Los andrógenos desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la arquitectura y la erección del tejido del pene: una revisión (2009)

Los andrógenos desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la arquitectura y la erección del tejido del pene: una revisión

ABDULMAGED M. TRAISH

De los Departamentos de Bioquímica y Urología, Escuela de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, Massachusetts.

  Correspondencia con: Dr. Abdulmaged M. Traish, Profesor de Bioquímica y Urología, Director de Laboratorios de Medicina Sexual, Instituto de Medicina Sexual, Escuela de Medicina de la Universidad de Boston, Centro de Investigación Biomédica Avanzada, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 ( correo electrónico: [correo electrónico protegido]).
 Recibido para publicación en junio 13, 2008; Aceptado para su publicación septiembre 17, 2008.

Resumen

Los andrógenos son esenciales para el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de la estructura del pene, y regulan la fisiología eréctil mediante múltiples mecanismos. Aquí proporcionamos una visión general concisa de los resultados de la investigación básica relacionados con la modulación androgénica de la arquitectura y la fisiología de los erectiletios. Existe una gran cantidad de evidencia que apunta a un papel crítico de los andrógenos en la erectilefisiología. Los estudios en modelos animales han proporcionado conocimientos fundamentales sobre el papel de los andrógenos en la modulación de la arquitectura tisular y los mecanismos celulares, moleculares y fisiológicos. Basados ​​en datos de nuestro laboratorio y los reportados por otros, se puede creer que los andrógenos desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura y la función de la red nerviosa del pene periférico, la integridad estructural de los cuerpos cavernosos, la túnica bugínea y el endotelio de los espacios cavernosos. Además, los andrógenos desempeñan un papel importante en la regulación de la diferenciación de las células precursoras en el músculo liso trabecular. En esta revisión, centraremos nuestra discusión en los hallazgos relacionados con la tolerancia de los andrógenos en la regulación de los elementos arquitectónicos del tejido del pene en la modulación de la función del pene. Este conocimiento tiene un profundo impacto en el uso potencial de los andrógenos en la configuración clínica para tratar a los pacientes con disfunción eréctil.

     Palabras clave: Andropausia, disfunción eréctil, hormona, pene, adipogénesis, deficiencia de andrógenos, cuerpo cavernoso, disfunción sexual, músculo liso.

 

Figura 1 

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Figura 1. Mecanismo de erección del pene. En el estado flácido, la vasoconstricción de la arteria cavernosa y las arteriolas del helicóptero limitan la entrada de sangre (flecha roja oscura delgada). La contractilidad del músculo liso trabecular por la noradrenalina y otros agentes vasoconstrictores locales, como la endotelina, no permitirá la acumulación de sangre en los espacios lacunares. Además, el flujo sanguíneo permanece libre de impedimentos debido a que la contractilidad del músculo liso no permite la compresión de las vénulas subtúnicas contra la túnica albugínea (flecha azul-verde de espesor ligero). Tras la estimulación sexual, los nervios no adrenérgicos no colinérgicos estimulan la liberación de óxido nítrico (NO), que dilata la arteria cavernosa y las arteriolas de helicine y relaja el músculo liso trabecular. Este proceso neurovascular produce un aumento del flujo sanguíneo arterial (flecha roja oscura gruesa) y la presión parcial de oxígeno (PO2) aumenta de aproximadamente 25 – 40 mm Hg a 90 – 100 mm Hg. Este proceso fisiológico estimula aún más la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) para sintetizar NO, lo que resulta en una mayor relajación en el músculo liso trabecular. Esto conduce a la expansión corporal contra la túnica albugínea, estirando y ocluyendo las vénulas de drenaje y reduciendo el flujo de sangre (flecha azul claro-verde delgada). A medida que se ocluye el flujo venoso corporal, la presión corporal aumenta y alcanza una meseta, engullendo así el pene. Figura de color disponible en línea en www.andrologyjournal.org. 

 

La disfunción venooclusiva corporal es una causa importante de disfunción eréctil orgánica y se caracteriza por la necesidad de mayores caudales para mantener la erección durante la evaluación clínica de la erección mediante infusión de solución salina intracavernosa (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra et al, 1996, 1998; Udelson et al, 1998; Mulhall et al, 2004). La disfunción funcional venooclusiva corporal o combinada con enfermedad arterial es la anomalía hemodinámica específica que causa la falta de respuesta a la farmacoterapia intracavernosa (Rajfer et al, 1988; Mulhall et al, 1997; Aversa et al, 2003;Wespes et al, 2005; Hwang et al, 2006). La existencia de una enfermedad del músculo liso sinusal concomitante y del seno hace que la disfunción venooclusiva a menudo sea difícil de diagnosticar y tratar.

Nehra y otros (1996, 1998) investigaron los índices preoperatorios de la función venooclusiva (flujo para mantener la erección, resistencia al flujo venoso y medidas de disminución de la presión mediante farmacocavernosometría de dosis repetida) y correlacionaron estos parámetros con histomorfometría de color asistida por ordenador del tejido eréctil postoperatorio (porcentaje de músculo liso trabecular con tejido eréctil total) ). Los autores concluyeron que la fisiopatología de la disfunción corvérea-oclusiva es, en parte, causada por una mayor deposición de tejido conectivo y un contenido reducido de músculo liso.

A pesar de que varios laboratorios han realizado esfuerzos para definir y comprender el papel de los andrógenos en la regulación de las bases celulares y moleculares de la función eréctil y se ha realizado algún progreso, quedan varios vacíos. Estos incluyen el papel de los andrógenos en la integridad estructural y funcional de los nervios cavernosos y dorsales, el crecimiento y la función del músculo liso, y la función del endotelio y el mantenimiento del metabolismo del tejido conectivo y la atenuación de la fibrosis. Aquí presentamos un modelo de trabajo de la acción androgénica en la función eréctil (Figura 2). Usando este marco, analizamos el papel de los andrógenos en los componentes estructurales del pene, como 1) nervios periféricos, 2, músculo liso trabecular, 3) diferenciación de células pluripotentes precursoras en músculo liso, 4) endotelio vascular y 5) túnica albugínea y tejido de conexión. 

 

Figura 2 

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Figura 2. Marco propuesto para la acción de los andrógenos en la función eréctil. La testosterona se metaboliza a 5{alfa}-dihidrotestosterona (5{alfa}-DHT), que posee mayor afinidad por el receptor de andrógenos (AR). 5{alfa}-DHT y la testosterona se unen a la AR y provocan una gran cantidad de señales bioquímicas que conducen a varias respuestas fisiológicas. Estos incluyen 1) aumento de la expresión de las sintetasas de óxido nítrico neural y endotelial (nNOS y eNOS), 2) aumento de la expresión de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) y 3) regulación por aumento de {alfa}-Receptores adrenérgicos 1 y regulación por disminución de la quinasa Rho A. Además, los andrógenos mantienen la integridad estructural de la red de fibras nerviosas del pene y suavizan el crecimiento y la función del músculo. El mantenimiento de la integridad estructural del tejido y la señalización bioquímica es fundamental para la función venooclusiva y la erección del pene. Figura de color disponible en línea en www.andrologyjournal.or

Los andrógenos mantienen la estructura y función del pene cavernoso y del nervio dorsal

Los andrógenos modulan la estructura y función de los ganglios pélvicos (Meusburger y Keast, 2001; Keast et al, 2002). Giuliano y otros (2004) sugirieron que los andrógenos modulan la función eréctil actuando sobre las neuronas parasimpáticas posganglionares. Armaganet al2007) mostró que la privación de andrógenos por castrationaltered la estructura del nervio dorsal. Esta observación es consistente con las realizadas por Baba et al (2000a,b) en la cual la reducción de la tinción de NADPH en la cavernosa y en los nervios dorsales y el tratamiento con testosterona restauró estas fibras nerviosas para controlar los niveles. Rogers y otros (2003) también demostró que la castración alteró la estructura del nervio dorsal y dio lugar a una fuga venosa. El tratamiento con testosterona inmediatamente después de la castración previno la fuga venosa y restauró la presión intracavernosa a valores similares a los de los animales intactos. Curiosamente, el tratamiento de animales castrados con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) restauró la estructura nerviosa y la función venooclusiva. Debido a que se ha demostrado que los andrógenos regulan la expresión de VEGF (Haggestrom et al, 1999), es posible que la síntesis de VEGF en el cuerpo cavernoso esté regulada a la baja en los animales castrados y el tratamiento con testosterona induzca la síntesis de VEGF, mediando así los efectos dependientes de los andrógenos en el cuerpo cavernoso.

La orquiectomía produjo una reducción significativa en la presión intracavernosa provocada por la estimulación del campo eléctrico de la pelvis. Esto fue revertido por el reemplazo de testosterona, lo que sugiere que la testosterona juega un papel importante en la red periférica que regula la erección del pene (Simpson y Marshal, 1908; Müller et al, 1988; Heaton y Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al, 1999; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). Además, Suzuki et al (2007) demostraron que, en contraste con las respuestas eréctiles provocadas por la estimulación eléctrica del nervio cavernoso, que se redujeron pero no se eliminaron en los animales castrados, las respuestas eréctiles eliminadas por la estimulación eléctrica del área preóptica medial se eliminaron después de la castración y se recuperaron completamente después del reemplazo de testosterona.

Los andrógenos mantienen la estructura y función del músculo liso trabecular del pene

Existe evidencia considerable que sugiere que el músculo liso trabecular del pene juega un papel integral en la regulación de la función eréctil (Sáenz de tejada, xnumx). La naturaleza exacta de las alteraciones moleculares y estructurales que ocurren en el músculo liso subsiguiente a la deficiencia de andrógenos, sin embargo, sigue siendo desconocida.

La privación de andrógenos en modelos animales, por cirugía o por tratamiento médico, produjo una reducción significativa en el contenido del músculo liso trabecular y un aumento de la deposición de la matriz de tejido de conexión extracelular (Traish et al, 1999). Este cambio en la arquitectura tisular se asocia con una reducción de la presión intracavernosa en respuesta a la estimulación del nervio pélvico (Simpson y Marshal, 1908; Müller et al, 1988; Takahashi et al, 1991; Heaton y Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al,1999, 2003; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). Además, estudios ultraestructurales en tejido de animales castrados documentaron que el músculo liso trabecular parecía desorganizado, con un gran número de vacuolas citoplásmicas y cantidades reducidas de miofilamentos citoplásmicos (Persson et al, 1989; Traish y Kim, 2005;Traish y Guay, 2006; Traish et al, 2007). La pérdida del músculo liso que resulta de la privación de andrógenos se atribuye a un aumento en la muerte celular programada, a la deposición de tejido conectivo ya la diferenciación de adipocitos de las células precursoras (Shabsigh et al, 1998; Traish et al, 2005). Algunas alteraciones notables en las características estructurales del tejido del pene informadas en pacientes con disfunción eréctil fueron atrofia del músculo liso y acumulación de matriz extracelular, compuesta principalmente de fibrillas de colágeno.

El contenido de músculo liso de los cuerpos cavernosos en relación con el tejido conectivo, evaluado histológicamente con aditivación específica, se define como el músculo liso a la tisueratio conectiva. Se espera que una disminución en el contenido de músculo liso trabecular concomitante con un mayor depósito de la matriz de tejido conjuntivo produzca fibrosis tisular y finalmente disfunción eréctil. 1996, 1998; Wespes et al, 1997, 1998). En el tejido de hombres con DE, el músculo liso exhibió una morfología alterada concomitante con partículas de glucógeno dispersas y mitocondrias agregadas encontradas en todas las células. Los núcleos mostraron una forma pleomórfica y los contactos célula-célula se redujeron o eliminaron. Estos estudios sugirieron que un aumento en el contenido de colágeno (p. Ej., Tejido conectivo) concomitante con una disminución compensatoria en las propiedades fibroelásticas del pene del músculo lumbar trabecular, reduce el cumplimiento y reduce el flujo sanguíneo del pene, produciendo disfunción eréctil (Persson et al, 1989; Mersdorf et al, 1991).

Los andrógenos regulan la diferenciación de las células precursoras pluripotentes en el músculo liso trabecular

La privación de andrógenos en el modelo animal resultó en la acumulación de adipocitos en los tejidos del pene, particularmente en la región subunical (Traish et al, 2005). Reemplazo de testosterona restaura la apariencia histológica cavernosa normal. Las alteraciones tisulares observadas se asociaron con una disminución de la presión intracavernosa tras la estimulación del nervio pélvico. Nosotros y otros hemos notado la acumulación de adipocitos en el tejido del pene de los diabéticos animales (Traish y Kim 2005; Kovanecz et al, 2006). Debido a que la diabetes está asociada con una disminución de la circulación de andrógenos, es probable que tal acumulación de adipocitos se deba a la pérdida del control de la diferenciación celular por parte de los andrógenos. De manera similar, el tratamiento de animales machos con bisfenol A, que se sabe que posee actividad estrogénica, también dio lugar a la acumulación de adipocitos en los cuerpos cavernosos (Moon et al, 2001, 2004) .Esto sugiere que los estrógenos pueden antagonizar la acción de los andrógenos en el cuerpo cavernoso y dar como resultado la diferenciación de células precursoraspluripipotentes en adipocitos. Goyal et al (2005a,b; 2007a,b) han demostrado con elegancia que el tratamiento de animales con 2 de un día de edad con estrógenos resultó en una reducción de los niveles plasmáticos de testosterona y la acumulación de adipocitos en los cuerpos cavernosos del animal maduro. Bhasin y otros (2003) sugirieron que los andrógenos regulan la diferenciación de células pluripotentes en músculos suaves e inhiben la diferenciación en adipocitos. Esta hipótesis fue respaldada por los hallazgos de Singh et al (2003, 2006), quienes demostraron que la diferenciación de las células pluripotenciales en el músculo liso y la inhibición de la adipogénesis depende del hidrógeno y del área. Postulamos que la acumulación de adipocitos en la interfaz entre la túnica albugínea y los cuerpos cavernosos podría contribuir a la disfunción corporo-oclusiva.

Los andrógenos mantienen su estructura y función endotelial vascular

Está bien establecido que el endotelio vascular modula el tono del músculo liso del cavernoso del cavernoso a través de la producción de factores NO andparacrinos, tales como prostaglandinas, endotelina, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento transformante β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua et al, 2003, 2005; Solomon et al, 2003Guay 2005, 2007; Musicki y Burnett, 2007; Watts et al, 2007). Varios insultos en el endotelio (es decir, isquemia, hipoxia y arteriosclerosis) pueden producir un aumento o disminución del nivel de los factores paracrinos, lo que altera la función y el crecimiento de las células del músculo liso (Moreland, 2000). Un estudio reciente de Lu et al (2007) demostró que la privación de andrógenos por castración o 5{alfa}El tratamiento con inhibidor de la reductasa produjo daños en la estructura endotelial, según lo determinado por microscopía electrónica. El endotelio de los animales intactos exhibió superficies lisas con características estructurales estructurales regulares. El endotelio de los animales castrados tenía superficies gruesas y protuberantes, y parecía ser irregular. Los contactos célula-célula se alteraron y se notó la adhesión de los glóbulos rojos a la superficie del endotelio. La administración de testosterona en animales castrados restauró parcialmente la integridad estructural endotelial, con pocas lesiones notables. Los datos de este estudio sugieren que la deficiencia de andrógenos produce daño endotelial vascular y que la integridad estructural endotelial se restaura mediante la administración de andrógenos. Akishitaet al2007) informaron que, en 187, pacientes ambulatorios masculinos consecutivos a los que se les realizó una medición de la vasodilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial mediante ecografía, el total y la freetestosterona se correlacionaron significativamente con el porcentaje de FMD. Esta correlación fue independiente de la edad, el índice de masa corporal, la hipertensión, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus y el tabaquismo, lo que sugiere un efecto protector de la testosterona endógena en el endotelio.

La restauración o remodelación de la lesión endotelial depende, en parte, de un conjunto de células progenitoras circulantes prematuras (PC) y células progenitoras endoteliales circulantes maduras (EPC) .Foresta et al (2006, 2008) investigaron los efectos de la terapia prolongada con testosterona en hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico en PC y EPC. Los autores sugirieron que el paciente hipogonadal redujo los niveles de PC y EPC y que la terapia con testosterona resultó en un aumento significativo de estas células. Los autores concluyeron que el hipogonadismo se asocia con un número reducido de PC circulantes y EPC. El aumento en la proliferación, migración y actividad de formación de colonias de EPCs inducida por andrógenos es una vía mediada por AR (Foresta et al, 2008).

Proponemos que la lesión inducida por la deficiencia de andrógenos en las células endoteliales que recubren el lecho vascular del pene aumenta la síntesis y la liberación de TGF-β1, endotelina y contractileprostanoids, pero disminuye el NO. El resultado de tales resultados biológicos en el endotelio provocaría cambios en el fenotipo del músculo liso, lo que provocaría un aumento de la deposición de matriz extracelular (fibrosis), atrofia celular y una inhibición del crecimiento celular (hipoplasia). La fibrosis, por lo tanto, puede contribuir a la contractilidad alterada y al cumplimiento disminuido (según se determine clínicamente), lo que lleva a disfunción eréctil vasculogénica.

Los andrógenos mantienen la integridad estructural de Tunica Albuginea y las propiedades fibroelásticas de la matriz de tejido conectivo

Shen y otros (2003) demostraron, en animales castrados, una reducción significativa en el grosor de la túnica albugínea en comparación con animales intactos. En animales intactos, la túnica es rica en fibras elásticas, y la arquitectura de tales fibras mostró arreglos regulares típicos. En contraste, la túnica albugínea de animales castrados mostró una densidad reducida de fibras elásticas y el reemplazo de estas fibras con colágeno. Los autores concluyeron que los andrógenos son indispensables para el mantenimiento de la estructura normal de la túnica albugínea del pene.

La ablación de andrógenos por castración en modelos animales produjo un aumento notable en la matriz extracelular, con una reducción concomitante en la proporción de músculo liso a tejido conjuntivo en aproximadamente 2-veces (Takahashi et al, 1991; Traish et al, 1999, 2003). Esta reducción en las propiedades fibroelásticas del tejido compromete el cumplimiento del tejido del pene y atenúa la hemodinámica del pene, lo que resulta en una disfunción eréctil (Wespes et al, 1990, 1991; Jevtich, 1991; Nehra et al, 1996). Varios estudios han sugerido que los andrógenos modulan la matriz extracelular mediante la expresión de factores de crecimiento (Natoli et al, 2005). Esto, sin embargo, necesita ser investigado más a fondo en el tejido del pene. La disminución de las fibras elásticas y los cambios en las características microscópicas pueden contribuir a la disfunción eréctil al alterar la función venooclusiva de la túnica albugínea (Gentile et al, 1996; Akkus et al, 1997). Los estudios de casos recientes han corroborado la restauración de la función eréctil en hombres con disfunción eréctil atribuida a la fuga venosa después del tratamiento con andrógenos (Yassin et al, 2006; Kurbatov et al, 2008a,b). Estas observaciones sugieren que los andrógenos desempeñan un papel en el mantenimiento de la arquitectura del tejido eréctil.

Resumen y Conclusiones

Existe una evidencia significativa que sugiere que los andrógenos regulan la estructura y función de los nervios del pene, el endotelio vascular, el músculo liso trabecular, la matriz del tejido conectivo y la túnica albugínea. Además, los andrógenos regulan la diferenciación de las células precursoras en el músculo liso trabecular e inhiben la diferenciación en adipocitos. En los humanos, la deficiencia de andrógenos se manifiesta en patologías clínicas, como 1, desarrollo inadecuado del pene y 2, pérdida de la función eréctil en pacientes con cáncer de próstata o hiperplasia benigna de próstata administrada con castración médica o quirúrgica o terapia antiandrogenther. La suplementación con andrógenos en pacientes hipogonadales mejora la función sexual. Estas observaciones clínicas, junto con los datos preclínicos, sugieren que la testosterona restaura los elementos estructurales del tejido y mejora la hemodinámica del pene.

 

Figura 3 

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Figura 3. La interacción entre la acción de los andrógenos y la función estructural, hormonal, neural y metabólica del tejido del pene. Este marco sugiere que la función eréctil es un proceso complejo que requiere integridad metabólica, estructural y neuronal mediada por andrógenos. Figura de color disponible en línea en www.andrologyjournal.org.

 

En resumen, los andrógenos desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la arquitectura de erectiletissue (Figura 3), y la fisiología eréctil mediante la modulación de la función neuronal del pene y la integridad estructural del músculo liso, el endotelio y la matriz del tejido conjuntivo, así como las vías metabólicas y de señalización.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por los Departamentos de Bioquímica y Urología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, Massachusetts.

Nota

Este documento se basa en una presentación en un Simposio especial el 12 de abril de 2008, "Estrategias terapéuticas para la salud sexual y hormonal masculina", asociado con la Reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Andrología, por la cual el autor presentador recibió un honorario.

Dr Traish tiene relaciones de consultoría y / o financieras con Bayer AG.

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