Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
Programa de posgrado 1 en neurobiología y comportamiento, Universidad de Washington, Seattle, Washington, Estados Unidos de América,
2 Departamento de Bioquímica e Instituto Médico Howard Hughes, Universidad de Washington, Seattle, Washington, Estados Unidos de América
El neurotransmisor dopamina (DA) es esencial para aprender en un condicionamiento de miedo pavloviano. paradigma conocido como sobresalto potenciado por el miedo (FPS). Los ratones que carecen de la capacidad de sintetizar DA no logran aprender la asociación entre el estímulo condicionado y la pisada que provoca miedo. Anteriormente, demostramos que la restauración de la síntesis de DA a las neuronas del área tegmental ventral (VTA) era suficiente para restaurar el FPS. Aquí, utilizamos un enfoque de restauración viral selectiva del objetivo para determinar qué regiones cerebrales mesocorticolímbicas que reciben señalización DA desde el VTA requieren DA para FPS. Demostramos que la restauración de la síntesis de DA tanto en la amígdala basolateral (BLA) como en el núcleo accumbens (NAc) es necesaria para la memoria a largo plazo de FPS. Estos datos proporcionan información crucial sobre los circuitos dependientes de la dopamina involucrados en la formación de la memoria relacionada con el miedo.
Introducción
La DA es sintetizada por las neuronas en núcleos discretos dentro del cerebro, incluido el hipotálamo, el bulbo olfatorio y el cerebro medio ventral [1]. Las neuronas DA en el VTA del cerebro medio ventral se proyectan a áreas del cerebro límbico que son importantes para el acondicionamiento del miedo, como la corteza prefrontal, el hipocampo, la amígdala y la NAc [1], [2], [3]. Consistente con el papel de DA en el condicionamiento del miedo, la velocidad de activación de las neuronas DA se ve alterada por estímulos que inducen miedo, así como por señales que predicen resultados adversos [4], [5], [6]. Además, en respuesta a estímulos temerosos o situaciones estresantes, los niveles de DA aumentan en varias regiones del cerebro límbico [7], [8], [9], [10] y las manipulaciones farmacológicas y genéticas de la función DA pueden interrumpir el aprendizaje en los paradigmas del condicionamiento del miedo [11], [12], [13], [14].
En el condicionamiento del miedo pavloviano, un estímulo condicionado neutro, como una luz, se combina con un estímulo incondicionado aversivo, como un choque de pies. Después del entrenamiento, la presentación del estímulo condicionado solo provoca respuestas de miedo [3]. FPS es un paradigma de condicionamiento del miedo pavloviano empleado comúnmente en el que el aprendizaje se evalúa mediante aumentos provocados por la señal en la respuesta de sobresalto acústico [15]. Anteriormente hemos demostrado que las neuronas DA en el VTA son suficientes para aprender en un paradigma de FPS [12]. Además, demostramos que la DA en el BLA es suficiente para producir memoria a corto plazo (STM), pero no memoria a largo plazo (LTM), de la asociación cue-shock. De los objetivos restantes de las neuronas VTA DA, la NAc recibe la mayor inervación y, por lo tanto, fue un sitio candidato principal para la formación de LTM para FPS [2].
Una amplia literatura respalda un rol para DA dentro de la NAc para procesos de aprendizaje asociativo en paradigmas basados en recompensas [16]. Actualmente no está claro si la DA en la NAc también es importante para aprender en el condicionamiento del miedo pavloviano. Sin embargo, los estudios han demostrado que los niveles de DA aumentan en la NAc en respuesta a estímulos temerosos y señales predictivas [10]. Además, el NAc está fuertemente inervado por el BLA [16], [17], un núcleo esencial para el acondicionamiento del miedo, y el DA facilita la función neuronal tanto en el NAc como en el BLA [18], [19], [20], [21 ]. Por lo tanto, es posible que la conectividad entre BLA y NAc, y la señalización DA en ambas regiones, sea necesaria para el condicionamiento del miedo pavloviano.
Para determinar si la DA es necesaria en NAc y BLA para LTM en el condicionamiento del miedo de Pavlov, utilizamos el modelo de ratón con deficiencia de dopamina (DD) que carece de la capacidad de sintetizar la DA debido a la inserción de una parada transcripcional / translacional flanqueada por loxP cassette en el gen de la tirosina hidroxilasa (Thfs) [22]. En presencia de la recombinasa Cre, la señalización de DA se puede restaurar selectivamente a regiones objetivo específicas mediante la reactivación del alelo de Thfs mediante la eliminación del casete de parada. Utilizamos un virus de tráfico retrógrado que expresaba la recombinasa Cre para restaurar selectivamente la DA a la NAc sola o a la NAc y la BLA. Nuestros resultados demuestran que DA en NAc y BLA es suficiente para establecer LTM para FPS.
Resultados
Restauración de TH en ratones DD rescatados por virus
Para determinar dónde es necesaria la DA en el cerebro para la formación de LTM para FPS, la función de DA se restauró en ratones DD mediante inyecciones de CAV2-Cre recombinasa. Este virus infecta selectivamente las neuronas y se transporta de forma retrógrada desde el sitio de inyección [23]. Si se inyecta en un núcleo objetivo de neuronas DA en ratones DD, este virus será enviado nuevamente a las neuronas DA del cerebro medio ventral donde se extrae el casete de parada floxed, reactivando así el gen Th, restaurando la producción de TH, y permitiendo la producción de DA solo al objetivos seleccionados [22]. Utilizamos esta técnica en dos cohortes separadas de ratones. Debido a que la NAc es el objetivo más grande de las neuronas DA del VTA [2], planteamos la hipótesis de que este núcleo podría ser crítico para la formación de LTM para FPS; por lo tanto, se realizaron inyecciones bilaterales de CAV2-Cre en la NAc en una cohorte. También probamos la hipótesis de que es posible que se requiera DA en múltiples objetivos del VTA para LTM. Para probar esto, se realizaron inyecciones bilaterales en los ratones NAc y BLA de DD.
Se usó inmunohistoquímica para confirmar la restauración de la función de TH en ratones DD inyectados con virus (Figura 1). Como se esperaba, hubo una fuerte señal de TH en la NAc de los ratones de control que se coubicaron con el transportador DA (DAT) (Figura 1A – D). También se detectó TH en el BLA de ratones de control (Figura 1E); sin embargo, la inmunorreactividad DAT fue muy baja en el BLA y, por lo tanto, no se muestra. La inmunohistoquímica también se realizó en tejido cerebral de ratones DD no inyectados (Figura 1 F – J). No hubo una señal detectable de TH en la NAc (Figura 1F, G), aunque hubo tinción DAT (Figura 1H, I). El BLA de los ratones DD también careció en gran medida de tinción con TH (Figura 1J).
Figura 1 y XNUMX
Restauración selectiva de TH en ratones DD rescatados por virus.
La inmunohistoquímica de ratones DD inyectados con NAc mostró que la TH se restauró en gran medida de la NAc (Figura 1K – N). No se observó TH detectable en el BLA de ratones DD inyectados con NAc (Figura 1O). El doble rescate al NAc y BLA dio como resultado una señal robusta para TH en el NAc (Figura 1P – S) y una señal TH fuerte en el BLA (Figura 1T). Estos datos demuestran que la inyección viral de CAV2-Cre fue altamente efectiva en la restauración de la expresión de TH específica de las regiones cerebrales inyectadas.
Para confirmar que el rescate viral de TH condujo a la restauración de DA en ratones DD inyectados, cuantificamos los metabolitos de DA, DA y norepinefrina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC; Tabla 1). Para este experimento, realizamos el rescate en la NAc o en la amígdala para determinar también si el rescate con TH en un objetivo de las proyecciones DA influiría en los niveles de DA en otra región no inyectada. Encontramos que los ratones DD agotados en dopamina tenían 0.51% de los niveles de DA de control en la NAc y 1.39% de los niveles de control en la amígdala. Los ratones DD rescatados con NAc tenían niveles de DA que eran 34.0% de control en el NAc; sin embargo, los niveles de DA en la amígdala fueron los mismos que los niveles de DD no inyectados (1.57%). Los ratones DD rescatados con amígdala tenían niveles de DA en la amígdala que eran 38.4% del control, aunque los niveles de DA en la NAc eran los mismos que los niveles de DD no rescatados (0.46%). Estos resultados demuestran que el rescate mediado por virus de TH conduce a niveles elevados de DA en regiones diana inyectadas de ratones DD.
Además, la inyección de virus en la NAc o la amígdala no llevó a la elevación de los niveles de DA en el otro objetivo. Finalmente, debido a que la TH se expresa en neuronas noradrenérgicas de ratones DD [24], [25], atribuimos la pequeña cantidad de TH observada en IHC de BLA en ratones DD a axones noradrenérgicos. La presencia de norepinefrina en el BLA de ratones DD no rescatados se confirmó con HPLC (Tabla 1).
Tabla 1
Cuantificación por HPLC de los metabolitos DA, NE y DA.
La dopamina se requiere en la NAc y BLA para la memoria a largo plazo
El sobresalto potenciado por el miedo es una forma de condicionamiento pavloviano en el que un estímulo condicionado provoca aumentos en la respuesta de sobresalto acústico [15]. Para garantizar que la restauración selectiva de DA solo a NAc, o solo a NAc y BLA, no perjudique la respuesta de sobresalto acústico en sí, se generaron curvas de respuesta de sobresalto para controles y ratones DD rescatados (Figura 2A). El análisis de varianza de medidas repetidas de dos vías (RM ANOVA) reveló un efecto significativo de la intensidad del sonido (F(4,172) = 37.1, p<0.01), pero no hubo interacción entre el grupo y el tratamiento. Las perturbaciones de la función DA también pueden causar diferencias en la activación sensoriomotora que podrían afectar el FPS [15], [26]. Para analizar la activación sensoriomotora, todos los ratones se probaron en múltiples niveles en un paradigma de inhibición previa al pulso (PPI) (Figura 2B). Hubo un efecto significativo de la intensidad del prepulso (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01) pero no hubo interacción entre el grupo y el tratamiento. Estos resultados demuestran que el rescate selectivo de la señalización de DA a NAC, o NAc y BLA, causado por nuestras manipulaciones experimentales no cambió la respuesta de sobresalto acústico o la activación sensoriomotora. Figura 2 La restauración de DA tanto para NAc como para BLA es suficiente para LTM para FPS. Los ratones fueron sometidos a un paradigma de condicionamiento del miedo (Figura 2C). Durante el entrenamiento, los ratones recibieron 30 pruebas en las que se combinó una señal de luz de 10 segundos con una descarga eléctrica leve (0.5 segundos, 0.2 mA). La memoria a corto plazo (STM) se probó 10 minutos después del entrenamiento y la LTM se probó 24 horas después. No hubo diferencias significativas entre los grupos antes del acondicionamiento. Después del entrenamiento, STM se restauró por completo en ratones DD con restauración de NAc y BLA. STM en ratones DD inyectados con NAc se vio afectado, pero este efecto no alcanzó significación; sin embargo, tenían significativamente menos LTM que los ratones de control (p<0.05; prueba posterior de Bonferroni). LTM se restauró por completo a los niveles de control en ratones DD inyectados bilateralmente tanto en NAc como en BLA. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la reacción conductual a la descarga eléctrica en los pies (Figura 2D). Estos datos demuestran que DA en NAc y BLA es suficiente para facilitar LTM para FPS.
Discusión
Se cree que el DA facilita la consolidación y la formación de LTM en regiones clave del cerebro límbico como la amígdala, NAc e hipocampo [27], [28], [29], y estudios anteriores han sugerido un papel para el DA en el condicionamiento del miedo pavloviano [ 13]. Anteriormente, demostramos que DA es fundamental para estabilizar el rastreo de memoria en un paradigma de FPS [12]. Además, la restauración de la función DA al circuito mesocorticolímbico que emana del VTA fue suficiente para restaurar el STM y el LTM para el FPS, aunque la restauración al BLA solo restauró el STM [12]. Sin embargo, los sitios de acción de la DA requeridos para la formación de LTM en este tipo de aprendizaje eran desconocidos. Aquí, demostramos que la restauración de la síntesis de DA a NAc y BLA es suficiente para LTM para FPS. También encontramos que la restauración de las neuronas TH a DA que se proyectan a la NAc no fue tan efectiva en el rescate de STM como la restauración BLA [12], o la restauración tanto de la BLA como de la NAc. Esto sugiere que la NAc podría ser más importante para la formación de LTM que STM.
Una posible advertencia al enfoque de restauración viral es que las neuronas DA podrían enviar proyecciones colaterales a más de un objetivo. Por lo tanto, inyectar virus en el NAc podría restaurar la TH, y por lo tanto el DA, al BLA. Nuestros resultados de inmunohistoquímica sugieren que las neuronas DA que inervan la NAc son una población distinta de las que inervan la BLA porque inyectar el virus en una región del cerebro mejoró la tinción de TH solo en esa región. Los resultados de la HPLC refuerzan este argumento porque los niveles de DA se elevan en la NAc de ratones DD rescatados con NAc y no en la amígdala. Estos hallazgos son consistentes con numerosos estudios que han explorado la heterogeneidad de las neuronas DA basadas en el objetivo de proyección [30], [31], [32], [33].
El circuito y los mecanismos que subyacen a la necesidad de DA tanto en NAc como en BLA para el condicionamiento del miedo pavloviano siguen sin resolverse. Curiosamente, el BLA envía proyecciones al NAc [16], [34] y estas sinapsis pueden experimentar una potenciación a largo plazo, una correlación celular clave del aprendizaje y la memoria [35]. Además, DA facilita LTP en BLA y NAc [18], [21]. Así, durante el condicionamiento del miedo pavloviano, es posible que la DA en el BLA facilite la actividad de las células piramidales glutamatérgicas [19], [20], [36], incluidas aquellas células que se proyectan a la NAc [34], mientras que la DA en la NAc facilita LTP de BLA a NAc sinapsis, promoviendo así la formación de LTM. Determinar el momento preciso de los eventos dependientes de DA en el BLA y NAc para FPS mejorará nuestra comprensión de este proceso.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
Todos los ratones fueron tratados de acuerdo con las pautas establecidas por los Institutos Nacionales de la Salud y los procedimientos con ratones fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Washington (2183-02).
Animales y tratamientos
Se generaron ratones DD como se describe [22]. En resumen, los ratones DD (Thfs / fs; DbhTh / +) llevan dos alelos de tirosina hidroxilasa (Th) inactivados que pueden ser reactivados condicionalmente por la recombinasa Cre. Los ratones DD tienen un alelo de β-hidroxilasa (Dbh) de dopamina intacto, y un alelo Dbh con inserción dirigida del gen Th para permitir la producción normal de norepinefrina [24], [25]. Los animales de control llevan al menos un alelo Th intacto y un alelo Dbh intacto. Ratones machos y hembras fueron sometidos a pruebas de comportamiento entre las edades de 2 – 6 meses. Todos los ratones se alojaron en un ciclo 12 12 (claro: oscuro) en un ambiente de temperatura controlada con alimentos (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) y agua disponible a voluntad. Todos los experimentos de comportamiento se llevaron a cabo durante el ciclo de luz. Debido a que los ratones DD son severamente hipofágicos, se inyectaron diariamente (intraperitonealmente) con 3, 4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-Dopa) a 50 mg / kg a un volumen de 33 µl / g, comenzando aproximadamente el día postnatal 10 [25]. Después de la inyección viral, los ratones DD se mantuvieron con inyecciones diarias de L-Dopa hasta que pudieron comer adecuadamente sin más tratamiento con L-Dopa.
Inyecciones virales
Isoflurano (1.5 – 5%): los ratones anestesiados se colocaron en un instrumento estereotáxico (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Para la restauración de la función del gen Th en el núcleo accumbens solo, se inyectó bilateralmente el virus CAV2-Cre recombinante (titulado en 2.1 x partículas de 1012 / ml) (coordenadas en mm: 1.7 anterior a Bregma, 0.75 de lateral a línea media, 4.75 de ventral a Bregma; 0.5 µl / hemisferio) en ratones DD y de control. Para la restauración doble de DA a NAc y BLA, el virus CAV2-Cre se inyectó bilateralmente en la NAc, como se indicó anteriormente, y el BLA (coordenadas en mm: 1.5 posterior a Bregma, 3.25 lateral a línea media, 5 ventral a Bregma; 0.5 µl / hemisferio) en DD y ratones control. Se ha publicado una descripción detallada de este vector viral [22]. Los virus se inyectaron durante un período de 10-min utilizando una aguja de jeringa de calibre 32 (Hamilton, Reno, NV) conectada a una bomba de microinfusión (WPI, Sarasota, FL). Los ratones de control de NAc solo y cohortes de rescate doble se compilaron en un grupo y no difirieron en ningún parámetro de comportamiento.
aparato
Las cámaras de sobresalto que atenúan el sonido (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) se utilizaron para medir la inhibición de prepulso, las respuestas de sobresalto y el sobresalto potenciado por el miedo, como se describe [12]. La amplitud máxima de la respuesta se usó para calcular la inhibición prepulso, las respuestas de sobresalto, el sobresalto potenciado por el miedo y la reactividad al choque. Los niveles de sonido se verificaron utilizando un lector de nivel de sonido (RadioShack, Fort Worth, TX). Se usó una unidad de calibración para garantizar la integridad de las lecturas de respuesta de sobresalto (San Diego Instruments, San Diego, CA). Se instaló una luz de 8 vatios en la pared trasera de la caja de sobresalto para usarla como señal.
Curvas de respuesta de sobresalto.
Después de un período de habituación de 5-min, a los animales se les presentaron series de ensayos 10 con niveles de pulso de sonido en aumento: de nulo, en el que no había sonido, a 105 dB, con un ITI de 30 seg. Todos los pulsos de sonido fueron 40 ms.
Inhibición Pre-Pulso
PPI se midió como se describe [12]. Brevemente, después de un período de habituación, a los ratones se les presentaron 5, 40-msec, 120-dB, ensayos de pulso solo. Luego, a los ratones se les presentaron ensayos de 50 de un ensayo de sobresalto solo por pulso, uno de los tres ensayos de prepulso (5, 10 y 15-dB por encima del fondo), o un ensayo nulo en el que no hubo estímulos acústicos. La inhibición de prepulso se calculó para cada nivel de prepulso utilizando la siguiente fórmula:% de inhibición = [(respuesta de sobresalto promedio en la prueba de prepulso / respuesta de sobresalto promedio en la prueba de pulso solo) x 100].
Sobresalto potenciado por el miedo
Todos los ratones se analizaron utilizando el paradigma FPS de 3-día tal como se describe [12]. Brevemente, en la línea de base, a los ratones se les dio una serie de ensayos 20 ordenados de forma pseudoaleatoria, divididos de manera uniforme entre las condiciones de referencia y de ausencia de referencia. En el día 2, los ratones recibieron pares 30 (2 mín. ITI media) de la luz de señal 10-sec con un amortiguador de pie 0.2-mA, 0.5-sec. Los ratones se colocaron en sus jaulas para 10 min antes de probar la memoria a corto plazo. En el día 3, se evaluó LTM. La siguiente fórmula se usó para calcular el sobresalto potenciado por el miedo:% de potenciación = [(promedio de respuestas en los ensayos de referencia / promedio de respuestas en los ensayos sin referencias-1) × 100].
Inmunohistoquímica
Se preparó tejido cerebral de ratón para el análisis histológico utilizando técnicas estándar, como se describe [12]. Secciones coronales flotantes (30 µm) se inmunotinieron con anticuerpos anti-TH de conejo (1 2000, Millipore) y anticuerpos anti-DAT de rata (1 1000, Millipore). Los anticuerpos secundarios fueron conjugados con Cy2 o Cy3 (1 200, Jackson ImmunoResearch). Las fotografías fueron tomadas con un microscopio vertical de campo claro (Nikon).
Cromatografía líquida de alto rendimiento.
Los ratones se sometieron a eutanasia con beutanasia (250 mg / kg) y luego se extrajeron los cerebros y se colocaron en una placa de mármol helada. Usando una matriz de cerebro de ratón (Activational Systems, Warrren, MI), se tomaron rebanadas de 1-mm de espesor a través de la NAc o la amígdala. Luego se tomaron punzones de tejido (diámetro 1-mm), se colocaron en tubos de microcentrífuga 1.7 mL y se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido. Las muestras se almacenaron a −80 ° C hasta que se enviaron en Dry Ice a Neurochemistry Core Lab (Centro de Investigación de Neurociencia Molecular de la Universidad de Venderbilt) para su análisis.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el software GraphPad Prism (La Jolla, California).
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Larry Zweifel por sus útiles comentarios sobre el manuscrito, a Glenda Froelick y Albert Quintana por su ayuda en histología, ya Valerie Wall por el mantenimiento de la colonia de ratones. También agradecemos al Dr. Miguel Chillon (Unidad de producción de vectores de CBATEG en la Universitat Autonoma de Barcelona) por CAV2.
Notas a pie de página
Intereses en competencia: los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Financiamiento: Esta investigación fue apoyada en parte por el Instituto Médico Howard Hughes, Servicio de Salud Pública, Premio al Servicio Nacional de Investigación, T32 GM07270, del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y la Beca 4 R25 GM 058501- de los Institutos Nacionales de Ciencias Médicas Generales de los NIH 05. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.
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