,24,25] de las neuronas estriatales y corticales. Por lo tanto, además de la función moduladora de la liberación de DA en las neuronas dopaminérgicas, los D2R que actúan como heterorreceptores modulan la liberación de neurotransmisores de las neuronas postsinápticas. De este modo, el papel presináptico modulador de la liberación de los D2R influye no solo en la respuesta de las neuronas dopaminérgicas, sino también en la modificación profunda de las células diana.
Función mediada por D2R presináptica en neuronas dopaminérgicas
Los estudios en ratones D2R - / - han determinado que los receptores D2 son los autorreceptores "bona fide" que regulan la síntesis de DA y la liberación [26 – 29]. Curiosamente, mientras que la concentración basal promedio de DA en los dializados estriatales es similar en los hermanos WT y D2R - / -, la liberación de DA provocada por la inyección de cocaína es dramáticamente mayor en los mutantes D2R - / - en comparación con los animales WT y muy por encima del rango del aumento de DA normalmente observado en animales WT [27]. También se obtuvieron resultados similares en respuesta a la morfina [27].
La observación de que la auto-inhibición mediada por D2R juega un papel importante en el control de la liberación de DA en condiciones de altos niveles de DA extracelular podría explicar la gran influencia de D2R en los cambios inducidos por las drogas de abuso y, en particular, por la cocaína a través del bloqueo del transportador DA DAT). Por lo tanto, en condiciones normales, los autorreceptores D2R, que inhiben el disparo y la liberación de DA, son el único factor restante capaz de contrarrestar el efecto de la cocaína.
Es importante destacar que la ablación selectiva de la isoforma D2L en ratones D2L - / -, que aún expresan receptores D2S, no altera las funciones de los autorreceptores mediadas por D2R, en apoyo de una función presináptica específica de la isoforma D2S in vivo [8].
Por lo tanto, una desregulación de la función del autorreceptor D2R, mediada por D2S, podría desempeñar un papel importante en la fisiopatología del abuso de drogas, así como en la vulnerabilidad a la medicación. Esta hipótesis está respaldada indirectamente por observaciones en animales espontáneamente vulnerables al abuso de drogas. Estos animales se caracterizan por una liberación mejorada de DA en respuesta a los fármacos adictivos [30], así como por un número menor de sitios de unión a D2R [31] y una menor inhibición de la actividad de descarga de DA que resulta de la sensibilidad reducida del autorreceptor somatodendrítico [32].
Además, se ha informado que la activación de D2Rs regula el tráfico de DAT a la membrana plasmática, a través de la activación de la ruta MAPK [33], y que los D2Rs interactúan físicamente con DAT modulando su actividad [34]. Por lo tanto, los D2R, y muy probablemente la isoforma D2S, además de regular la síntesis de DA, participan fuertemente en el control de su liberación por diferentes mecanismos, entre los cuales la interacción con DAT es seguramente muy significativa.
El efecto estimulante del motor de la cocaína se ve afectado por la ausencia de D2S
Abusada en gran medida por los humanos, la cocaína provoca sus efectos psicomotores y celulares al bloquear la actividad DAT en las neuronas dopaminérgicas [35]. El glutamato y los antagonistas dopaminérgicos anulan la activación transcripcional de los genes tempranos inmediatos (IEG) inducidos por la cocaína [36,37]. En este sentido, la activación de D1R es un requisito absoluto para la inducción de la respuesta celular y de comportamiento a la cocaína, como lo demuestran los estudios realizados en ratones D1R - / - [38]. Estudios recientes, utilizando ratones transgénicos en los que las células que contienen D1R y D2R se visualizan mediante la expresión de proteínas fluorescentes, han refinado y apoyado estos hallazgos al demostrar que la respuesta celular aguda a la cocaína se compromete principalmente con las neuronas que expresan D1R, pero no con D2R [ 39].
En este escenario, se esperaría que la ablación genética de D2Rs, en todo caso, amplificara los efectos de la cocaína in vivo, debido a la función inhibidora dependiente de D2R en la señalización DA. Sin embargo, esto no es lo que se ha observado.
El efecto de la cocaína en ratones D2R - / - ahora se ha evaluado después de tratamientos agudos y crónicos, así como en estudios de autoadministración con los resultados de que los ratones D2R - / - tienen respuestas deficientes al fármaco. Es importante destacar que esto no se debe a una señalización mediada por D1R defectuosa, ya que las respuestas celulares y de comportamiento de los ratones D2R - / - a la estimulación directa de D1R están presentes [40,41]. En línea con una señalización mediada por D1R sin oposición en ratones D2R - / -, la activación del IEG c-fos por agonistas específicos de D1R en concentraciones de ligandos D1R que son ineficaces para inducir el gen en ratones WT, dio como resultado la activación de este gen en el estriado de ratones D2R - / - [40].
No obstante, la estimulación de la actividad motora por parte de la cocaína se atenúa en gran medida en ratones D2R - / - con respecto a los controles de WT y no aumenta de una manera dependiente de la dosis [40,42]. Sorprendentemente, la administración de cocaína en ratones D2R - / - no induce c-fos (Fig. 2). Esto conduce a la hipótesis de que, en ausencia de D2Rs, se desvela un circuito inhibitorio, normalmente controlado por D2R, que conduce a la supresión notificada de la inducción de c-fos en MSN. La GABA y la acetilcolina representan buenos candidatos en este contexto donde la pérdida del control mediado por D2R de su liberación podría ocasionar desbordamientos de uno o ambos neurotransmisores [25] en MSN que bloquean la inducción de c-fos (Fig. 2). Alternativamente, la pérdida de D2R afecta la formación de complejos macromoleculares entre el D2R y otras proteínas, que normalmente controlan la respuesta celular y conductual a la cocaína [43].
Figura 2 y XNUMX
Efectos celulares de la cocaína en las neuronas del estriado.
Recompensar y reforzar las propiedades de las drogas adictivas en ausencia de D2Rs
Las propiedades gratificantes de la cocaína en ratones D2R - / -, según la preferencia de lugar condicionada (CPP), se atenúan [40]. Sin embargo, los estudios de autoadministración mostraron que los ratones D2R - / - se autoadministran más cocaína que los ratones WT [44]. La contribución de otros neuromoduladores (es decir, noradrenalina, serotonina) [45] en la expresión de CPP y la autoadministración a la cocaína en D2R - / - no puede excluirse y espera más análisis. Este punto es de particular relevancia a la luz de los numerosos datos que muestran la ausencia de los efectos gratificantes de varias otras drogas de abuso en ratones D2R - / -. Específicamente, los mutantes D2R - / - no responden a las propiedades de recompensa y refuerzo de la morfina [46 – 48] y el alcohol [49,50]. De este modo, se indica que se requiere una señalización mediada por D2R intacta para obtener los efectos gratificantes y de refuerzo de la mayoría de los fármacos.
Es importante destacar que los ratones D2L - / -, que aún expresan D2S y mantienen funciones de autoreceptores mediadas por D2R [8,9,27], tienen respuestas locomotoras y gratificantes a la cocaína similares a las de los animales WT [40]. Por lo tanto, implica un papel prevalente de D2S en la respuesta celular y de comportamiento a las drogas de abuso.
Esto sugiere que los efectos presinápticos mediados por D2R que actúan no solo en la liberación de DA, sino también en GABA [25,51,52], glutamato [20] y acetilcolina [22] podrían desempeñar un papel en la respuesta a las drogas de abuso.
Finalmente, la participación específica de D2S y D2L respectivamente en actividades pre- y postsinápticas deja abierta la pregunta sobre el papel de la otra isoforma en cualquier ubicación, ya que ambas isoformas se expresan conjuntamente en neuronas que expresan D2R. Una hipótesis desafiante es que el tráfico de ambas isoformas a la membrana podría no estar igualmente regulado [53]. El desarrollo de la tecnología del ratón y la generación de nuevos modelos y herramientas animales deberían ayudar a aclarar este punto.
Conclusiones
Los resultados obtenidos del análisis de mutantes D2R han proporcionado evidencia de la diferente participación de D2L y D2S en la señalización mediada por D2R evocada por drogas de abuso y agonistas directos. La ausencia de señalización mediada por D2L afecta la regulación de las vías PKA y AKT por D2R, pero no afecta la respuesta motora y gratificante a la cocaína. Por el contrario, la señalización mediada por D2S parece ser un requisito absoluto para los efectos motores y gratificantes de la cocaína y muy probablemente de otras drogas. Se requieren análisis y modelos futuros para analizar más a fondo qué componente presináptico está involucrado en estas respuestas, ya sea que estén presentes en las neuronas dopaminérgicas o en las neuronas postsinápticas.
Agradecimientos
El trabajo en el laboratorio de E Borrelli relacionado con esta revisión fue apoyado por fondos de NIDA (DA024689) y Comunidad Europea (EC LSHM-CT-2004-005166).
Referencias
1. RA sabio. Sustratos Forebrain de recompensa y motivación. J Comp Neurol. 2005; 493: 115 – 121. [Artículo libre de PMC] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Sistema de recompensas y adicción: qué hace y qué no hace la dopamina. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. La neurobiología de la adicción: una visión neuroadaptacional relevante para el diagnóstico. Adiccion. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Mutantes de ratón dopaminérgicos: investigación de las funciones de los diferentes subtipos de receptores de dopamina y el transportador de dopamina. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145 – 197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Alteración del aparato locomotor similar a la parkinsoniana en ratones que carecen de los receptores D2 de dopamina. Naturaleza. 1995; 377: 424 – 428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hiperplasia de lactotrofos hipofisarios e hiperprolactinemia crónica en ratones deficientes en el receptor D2 de dopamina. Neurona. 1997; 19: 103 – 113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potenciación del fenotipo motor mutante D2 en ratones que carecen de receptores D2 y D3 de dopamina. Neurociencia 1999; 91: 911 – 924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Funciones distintas de las dos isoformas de los receptores D2 de dopamina. Naturaleza. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. La dopamina D2, ratones con deficiencia de receptor prolongado, muestran alteraciones en las funciones dependientes del estriado. J Neurosci. 2000; 20: 8305 – 8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamina en neurotoxicidad y neuroprotección: ¿qué tienen que ver los receptores D2 con esto? Tendencias Neurosci. 2006; 29: 167 – 174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Regulación bidireccional de la fosforilación de DARPP-32 por la dopamina. J Neurosci. 1997; 17: 8147 – 8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Regulación específica de tipo celular de la fosforilación de DARPP-32 por psicoestimulantes y fármacos antipsicóticos. Nat Neurosci. 2008; 11: 932 – 939. [Artículo libre de PMC] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: regulador de la eficacia de la neurotransmisión dopaminérgica. Ciencias. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Los niveles de Galpha (olf) están regulados por el uso del receptor y el control de la acción de la dopamina y la adenosina en el cuerpo estriado. J Neurosci. 2001; 21: 4390 – 4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Distintas funciones de la dopamina D2L y D2S isoformas en la regulación de la fosforilación de proteínas en sitios presinápticos y postsinápticos. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305 – 4309. [Artículo libre de PMC] [PubMed]
16. Senogles SE. Las isoformas del receptor de dopamina D2 emiten señales a través de distintas proteínas alfa Gi para inhibir la adenilil ciclasa. Un estudio con proteínas alfa Gi mutantes dirigidas al sitio. J Biol Chem. 1994; 269: 23120 – 23127. [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. El empalme alternativo del receptor D2 de la dopamina dirige la especificidad del acoplamiento a las proteínas G. J Biol Chem. 1995; 270: 7354 – 7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Un complejo de señalización Akt / beta-arrestin 2 / PP2A media la neurotransmisión dopaminérgica y el comportamiento. Célula. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Este artículo identifica una nueva vía de transducción de dopamina independiente de proteína G que regula la actividad de AKT y está mediada por receptores similares a D2. La señalización a la vía de AKT se induce por la formación de un complejo macromolecular que contiene AKT, β-arrestin2 y la proteína fosfatasa PP2A. Este es el primer estudio que muestra una conexión entre la dopamina y la señalización mediada por AKT.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Regulación de la señalización de Akt por D2 y D3 receptores de dopamina in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Usando mutantes del receptor de dopamina, estos autores identifican a los D2R como actores principales en la regulación de la vía del AKT.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D La neurotransmisión de dopamina heterosináptica selecciona conjuntos de terminales corticostriatales. Neurona. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Usando enfoques ópticos, electroquímicos y electrofisiológicos, estos autores demuestran que la dopamina a través de un mecanismo presináptico mediado por D2R regula la liberación de glutamato desde los terminales corticostriatales. Se propone este mecanismo para actuar como un filtro para reducir el ruido causado por los terminales menos activos.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Localización inmunocitoquímica ultraestructural del receptor D2 de dopamina dentro de las neuronas GABAérgicas del estriado de rata. Brain Res. 1997; 746: 239 – 255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Día M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. El control dopaminérgico de la depresión sináptica a largo plazo corticostriatal en neuronas espinosas medias está mediado por interneuronas colinérgicas. Neurona. 2006; 50: 443 – 452. [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Día M, Wang Z, Shen W. D1 y D2 modulación del receptor de dopamina de la señalización glutamatérgica del estriado en neuronas espinosas del medio estriado. Tendencias Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Contribución diferencial de los receptores de dopamina D2S y D2L en la modulación de la transmisión de glutamato y GABA en el estriado. Neurociencia 2004; 129: 157 – 166. [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. La cocaína y la anfetamina deprimen la transmisión sináptica GABAérgica del estriado a través de los receptores de dopamina D2. Neuropsicofarmacología. 2002; 26: 164 – 175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Los ratones deficientes en el receptor D2 de dopamina exhiben una función disminuida del transportador de dopamina pero no hay cambios en la liberación de dopamina en el cuerpo estriado dorsal. J Neurochem. 1999; 72: 148 – 156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Cambios en la dopamina extracelular inducida por la morfina y la cocaína: control crucial por los receptores D2. J Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Inhibición de la liberación de dopamina a través de los receptores presinápticos D2: curso temporal y características funcionales in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134 – 9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Alteración de la liberación de dopamina y cinética de absorción en ratones que carecen de receptores D2. J Neurosci. 2002; 22: 8002 – 8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Incremento de la dopamina inducido por el estrés más alto y más prolongado en el núcleo accumbens de animales predispuestos a la autoadministración de anfetamina. Un estudio de microdiálisis. Brain Res. 1993; 602: 169 – 174. [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Diferencias individuales en conductas inducidas por horario y condicionadas. Behav Brain Res. 1994; 60: 199 – 209. [PubMed]
32. Marinelli M, FJ Blanco. La mayor vulnerabilidad a la autoadministración de cocaína se asocia con una actividad de impulso elevada de las neuronas de dopamina del cerebro medio. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. Los receptores D2 regulan la función del transportador de dopamina a través de una quinasa 1 regulada por señal extracelular y dependiente de 2 y un mecanismo independiente de quinasa 3 con fosfoinositida. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222 – 1232. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Localización de la superficie de la célula transportadora de dopamina facilitada por una interacción directa con el receptor D2 de la dopamina. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] Este artículo informa por primera vez sobre una asociación entre D2R y DAT, que modula la actividad de DAT y la concentración de dopamina en la sinapsis.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Transportadores de monoaminas: de los genes al comportamiento. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261 – 284. [PubMed]
36. Konradi C. La base molecular de las interacciones de dopamina y glutamato en el cuerpo estriado. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729 – 733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. La regulación de una proteína fosfatasa en cascada permite que las señales convergentes de dopamina y glutamato activen ERK en el cuerpo estriado. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. [Artículo libre de PMC] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Eliminación de la hiperactividad inducida por cocaína y efectos neurofisiológicos mediados por la dopamina en ratones mutantes con dopamina D1. Célula. 1994; 79: 945 – 955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Patrones opuestos de activación de señalización en dopamina D1 y D2 que expresan las neuronas del estriado en respuesta a la cocaína y el haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed] Utilizando ratones recién generados que expresan proteínas fluorescentes bajo el control de los promotores de la dopamina D1R o D2R, estos autores realizan un elegante análisis de la respuesta molecular a la cocaína y el haloperidol in vivo. Los resultados muestran que la cocaína aguda activa en su mayoría D1R que expresan MSN evitando que las células que expresan D2R.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E La ausencia de receptores de dopamina D2 desenmascara un control inhibitorio sobre los circuitos cerebrales activados por la cocaína. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Usando ratones D2R - / - y D2L - / -, estos autores muestran que las respuestas motoras y celulares a la cocaína están severamente dañadas en ausencia de ambas isoformas de la D2R. Estos resultados inesperados sugieren que la señalización mediada por D2R ejerce un efecto inhibitorio aún para determinar los circuitos cerebrales. Es importante destacar que la presencia de solo D2S, como en los ratones D2L - / -, es capaz de restaurar una respuesta normal muy probablemente a través de funciones presinápticas preservadas.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. La actividad locomotora en ratones deficientes en el receptor de dopamina D2 está determinada por la dosificación genética, los antecedentes genéticos y las adaptaciones del desarrollo. J Neurosci. 1998; 18: 3470 – 3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Actividad locomotora inducida por la cocaína y discriminación de la cocaína en ratones mutantes con receptor D2 de dopamina. Psicofarmacología (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Modulación de las interacciones D2R-NR2B en respuesta a la cocaína. Neurona. 2006; 52: 897 – 909. [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Papel de los receptores similares a D2 de la dopamina en la autoadministración de cocaína: estudios con ratones mutantes con receptor D2 y receptor D2 novedoso antagonistas. J Neurosci. 2002; 22: 2977 – 2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Autoadministración de cocaína en ratones knockout transportadores de dopamina. Nat Neurosci. 1998; 1: 132 – 137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Ausencia de efectos de recompensa de opiáceos en ratones que carecen de los receptores D2 de dopamina. Naturaleza. 1997; 388: 586 – 589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. El fracaso de la morfina intravenosa para servir como un reforzador instrumental efectivo en ratones knock-out con receptor D2 de dopamina. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. La estimulación cerebral y los déficits de morfina en ratones deficientes en el receptor D2 de dopamina. Psicofarmacología (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. La preferencia y sensibilidad al alcohol se reducen notablemente en ratones que carecen de receptores D2 de dopamina. Nat Neurosci. 1998; 1: 610 – 615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Falta de autoadministración de etanol operante en ratones knockout del receptor D2 de dopamina. Psicofarmacología (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernández J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Facilitó la transmisión glutamatérgica en el cuerpo estriado de ratones deficientes en el receptor de dopamina D2. J. Neurofisiol. 2001; 85: 659 – 670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Desarrollo de interneuronas GABAérgicas de puntas rápidas. Prog Brain Res. 2007; 160: 261 – 272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. La señalización por dopamina regula el tráfico de receptores D2 en la membrana. Ciclo celular. 2008; 7: 2241 – 2248. [PubMed]