Proc Natl Acad Sci US A. 2010 febrero 2; 107(5): 2265-2270.
Resumen
Aunque se sabe mucho sobre las funciones sensoriales y motoras específicas del cerebro de los vertebrados, se entiende menos sobre la regulación de los estados cerebrales globales. Recientemente hemos propuesto que una función denominada excitación generalizada (Ag) sirve como la fuerza motriz más elemental en el sistema nervioso, responsable de la activación inicial de todas las respuestas de comportamiento. Un animal con aumento de la excitación generalizada del SNC se caracteriza por una mayor actividad motora, una mayor capacidad de respuesta a los estímulos sensoriales y una mayor labilidad emocional. Implícita en esta teoría estaba la predicción de que los aumentos en la excitación generalizada aumentaría los comportamientos motivados específicos que dependen de la excitación. Aquí, abordamos la idea directamente probando dos líneas de ratones criados para niveles altos o bajos de activación generalizada y evaluando sus respuestas en pruebas de formas específicas de activación del comportamiento, sexo y ansiedad / exploración. Informamos que los animales seleccionados para la activación generalizada diferencial exhiben aumentos marcados en la reactividad sensorial, motora y emocional en nuestro ensayo de activación. Además, los ratones machos seleccionados para niveles altos de excitación generalizada eran excitables y mostraban más montajes incompletos antes de la primera intromisión (IN), pero habiendo logrado esa IN, exhibían mucho menos IN antes de eyacular, así como mucho más pronto que la primera invasión después de IN. , lo que indica un alto nivel de excitación sexual. Además, los animales de alta excitación de ambos sexos mostraron mayores niveles de comportamientos parecidos a la ansiedad y redujeron el comportamiento exploratorio en las tareas elevadas más laberinto y caja de luz-oscuridad. En conjunto, estos datos ilustran el impacto de Ag en los comportamientos motivados.
Uno de los desafíos básicos que enfrentan todos los animales vertebrados es la necesidad de activar un gran número de respuestas de comportamiento a un gran número de condiciones ambientales, algunas de las cuales son amenazadoras. Hemos propuesto recientemente (
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Destruye el control de la interfaz de usuario.1) que existe una función en los sistemas nerviosos de vertebrados que inicia la activación conductual de un gran número de respuestas para enfrentar este desafío básico, una función que hemos denominado activación generalizada. Las neuronas que sirven a los mecanismos de activación generalizada recibirían entradas sensoriales tanto del entorno externo como del medio interno y podrían activar rápidamente los estados de activación que dan poder a respuestas conductuales más específicas y motivadas. Un aumento en la actividad de este sistema elevaría la excitación generalizada, produciendo un animal con más actividad motora, mayor capacidad de respuesta sensorial y mayor labilidad emocional. El propósito del trabajo reportado aquí fue agregar a la evidencia de que existe una función de activación generalizada (al comenzar la reproducción de líneas de activación alta y baja de ratones) y probar el impacto de estados de activación generalizada alta o baja en comportamientos motivados específicos: Conducta sexual masculina y ansiedad / exploración.
Hasta ahora, la existencia de una excitación generalizada como un estado del SNC medible y fisiológicamente relevante se ha inferido de tres enfoques diferentes, el tercero de los cuales se informa aquí.
Primero utilizamos los análisis de componentes principales para extraer el factor individual más grande que subyace a la activación del comportamiento
Uno de los desafíos básicos que enfrentan todos los animales vertebrados es la necesidad de activar un gran número de respuestas de comportamiento a un gran número de condiciones ambientales, algunas de las cuales son amenazadoras. Hemos propuesto recientemente (1) que existe una función en los sistemas nerviosos de vertebrados que inicia la activación conductual de un gran número de respuestas para enfrentar este desafío básico, una función que hemos denominado activación generalizada. Las neuronas que sirven a los mecanismos de activación generalizada recibirían entradas sensoriales tanto del entorno externo como del medio interno y podrían activar rápidamente los estados de activación que dan poder a respuestas conductuales más específicas y motivadas. Un aumento en la actividad de este sistema elevaría la excitación generalizada, produciendo un animal con más actividad motora, mayor capacidad de respuesta sensorial y mayor labilidad emocional. El propósito del trabajo reportado aquí fue agregar a la evidencia de que existe una función de activación generalizada (al comenzar la reproducción de líneas de activación alta y baja de ratones) y probar el impacto de estados de activación generalizada alta o baja en comportamientos motivados específicos: Conducta sexual masculina y ansiedad / exploración.
Hasta ahora, la existencia de una excitación generalizada como un estado del SNC medible y fisiológicamente relevante se ha inferido de tres enfoques diferentes, el tercero de los cuales se informa aquí.
Primero utilizamos los análisis de componentes principales para extraer el factor individual más grande que subyace a la activación del comportamiento (2). Para determinar la contribución relativa de esta fuerza más elemental para la activación del SNC en las pantallas de comportamiento del ratón, realizamos un metanálisis de cinco experimentos de comportamiento con ratones (3). El porcentaje de datos de activación del comportamiento explicado por una solución forzada de un factor varió en los cinco experimentos, desde 29% a 45%. Por lo tanto, podemos decir que la activación generalizada del SNC existe y representa aproximadamente un tercio de los datos en estos experimentos.
En segundo lugar, hay una gran cantidad de datos químicos, anatómicos y fisiológicos sobre los mecanismos inmediatos que subyacen a la activación del SNC. En términos neuroanatómicos, las vías ascendentes y descendentes son bien conocidas. La regulación neuronal de los estados de activación está controlada por una red neuronal bidireccional, distribuida y bilateral, con interconexiones entre el tronco cerebral inferior y el cerebro anterior (revisado en las refs. 1, 4). Fisiológicamente, los sistemas de activación del tronco cerebral han evolucionado para mantener la actividad espontánea (no necesariamente relacionada con la tarea) en una red por defecto en la corteza (5 –7). La transición brusca (8) desde la vigilia silenciosa hasta el comportamiento exploratorio activo está marcado por la disminución de la sincronía de las oscilaciones de baja frecuencia (9) debido a la reducción de las correlaciones entre los potenciales de membrana en las neuronas corticales cerebrales (10). Las transiciones del sueño a la vigilia son probablemente facilitadas por el aumento de la actividad eléctrica en las porciones medulares del sistema de activación reticular ascendente y los grupos de rafe medulares (por ejemplo, (11 –13). La neuroquímica de la excitación generalizada, también, está siendo elaborada. Las fibras de grupos celulares neuroquímicamente distintos en el tronco del encéfalo, por ejemplo, las vías monoaminérgicas, afectan a las neuronas en objetivos talámicos, hipotalámicos y otros del cerebro anterior. En el hipotálamo, estas entradas impulsan la actividad de las neuronas que producen neuroquímicos relacionados con la excitación, como la hipocretina y la histamina. Es importante destacar que estas conexiones también son bidireccionales, ya que las neuronas de histamina e hipocretina en el hipotálamo vuelven a las regiones de activación del tronco cerebral y forman parte de una red que regula la activación y el sueño (14). Por ejemplo, se ha descrito un "interruptor" para el control de la activación cerebral global en el que las neuronas activas para el sueño GABAérgicas en el área preóptica ventrolateral (vlPO) promueven el sueño, ya que inhiben directamente los sistemas de monoamina de activación ascendente (norepinefrina, serotonina, histamina, etc.). .) y también al inhibir las neuronas de hipocretina en el hipotálamo lateral (LHA) que normalmente excitan las vías de monoaminas y el cerebro anterior (15). La vía es recíproca porque las entradas serotoninérgicas, noradrenérgicas e histaminérgicas a la actividad de inhibición de vlPO durante la vigilia (16). La actividad de vlPO inhibe así la actividad de excitación ascendente y también elimina la inhibición tónica de su propia actividad (4). De manera similar, los grupos de células monoaminérgicas inhiben la actividad de la vlPO y, al hacerlo, desinhiben su propia actividad. De esta manera, la actividad hipotalámica puede regular y controlar la actividad de entradas monoaminérgicas ascendentes al cerebro anterior. Finalmente, desde una perspectiva genómica, es probable que haya más de 100 genes implicados en la activación generalizada del SNC, incluidos, entre otros, genes que codifican enzimas sintéticas para transmisores relacionados con la excitación, neuropéptidos y sus receptores, por ejemplo, el sistema de hipocretina (17). Por lo tanto, los mecanismos para una función de activación generalizada se están documentando a nivel neuroanatómico, neurofisiológico y neuroquímico.
Estos sistemas distribuidos ascendentes y descendentes están involucrados tanto en la regulación global de la activación del SNC como en una variedad de efectos específicos sobre los estados de comportamiento, por ejemplo, ansiedad, miedo, hambre, sed y deseo sexual, lo que proporciona un sustrato sobre el cual se producen cambios globales en el cerebro. La excitabilidad puede traducirse en alteraciones en comportamientos específicos (18 –20).
Aquí presentamos una tercera línea de apoyo a la existencia de una excitación generalizada: datos de un proyecto de reproducción selectiva a gran escala que se realizó para producir líneas de ratones seleccionados para una activación generalizada alta o baja. Para ese fin, hemos desarrollado un ensayo cuantitativo y automatizado de la excitación generalizada y utilizamos ese ensayo para seleccionar ratones altamente criados basados en un índice general de comportamiento de la excitación. Como se mencionó, un componente clave de la teoría de la excitación generalizada es que las alteraciones en la excitación generalizada deberían poder modular la fuerza de comportamientos motivados específicos. Por lo tanto, hemos investigado la relación entre los niveles de excitación generalizada y las conductas sexuales masculinas, conductas dependientes de hormonas que previamente han demostrado ser afectadas por algunos de los mismos neuroquímicos que participan en la activación del SNC (p. Ej., Histamina e hipocretina) (21, 22). También utilizamos dos ensayos de "ansiedad", el laberinto más elevado y la prueba de transición claro / oscuro, suponiendo que el aumento de la ansiedad se traduciría en una disminución en la exploración. Los resultados mostraron que los animales criados para niveles altos versus bajos de excitación generalizada exhiben diferencias marcadas en las pruebas de manifestaciones específicas de la excitación: comportamiento sexual y de ansiedad / exploración.
Resultados
Hemos desarrollado un ensayo conductual de activación generalizada del SNC que tiene en cuenta las tres facetas propuestas de comportamiento de activación, actividad motora, sensibilidad sensorial y emocionalidad (3). Se probaron ratones genéticamente heterogéneos en este ensayo ( Texto SI ) para detalles de reproducción específicos y órdenes de rango se establecieron para la activación alta y baja en cada una de las tres subescalas de activación generalizada. Los ratones que exhibieron las puntuaciones más altas (y más bajas) sumadas en las tres subescalas de cada generación se utilizaron como los fundadores de la siguiente generación. Ratones machos y hembras derivados de padres "altos" se conocen como HM y HF, respectivamente, mientras que los descendientes de padres "bajos" son LM y LF. En todos los casos, también se separaron los ratones en función de los comportamientos individuales en los ensayos de activación para comparar los efectos de la activación de los padres frente a la activación de la cría en el comportamiento. Fig. S1 muestra los puntajes de activación para la generación de ratones 5 (G5) que sirvieron como el stock del cual se derivaron los ratones experimentales (G6) en este manuscrito.
La excitación generalizada medida por nuestro ensayo fue mayor en ratones de la línea alta. Tanto los ratones femeninos como los de alto grado de excitación generalizada exhibieron más actividad de jaula en el hogar ( ANUNCIO ), en gran parte debido a una mayor actividad durante la primera parte de la fase oscura. Además, las hembras y los animales de alta excitación de ambos sexos exhibieron un comportamiento más temeroso en un paradigma de condicionamiento contextual ( E ). Finalmente, la reactividad del comportamiento a la administración de un odorante neutro fue mayor entre los animales con alto contenido en comparación con los seleccionados para la baja excitación ( F ); aunque no se apreciaba diferencia de sexo. Estos datos indican que incluso dentro de las generaciones 6, pueden comenzar a generarse líneas divergentes de ratones que muestran patrones diferenciales de activación generalizada.
La crianza selectiva altera el comportamiento en el ensayo de excitación generalizada. Todos los datos se presentan como media (± SEM). (A) Distancia total de la actividad locomotora de la jaula en el hogar en contenedores 1-h y promediada a lo largo de 4 días consecutivos. Distancia total recorrida durante el (B) período de luz, (C) primer 4 h del período oscuro, y (D) tarde en el período oscuro. (E) Cambio en la distancia total recorrida desde la aclimatación al posttone en la fase de recuperación del paradigma del condicionamiento del miedo. Roturas del haz (medido por F) actividad vertical, (G) actividad horizontal, y (H) distancia total en respuesta a la presentación de un odorante (el aire pasó a través de 100% de benzaldehído). * Significativamente diferente entre alto y bajo. Las diferencias se consideran estadísticamente significativas si P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
A continuación, intentamos determinar si las diferencias codificadas genéticamente en la excitación generalizada se traducirían en alteraciones en tipos específicos de conductas motivadas dependientes de la excitación. Para ello, tomamos los ratones de G6 y los dividimos de dos maneras diferentes por (i) excitación de los padres, ya sea que sus padres estuvieran en la línea alta o baja, y (ii) excitación de descendencia: si el animal en cuestión (G6) estaba en la parte superior o inferior de la distribución de excitación. Primero, los ratones machos se expusieron a un conspecífico sexualmente ingenuo (de la cepa Het8) en días consecutivos hasta que se aparearon. Los machos de la línea alta y aquellos descendientes que exhibieron altos niveles de excitación generalizada exhibieron un patrón específico de comportamiento sexual asociado con un mayor nivel de excitabilidad y excitación sexual ( ). Los machos de alta excitación exhibieron más monturas antes de la intromisión ( A y E ), y luego menos intromisiones antes de eyacular ( B y F ), y eyacularon más rápidamente después de la primera intromisión ( C y G ). Además, el porcentaje de intentos de montaje que tuvo éxito en llevar a la intromisión fue significativamente menor entre los ratones machos de la línea de alta activación ( D y H ). El patrón de comportamiento sexual indica que los machos de alta excitación fueron excitables de una manera inapropiada, como lo indica la muy baja relación intromisión: montura total. Es importante destacar que la estructura temporal del combate de apareamiento fue similar entre las líneas, ya que no hubo diferencias en la latencia para montar, intromitir o eyacular entre las líneas genéticas y entre los grupos de excitación alta y baja de la descendencia ( A – F ).
La alta excitación generalizada se asocia con una alta excitación sexual. Todos los datos se presentan como media (± SEM). Número total de montajes antes de la primera intromisión desglosada por (A) excitación de los padres,E) excitación de los hijos, y (I) a través de ambas condiciones. El número de intromisiones antes del primer montaje para (B) la excitación de los padres yF) excitación de la descendencia. Latencia para eyacular después de la primera intromisión en animales divididos en (C) la excitación de los padres yG) y la excitación e intromisión de la descendencia: relación de montura (número de intromisiones exitosas / número total de monturas + intromisiones) dividida por (D) la excitación de los padres yH) excitación de la descendencia. Las diferencias se consideran estadísticamente significativas si P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
El comportamiento sexual en ratones de alta activación generalizada conserva la estructura temporal. Todos los datos se presentan como media (± SEM). Latencia de montaje (A, Dy G), latencia a intromit (B, Ey H), y la latencia para eyacular (C, Fy I) no difieren entre líneas o en base a la excitación de la descendencia. Las diferencias se consideran estadísticamente significativas si P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Luego, hicimos la pregunta, ¿los aumentos en la excitación del SNC se traducen en aumentos en los comportamientos similares a la ansiedad / exploratorios? Ratones altos y bajos de ambos sexos se probaron en las tareas de transición elevado más laberinto y luz-oscuridad. Curiosamente, las diferencias fueron significativas según el nivel de activación de los padres, pero no fueron sistemáticamente diferentes entre los animales que diferían en la excitación en sí mismos. En el más elevado laberinto, los ratones de la línea alta mostraron un aumento general en los comportamientos similares a la ansiedad (una disminución en la exploración), como lo indica un menor tiempo dedicado a los brazos abiertos ( A ), una latencia más larga para entrar primero en un brazo abierto ( B ), y una disminución general en el comportamiento exploratorio como lo indican las entradas totales del brazo ( D ). En todos los casos, las hembras, independientemente del tipo de reproducción, también pasaron menos tiempo en el brazo abierto y mostraron una latencia más larga para entrar primero en un brazo abierto. No hubo una relación consistente entre las puntuaciones de excitación de la descendencia y el comportamiento en el laberinto más elevado (Figs. 4 E – H ). En la prueba de luz-oscuridad, los ratones de la línea alta no difirieron en el tiempo que pasaron en la luz ( A ) pero entró en el lado oscuro de la caja después de un intervalo más largo ( B ) y tuvo significativamente menos transiciones entre los dos lados de la caja ( C ). Nuevamente, solo la excitación de los padres y no la de los hijos fue predictiva del comportamiento en la tarea de luz-oscuridad ( D – F ). En general, los animales de la línea alta mostraron un comportamiento más parecido a la ansiedad y una reducción en la exploración general.
La selección para la excitación generalizada alta induce un comportamiento similar a la ansiedad. Todos los datos se presentan como media (± SEM). Los ratones de las líneas de alta ag pasaron tanto en el tiempo abierto (A) y los brazos cerrados (B) y exhibió una latencia más larga para entrar en un brazo abierto (C) y exhibió menos entradas totales de brazos (D). No hubo relación entre las puntuaciones individuales en el ensayo de excitación (E–H). Las diferencias se consideran estadísticamente significativas si P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
La selección para una activación generalizada alta altera el comportamiento de transición luz-oscuridad. Las líneas no difirieron en el tiempo total pasado en la luz (u oscuridad) (A) pero los animales de alta Ag mostraron una latencia más larga para entrar en el lado oscuro de la cámara (B) y menos transiciones de luz-oscuridad en general (C). No hubo relación entre las puntuaciones individuales en la activación del ensayo de excitación (D–F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Finalmente, para extraer información sobre la característica más destacada de los datos recopilados de nuestro ensayo de activación generalizada, utilizamos un método matemático denominado análisis de componentes principales. Este método se utiliza aquí para analizar las contribuciones relativas de las medidas motoras, sensoriales y emocionales (miedo), ya que influyen en la dimensión más grande y más elemental de la excitación. Es decir, la fuerza elemental más generalizada que opera en nuestro ensayo de activación se revela mediante una solución forzada de un componente de nuestro conjunto de datos (2). Las comparaciones más interesantes que surgen del análisis de componentes principales se ilustran en . Demuestra las contribuciones separadas de Actividad motora, Responsabilidad olfativa y Miedo al componente principal #1, el componente que cuantifica el comportamiento de generación de fuerza más generalizado y poderoso en estos ensayos de activación. En , cuando una medida tiene un signo (-), eso significa que, de hecho, se agrupó con las fuerzas en el Componente Principal #1 pero en la dirección inversa (bajo los valores de ese comportamiento están fuertemente asociados con la contribución del Componente Principal # 1 a la producción de comportamientos relacionados con la excitación). El componente principal #1 refleja un alto grado de actividad motora. Nuestro análisis plantea la cuestión de si las estructuras de las funciones de excitación son las mismas en hombres y mujeres.
La estructura matemática de la excitación generalizada es diferente entre hombres y mujeres seleccionados para niveles divergentes de excitación generalizada. Contribuciones diferenciales de las medidas motoras, sensoriales (olfativas) y emocionales (miedo) al comportamiento de conducción de fuerza más generalizado en el ensayo de activación, a saber, Componente principal 1. Los patrones de estas contribuciones diferían entre HM y LM, entre HF y LF, entre HM y HF, y entre LM y LF. Por ejemplo, los LM fueron bajos porque las medidas del motor no impulsaron su Componente principal 1. Además, HM tuvo una alta y positiva contribución de miedo al componente principal 1 (HF no lo hizo), pero HM careció de la fuerte contribución de HF a la capacidad de respuesta olfativa. Los controles que usan estos mismos conjuntos grandes de datos codificados y los controles que usan números aleatorios no lograron generar patrones similares y redujeron drásticamente el porcentaje de datos explicados por el Componente principal 1.
muestra que las principales diferencias entre HM y LM provienen de la gran contribución de la actividad motora de HM al componente principal #1, así como una diferencia en la contribución del miedo. De hecho, es el fallo de la actividad motora impulsada por el componente principal #1 lo que hace que esos machos sean LM en lugar de HM. HM tiene altas tasas de movimiento y son asustadizos. Las hembras son diferentes. La principal diferencia entre HF y LF proviene de la fuerte reactividad del HF a la entrada olfativa. Con respecto a las diferencias de sexo, entre HM y HF hay grandes diferencias en las contribuciones de la capacidad de respuesta olfativa al componente principal #1, así como el miedo. Especulamos que una hembra de HF lista para aparearse, después de haber pasado mucho tiempo en su madriguera, emergerá de su madriguera justo antes de la ovulación. Ella debe carecer de miedo y locomote extensivamente, propagando el olor de las secreciones vaginales, una forma de comportamiento de cortejo que alienta a los hombres a aparearse justo cuando está ovulando. A su vez, su poderosa respuesta olfativa la ayudará a elegir machos sanos y vigorosos como posibles padres de su camada (23, 24). Entre LM y LF, la principal diferencia se debe al hecho de que la LF tuvo una gran contribución motora al componente principal #1, así como una menor diferencia entre LM y LF en el miedo. De esta aplicación del análisis de componentes principales, inferimos que la estructura del componente de activación primaria no es la misma en los machos que en las hembras.
Discusión
Estos datos proporcionan evidencia de que alterar genéticamente la activación generalizada tiene una profunda influencia en los comportamientos sexuales y de exploración / ansiedad. La conducta sexual masculina en este estudio se caracterizó porque los animales HM eran más excitables, mostraban movimientos más rápidos, exhibían muchos montajes prematuros e infructuosos antes de su primera inserción exitosa del pene, y luego eyaculaban rápidamente después de un número mínimo de intromisiones adicionales. Por lo tanto, la proporción de intromisiones a los montajes de preintromisión excitados fue significativamente menor en HM en comparación con los animales LM. Curiosamente, estos resultados aparecieron si los animales se clasificaron por sus padres o por sus propios puntajes de excitación. Además, la selección para niveles altos de activación generalizada resultó en una reducción del comportamiento exploratorio en las tareas de laberinto claro-oscuro y elevado más. Este resultado, sorprendentemente, fue una función de las puntuaciones de activación de los padres y fue independiente de las puntuaciones de activación generalizadas en los animales probados.
Si la excitación generalizada tiene implicaciones para subtipos específicos de excitación, entonces es lógico pensar que debería haber vínculos fisiológicos entre los dos conceptos. En el trabajo actual, nos centramos en dos estados intensificados específicos de excitación: el sexo y el miedo. También hemos delineado recientemente un patrón de aumentos en la excitación generalizada femenina y la excitación sexual después de la administración de estrógeno (3, 25). Esto ocurre tanto directa como indirectamente, a través de la inducción de neuroquímicos relacionados con la activación específicos y generalizados. De hecho, una serie de señales neuroquímicas que promueven la excitación generalizada en todo el SNC también promueven la excitación sexual en las estructuras límbicas (1, 26). Por ejemplo, la histamina, un neurotransmisor relacionado con la activación, es un potente químico promotor de la activación que aumenta la actividad cortical e inhibe las neuronas promotoras del sueño del área preóptica ventrolateral. Los ratones machos que carecen de la enzima de síntesis de histamina histidina descarboxilasa mostraron un comportamiento de apareamiento reducido y la exposición prenatal a antihistamínicos afectó permanentemente el comportamiento sexual masculino (27, 28). Además, la histamina en el hipotálamo ventromedial facilita tanto la actividad eléctrica como el comportamiento de lordosis en roedores hembras (21, 29). De manera similar, los péptidos de hipocretina aumentan la activación general del SNC y las microinyecciones de hipocretina en el área preóptica medial aumentan la conducta sexual masculina (22). El ejemplo inverso también proporciona evidencia para el mismo punto, los anestésicos administrados antes de la administración de dosis de estradiol previenen la expresión del comportamiento de lordosis y la inducción de genes relacionados con el apareamiento (30, 31) mientras que la administración de anfetaminas facilita la inducción estrogénica de apareamiento (32). En conjunto, estos datos forjan un vínculo entre el comportamiento sexual y la excitación generalizada e indican los mecanismos potenciales mediante los cuales la selección genética para una alta activación generalizada podría impactar estados de activación específicos como el sexo.
La selección genética para niveles altos de excitación generalizada resultó en una reducción del comportamiento exploratorio en los ensayos de laberinto claro-oscuro y elevado más. Una reducción en el comportamiento exploratorio en estas tareas podría conceptualizarse como indicativo de un comportamiento similar a la ansiedad (33). Es decir, los altos niveles de activación generalizada del SNC produjeron una mayor actividad locomotora en la jaula del hogar, pero redujeron la actividad exploratoria en un entorno nuevo (caja de luz-oscuridad y laberinto más elevado). Inferimos que el aumento del impulso locomotor en los animales de alta excitación es más que compensado por los aumentos inducidos por la excitación en estados similares a la ansiedad que servirían para suprimir la exploración. Es importante destacar que, aunque la conducta sexual se vio afectada tanto por la activación de los padres como por la de los hijos, la conducta exploratoria / similar a la ansiedad solo fue alterada por el estado de activación de los padres. Queda por determinar exactamente cómo se produjo este efecto de tensión parental.
Los resultados con otros sistemas también implican una vinculación del concepto de activación generalizada a estados de comportamiento específicos. Por ejemplo, una función circadiana que ha recibido un intenso escrutinio es la regulación del sueño. Actualmente, más del 15% de adultos en los Estados Unidos tiene algún tipo de trastorno del sueño. Aunque las funciones biológicas del sueño siguen siendo controvertidas, las ubicaciones y algunas de las propiedades de las neuronas desactivadas durante el sueño han sido registradas (34). En última instancia, la regulación de las transiciones bruscas entre dormir y despertar puede depender de los ciclos de retroalimentación negativa entre las neuronas en el hipotálamo y el cerebro anterior basal (4). Los problemas en los controles sobre los mecanismos de excitación se manifiestan, ya que los problemas del sueño son extremadamente comunes (35), como son los problemas de excitación relacionados con la depresión (36) y el estrés (37). Además, Aston-Jones et al. (38) han podido implicar la activación de neuronas de hipocretina relacionadas con la excitación en el hipotálamo lateral en conductas de búsqueda de recompensa. Para cada uno de estos estados conductuales específicos (p. Ej., Sueño, estrés, estado de ánimo y búsqueda de recompensas), la activación generalizada proporciona la fuerza neuronal primordial más elemental para la activación del comportamiento, y su impacto en el comportamiento exacto está determinado por la circunstancia ambiental específica.
Interpretaciones alternativas.
Nuestras medidas de excitación dependen de la actividad locomotora como la lectura principal. Por lo tanto, podría argumentarse que la selección artificial para un gen que tendería a aumentar el nivel general de actividad locomotora se interpretaría (o malinterpretaría) como un aumento en la activación del SNC. Sin embargo, los detalles específicos de nuestro ensayo de activación no son compatibles con una explicación tan simplista. De hecho, para los componentes sensoriales y de miedo del ensayo, restamos la actividad de fondo de las respuestas posteriores a la estimulación para determinar la reactividad del comportamiento. Como un problema adicional de interpretación, debe señalarse que los estados diferenciales de sueño son un potencial factor de confusión aleatorio para el componente sensorial del ensayo. Sin embargo, esa confusión se minimiza mediante la presentación de los estímulos rotatorios (vestibulares) que probablemente despiertan a los animales antes de la estimulación olfativa que es la subprueba particular en la que se basó la selección. En cualquier caso, en contextos novedosos como el laberinto más elevado y el cuadro de luz-oscuridad, la selección para una mayor excitación generalizada produce un comportamiento exploratorio menos general en comparación con los ratones de selección baja. En lugar de simplemente seleccionar una mayor actividad locomotora, los ratones High parecen exhibir una mayor activación generalizada del SNC en concierto con incrementos en los comportamientos relacionados con el miedo y los impulsos sexuales.
Una explicación alternativa adicional es que hemos producido diferencias en un solo gen involucrado en la regulación de la neurotransmisión relacionada con la activación. Debido a que los sistemas neuroquímicos de excitación están regulados recíprocamente, la superposición de la alteración en un gen para uno de estos sistemas podría inducir aumentos en la activación y el comportamiento generalizados del SNC. Además, reconocemos que hemos presentado resultados solo de la generación más reciente; en consecuencia, el que mostró la mayor separación cuantitativa entre las líneas de Alta Arousal y Baja Arousal. Los datos de generaciones adicionales estarán disponibles en el próximo año. Estas líneas pueden ser útiles para investigar los mecanismos anatómicos y genéticos que las presiones ambientales han activado para ajustar la activación generalizada a través de las etapas de desarrollo entre los sexos y durante el período de tiempo claro / oscuro de 24. En el futuro, los estudios abordarán las diferencias neuroquímicas, anatómicas y genómicas entre las líneas Alta y Baja.
En resumen, los ratones seleccionados genéticamente para altos niveles de activación generalizada están produciendo un fenotipo claro caracterizado por una mayor actividad de la jaula en el hogar, la capacidad de respuesta sensorial y la labilidad emocional. Curiosamente, un fenotipo de alta excitación está asociado con una excitación sexual exagerada y reducciones en el comportamiento exploratorio, en comparación con los ratones seleccionados para niveles bajos de excitación. Tomados en conjunto, estos datos brindan apoyo para un rol potencial para la excitación generalizada como impulsor de conductas motivadas específicas.
Métodos
Métodos.
Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud y siguieron los procedimientos aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Rockefeller.
La cepa utilizada en este estudio se derivó de una cepa ampliamente consanguínea, Het-8, que resultó de un extenso entrecruzamiento de más de ocho cepas criadas seguidas de más de 60 generaciones de cruzamiento estructurado (39). Los ratones se alojaron en grupos de cuatro a cinco hermanos del mismo sexo en condiciones de laboratorio estándar con acceso ad libitum a los alimentos y agua del grifo filtrada. Todos los animales se alojaron en ciclos de luz / oscuridad 12: 12 (luces encendidas en 0600).
Procedimiento de cría.
Los animales en este manuscrito representan nuestra sexta generación de selección para niveles altos y bajos de excitación generalizada. En cada una de las generaciones posteriores, los ratones se probaron en el ensayo de activación generalizada y se generó una puntuación de activación general (ver Texto SI Para las descripciones de las pruebas de comportamiento). Brevemente, se utilizaron como variables de selección la distancia total recorrida durante el día de 24 h en el ensayo de jaula en el hogar, la actividad horizontal del estímulo olfativo y el cambio relativizado en la actividad vertical en la sesión de entrenamiento del miedo. Los animales fueron ordenados por rango para sus puntuaciones en cada una de estas variables, las puntuaciones se agregaron y los animales con las puntuaciones más extremas (seis más altas y más bajas) se seleccionaron como los fundadores de la siguiente generación. La cría está en curso.
Material suplementario
Notas a pie de página
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Este artículo contiene información de apoyo en línea en www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
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