Psiquiatría Biol. Manuscrito del autor; disponible en PMC Sep 1, 2013.
Publicado en forma final editada como:
Psiquiatría Biol. Sep 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.
Publicado en línea abril 14, 2012. doi 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 y Beth A. Reboussin5
La versión editada final del editor de este artículo está disponible en Biol Psychiatry
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Resumen
Fondo
Las imágenes cerebrales y los estudios de comportamiento sugieren una relación inversa entre los receptores D2 / D3 de dopamina (DA) y la vulnerabilidad al abuso de cocaína, aunque la mayoría de las investigaciones han utilizado hombres. Por ejemplo, los monos machos que se vuelven dominantes en un grupo social tienen elevaciones significativas en la disponibilidad de receptores D2 / D3 y son menos vulnerables al refuerzo con cocaína.
Métodos
La disponibilidad del receptor DA D2 / D3 se evaluó en monos cynomolgus hembra (n = 16) mediante tomografía por emisión de positrones (PET) mientras estaban alojados individualmente, 3 meses después de que se hubieran formado jerarquías sociales estables y nuevamente cuando se alojaron individualmente. Además, se usó PET para examinar los cambios en la disponibilidad del transportador DA (DAT) después de la formación de la jerarquía social. Después de que se completaron los estudios de imagen, a los monos se les implantaron catéteres intravenosos permanentes y cocaína autoadministrada (0.001 –0.1 mg / kg / inyección) bajo un programa de refuerzo de 30 de proporción fija. La adquisición de refuerzo de cocaína ocurrió cuando las tasas de respuesta fueron significativamente más altas que cuando la solución salina fue autoadministrada.
Resultados
Ni la disponibilidad de receptores DAT ni D2 / D3 en el núcleo caudado y el putamen fueron predictivos del rango social, pero ambos cambiaron significativamente luego de la formación de jerarquías sociales. La disponibilidad del receptor D2 / D3 aumentó significativamente en las mujeres que se volvieron dominantes, mientras que la disponibilidad de DAT disminuyó en las mujeres subordinadas. Las monas dominantes adquirieron refuerzo de cocaína en dosis significativamente más bajas que las monas subordinadas.
Conclusiones
En base a estos hallazgos, la relación entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 y la vulnerabilidad al refuerzo de la cocaína parece ser opuesta en las mujeres y los hombres. Estos datos indican que el entorno social afecta profundamente al sistema de DA, pero lo hace de maneras que tienen diferentes consecuencias funcionales para las mujeres que para los hombres.
INTRODUCCIÓN
El uso indebido de drogas sigue siendo un importante problema de salud pública en todo el mundo (1), con un estimado de 1.6 millones de estadounidenses que confirman el consumo actual de cocaína (2). Dentro de la Unión Europea, el 56% de todos los países que informaron sobre tendencias de cocaína documentaron aumentos (1). Aunque se están considerando varias vías novedosas, en la actualidad no existen tratamientos aprobados por la FDA para la adicción a la cocaína (3–4). Hay evidencia de diferencias sexuales en la vulnerabilidad al abuso de cocaína (5), cuando las mujeres inician el consumo de drogas a edades más tempranas, progresan a la dependencia más rápido y son más vulnerables a las consecuencias físicas, mentales y sociales del abuso (6–7). Sin embargo, los sujetos femeninos están subrepresentados tanto en la investigación preclínica como en la clínica. El presente estudio utilizó monos cynomolgus hembras en un modelo animal único que incorporó comportamiento social, imágenes cerebrales mediante tomografía por emisión de positrones (PET) y autoadministración de cocaína en un esfuerzo por mejorar nuestra comprensión de la etiología del abuso de drogas con el objetivo de desarrollar nuevos enfoques de tratamiento. Un objetivo adicional del presente estudio fue extender el trabajo anterior en sujetos masculinos socialmente alojados a monas.
La dopamina cerebral (DA) media los efectos de refuerzo de la cocaína (8). La investigación con sujetos masculinos (humanos, monos y roedores) sugiere una relación entre los receptores DA D2 / D3 y el refuerzo psicoestimulante, de modo que las personas con medidas más bajas experimentaron un mayor refuerzo (8–11). Por ejemplo, la disponibilidad del receptor D2 / D3 se evaluó en monos machos mientras estaban alojados individualmente y nuevamente después de 3 meses de alojamiento social (9). Si bien la disponibilidad inicial del receptor D2 / D3 no predijo un posible rango social, aumentó significativamente en los monos que se hicieron dominantes en el grupo social. De acuerdo con los hallazgos reportados en los hombres, los aumentos en la disponibilidad de receptores D2 / D3 se asociaron con tasas más bajas de autoadministración de cocaína; En la actualidad, hay poca evidencia de tal relación en las mujeres. Los tres objetivos principales del presente estudio fueron: 1) determinar si las hembras dominantes, al igual que sus homólogos masculinos, tenían receptores D2 / D3 más altos y tasas reducidas de autoadministración de cocaína; 2) evalúa la disponibilidad del transportador DA (DAT) después del establecimiento de jerarquías de dominancia; y 3) evalúan los cambios en la disponibilidad del receptor D2 / D3 después de devolver a las hembras de las condiciones sociales a las viviendas individuales.
En modelos animales, las condiciones de alojamiento, el rango social, las diferencias individuales y los rasgos de personalidad pueden influir profundamente en los efectos de refuerzo de la cocaína (9,11–15). Supusimos que los monos machos dominantes estaban protegidos del refuerzo de cocaína porque vivían en un ambiente enriquecido (2,16). Mientras que los grupos sociales del mismo sexo que involucran a los macacos femeninos también forman jerarquías lineales (17,18), las hembras dominantes parecen agredir hacia sus cagematas subordinadas con mayor intensidad que la observada entre los machos (19,20). Por lo tanto, queda por determinar si el logro de una posición social dominante entre las monas se asocia de manera similar con el enriquecimiento ambiental y las subsiguientes disminuciones en el refuerzo de la cocaína en comparación con las monas que se subordinan en el grupo social. Porque el estrógeno puede afectar los niveles de DA (21,22) y la fase del ciclo menstrual puede influir en la disponibilidad del receptor D2 / D3 (23), todas las imágenes de PET se realizaron en la fase folicular en la que la disponibilidad del receptor D2 / D3 es confiablemente más baja en relación con la fase lútea, que según nuestra hipótesis permitiría aumentos o disminuciones debido a la formación de rango social.
MATERIALES Y MÉTODOS
Materias
Los sujetos eran monos cynomolgus hembras adultas no expuestas experimentalmente 16 (Macaca fascicularis), importado de Indonesia (Instituto Pertanian Bogor, Bogor, Indonesia), 8 – 18 años. Los monos vivían en jaulas de acero inoxidable (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) con particiones de malla de alambre extraíbles que separaban a los monos en cuadrantes (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Durante la vivienda social, los monos se separaron y se alojaron individualmente durante 1 – 2 hrs cada día para alimentarse. Un mono murió por causas naturales antes del entrenamiento operante, lo que elevó el número total de sujetos a 15. Cada mono fue equipado con un collar de aluminio (Primate Products, Redwood City, CA) y entrenado para sentarse tranquilamente en una silla de primate estándar (Primate Products). Los monos se pesaron semanalmente y se alimentaron con suficiente comida diariamente (Purina Monkey Chow y frutas y verduras frescas) para mantener el peso corporal en aproximadamente el 95% de los niveles de alimentación libre. El agua estaba disponible ad libitum en el homecage. La fase del ciclo menstrual se evaluó mediante frotis vaginales diarios (18,23) y fue de aproximadamente 28 días. El primer día de sangrado fue indicativo de la menstruación y se contó como el día 1 del ciclo. Consideramos los días 2 a 10 la fase folicular y los días 19 a 28 la fase lútea del ciclo menstrual. Los estudios de comportamiento se realizaron en ambas fases del ciclo menstrual, mientras que los estudios de imágenes de PET se realizaron solo en la fase folicular; esto se confirmó midiendo las concentraciones plasmáticas de progesterona (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Los niveles de progesterona <4 ng / ml fueron indicativos de fase folicular. El alojamiento, la manipulación y todos los procedimientos experimentales de los animales se realizaron de acuerdo con el Consejo Nacional de Investigación de 2003. Pautas para el cuidado y uso de mamíferos en neurociencias e investigación del comportamiento y fueron aprobados por el Comité de cuidado y uso de animales de la Universidad de Wake Forest. El enriquecimiento ambiental se proporcionó tal como se describe en el Plan de enriquecimiento ambiental de primates no humanos de la Universidad de Wake Forest.
Determinación de rango social
El estatus social se determinó usando el resultado de encuentros agonísticos (17). Durante las semanas 2 – 12 de vivienda social, dos observadores realizaron por separado observaciones de 3 / semana por pluma, para un total de sesiones de observación de 34 – 36 por pluma (18). Los ganadores de peleas eran considerados dominantes para los perdedores; En cada pluma existían jerarquías lineales y transitivas. Ocho monos fueron designados como dominantes (clasificados #1 o #2) y 7 fueron subordinados (clasificados #3 o #4), como se hizo previamente en los machos (9). El peso corporal, la edad y el rango social no se correlacionaron (18).
Concentraciones de líquido cefalorraquídeo (LCR)
Para evaluar las concentraciones del ácido homovanílico (HVA) del metabolito de la DA, se recogió CSF mediante una punción cervical de monos 12, una vez durante la fase folicular y una vez durante la fase lútea de un solo ciclo menstrual, mientras que los animales se anestesiaron con 10 mg / kg (im) ketamina (18). Cuatro monos no realizaban ciclos regularmente en este momento, por lo que dos muestras se tomaron 2 con una diferencia de semanas. Cuando se determinó posteriormente que las concentraciones de HVA no diferían en la fase del ciclo menstrual (Tabla S1), los datos de las dos muestras se promediaron para cada mono, incluidos los que no tenían ciclos, y se consideraron líneas de base HVA de LCR alojadas individualmente (n = 16). Después de la vivienda social, se recogió LCR de todos los monos durante la fase folicular. Para fines estadísticos, el informe de HVA antes y después de la vivienda social utilizó un ANOVA de medidas repetidas de 2-way con todos los análisis post hoc de comparación múltiple por pares (prueba de Tukey).
Imágenes PET
Se realizó un estudio de resonancia magnética estructural (RMN) en cada mono con anestesia con ketamina (15-20 mg / kg, im) con un escáner 1.5-Tesla GE Signa NR (GE Medical Systems). Se utilizaron imágenes de todo el cerebro ponderadas por T1 para definir anatómicamente las regiones esféricas de interés (ROI), incluidos los núcleos caudados (Cd) derecho e izquierdo, putamen (Pt), tanto en el diámetro 0.5 cm como en el cerebelo (Cb; diámetro 0.8 cm) Para posterior registro conjunto con imágenes PET. En estudios PET se utilizó el radioligando DAT [18F] fluorobencilclorotropano (FCT) (24) y el radioligando del receptor D2 / D3 [18F] fluoroclebopride (FCP), que no distingue entre los subtipos de la superfamilia similar a D2 (es decir, D2, D3 y D4 receptores) (25). Cada mono fue escaneado con ambos marcadores mientras se alojaba individualmente y después de 3 meses de vivienda social. Los monos clasificados # 1 y # 4 se escanearon por tercera vez después de regresar a la vivienda individual. Para la mitad de los monos, se realizaron estudios D2 / D3 PET antes de DAT. La temperatura corporal se mantuvo a 40 ° C y se monitorearon los signos vitales durante todo el procedimiento de exploración (ver 23). Las exploraciones PET se adquirieron utilizando un escáner Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 diseñado específicamente para imágenes de animales pequeños, con una resolución de aproximadamente 2 mm. Al inicio del escaneo, aproximadamente 5 mCi de [18F] FCP o [18F] FCT se inyectó, seguido de 3 ml de solución salina heparinizada. Se generaron curvas de actividad de tiempo de tejido para las concentraciones de radiotrazador en cada ROI y las proporciones de volumen de distribución (DVR) para el Cd y Pt se calcularon utilizando el Cb como la región de referencia.
La cirugía
Cada mono se preparó con un catéter venoso permanente crónico y un puerto vascular subcutáneo (Access Technologies, Skokie, IL) en condiciones quirúrgicas estériles, como se describió anteriormente (26). Antes de cada sesión de autoadministración del fármaco, se limpió la parte posterior del animal con solución de acetato de clorhexidina y 95% EtOH y se conectó el puerto a la bomba de infusión ubicada fuera de la cámara a través de una Aguja de Punto Huber de calibre 22 (Tecnologías de Acceso).
Autoadministración de cocaína.
El aparato consistía en una cámara ventilada de atenuación de sonido (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) diseñada para acomodar una silla de primate. Dos teclas de respuesta (5 cm de ancho) estaban ubicadas en un lado de la cámara con una fila horizontal de tres luces de estímulo 14 cm sobre cada tecla de respuesta y un receptáculo de alimentos estaba ubicado entre las teclas de respuesta. Cada mono fue entrenado para responder con la tecla izquierda o derecha, bajo un programa de refuerzo con relación de respuesta fija (FR 30) de 30. En estas condiciones, se entregó un pellet de alimentos después del 30.th respuesta, seguido de un tiempo de espera de 10-s. Las sesiones terminaron después de los reforzadores 15 o 60 min, lo que ocurra primero. La luz sobre la tecla de respuesta señaló la disponibilidad de alimentos; solo una tecla estuvo activa durante una sesión.
Después de la implantación del catéter, se restableció la respuesta mantenida con alimentos y se sustituyó la solución salina por pellets de alimentos al menos durante sesiones consecutivas de 5 y hasta que la respuesta se consideró extinguida (es decir, la tasa de respuesta media disminuyó en al menos 80% de respuestas de respuesta reforzada con alimentos para 3 Sesiones consecutivas sin tendencias en respuesta. Después de restablecer la respuesta mantenida por los alimentos, se sustituyeron las pastillas de alimentos en orden ascendente a partir de 0.9 mg / kg / inyección en dosis diferentes de HCl de cocaína (Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, Bethesda, MD, disuelto en 0.001 estéril estéril). media unidad de registro a 0.1 mg / kg / inyección; cada dosis estuvo disponible para al menos sesiones de 5 y hasta que la respuesta se consideró estable (media de tasa de respuesta ± 20% sin tendencias para sesiones consecutivas de 3). Las sesiones terminaron después de las inyecciones de 30 o 60 min, lo que ocurriera primero. Cada dosis estuvo disponible los días 2 – 10 (temprano a medio) de la fase folicular durante al menos 5 sesiones consecutivas. La respuesta mantenida con alimentos se restableció durante la fase folicular tardía a la fase lútea temprana (generalmente días 11-18). Si la autoadministración de cocaína no se adquirió durante la fase folicular anterior, la misma dosis de cocaína estuvo disponible durante la fase lútea media a tardía (días 19-26). Hasta que ocurrió la adquisición, siempre se introdujeron nuevas dosis en la fase folicular. Hubo un retorno a la respuesta mantenida por alimentos, al menos durante las sesiones de 3, entre diferentes dosis de cocaína. La dosis más baja de cocaína a la que las tasas de respuesta fueron significativamente más altas que las respuestas a las inyecciones de solución salina se definió como la dosis de adquisición. La dosis de cocaína se definió operativamente como reforzada mediante el uso de pruebas t de dos colas que comparan las tasas de respuesta promedio de 3-día para una dosis de cocaína dada con las tasas de respuesta promedio cuando se disponía de solución salina.
análisis estadístico
Para determinar si había diferencias en la tasa de adquisición entre monos dominantes y subordinados, se calculó un análisis de rango logarítmico de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Para evaluar la curva completa de respuesta a la dosis de cocaína, las principales variables dependientes fueron la tasa de respuesta (respuestas totales divididas por la duración de la sesión) y la ingesta de cocaína (ingesta total en mg / kg por sesión). Las tasas de respuesta mantenidas con alimentos y los reforzadores (datos sin procesar) se analizaron con pruebas t independientes de dos colas separadas. Se realizaron pruebas t de dos colas emparejadas, dentro del rango dominante y subordinado, en la tasa de respuesta y las medidas de ingesta para determinar si había un efecto de la fase menstrual en cada dosis probada. Debido a que no hubo efectos significativos de la fase del ciclo menstrual, los promedios de ambas fases en cada dosis de cocaína para las tasas de respuesta y la ingesta se analizaron utilizando un análisis de varianza de medidas repetidas de 2 vías (ANOVA), seguido de un análisis post-hoc utilizando todos los pares procedimientos de comparación múltiple (prueba de Tukey). Para realizar el ANOVA de 2 vías, los datos brutos para la ingesta se transformaron (log10) debido a variaciones desiguales y se realizaron procedimientos de comparación múltiple post-hoc (prueba de Tukey). En todos los casos, las diferencias se consideraron estadísticamente significativas ap <0.05.
MAS FUERTES
Perfiles de comportamiento y neuroquímicos de hembras socialmente alojadas.
Los animales se alojaron individualmente durante 27 meses, durante los cuales se evaluaron diversos comportamientos no condicionados y los niveles de metabolitos de los neurotransmisores como posibles factores predictivos del rango social (18). Después de adquirir todas las medidas de línea de base alojadas individualmente, los monos se asignaron al azar a grupos sociales de monos 4 por corral. Rango social significativamente (F1,31 = 5.94, P <0.05) afectaron las medidas de LCR de HVA. Cuando se alojaron individualmente, los futuros monos subordinados tuvieron concentraciones más altas en la línea de base en comparación con los futuros monos dominantes que tendieron hacia la importancia (t14 = 2.06, P = 0.052). La diferencia en las concentraciones de HVA fue significativa (t14 = 2.29, P <0.05) una vez que se alcanzaron estos rangos sociales (Fig. 1A). Examinando solo a los monos más dominantes (# 1-ranking) y más subordinados (# 4-ranking) (Fig. 1B) confirmaron concentraciones de HVA significativamente mayores en los monos subordinados (t6 = 2.48, P <0.05).
Rango social y función del receptor de dopamina.
Las tomografías PET se realizaron antes y después de 3 meses de vivienda social. Para ambos [18F] FCT y [18F] FCP, hubo un alto nivel de captación en el Cd y Pt y niveles bajos en la Cb. La disponibilidad de DAT en el Cd y Pt se vio afectada de manera diferente por la vivienda social, con una interacción significativa entre Rango y Vivienda (F1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, P <0.05, respectivamente). Las pruebas post-hoc indicaron que cuando los monos se alojaban individualmente, los DVR para [18F] FCT (Tabla 1) en el Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) y Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) no predijo el rango social eventual. Después de la vivienda social, los monos subordinados tuvieron disminuciones significativas en [18F] FCT DVRs en el CD (t7 = 2.79, P <0.05) y en el Pt (t7 = 2.52, P <0.05); Los DVR DAT no cambiaron en los monos que se volvieron dominantes (Tabla 1, ). Cuando se alojaron individualmente, hubo una correlación significativa entre la edad y la DAT DVR en el Pt (r = −0.60, P <0.05); este efecto se perdió después de la vivienda social.
Las condiciones de la vivienda también afectaron la disponibilidad del receptor D2 / D3 en el CD (F1,31 = 5.87, P <0.05), pero no en el Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabla 2). Las pruebas post-hoc indicaron que cuando los monos se alojaban individualmente, los DVR para [18F] FCP (Tabla 2) en el Cd no predijo un eventual rango social (t14= 0.83, P = 0.42), pero los DVR aumentaron significativamente en monos que se volvieron dominantes (t7 = 2.54, P <0.05). Comparando entre grupos sociales, el [18F] FCP DVRs en el Cd fueron significativamente mayores en dominantes en comparación con monos subordinados (t7 = 2.32, P <0.05; Tabla 2 y Figs. 2 y Y3) .3). Todos los monos fueron devueltos a alojamientos individuales durante 3 meses y se examinó la plasticidad de la función del receptor D2 / D3 mediante exploraciones repetidas en los monos más dominantes y más subordinados. La disponibilidad de receptores D2 / D3 alojados individualmente en el CD no fue diferente en comparación con la vivienda post-social en dominante (t3 = 2.18, P = 0.12) y subordinado (t3 = 0.85, P = 0.46) monos (Tabla 2). Durante la vivienda individual, no hubo una correlación significativa entre la edad y el DVR D2 / D3 en el Cd y el Pt.
Rango social y autoadministración de la cocaína.
Una vez que se completaron las tomografías PET, los monos regresaron a sus grupos sociales originales y se probaron en sesiones de conducta operante en las que se mantuvo el presionado de palanca bajo un programa de refuerzo de alimentos FR 30. No hubo diferencias en las tasas de referencia de respuesta entre monos dominantes y subordinados (t13 = 0.68, P = 0.51). Cuando se sustituyó la salina por la comida, no hubo diferencias de grupo en las tasas de respuesta extinguida (Tabla 3). Se sustituyeron secuencialmente dosis ascendentes de cocaína por alimento en cada mono y se examinó la adquisición de refuerzo de cocaína. Las monas dominantes adquirieron refuerzo de cocaína en dosis de cocaína significativamente más bajas en comparación con los monos subordinados (prueba de rango logarítmico para la igualdad de las curvas de supervivencia, χ2 = 5.63, P <0.05), lo que indica una mayor sensibilidad a los efectos reforzantes de la cocaína ( ). La adquisición de cocaína ocurrió en la fase folicular en 11 de los monos 15. De los cuatro monos que adquirieron en la fase lútea, uno fue clasificado como # 1, dos fueron clasificados como # 2 y uno fue clasificado como # 4. Debido a que no hubo diferencias en el ciclo menstrual, se promediaron los datos para cada dosis en cada fase ( ). El examen de las curvas completas de dosis-respuesta de cocaína mostró que, para monos dominantes y subordinados, las tasas de respuesta (F5,84 = 4.22; P <0.005) y la ingesta de cocaína (F4,69 = 53.18; P <0.001) varió significativamente en función de la dosis de cocaína ( ). Las pruebas post hoc revelaron tasas de respuesta significativamente más altas (Fig. 5A) en monos dominantes en comparación con animales subordinados cuando se disponía de 0.003 mg / kg de cocaína para autoadministración (t1 = 2.89, P <0.05). La ingesta de cocaína aumentó monótonamente en función de la dosis en todos los monos y no fue diferente en los monos dominantes y subordinados (Fig. 5B).
DISCUSIÓN
Los hallazgos actuales extienden el trabajo anterior en sujetos masculinos (humanos, monos y roedores) a monas hembra que demuestran el poderoso papel del entorno social y las alteraciones dentro del sistema DA, específicamente la disponibilidad de receptores DAT y D2 / D3 en la vulnerabilidad al refuerzo de la cocaína. Investigaciones anteriores han demostrado que los monos machos que se vuelven dominantes muestran aumentos significativos en la disponibilidad de los receptores DA D2 / D3, lo que resultó en medidas más bajas de refuerzo de cocaína (9). El principal hallazgo del presente estudio fue que las monas dominantes mostraron aumentos significativos en la disponibilidad de receptores D2 / D3 después de la formación de rango social, pero eran más vulnerables al refuerzo con cocaína. Estos hallazgos dentro del sujeto son los primeros en describir la autoadministración de cocaína por vía intravenosa en monas alojadas socialmente e identificar diferencias sexuales significativas en la relación entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 y el abuso de drogas.
Las medidas indirectas de la actividad de la DA revelaron una relación significativa entre las concentraciones de HVA en el LCR y el rango social, de modo que los monos dominantes tenían una concentración de HVA promedio más baja en comparación con los monos subordinados. Estos hallazgos son consistentes con los estudios en humanos (27) que muestran concentraciones más bajas de CSF HVA se asociaron con mayor agresión en hembras dominantes. El hecho de que CSF HVA tenga en cuenta las diferencias de sexo en el refuerzo de la cocaína aún no se ha determinado; estas medidas no se obtuvieron previamente en monos machos alojados individual o socialmente (9). El presente estudio también extendió trabajos anteriores (28) para incluir medidas DA presinápticas al mostrar que la disponibilidad de DAT, aunque no es predictiva de un posible rango social, disminuyó significativamente en las monas que quedaron subordinadas. Estos hallazgos sugieren que volverse socialmente subordinado no es similar a permanecer alojado individualmente.
De acuerdo con los efectos observados en monos machos, la disponibilidad del receptor D2 / D3 aumentó significativamente en las hembras que se hicieron dominantes. Este aumento se relacionó con la jerarquía social, porque devolver a los monos más dominantes (rango #1) y más subordinados (rango #4) a su condición de alojamiento individual original resultó en la equivalencia de las medidas del receptor D2 / D3. La relación entre las tres medidas de la neurotransmisión de DA parece ordenada. Los monos subordinados tienen concentraciones de CSF más altas de HVA, lo que concuerda con un DA extracelular más alto en comparación con las hembras dominantes; la menor disponibilidad de DAT en los subordinados también es consistente con esa hipótesis. La menor disponibilidad de receptores D2 / D3 en monos subordinados también puede ser indicativo de concentraciones sinápticas más altas de DA, como se presume para monos macho subordinados (9, 16). En contraste con la considerable literatura en hombres, se sugiere una relación inversa entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 y el potencial de abuso de los estimulantes (8–11), los resultados del presente estudio sugieren una relación directa entre la disponibilidad de receptores D2 / D3 y el refuerzo de cocaína en monas. Es decir, las hembras con una mayor disponibilidad de receptores D2 / D3 fueron más vulnerables al refuerzo de cocaína que las monas con menores medidas de receptores D2 / D3.
Hubo algunas diferencias en los procedimientos entre los estudios que excluyen las comparaciones directas de sexo en términos de comportamiento e imágenes cerebrales. Los estudios actuales de autoadministración se diseñaron para modelar la vulnerabilidad, para determinar la dosis más baja de cocaína que funcionó como reforzador. Si bien encontramos diferencias significativas en las tasas de respuesta, especialmente a las dosis más bajas de cocaína, no observamos diferencias en el consumo de cocaína. En contraste, los monos subordinados machos tenían un mayor consumo de cocaína en comparación con los monos machos dominantes (9). Para los machos, las dosis se probaron en orden aleatorio, en lugar de en orden ascendente como en el presente estudio, lo que puede explicar las diferencias en la ingesta de cocaína entre machos y hembras (ver 29). No obstante, el presente estudio mostró claramente que las hembras dominantes eran más vulnerables al refuerzo de la cocaína en comparación con los subordinados. Es importante tener en cuenta que incluso en condiciones en las que no hay diferencias en la autoadministración básica de cocaína entre monos dominantes y subordinados, las manipulaciones ambientales pueden producir efectos drásticamente diferentes según el rango social del mono (30). En lo que se refiere a la disponibilidad del receptor D2 / D3, se utilizaron diferentes cámaras PET en hombres y mujeres. En los machos, la resolución espacial en ese momento era solo 9 mm y la DVR para los machos dominantes en los ganglios basales era 3.04. Los valores obtenidos en hembras fueron mucho más altos (Tabla 1). Si bien hubiera sido ideal probar ambos sexos al mismo tiempo, la relación entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 y el rango social es similar en hombres y mujeres.
La relación inversa entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 y la vulnerabilidad al abuso de drogas se ha planteado como una hipótesis relacionada con la desregulación de DA (8,31). Se ha demostrado que las concentraciones de HVA son medidas paralelas de DA en el cuerpo estriado (32); por lo tanto, las concentraciones más bajas de HVA en monos dominantes y más vulnerables, en comparación con los subordinados, proporcionan apoyo para un sistema hipodopaminérgico. Sin embargo, la relación directa entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 y la vulnerabilidad en las mujeres es opuesta a la observada en los hombres y sugiere que los cambios del receptor D2 / D3 solos pueden no ser suficientes para alterar la sensibilidad al refuerzo de la cocaína. El trabajo previo en monos machos ha demostrado que la exposición crónica a la cocaína disminuye las medidas del receptor D2 / D3 (10,33,34) y el aumento de las densidades DAT en monos (35) y los humanos (36). Por lo tanto, en los hombres, la alta disponibilidad de D2 / D3 y la baja disponibilidad de DAT deberían llevar a una menor vulnerabilidad y las estrategias de tratamiento que elevan la disponibilidad de los receptores D2 / D3 y / o la disminución de la disponibilidad de DAT deberían ser ventajosas. Sin embargo, esta estrategia puede no ser beneficiosa para las mujeres, aunque se requiere investigación adicional en las mujeres para comprender mejor las diferencias sexuales en los mecanismos que median la vulnerabilidad al abuso de drogas (37).
Existe evidencia de una relación inversa entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 y varios comportamientos adictivos, incluida la obesidad (38). En el presente estudio, los monos subordinados tuvieron una menor disponibilidad de receptores D2 / D3, lo cual es consistente con otras investigaciones que muestran que los macacos hembra subordinados consumen más dietas bajas en grasa y altas en grasa y ganan más peso en comparación con las monas dominantes (39,40). Sin embargo, el hecho de que las monas dominantes fueran más sensibles al refuerzo de la cocaína en comparación con los subordinados está en desacuerdo con la hipótesis de que todas las conductas adictivas tienen una etiología similar (41,42). Una posibilidad es que los gránulos con sabor a baya fueran un reforzador más fuerte en monos subordinados en comparación con los animales dominantes y que la sustitución de la cocaína por estos gránulos con sabor a baya resultara en que la cocaína sea un reforzador relativamente más débil en los monos subordinados, un proceso denominado devaluación por recompensa (43,44). Sin embargo, no hubo diferencias relacionadas con el rango en la respuesta mantenida por los alimentos. Una segunda posibilidad es que las bajas tasas de autoadministración de cocaína por parte de los monos subordinados representan un refuerzo de cocaína "más fuerte". El uso de programas simples de relación fija no permite comparaciones de refuerzo de la fuerza (45). Sin embargo, el diseño experimental permitió una evaluación inequívoca de la adquisición de refuerzo de cocaína e indicó que las monas dominantes eran más vulnerables al refuerzo de cocaína. Los estudios futuros sobre la elección de alimentos y cocaína abordarán el tema de si el refuerzo de la fuerza de la cocaína fue diferente en las mujeres que se alojan socialmente (26).
Si bien notamos las diferencias de sexo en nuestros monos alojados socialmente, no observamos efectos significativos de la fase del ciclo menstrual en el refuerzo de la cocaína. Esto fue sorprendente considerando la evidencia de cambios en la disponibilidad del receptor D2 / D3 a lo largo de la fase del ciclo menstrual (23). Una posibilidad es que nos centramos principalmente en la vulnerabilidad temprana y que se hayan observado diferencias en el ciclo menstrual en condiciones de mayor acceso a la cocaína (46). Se han encontrado diferencias de sexo en el refuerzo de cocaína en ratas (46,47) monos (46,49) y personas (50) y un estudio reciente en fumadores humanos ha mostrado diferencias de sexo en la disponibilidad del receptor DA D2 / D3 en hombres frente a mujeres (51). El presente estudio confirma la importancia de los factores sociales y ambientales en la función del receptor de DA cerebral y en las consecuencias de estas variables en la vulnerabilidad al abuso de cocaína (52,53). Teniendo en cuenta que la mayoría de las investigaciones sobre la adicción a la cocaína se producen en hombres, las observaciones de las diferencias de sexo en las consecuencias neurobiológicas, así como la etiología y los síntomas, sugieren que diferentes estrategias de tratamiento serían efectivas en las mujeres en comparación con los hombres y refuerzan la importancia de estudiar a hombres y mujeres. Con el objetivo de las opciones de tratamiento individualizadas.
AGRADECIMIENTOS
Nos gustaría agradecer a Cora Lee Wetherington por los comentarios sobre una versión anterior de este manuscrito ya Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith y Li Wu por su excelente asistencia técnica. Las muestras de LCR fueron analizadas por el Dr. John Mann en el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York. Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas DA 017763.
Notas a pie de página
DIVULGACIONES FINANCIERAS
No hay divulgaciones financieras o conflictos de interés que reportar para ningún autor.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
MAN, SHN, PWC y NVR diseñaron los experimentos. NVR, RWG y BLB realizaron los estudios de comportamiento, incluida la cateterización intravenosa. HDG analizó los datos de PET, JRK ayudó con las manipulaciones de viviendas sociales, PKG, HMLD, DM y SG participaron en la síntesis de ambos radiotrazadores y BAR fue responsable de los análisis estadísticos. El manuscrito fue escrito por MAN con la ayuda de SHN, PWC, RWG, BLB y JRK.
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Referencias