La disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal predice las respuestas tallar y prefrontal medial para recompensar a los consumidores de cocaína tres años después (2010)

Sinapsis Manuscrito del autor; Disponible en PMC Mayo 1, 2011.

Publicado en forma final editada como:

PMCID: PMC2840182

NIHMSID: NIHMS143048

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Resumen

Los niveles bajos de dopamina (DA) La disponibilidad del receptor D2 en una línea de base de reposo se ha informado previamente en individuos adictos a las drogas y se ha asociado con una reducción del metabolismo ventral y dorsal prefrontal. Se cree que la reducción en la disponibilidad del receptor DA D2 junto con la reducción del metabolismo frontal ventral subyace en la sensibilidad comprometida a la recompensa no farmacológica, una característica fundamental de la adicción a las drogas. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la variabilidad en la disponibilidad del receptor DA D2 en la línea de base coincidirá con las respuestas dinámicas a la recompensa monetaria en individuos adictos. La disponibilidad del receptor estriatal DA D2 se midió con [11C] La tomografía por emisión de racloprida y positrones y la respuesta a la recompensa monetaria se midieron (un promedio de 3 años más tarde) con imágenes de resonancia magnética funcional en siete individuos adictos a la cocaína. Los resultados muestran que la baja disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado dorsal se asoció con una disminución de la respuesta talámica a la recompensa monetaria; mientras que la baja disponibilidad en el estriado ventral se asoció con un aumento de la respuesta prefrontal medial (Brodmann Area 6 / 8 / 32) a la recompensa monetaria. Estos resultados preliminares, que deben replicarse en muestras de mayor tamaño y ser validados con controles sanos, sugieren que la disponibilidad del receptor DA D2 del estriado en reposo predice la variabilidad en las respuestas funcionales a un reforzador no farmacológico (dinero) en la corteza prefrontal, implicada en el monitoreo conductual y en el tálamo, implicado en respuestas condicionadas y expectativas, en individuos adictos a la cocaína.

Keywords: RMf, TEP, disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal, tálamo, corteza prefrontal, adicción a la cocaína, recompensa monetaria

Introducción

La disminución estriatal en la disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA) en los drogadictos puede reflejar neuroadaptaciones secundarias a la estimulación dopaminérgica suprafisiológica del abuso repetido de drogas (Volkow et al., 2004). Usando imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf), recientemente informamos sobre la sensibilidad cortical prefrontal comprometida a la recompensa monetaria en individuos adictos a la cocaína (Goldstein et al., 2007a). Dada una asociación significativa entre el metabolismo de la glucosa en reposo en la corteza prefrontal (PFC) ventral y dorsal y la disponibilidad basal del receptor DA D2 del estriado en los drogadictos (cocaína, metanfetamina y alcohol) (Volkow et al., 2001; Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2007b), interpretamos estos resultados de fMRI para reflejar la sensibilidad cortical reducida a las recompensas no farmacológicas en la adicción que puede reflejar en parte las alteraciones en la liberación de DA y la disponibilidad del receptor DA D2 (Volkow et al., 2007a). Sin embargo, una asociación directa entre una respuesta dinámica (es decir, en respuesta a un desafío) relacionada con la recompensa del PFC (y otras regiones que comprenden el circuito cortical estriato-talámico-prefrontal previamente implicado en la adicción a las drogas) con la disponibilidad básica del receptor DA D2 en Los individuos adictos a las drogas quedan por demostrar.

En el estudio preliminar actual, por lo tanto, correlacionamos las respuestas fMRI dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD, por sus siglas en inglés) a una tarea de incentivo monetario con la disponibilidad del receptor DA D2 [obtenida en una línea de base de descanso con [11C] tomografía por emisión de racloprida y positrones (PET), una media de 3 años antes del estudio de la IRMf] en individuos adictos a la cocaína. Probamos la hipótesis de que la respuesta a la recompensa monetaria en el PFC (y otras regiones en el circuito cortical estriado-talámico-prefrontal) se asocia significativamente con la disponibilidad del receptor de DAXXUMX estriatal en individuos adictos a la cocaína.

Métodos

Participantes

Los datos estaban disponibles para siete sujetos activos adictos a la cocaína (hombres 5 y mujeres 2, todos afroamericanos, ver Tabla 1 para datos demográficos) que habían participado en dos estudios de neuroimagen publicados anteriormente (Goldstein et al., 2007a; Volkow et al., 2006a; Volkow et al., 2006b). Los participantes cumplieron con los criterios de inclusión en ambos estudios, según lo verificado por exámenes físicos, neurológicos y psiquiátricos. En resumen, los sujetos estaban libres de enfermedades neuropsiquiátricas (además del abuso o dependencia de drogas), cardiovasculares o endocrinológicas, además de cumplir con los criterios del DSM-IV para la dependencia o el abuso actual de la cocaína. Todos los sujetos fueron usuarios activos durante al menos los meses 6 anteriores (base libre o crack, al menos "cuatro gramos" por semana; consulte Tabla 1 para otras variables de uso de drogas). El uso actual de marihuana, barbitúricos, anfetaminas u opiáceos fue denegado y corroborado por pruebas de orina previas a la exploración. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito para todos los sujetos después de que los procedimientos se explicaron cuidadosamente y de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional local.

Tabla 1 

Muestras descriptivas que incluyen datos demográficos, historia de consumo de cocaína y variables de comportamiento (tarea, tiempo de reacción y precisión) y sus correlaciones con la disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA) (Bmax / Kd) en el caudado, el putamen y el ventral. ...

Datos PET

Las exploraciones PET se realizaron con un escáner CTI 931 (Siemens, Knoxville, TN). Los sujetos fueron escaneados después de la inyección intravenosa de [11C] racloprida, un radioligando receptor de DA D2 / D3 de afinidad relativamente baja. Los detalles de los procedimientos de posicionamiento, la cateterización arterial y venosa y la cuantificación del radiotrazador se han descrito previamente (Volkow et al., 1993b). Brevemente, las exploraciones dinámicas de 60 minutos se iniciaron inmediatamente después de la inyección intravenosa de 4-10 mCi de [11C] racloprida (actividad específica> 0.25 Ci / μmol en el momento de la inyección). Durante el estudio, los sujetos yacían con los ojos abiertos en la cámara PET, la habitación estaba tenuemente iluminada y el ruido se mantenía al mínimo. Regiones de interés (ROI) en [11C] se obtuvieron imágenes de racloprida para el cuerpo dorsal (caudado, putamen) y el estriado ventral y para el cerebelo, que se utilizaron para controlar la unión no específica. Para cada sujeto, estas tres ROI estriatales se seleccionaron inicialmente en un escaneo promediado (actividad de 10 a minutos de 60) y luego se proyectaron a los escaneos dinámicos, como se describió anteriormente (Volkow et al., 1993b). Las curvas de actividad del tiempo para [11C] La racloprida en el cuerpo estriado y el cerebelo y las curvas de actividad del tiempo para el trazador sin cambios en plasma se utilizaron para calcular los volúmenes de distribución utilizando una técnica de análisis gráfico para sistemas reversibles (Logan et al., 1990). El parámetro Bmax / Kd, obtenido como la relación entre el volumen de distribución en el cuerpo estriado y el del cerebelo menos 1, se usó como el parámetro modelo de la disponibilidad del receptor DA D2. Estos datos de PET se obtuvieron una media de 3.3 ± 1.2 años antes de los datos de fMRI.

paradigma de activación fMRI

Después del entrenamiento, los sujetos realizaron una tarea de atención sostenida en tres condiciones de incentivos monetarios bloqueados ($ 0.45, $ 0.01 o $ 0.00). Específicamente, los sujetos respondieron (presionaron un botón) o se abstuvieron de responder durante un estímulo de disparo (cuadrado rojo), dependiendo del estímulo de instrucción anterior [adaptado de (Thut et al., 1997)]. Hubo pruebas 18, nueve pares de prensa y sin prensa, para cada una de las condiciones monetarias que se repitieron seis veces / bloques [ver detalles en (Goldstein et al., 2007a; Goldstein et al., 2007b; Goldstein et al., 2007c)]. La precisión y el tiempo de reacción se recogieron a lo largo de la tarea (Tabla 1). Para simular la motivación de incentivo de la vida real, los sujetos recibieron hasta $ 50 para esta tarea, dependiendo de la precisión del rendimiento. Esta fue una cantidad de dinero relativamente importante porque duplicó las ganancias totales de los sujetos durante el día completo del estudio. Los sujetos eran conscientes de las contingencias de recompensa a lo largo de la tarea. La tarea fue presentada por medio de gafas compatibles con MRI. Al finalizar la tarea, los sujetos calificaron su nivel de interés y emoción en las tres condiciones monetarias utilizando dos escalas analógicas visuales (rango: 0 a 7, aburrido a interesante y aburrido a emocionante) y la media de estas dos calificaciones se usó como una medida indirecta de la motivación de la tarea auto-reportada (Tabla 1).

Procesamiento de datos fMRI y análisis de imagen

La exploración por RM se realizó en un escáner de RM de cuerpo entero 4-T (Varian, Palo Alto, CA / Siemens, Berlín). Las respuestas BOLD se midieron con una secuencia de imágenes ecoplanares de eco gradiente de eco de un solo disparo ponderada en T2 * (TE = 20, TR = 3500 msec, grosor de corte de 4 mm, espacio 1-mm, típicamente cortes coronales 33, campo visual = 20 cm, tamaño de matriz 64 × 64, ángulo de giro de 90 °, ancho de banda de 200-kHz con muestreo de rampa, puntos de tiempo de 91 y cuatro exploraciones ficticias). El relleno se usó para minimizar el movimiento, que estaba dentro del umbral aceptado de desplazamiento máximo de 1-mm (32% del tamaño del vóxel) y la rotación de 1 °, según se determinó inmediatamente después de cada ejecución (Caparelli et al., 2003). Una secuencia transformada de Fourier en equilibrio modificada tridimensional ponderada por T1 (Lee et al., 1995) fue utilizado para imágenes estructurales; Todas las imágenes de resonancia magnética fueron inspeccionadas para descartar anomalías morfológicas cerebrales.

Todas las series temporales se convirtieron al formato SPM99 (Departamento de Neurología Cognitiva de Wellcome, Londres). Se utilizó una transformación de cuerpo rígido de seis parámetros (tres rotaciones, tres traducciones) para realinear la imagen para corregir el movimiento de la cabeza. Los conjuntos de datos realineados se normalizaron a la trama Talairach con una transformación afín del parámetro 12 (Ashburner et al., 1997) utilizando un tamaño de vóxel de 3 × 3 × 3 mm3. Se utilizó un kernel gaussiano de medio ancho de ancho completo de 8 mm para suavizar los datos. Un modelo lineal general (Friston et al., 1995) y se usó un diseño de vagón combinado con una función de respuesta hemodinámica canónica para calcular los mapas de activación. Las series de tiempo se filtraron con paso de banda con la función de respuesta hemodinámica como filtro de paso bajo y una frecuencia de corte de 1 / 750 segundo como filtro de paso alto. Para cada tema, se crearon tres contrastes (45 ¢, 1 ¢ o 0 ¢ frente al promedio de referencia en las seis ejecuciones de tareas).

Análisis estadístico

Tres correlaciones simples basadas en voxel (cerebro completo) entre las respuestas BOLD fMRI (cada contraste monetario frente a la línea de base de fijación) y la disponibilidad del receptor DA D2 en el bilateral1 se realizaron el caudado, el putamen y el estriado ventral (es decir, los valores de Bmax / Kd en cada uno de estos tres ROI se utilizaron como valores de semilla) (para un total de nueve análisis). En todos los análisis de cerebro completo, el umbral estadístico se estableció en p <.05 corregido a nivel de grupo (mínimo Z = 2.5 o T = 4.03) con un mínimo de 5 voxels contiguos (135 mm3). Debido a que realizamos nueve análisis de correlación, aplicamos además una corrección de Bonferroni para proteger contra el error de Tipo I (es decir, el nivel de significación nominal se estableció en p≤.006 corregido).

Para fines descriptivos, también realizamos correlaciones entre todos los datos demográficos y las variables de rendimiento relacionadas con la tarea con la disponibilidad del receptor DA D2 (Tabla 1) y con ROI de resonancia magnética funcional en negrita seleccionadas (aquí se utilizó el vóxel máximo de clúster). Para protegerse contra el error de Tipo I, la significación nominal se estableció en un nivel familiar de p <.01 para estas correlaciones exploratorias.

Resultados

Se observaron correlaciones estadísticamente significativas entre la disponibilidad del receptor DA D2 y las respuestas fMRI BOLD a la recompensa monetaria (45 ¢) e incluyeron el PFC y el tálamo como hipótesis a priori (Tabla 2 y Figura 1 y XNUMX). Específicamente, las respuestas de la IRMT en forma de tálamo a la recompensa monetaria más alta (45 ¢) se correlacionaron positivamente con la disponibilidad del receptor DA D2 en el caudado (Figura 1A) con una tendencia similar para el putamen (datos no mostrados). La señal BRL fMRI en el giro supramarginal mostró una correlación similar con la disponibilidad del receptor DA D2 en el putamen. Además, la respuesta de fMRI a esta recompensa monetaria más alta en el giro frontal medial superior dorsal derecho [Área de Brodmann (BA) 6 / 8 / 32] se correlacionó negativamente con la disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado ventral (Figura 1B). Estas correlaciones (Figura 1 y XNUMX) aún se detectaron después de mantener constante (con correlaciones parciales) el tiempo de retraso entre la resonancia magnética funcional y la PET y los años de consumo de cocaína (r> | .95 |, p <.01). Estas correlaciones no se observaron para la recompensa monetaria baja (1 ¢) o durante la no recompensa (0 ¢).

Figura 1 y XNUMX 

Localización (izquierda) y diagrama de dispersión (derecha) de las correlaciones entre (A) disponibilidad del receptor DA D2 de caudado (como valor semilla) y talámico (grupos máximos en x = 9, y = −11, z = 14) respuesta BID FMRI y entre (B) Receptor ventral del estriado DA D2 ...
Tabla 2 

Correlaciones significativas (+) y negativas (-) significativas (coeficiente de Pearson) entre la disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA) (Bmax / Kd) en el caudado, el putamen y el estriado ventral (como valores de las semillas) y la respuesta de la RMN a la recompensa monetaria (45 ¢, ...

Los análisis de correlación también mostraron una tendencia hacia una asociación positiva entre la disponibilidad del receptor ventral del estriado DA D2 y el tiempo de reacción durante todas las condiciones de la tarea (Tabla 1). Sin embargo, estas correlaciones no sobrevivieron a la corrección familiar. Finalmente, hubo una tendencia a una correlación negativa entre las respuestas BOLD en el ROI de la circunvolución frontal medial superior dorsal derecha con el tiempo de reacción durante la condición de recompensa monetaria más alta (45 ¢, R = −0.78; p <0.05). No se observaron tendencias similares para ninguna de las otras variables en Tabla 1 con este PFC o el ROI talámico en esta muestra.

Discusión

Los resultados actuales demuestran, por primera vez, las relaciones significativas entre la disponibilidad del receptor DA D2 en el cuerpo estriado dorsal y ventral y las respuestas de RMN en la recompensa monetaria en individuos adictos a la cocaína. Específicamente, se observó una correlación negativa entre el giro frontal medial superior dorsal [BA 6 / 8 / 32, superpuesto con la zona cingulada rostral como se define por (Ridderinkhof et al., 2004)] y la disponibilidad del receptor DA D2 en el cuerpo estriado ventral, de modo que cuanto menor sea la disponibilidad del receptor DA D2 del estriado ventral, mayor será la capacidad de respuesta de esta región PFC a la recompensa monetaria. Dado que los individuos adictos a la cocaína muestran una disponibilidad reducida del receptor DA D2 (Volkow et al., 2004), disminución del metabolismo prefrontal basal (Volkow et al., 1993b) y una menor sensibilidad del PFC a la recompensa monetaria (Goldstein et al., 2007a), la dirección de esta correlación fue inesperada. Sin embargo, estudios previos reportaron de manera similar una negativas correlación entre la disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado ventral (donde se ubica el núcleo accumbens) y la respuesta fMRI BOLD a señales relacionadas con el alcohol en una región PFC más ventral (que abarca el PFC medial y la corteza cingulada anterior rostral) en sujetos alcohólicos pero no en controles sanos (Heinz et al., 2004). Nuestros resultados extienden esta correlación negativa a una secundaria. no droga reforzador Es posible que los individuos adictos a la cocaína con disponibilidad del receptor DA D2 del estriado ventral inferior también sean los que activen esta región de PFC, frecuentemente implicada en el monitoreo del rendimiento para la retroalimentación (Ridderinkhof et al., 2004), posiblemente para compensar su reducida sensibilidad al refuerzo monetario o su mayor impulsividad. En apoyo de esta interpretación, se encuentran las asociaciones con el tiempo de reacción durante la tarea: el rendimiento más rápido se asoció con una mayor respuesta de PFC a la recompensa monetaria y una menor disponibilidad del receptor del estriado ventral DA D2. Tenga en cuenta que aunque en nuestro estudio estas correlaciones no alcanzaron un nivel de significación nominal, otros estudios han vinculado recientemente la síntesis de dopamina (Landau et al., 2009) y el potencial de unión a la dopamina (Cervenka et al., 2008) con rendimiento cognitivo incluyendo tiempos de reacción. También es posible que los sujetos adictos a la cocaína con baja disponibilidad de receptores DA D2, que también pueden tener un metabolismo de la glucosa PFC más bajo en la línea de base (Volkow et al., 1993b), generan un cambio dinámico mayor cuando son desafiados que aquellos con mayor disponibilidad de receptores DA D2 y mayor metabolismo prefrontal de referencia.

En contraste, se observaron correlaciones positivas para el tálamo, de modo que cuanto mayor es la disponibilidad del receptor DA D2 en el cuerpo estriado dorsal (significativo para el caudado y con una tendencia similar para el putamen), mayores son las respuestas talámicas a la recompensa monetaria. El tálamo, un objetivo clave para el DA del cerebro (Sanchez-Gonzalez et al., 2005), tiene un papel importante en el refuerzo condicionado y la expectativa de recompensa. Por ejemplo, anteriormente hemos observado una mayor respuesta metabólica talámica cuando se esperaba metilfenidato, un fármaco estimulante que, de manera similar, bloquea los transportadores de DA, comparado con cuando era inesperado (Volkow et al., 2003). De manera similar, los experimentos con animales muestran un mayor metabolismo talámico cuando la cocaína se administra en un lugar condicionado por las drogas que cuando se administra en la jaula a ratas "adictas" (Knapp et al., 2002) o al comparar la administración de cocaína contingente y no contingente en primates no humanos (Porrino et al., 2002). Además, también mostramos que en los consumidores de cocaína, pero no en los controles, el metilfenidato intravenoso incrementó significativamente la DA en el tálamo y este aumento fue proporcional a la intensidad del ansia provocada por el metilfenidato (Volkow et al., 1997). Por lo tanto, la correlación actualmente informada sugiere una participación talámica modulada dopaminérgicamente en la expectativa de recompensa monetaria en los individuos adictos a la cocaína.

Claramente, los resultados actuales deben replicarse en tamaños de muestra más grandes de individuos control adictos y sanos. Específicamente, la inclusión de un grupo de control permitiría vincular directamente estos resultados a una relación general entre la disponibilidad del receptor DA D2 / D3 y el procesamiento de recompensas [tenga en cuenta que un estudio reciente mostró una correlación positiva entre la actividad neuronal del cerebro medio dopaminérgico durante la anticipación de la recompensa (según lo medido con fMRI) y la disponibilidad del receptor DA D2 relacionado con la recompensa en el estriado ventral en voluntarios sanos de 10 (Hakyemez et al., 2008)], o resaltar si estos hallazgos son específicos de la adicción a la cocaína. Una limitación adicional de este informe es el tiempo transcurrido entre los estudios PET y fMRI, que fue en promedio 3 años. Aunque la estabilidad de las medidas de PET es bastante alta [los estudios test-retest (con un seguimiento de hasta 19 meses) informan una baja variabilidad de [11C] potencial de unión de racloprida (7.9% variabilidad) o volumen de distribución (6 – 8% cambio) y altas correlaciones intraclase (0.81 - 0.90) en el sistema dopaminérgico estriatal entre las dos medidas separadas (Hietala et al., 1999; Schlösser et al., 1998; Uchida et al., 2009; Volkow et al., 1993a)], no se han realizado pruebas de reevaluación en los consumidores de cocaína y es probable que estas varíen en función de las historias de drogas. Por lo tanto, los resultados actuales deben replicarse realizando las mediciones de PET y fMRI durante el mismo período de tiempo.

Para resumir, la replicación pendiente en estudios más grandes en individuos adictos en comparación con los controles sanos que se someten a PET-fMRI durante el mismo período de tiempo, nuestros resultados sugieren que las respuestas PFC y talámicas a la recompensa monetaria en individuos adictos a la cocaína podrían ser moduladas por la disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado ventral y dorsal, respectivamente. La relevancia de los resultados para el comportamiento de elección, especialmente para la droga y los estímulos relacionados con la droga frente a refuerzos alternativos [por ejemplo, (Martinez et al., 2007)], necesita ser explorado en futuros estudios.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio fue apoyado por becas del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (a RZG: 1R01DA023579 y R21DA02062) y parcialmente del Ministerio de Ciencia e Innovación, España (SAF2007-66801); Laboratorio de Investigación y Desarrollo Dirigido por el Departamento de Energía de los Estados Unidos (OBER); y el Centro de Investigación Clínica General (5-MO1-RR-10710).

Notas a pie de página

1No hubo diferencias significativas en la disponibilidad del receptor DA D2 entre ambos hemisferios (t apareado <0.1, p> 0.9); Por tanto, los valores se promediaron para todos los análisis.

Aviso: Este manuscrito fue escrito por Brookhaven Science Associates, LLC bajo el Contrato No. DE-AC02-98CHI-886 con el Departamento de Energía de los EE. UU. El Gobierno de los Estados Unidos retiene, y el editor, al aceptar el artículo para publicación, reconoce, una licencia mundial para publicar o reproducir la forma publicada de este manuscrito, o permitir que otros lo hagan, para los propósitos del Gobierno de los Estados Unidos.

Referencias

  1. Ashburner J, Neelin P, Collins DL, Evans A, Friston K. Incorporación de conocimientos previos en el registro de imágenes. Neuroimagen. 1997; 6 (4): 344 – 352. ElPubMed]
  2. Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space resumen basado en detección de movimiento para imágenes de resonancia magnética funcional. Neuroimagen. 2003; 20 (2): 1411 – 1418. ElPubMed]
  3. Cervenka S, Bäckman L, Cselényi Z, Halldin C, Fardea L. Las asociaciones entre la unión del receptor D2 de dopamina y el rendimiento cognitivo indican una compartimentación funcional del cuerpo estriado humano. Neuroimagen. 2008; 40: 1287 – 1295. ElPubMed]
  4. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RS. Mapas paramétricos estadísticos en imágenes funcionales: un enfoque general. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 189 – 210.
  5. Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Zhang L, Cottone L, Maloney T, Telang F, Caparelli EC, Chang L, Ernst T, Samaras D, Squires N, Volkow ND. ¿La sensibilidad cortical prefrontal disminuida a la recompensa monetaria se asocia con una menor motivación y autocontrol en la adicción a la cocaína? Soy J Psychiatry. 2007a; 164: 43 – 51. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  6. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone L, Zhang L, Telang F, Volkow ND. La sensibilidad subjetiva a los gradientes monetarios se asocia con la activación frontolímbica para recompensar a los consumidores de cocaína. Dependen de drogas y alcohol. 2007b; 87: 233 – 240. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  7. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Zhang L, Telang F, Volkow ND. El efecto de la práctica en una tarea de atención sostenida en los consumidores de cocaína. Neuroimagen. 2007c; 35 (1): 194 – 206. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  8. Hakyemez HS, Dagher A, Smith SD, Zald DH. Transmisión de dopamina estriatal en humanos sanos durante una tarea de recompensa monetaria pasiva. Neuroimagen. 2008; 39: 2058 – 2065. ElPubMed]
  9. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, Flor H, Braus DF, Buchholz HG, Grunder G, Schreckenberger M, Smolka MN, Rosch F, Mann K, Bartenstein P. Correlación entre la dopamina D ( 2) receptores en el estriado ventral y procesamiento central de las señales de alcohol y el deseo. Soy J Psychiatry. 2004; 161 (10): 1783 – 1789. ElPubMed]
  10. Hietala J, Någren K, Lehikoinen P, Ruotsalainen U, Syvälahti E. Medición de la densidad del receptor de dopamina D2 estriatal y afinidad con [11C] -raclopride in vivo: un análisis de prueba y prueba de reconsideración. Metab de flujo sanguíneo J Cereb. 1999; 19 (2): 210 – 207. ElPubMed]
  11. Knapp CM, Printseva B, Cottam N, Kornetsky C. Efectos de la exposición de referencia sobre la utilización de la glucosa en el cerebro 8 días después de la administración repetida de cocaína. Brain Res. 2002; 950: 119 – 126. ElPubMed]
  12. Landau SM, Lal R, O'Neil JP, Baker S, Jagust WJ. Dopamina estriatal y memoria de trabajo. Cereb Cortex. 2009; 19 (2): 445 – 454. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  13. Lee JH, Garwood M, Menon R, Adriany G, Andersen P, Truwit CL, Ugurbil K. Imágenes de resonancia magnética tridimensional de alto contraste y rápida en campos altos. Magnon Reson Med. 1995; 34 (3): 308 – 312. ElPubMed]
  14. Logan L, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ. Análisis gráfico de la unión reversible de radioligandos a partir de mediciones de actividad en el tiempo aplicadas a los estudios de PET con [N-11C-metil] - (-) cocaína en sujetos humanos. Metab de flujo sanguíneo J Cereb. 1990; 10: 740 – 747. ElPubMed]
  15. Martínez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang D, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Liberación de dopamina inducida por anfetaminas: marcadamente embotada en la dependencia de la cocaína y predictiva de la elección de Auto-administración de la cocaína. Soy J Psychiatry. 2007; 164: 622 – 629. ElPubMed]
  16. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Mapeo metabólico de los efectos de la cocaína durante las fases iniciales de la autoadministración en primates no humanos. J Nerosci. 2002; 22: 7687 – 7694. ElPubMed]
  17. Ridderinkhof KR, Ullsperger M, Crone EA, Nieuwenhuis S. El papel de la corteza frontal medial en el control cognitivo. Ciencia. 2004; 306 (5695): 443 – 447. ElPubMed]
  18. Sanchez-Gonzalez MA, Garcia-Cabezas MA, Rico B, Cavada C. El tálamo del primate es un objetivo clave para la dopamina cerebral. J Neurosci. 2005; 25 (26): 6076 – 6083. ElPubMed]
  19. Schlösser R, Brodie JD, Dewey SL, Alexoff D, Wang GJ, Fowler JS, Volkow N, Logan J, Wolf AP. Estabilidad a largo plazo de la actividad de los neurotransmisores investigada con 11C-raclopride PET. Sinapsis 1998; 28 (1): 66 – 70. ElPubMed]
  20. Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL. Activación del cerebro humano por recompensa monetaria. Neuroreport. 1997; 8 (5): 1225 – 1228. ElPubMed]
  21. Uchida H, Graff-Guerrero A, Mulsant BH, Pollock BG, Mamo DC. Estabilidad a largo plazo de la medición de los receptores D (2) en pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos. Schizophr Res. 2009; 109 (1 – 3): 130 – 133. ElPubMed]
  22. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Nivel bajo de receptores D2 de dopamina cerebral en usuarios de metanfetamina: Asociación con metabolismo en la corteza orbitofrontal. Soy J Psychiatry. 2001; 158 (12): 2015 – 2021. ElPubMed]
  23. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R. Reproducibilidad de medidas repetidas de la unión de carbono-11-raclopride en el cerebro humano. J Nucl Med. 1993a; 34: 609 – 613. ElPubMed]
  24. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. La disminución de la disponibilidad del receptor D2 de dopamina se asocia con un metabolismo frontal reducido en los consumidores de cocaína. Sinapsis 1993b; 14 (2): 169 – 177. ElPubMed]
  25. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. La dopamina en el abuso de drogas y la adicción: resultados de estudios de imagen e implicaciones de tratamiento. Mol psiquiatría. 2004; 9 (6): 557 – 569. ElPubMed]
  26. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. La dopamina en el abuso de drogas y la adicción: resultados de estudios de imágenes e implicaciones de tratamiento. Arco Neurol. 2007a; 64 (11): 1575 – 1579. ElPubMed]
  27. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Relación entre los efectos subjetivos de la cocaína y la ocupación del transportador de dopamina. Naturaleza. 1997; 386 (6627): 827 – 830. ElPubMed]
  28. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Efectos de la expectativa sobre las respuestas metabólicas del cerebro al metilfenidato y su placebo en sujetos que no consumen drogas. Neuroimagen. 2006a; 32 (4): 1782 – 1792. ElPubMed]
  29. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. La expectativa mejora el metabolismo cerebral regional y los efectos de refuerzo de los estimulantes en los consumidores de cocaína. J Neurosci. 2003; 23 (36): 11461 – 11468. ElPubMed]
  30. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Señales de cocaína y dopamina en el estriado dorsal: mecanismo del deseo de adicción a la cocaína. J Neurosci. 2006b; 26 (24): 6583 – 6588. ElPubMed]
  31. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Profundas disminuciones en la liberación de dopamina en el estriado en alcohólicos desintoxicados: posible compromiso orbitofrontal. J Neurosci. 2007b; 27 (46): 12700 – 12706. ElPubMed]