Comentarios: Nora Volkow es la jefa de NIDA. Esto cubre el papel de los receptores de dopamina (D2) y la desensibilización en la adicción.
Volkow puede haber descubierto una respuesta al enigma de las adicciones
Noticias psiquiátricas Junio 4, 2004
Volumen 39 Número 11 Página 32
Jim Rosack
Los trastornos adictivos pueden ser un "cambio en el medidor de prominencia" en el que los estímulos normales ya no se reconocen como sobresalientes, pero los efectos de las drogas de abuso en el sistema de dopamina del cerebro son muy sobresalientes, cree el director del NIDA.
Nora Volkow, MD, ha estudiado la respuesta del cerebro humano a sustancias adictivas durante casi 25 años. Ahora, después de todos esos años de observación e investigación clínica, está utilizando su puesto como directora del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) para encontrar la respuesta a una pregunta fundamental: ¿por qué el cerebro humano se vuelve adicto?
De hecho, después de un cuarto de siglo reflexionando sobre esta pregunta engañosamente simple, Volkow, utilizando su propia investigación y la de otros investigadores de adicciones, ahora cree que el campo está bien encaminado hacia una respuesta.
Bajo su dirección, los investigadores financiados por NIDA están en la búsqueda de la respuesta. El mes pasado, Volkow compartió sus pensamientos con una multitud desbordada durante una distinguida conferencia de psiquiatra en la reunión anual de la APA en la ciudad de Nueva York.
Un extenso cuerpo de investigación ha demostrado que todas las drogas de adicción aumentan la actividad de la dopamina en el sistema límbico del cerebro humano. Pero, enfatizó Volkow, “si bien este aumento de la dopamina es esencial para crear adicción, en realidad no explica la adicción. Si le da una droga de abuso a alguien, sus niveles de dopamina aumentan. Sin embargo, la mayoría no se vuelve adicta ".
Durante la última década, los estudios de imágenes cerebrales han indicado que el aumento en la dopamina asociada con las drogas de abuso es menor en los adictos que en los que no lo son. Sin embargo, en las personas vulnerables a la adicción, este aumento comparativamente menor en los niveles de dopamina lleva a un deseo subjetivamente intenso de buscar la droga del abuso una y otra vez.
¿La dopamina juega un papel en esta transición? " Preguntó Volkow. “¿Qué lleva realmente a la compulsión de consumir la droga de abuso? ¿Qué alimenta la pérdida de control del adicto? "
La imagen llena algunos espacios en blanco
Los avances en las técnicas de imágenes cerebrales han permitido a los investigadores utilizar diferentes marcadores bioquímicos para observar los componentes del sistema de dopamina: el transportador de dopamina y los receptores de dopamina (hasta la fecha se han identificado al menos cuatro subtipos diferentes de receptores de dopamina). Además, los investigadores ahora pueden observar los cambios en el metabolismo del cerebro a lo largo del tiempo, utilizando marcadores bioquímicos para la glucosa, para ver cómo las drogas de abuso afectan ese metabolismo.
Estos avances nos han permitido analizar las diferentes drogas de abuso y qué efectos y cambios específicos [en el sistema de la dopamina] están asociados con cada una de ellas ”, explicó Volkow. "Lo que necesitamos saber es qué efectos y cambios son comunes a todas las drogas de abuso".
“Desde el principio se hizo evidente que algunas drogas de abuso parecían afectar al transportador de dopamina, pero otras no. Luego, la investigación se centró en los receptores de dopamina y el metabolismo para encontrar efectos comunes, explicó Volkow. Uno de sus estudios en la década de 1980 mostró disminuciones consistentes en la concentración del receptor de dopamina, particularmente en el estriado ventral, de los pacientes adictos a la cocaína, en comparación con los sujetos de control. A Volkow le intrigó descubrir que estas disminuciones eran duraderas, mucho más allá de la resolución de la abstinencia aguda de la cocaína.
“La reducción de los receptores de dopamina tipo 2 no es específica de la adicción a la cocaína solo”, continuó Volkow. Otra investigación encontró resultados similares en pacientes adictos al alcohol, la heroína y la metanfetamina.
"Entonces, ¿qué significa esta reducción común de los receptores D2 en la adicción?" Preguntó Volkow.
Reiniciando el medidor de saliencia
“Siempre comienzo con las respuestas más simples, y si no funcionan, entonces permito que mi cerebro se convierta”, señaló Volkow, para deleite de la multitud.
El sistema de dopamina, dijo, responde a estímulos salientes, a algo que es placentero, importante o al que vale la pena prestar atención. Otras cosas pueden ser sobresalientes también, como estímulos nuevos o inesperados o estímulos aversivos cuando son de naturaleza amenazante.
“Entonces, la dopamina realmente está diciendo: 'Mira, presta atención a esto, es importante'”, dijo Volkow. "La dopamina indica prominencia".
Pero, continuó, la dopamina generalmente permanece dentro de la sinapsis solo por un corto tiempo, menos de 50 microsegundos, antes de que sea reciclada por el transportador de dopamina. Por lo tanto, en circunstancias normales, los receptores de dopamina deberían ser abundantes y sensibles si van a prestar atención a una pequeña ráfaga de dopamina que debe transmitir el mensaje: "¡Presta atención!"
Con la disminución de los receptores D2 asociados con la adicción, el individuo tiene una sensibilidad disminuida a los estímulos salientes que actúan como reforzadores naturales de las conductas.
“Sin embargo, la mayoría de las drogas de abuso”, dijo Volkow, “bloquean el transportador de dopamina en los circuitos de recompensa del cerebro, lo que permite que el neurotransmisor permanezca en la sinapsis durante una eternidad comparativa. Esto da como resultado una recompensa grande y duradera, aunque el individuo tenga un número reducido de receptores.
“Con el tiempo, los adictos aprenden que los estímulos naturales ya no son importantes”, enfatizó Volkow. "Pero la droga de abuso sí lo es".
Entonces, preguntó: "¿Cómo sabemos cuál es la gallina y cuál es el huevo?" ¿El uso continuado de una droga de abuso conduce a una disminución de los receptores D2, o un número innatamente menor de receptores conduce a la adicción?
La investigación ahora está abordando esa pregunta, confirmó Volkow. Y parece que esta última puede ser la respuesta. En individuos no adictos que no han estado expuestos a drogas de abuso, existe un rango muy variable de concentraciones de receptores D2. Algunos sujetos de control normales tienen niveles de D2 tan bajos como algunos sujetos adictos a la cocaína.
En un estudio, dijo Volkow, los investigadores administraron metilfenidato por vía intravenosa a personas no adictas y les pidieron que calificaran cómo les hizo sentir la droga.
"Aquellos con niveles altos de receptores D2 dijeron que era horrible, y aquellos con niveles más bajos de receptores D2 eran más propensos a decir que los hacía sentir bien", informó Volkow.
“Ahora”, continuó, “esto no significa necesariamente que las personas con niveles bajos de receptores D2 sean vulnerables a la adicción. Pero puede significar que las personas que tienen niveles altos de receptores D2 terminen teniendo una respuesta demasiado intensa al gran aumento de dopamina observado en las drogas de abuso. La experiencia es inherentemente aversiva, y potencialmente los protege de la adicción ".
En teoría, sugirió, si los investigadores del tratamiento de la adicción pudieran encontrar una manera de causar un aumento en los receptores D2 en el cerebro, "podría transformar a las personas con niveles más bajos de D2 y crear un comportamiento aversivo en respuesta a las drogas de abuso".
Los hallazgos recientes de uno de los becarios de investigación postdoctoral de Volkow mostraron que es posible en ratones introducir en el cerebro un adenovirus con el gen para la producción del receptor D2, lo que provoca un aumento en la concentración del receptor D2. En respuesta, los ratones reducen correspondientemente su ingesta autocontrolada de alcohol. Otros investigadores también replicaron recientemente los hallazgos con cocaína.
"Pero", advirtió Volkow, "necesita algo más que un nivel bajo de receptores D2". Los estudios de imágenes del metabolismo de la glucosa han indicado que el metabolismo disminuye significativamente en la corteza frontal orbital (OFC) y la circunvolución del cíngulo (CG) en respuesta a la cocaína, el alcohol, la metanfetamina y la marihuana en los adictos, en comparación con los sujetos de control. Y, agregó, esta disminución en el metabolismo está fuertemente correlacionada con la disminución de los niveles de receptores D2.
Volkow postuló que la disfunción en la OFC y CG “hace que las personas ya no puedan juzgar la importancia de la droga; toman la droga de abuso compulsivamente, pero no les da placer y, en la mayoría de los casos, tiene consecuencias negativas. " Sin embargo, no pueden dejar de consumir la droga.
Otras investigaciones muestran que el control inhibitorio; recompensa, motivación y unidad; y los circuitos de aprendizaje y memoria son todos anormales en individuos con un trastorno adictivo, anotó. Como resultado, el tratamiento de la adicción requiere un enfoque integrado de sistemas.
“Nadie elige volverse adicto”, concluyó Volkow. "Simplemente son cognitivamente incapaces de elegir no ser adictos".
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