Sexo, drogas y glotonería: cómo el cerebro controla los comportamientos motivados (2011)

2.1. Efectos de 5-HT en la LH anterior.

Mi ex alumno Dan Lorrain usó la microdiálisis para mostrar que 5-HT se libera en la LH anterior en el momento de la eyaculación [8] (ver ), tal como Bart Hoebel había informado de la liberación de 5-HT allí con alimentación [9]. Además, la microinyección de un antidepresivo inhibidor de la recaptación de 5-HT (ISRS) en la LH inhibió la copulación, similar a la inactividad post-eyaculatoria y similar a los efectos secundarios sexuales inhibitorios de los ISRS utilizados para tratar la depresión. Por lo tanto, el laboratorio de Hoebel demostró que los aumentos sistémicos en 5-HT alteran el comportamiento sexual femenino [10], y el laboratorio de Hull localizó al menos un área del cerebro, la LH anterior, donde 5-HT local aumenta el comportamiento sexual masculino inhibido [8]. En un artículo posterior, informamos que la diálisis inversa de 5-HT en la LH anterior (periforniana) disminuyó la liberación de DA en la NAc [11]. Por lo tanto, la liberación de 5-HT en la LH en el momento de la eyaculación puede contribuir a la quiescencia posterior a la eyaculación, al menos en parte, al inhibir la vía mesocorticolímbica de la DA.

     

 

Cambios temporales en la serotonina extracelular (5-HT) recolectados del hipotálamo lateral de ratas macho antes y durante la copulación. Cada punto de datos es la media (± SEM) para las muestras de dializado 6-min recolectadas durante la línea de base (B), en presencia de una hembra de estro (F), durante la copulación (C), durante el intervalo post-eyaculatorio (PAG), y después de que se retiró la hembra (expresada como% de los niveles de referencia medios). Los niveles de 5-HT aumentaron durante la segunda (P2) y la tercera (P3) intervalos poste-estimulantes, en comparación a la línea de base final. 5-HT durante P3 también fue más alto que en el cuarto intervalo de copulación. Las muestras recolectadas durante la segunda y tercera serie de copulación no se analizaron, ya que la mayoría de los machos eyacularon antes de que se pudiera recolectar una muestra completa de 6-min. El gráfico de resumen (recuadro) muestra la media (± SEM) para los datos de los períodos de muestra de 15 colapsados ​​en cinco grupos, según la condición de comportamiento. Las muestras recolectadas durante los intervalos post-eyaculatorios mostraron niveles más altos de 5-HT que todas las demás condiciones. (Figura de [8] con permiso.)

 

2.2. OX / HCRT en el hipotálamo anterior (periforniano)

Más recientemente, hemos proporcionado una secuela de la historia hipotalámica lateral 5-HT. Un grupo de neuronas en la LH produce el péptido orexina (OX, también conocida como hipocretina, HCRT). Además, se informó anteriormente que 5-HT inhibe esas neuronas (12). OX / HCRT es conocido principalmente por su estimulación del comportamiento de alimentación [13,14] y control de los ciclos de sueño-vigilia [15, 16]. Las neuronas que contienen OX / HCRT se habían reportado previamente para proyectarse al área tegmental ventral (VTA) [17], la fuente del tracto mesocorticolimibc DA. Además, se informó que la administración intra-VTA de OX / HCRT aumenta la liberación de DA en la NAc [18]. Mi ex alumno John Muschamp planteó la hipótesis de que las neuronas hipotalámicas laterales que fueron inhibidas por 5-HT posterior a la eyaculación podrían ser esas células que contienen OX / HCRT. Demostramos que el apareamiento incrementó la inmunorreactividad de c-Fos en células que contienen OX / HCRT [19]. Además, la castración disminuyó el número de neuronas inmunorreactivas a OX / HCRT, que en su mayoría fueron restauradas por inyecciones sistémicas de estradiol. La OX / HCRT es relevante para el comportamiento, ya que la administración sistémica de un antagonista de OX / HCRT perjudica la copulación [19]. Además, la microinyección de OX / HCRT en el VTA produjo efectos dependientes de la dosis en la activación de células dopaminérgicas. Las dos dosis más bajas aumentaron el disparo celular y las respuestas de la población, aunque la dosis más alta aparentemente resultó en un bloqueo de despolarización de las neuronas dopaminérgicas VTA, que se revirtió al estimular los autorreceptores de DA con el aponorfina agonista de DA. Finalmente, la inmunohistoquímica de triple marcaje reveló que el apareamiento incrementó la c-Fosimmunoreactivity en las neuronas dopaminérgicas en el VTA que se aplicaron a las fibras OX / HCRT. Por lo tanto, las neuronas OX / HCRT parecen actuar de una manera dependiente de los esteroides para activar la vía mesocorticolímbica DA, promoviendo así el comportamiento sexual y otras recompensas naturales y inducidas por fármacos.

2.3. Liberación de DA en el área preóptica medial (MPOA)

Además del sistema LH y mesocorticolímbico DA, mi laboratorio ha investigado el papel del MPOA, en el extremo anterior del hipotálamo, en el control de la conducta sexual masculina. Las lesiones de MPOA interrumpen el comportamiento sexual masculino en todas las especies de vertebrados que se han estudiado (revisado en [20]). La estimulación eléctrica o química del MPOA mejora la copulación y ex cópula reflejos genitales Las neuronas DA periventriculares locales A14 inervan el MPOA, al igual que las neuronas DA de varios otros sitios [21].

Existe una estrecha correlación entre el comportamiento sexual de la rata macho y los niveles extracelulares de DA en el MPOA. El DA se libera en el MPOA de ratas macho en respuesta a una hembra de estro y durante la copulación [22] (ver ). La presencia reciente de testosterona fue necesaria tanto para la liberación de DA como para la copulación. Los machos intactos, los castrados tratados con testosterona y los castrados tratados con aceite que copularon mostraron un aumento de DA prepopulatorio, que se mantuvo o aumentó aún más durante el apareamiento [22, 23]. Los castrados tratados con aceite que no copularon no mostraron el aumento. Hubo especificidad de comportamiento y anatómica para la respuesta de la DA. Además, el hecho de que la DA aumentara antes de comenzar el apareamiento sugiere que el aumento no fue causado por la cópula, sino que probablemente se asoció con la motivación sexual. Los regímenes de dos, cinco y diez días de tratamiento con testosterona de los castrados resultaron en un aumento de la capacidad de copulación que se correlacionaba estrechamente con la restauración de la liberación de DA [24]. El tratamiento con testosterona durante dos días no restauró el apareamiento ni la respuesta de la DA. La mayoría de los castrados tratados con testosterona durante cinco días fueron capaces de copular y mostraron una respuesta de DA, con la mitad de ellos capaces de eyacular. Todos los castrados tratados con testosterona durante 10 días copulados a la eyaculación, y todos mostraron la respuesta de la DA. Nuevamente hubo numerosas correlaciones entre las medidas de copulación y los niveles de DA. Por lo tanto, tanto la pérdida de la cópula después de la castración como su restauración por la testosterona están estrechamente asociadas con la respuesta de MPOA DA a una hembra de celo.

     

 

El aumento de la actividad sexual mediado por testosterona puede ocurrir en parte a través de una mayor liberación de DA en el MPOA. Las ratas macho gonadalmente intactas mostraron un aumento en la DA extracelular durante la exposición precopulatoria a una hembra de estro inaccesible, y todos los machos intactos luego copularon cuando la hembra se colocó en su jaula. Los machos castrados con 2 semanas antes no mostraron liberación de DA en respuesta a la hembra, y ninguno copuló. Dos tercios de los castrados de 1-semana copularon y mostraron el aumento de DA, mientras que el tercio restante no copuló y no mostró un aumento de DA. * P <.05, en comparación con el valor inicial para los castrados tratados con testosterona; ** P <.01, comparado con el valor inicial final para machos intactos o para castrados tratados con vehículo durante una semana que copularon; + P <05, en comparación con la línea de base final para los castrados tratados con vehículo que no pudieron copular. (Reimpreso de Ref. [22] con permiso.)

 

Los metabolitos de la testosterona fueron diferencialmente efectivos en la restauración de la liberación de DA en castrados a largo plazo [25]. El estradiol restauró los niveles basales normales de DA, pero no el aumento en la respuesta a una mujer. Los castrados tratados con estradiol intromitieron, pero ninguno mostró un patrón de comportamiento eyaculatorio. Ni la dihidrotestosterona ni el vehículo de aceite mantuvieron la cópula ni la liberación de DA basal o estimulada por mujeres. Sin embargo, cuando se administró dihidrotestosterona con estradiol, la combinación restableció tanto la copulación como la liberación de DA estimulada basal y femenina [25].

Aunque los niveles extracelulares de MPOA DA son más bajos en los castrados que en los machos intactos gonadalmente, los niveles intracelulares son en realidad más altos que en los machos intactos [26]. De hecho, hubo una correlación negativa entre los niveles de DA en el tejido (almacenado) y la capacidad de copular [27]. Los animales que no copularon (castrados tratados con dihidrotestosterona y aceite) tuvieron niveles más altos de tejido DA que los grupos que copularon (castrados tratados con estradiol, estradiol + dihidrotestosterona y testosterona). Por lo tanto, la síntesis y almacenamiento de DA en el MPOA es al menos tan grande en castrados como en machos intactos; la deficiencia en los castrados no está en su capacidad para sintetizar y almacenar DA, sino en su capacidad para liberar sus abundantes tiendas.

2.4. El papel del NO en el lanzamiento de MPOA DA

Estudios anteriores informaron que la liberación de DA en el cuerpo estriado fue facilitada por NO [28, 29]. Por lo tanto, probamos si el NO tendría efectos similares en el MPOA. De hecho, el precursor de NO, L-arginina, aumento de la liberación basal de MPOA DA, y el antagonista de NO sintasa (NOS) L-NMMA disminuyó la liberación [30]. Un inhibidor de NOS diferente, L-NAME, inhibió la liberación de DA inducida por la cópula [31], un efecto que fue mediado por cGMP [32]. Además, la inmunorreactividad de NOS neuronal (NNOS) se redujo después de la castración y se restauró mediante la administración de testosterona [33]. Por lo tanto, un medio por el cual la testosterona facilita la copulación es mediante el aumento de nNOS en el MPOA, que a su vez aumenta la liberación de DA estimulada tanto por las hembras como por los machos intactos y los castrados tratados con testosterona.

2.5. Los efectos de la experiencia sexual.

Nuestro laboratorio también ha investigado los efectos de la experiencia sexual. Los machos experimentados copulan con mayor "eficiencia". Tienen latencias más cortas para montar, intromitir y eyacular, y son capaces de eyacular con menos monturas e intromisiones (revisado en [20]). La simple exposición de una rata macho a una hembra de celo es suficiente para mejorar su capacidad de copulación y para aumentar la inmunoreactividad de c-Fos en el MPOA generado por una eyaculación [34]. El NO puede mediar algunos de los efectos celulares de la experiencia. El inhibidor de NOS L-NAME, microinyectado en el MPOA, evitó la cópula en machos sexualmente ingenuos y disminuyó el número de intromisiones y eyaculaciones en machos con experiencia sexual [35]. Cuando se administró en el MPOA antes de cada una de las siete exposiciones a una hembra de estro, bloqueó los efectos facilitadores de esas exposiciones. Además, la inmunorreactividad de nNOS en el MPOA se incrementa por la experiencia sexual previa [36]. Por lo tanto, los aumentos en la producción de NO en el MPOA, y su consiguiente aumento en la liberación de DA, pueden mediar algunos de los efectos beneficiosos de la experiencia sexual.

2.6. Entrada de la amígdala medial al MPOA

Un estímulo importante para la respuesta de MPOA DA a una mujer es la entrada de la amígdala medial (MeA). Juan Domínguez hizo grandes lesiones excitotóxicas de la amígdala, que abolió la cópula en ratas macho [37]. Sin embargo, las microinyecciones de la apomorfina agonista de DA en el MPOA restauraron completamente la copulación en esos machos. Las lesiones de radiofrecuencia más pequeñas de la MeA se deterioraron, pero no eliminaron la cópula. Los niveles basales de MPOA DA no se vieron afectados, pero el aumento de DA en respuesta a la hembra fue bloqueado [37] (ver Fig 3). Por lo tanto, al igual que con la restauración con estradiol de la copulación en castrados25], los niveles basales de MPOA DA fueron suficientes para un apareamiento ineficiente, pero se requirió un aumento adicional estimulado por la mujer para una copulación óptima. En animales anestesiados, la estimulación química de la MeA, usando glutamato más un inhibidor de la recaptación de glutamato, incrementó los niveles de DA extracelular en el MPOA, imitando el efecto de la copulación [38] (ver ). Por lo tanto, una forma en que el MeA promueve la copulación es mediante el aumento de la liberación de DA en el MPOA.

    

 

Las lesiones de la amígdala medial inhiben la liberación de DA en el MPOA resultante de la exposición a una hembra de estro y la copulación.. Los niveles representan el% de cambios desde el inicio (BL) en respuesta a la exposición precopulatoria a una hembra en celo (PRE), durante la cópula (C1 - C3) y después de la cópula (POST). La DA extracelular aumentó significativamente durante las etapas precopulatoria y copulatoria de las pruebas para animales con lesiones simuladas, pero no para animales con lesiones MeA. Los valores se expresan como media ± SEM. * P <05; ** P <01. (Reimpreso de [37] con permiso.)

 

    

 

Niveles de DA en el dializado del MPOA de animales que reciben estimulación con MeA o microinyección del vehículo. Los niveles representan el% de cambio desde la línea base (BL) en respuesta a la estimulación con MeA o la microinyección del vehículo; Las muestras recogidas después de las microinyecciones en el MeA son muestras posteriores a la inyección 1 - 6 (P1 - P6). Los niveles de DA extracelular aumentaron significativamente después de las microinyecciones de MeA para animales que recibieron estimulación con MeA pero no para animales que recibieron vehículo. Los valores se expresan como media ± SEM. (* P <.05) (Reimpreso de [38] con permiso.)

 

La investigación reportada aquí fue apoyada por NIH subvención MH040826 a EM Hull.