COMENTARIOS: Elegimos este estudio porque es uno de los más recientes. La conclusión es que tanto la novedad como los estímulos que producen miedo hacen que los recuerdos y el aprendizaje sean más fuertes.
El miedo es una descripción general de la ciencia. Cuando se trata de pornografía, cualquier cosa que sea impactante o que produzca ansiedad elevará la epinefrina (adrenalina) y la noradrenalina (noradrenalina) y ayudará a formar nuevos circuitos de memoria. La combinación de novedad (dopamina) y "miedo" son especialmente estimulantes para el circuito de recompensa. La combinación está detrás de una gran escalada hacia variedades extremas de pornografía.
Estudio completo con imágenes.
Resumen
Stanley O. King II y Cedric L. Williams
La exposición a contextos nuevos produce estados intensificados de activación y cambios bioquímicos en el cerebro para consolidar la memoria. Sin embargo, los procesos que permiten la exposición simple a contextos desconocidos para elevar la producción de simpatía y mejorar la memoria son poco conocidos. Esta deficiencia se abordó examinando cómo los cambios inducidos por la novedad en la excitación periférica y / o central modulan la memoria para el condicionamiento del miedo pavloviano. Las ratas macho se expusieron a la cámara de acondicionamiento durante 5 min o no se les dio ninguna exposición 24 h antes del acondicionamiento con cinco emparejamientos de tono-choque (0.35 mA). La retención se evaluó 48 h después en un contexto diferente. Los animales no preexpuestos exhibieron una congelación significativamente mayor durante las presentaciones de estímulo condicionado (CS) que los animales preexpuestos (P <0.05). La mejora de la retención producida por la novedad se atenuó mediante el preentrenamiento de un bloqueo de los receptores β-adrenérgicos periféricos con sotalol (6 mg / kg, ip). El estudio 2 reveló que los aumentos inducidos por la novedad en la producción autónoma periférica son transmitidos al cerebro por aferentes viscerales que hacen sinapsis con las neuronas del tronco encefálico en el núcleo del tracto solitario (NTS). El bloqueo de la actividad del receptor AMPA en el NTS con CNQX (1.0 μg) redujo significativamente la congelación del CS en animales no preexpuestos (P <0.01). El estudio 3 mostró que la elevación de los niveles de epinefrina en animales habitados influye en el aprendizaje a través de mecanismos similares a los producidos por la excitación inducida por la novedad. Los animales preexpuestos que recibieron epinefrina (0.1 mg / kg) se congelaron significativamente más que los controles con solución salina (P <0.01), y este efecto se atenuó mediante la infusión intra-NTS de CNQX. Los hallazgos demuestran que la excitación inducida por la novedad o el aumento de la actividad simpática con epinefrina en animales preexpuestos aumenta la memoria a través de mecanismos adrenérgicos iniciados en la periferia y transmitidos centralmente a través del complejo vago / NTS.
ESTUDIO
Un número emergente de hallazgos revela que la novedad asociada con la exposición a contextos desconocidos o matrices de estímulos desconocidas inicia cambios celulares y fisiológicos que son adaptativos para la codificación de atributos de nuevos eventos en la memoria. El valor adaptativo de la exposición a la novedad en los procesos de regulación ascendente de la memoria subyacente y la plasticidad sináptica se observa tan pronto como 3 wk postnatal (Tang y Reeb 2004) y se documenta en ratas de edad avanzada probadas después de la edad de 22 (Sierra-Mercado et al. 2008) . El impacto de los estímulos novedosos en el fortalecimiento de nuevas representaciones puede estar relacionado en parte con su capacidad para iniciar una cascada de cambios bioquímicos necesarios para la formación de la memoria a largo plazo.
El desarrollo de nuevas asociaciones después del aprendizaje está mediado en parte por el aumento de la fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMPc (CREB) y la subsiguiente expresión de genes mediada por la CRE para unir componentes individuales de nuevos eventos en un rastro de memoria colectiva (Alberini 2009). La fosforilación de CREB está regulada al alza dentro del hipocampo luego de la colocación en un entorno nuevo, y este paso importante en la formación de la memoria persiste más de una hora después de la experiencia novedosa, pero permanece inalterado en sujetos expuestos a un contexto familiar (Kinney y Routtenberg 1993; Viola et al. 2000; Izquierdo et al. 2001). Exponer a los animales a un contexto novedoso induce mayores niveles de los genes tempranos inmediatos c-fos y c-jun en la amígdala y el hipocampo, pero estos cambios no se observan en grupos que se reintroducen o se les permite explorar un contexto familiar (Papa y otros, 1993; Zhu y otros, 1997; Sheth y otros, 2008). Los efectos duraderos de los episodios breves de exposición a la novedad en los procesos de excitación y atención también son suficientes para mejorar la recuperación de la memoria remota (Izquierdo et al. 2000, 2003) y para fortalecer la memoria en condiciones de entrenamiento leves que normalmente producen un rendimiento de retención pobre. Moncada y Viola (2007) demostraron que el entrenamiento de evitación inhibitoria con un choque de pies subóptimo produce una memoria débil o nula en los controles que se probaron 24 h más tarde. Sin embargo, los sujetos expuestos a un contexto desconocido, ya sea antes o incluso inmediatamente después del entrenamiento con el choque de pies débil, mostraron una retención significativamente mejor en comparación con los controles cuando la memoria se evaluó 24 h más tarde.
La colocación en un entorno nuevo antes de la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP) con una tetanización ineficaz débil facilita la progresión de la LTP temprana a la LTP tardía, lo que requiere una síntesis de proteínas de novo, y esta forma de exploración prolonga el mantenimiento de la LTP durante un período desde 8 hasta 24 h (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b). Estos efectos no se observan si se inicia la LTP en contextos de entrenamiento que se vuelven familiares como consecuencia de la habituación prolongada. Curiosamente, el bloqueo de los receptores noradrenérgicos con la infusión intracerebroventricular de propranolol antes de la colocación en un contexto desconocido impide la mejora inducida por la novedad de la LTP, lo que sugiere un papel de la norepinefrina en la mediación de los efectos de la novedad en el cerebro (Straube et al. 2003a). La implicación de este neurotransmisor también es sugerida por los hallazgos que muestran que las neuronas del locus coeruleus (LC) que suministran norepinefrina al cerebro anterior y las estructuras límbicas muestran ráfagas fásicas de actividad tras la exposición inicial a un entorno novedoso, pero no se produce una mayor descarga en ratas que regresan a un lugar familiar contexto (Vankov et al. 1995). Otros hallazgos, que informan que las concentraciones de norepinefrina en el córtex frontal y el hipotálamo son significativamente elevadas después de la exposición a un nuevo entorno iluminado o un contexto de entrenamiento que contiene una rata desconocida (McQuade et al. 1999), proporcionan evidencia más directa de que la norepinefrina media cambios centrales en la respuesta a exposición de la novedad. Estos hallazgos colectivos demuestran que la novedad inducida por la exposición sutil a un contexto desconocido influye en varios cambios sinápticos y neuroquímicos que se requieren para que las nuevas experiencias se codifiquen efectivamente en la memoria a largo plazo.
Las consecuencias de una breve exposición a ambientes desconocidos no se limitan a los cambios bioquímicos bien documentados observados en el cerebro. Los índices autonómicos de actividad simpática, incluida la conductancia de la piel, el gasto cardíaco y las concentraciones circulantes de las hormonas suprarrenales corticosterona y epinefrina, se elevan al presentar humanos o animales con estímulos nuevos o después de permitir la exploración libre en un entorno desconocido (De Boer et al. 1990; Bradley et al. 1993; Handa et al. 1994; Gerra et al. 1996; Codispoti et al. 2006). Estos hallazgos revelan paralelos importantes entre la clase de cambios fisiológicos que surgen como resultado directo de la exposición a un entorno nuevo y los provocados por eventos que despiertan emocionalmente. Aunque ambas condiciones inducen cambios que modulan la actividad visceral periférica y la salida límbica del cerebro para codificar nuevos eventos en la memoria, el mecanismo por el cual la excitación central y / o periférica inducida por la novedad puede influir en la formación de la memoria no se entiende completamente.
Varias líneas de evidencia sugieren que la hormona epinefrina relacionada con la excitación desempeña funciones complementarias en ambos procesos. Por ejemplo, la inyección sistémica de epinefrina en un rango de dosis que mejora la memoria en ratas de laboratorio (Williams y McGaugh 1993; Clayton y Williams 2000; Nordby et al. 2006; Dornelles et al. 2007) aumentan la velocidad de disparo de las neuronas LC noradrenérgicas (Holdefer y Jensen 1987) que muestran altos niveles de descarga tras la exposición a contextos nuevos (Vankov et al. 1995). Al igual que con la novedad, la administración de epinefrina facilita la LTP (Korol y Gold 2008) y revierte los déficits en la retención del condicionamiento del miedo contextual mostrado por los ratones con el factor de transcripción CREB alterado genéticamente (Frankland et al. 2004). La presentación de nuevas diapositivas visuales para humanos mejora la memoria (Fenker et al. 2008) e inicia la secreción de epinefrina de las glándulas suprarrenales (Gerra et al. 1996), y este cambio en la excitación es suficiente para mejorar el rendimiento de retención posterior (Cahill et al. 1994) comparable a la producida por la administración directa de esta hormona (Cahill y Alkire 2003). La mejora inducida por la excitación en la memoria humana con novedosas diapositivas visuales (Strange y Dolan 2004) y la facilitación inducida por la novedad de la LTP analizada anteriormente (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b) se atenúan mediante el bloqueo del receptor noradrenérgico Transmisión con el antagonista del receptor β-adrenérgico propranolol. Estos tipos de hallazgos proporcionan la base para determinar si la activación inducida por la novedad y los cambios fisiológicos subsiguientes que ayudan a codificar las características de las nuevas experiencias en la memoria están mediadas a través de interacciones que involucran sistemas hormonales periféricos que influyen en la actividad noradrenérgica en el cerebro.
Si breves períodos de exposición a la novedad inducen la activación a través de este mecanismo, entonces es plausible que un medio por el cual la activación de los episodios emocionales se almacene en la memoria es mediante la activación de las vías neuronales que transmiten las acciones simpaticomiméticas de la epinefrina mediada en la periferia del cerebro. Sistemas que influyen en la producción de norepinefrina en el SNC. Las ramas periféricas del vago desempeñan un papel clave en este proceso, ya que las fibras ascendentes del vago están integradas densamente con receptores β-adrenérgicos que se unen a la epinefrina (Schreurs et al. 1986; Lawrence et al. 1995), y terminaciones periféricas del vagabundo inervado órganos sensoriales que son altamente sensibles a la excitación simpática producida por la liberación o novedad de la epinefrina, incluidos el corazón, el hígado, el estómago y los pulmones (Shapiro y Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b). Además, la estimulación eléctrica de las fibras vagales ascendentes produce una explosión significativa en las neuronas LC (Groves et al. 2005; Dorr y Debonnel 2006) y conduce a elevaciones duraderas en las concentraciones de norepinefrina recolectadas de la amígdala (Hassert et al. 2004) y el hippocampus (Miyashita y Williams 2002).
La información sobre la actividad aumentada en los órganos sensoriales periféricos se transmite por fibras vagales ascendentes a un grupo específico de células en el tronco cerebral conocido como el núcleo del tracto solitario (NTS) (Kalia y Sullivan 1982; Sumal et al. 1983). En respuesta a estos cambios, las neuronas NTS influyen en la actividad noradrenérgica central a través de sinapsis directas en las neuronas LC (Van Bockstaele et al. 1999) que no solo se activan en presencia de nuevos estímulos (Vankov et al. 1995) sino que también modulan la liberación de norepinefrina en estructuras que juegan un papel importante en la codificación de nuevas experiencias en la memoria a largo plazo, como la corteza prefrontal medial, el hipocampo y la amígdala (Ricardo y Koh 1978; Loughlin et al. 1986; Florin-Lechner et al. 1996).
Si la excitación inducida por la novedad aumenta la secreción de epinefrina, entonces es plausible que un medio por el cual la excitación afecte la fuerza con la que se almacenan los episodios emocionales en la memoria a largo plazo es mediante la activación de esta vía vagal / NTS. El presente estudio prueba esta hipótesis utilizando la "familiaridad" versus la "novedad" del contexto de entrenamiento como una manipulación para aumentar la activación fisiológica antes de aprender y examinar si el almacenamiento de recuerdos emocionalmente cargados está influenciado por la activación adrenérgica periférica. El condicionamiento del miedo pavloviano se usa con frecuencia para comprender los circuitos neuronales involucrados en la formación de recuerdos para experiencias que despiertan emocionalmente (Kim y Jung 2006), aunque los efectos de manipular la activación fisiológica durante la formación del miedo condicionado no se han explorado ampliamente.
Dada esta deficiencia, estos estudios examinaron cómo los cambios en la actividad fisiológica periférica son transmitidos por el complejo vago / NTS para revelar los mecanismos por los cuales la activación inducida por la novedad influye en la memoria para el condicionamiento del miedo. El objetivo del experimento 1 fue evaluar la contribución de la actividad adrenérgica periférica en la mediación de la excitación inducida por la novedad y sus efectos posteriores en el procesamiento mnemónico. En este estudio, la novedad se indujo en grupos separados mediante la suspensión de la habituación y la espera hasta el día del condicionamiento para introducir a los sujetos en el contexto de entrenamiento por primera vez. Las consecuencias de bloquear los receptores adrenérgicos periféricos antes del acondicionamiento pavloviano se examinaron en grupos en los que el contexto de entrenamiento representaba una exposición novedosa y se comparó con los grupos que estaban familiarizados con la cámara de acondicionamiento del miedo a través de la habituación previa. El estudio 2 examinó si la vía entre los aferentes vagales periféricos y los núcleos del tronco encefálico en el NTS media las consecuencias mnemónicas de los aumentos inducidos por la novedad en la actividad simpática durante el condicionamiento del miedo. El aminoácido glutamato es el transmisor primario que media la comunicación sináptica entre los aferentes vagales y las neuronas NTS, ya que los terminales vagales contienen glutamato (Sykes et al. 1997) y los receptores de glutamato están localizados en dendritas NTS (Aicher et al. 1999, 2002). Además, la infusión intra-NTS de los antagonistas del receptor glutamatérgico AMPA CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) suprime el disparo de la explosión excitadora en las neuronas NTS activadas por la estimulación del nervio vago (Granata y Reis 1983a; Andresen y Yang XNUM) ) con un rango de corrientes que aumentan la descarga de LC (Groves et al. 1990; Dorr y Debonnel 2005) o potencia la liberación de norepinefrina en la amígdala o hipocampo (Miyashita y Williams 2006; Hassert et al. 2002). Para este fin, el antagonista del receptor de AMPA CNQX se usó para bloquear los receptores de glutamato postsinápticos en la región del NTS que recibe la entrada de los terminales vagales. La ubicación de las cánulas y las puntas de las agujas de inyección dirigidas al NTS se muestra en la Figura 2004.
[Figura 1.]
El estudio 3 investigó si la mala memoria mostrada por los grupos de control habituados familiarizados con el contexto de entrenamiento podría mejorarse aumentando la actividad periférica después del acondicionamiento pavloviano con inyección sistémica de epinefrina. Este estudio también determinó si la transmisión glutamatérgica entre los aferentes vagales y las neuronas NTS desempeña un papel crítico en la meditación de los cambios directos en la memoria producidos por concentraciones elevadas de epinefrina. Los hallazgos que surgen de estos estudios revelan que la excitación inducida por la novedad ambiental o por la amplificación exógena de la actividad simpática con la epinefrina aumenta el miedo condicionado de Pavlov a través de mecanismos adrenérgicos iniciados en la periferia y transmitidos centralmente a través del complejo vago / NTS.
Resultados
Experiment 1
Entrenamiento condicionado por el miedo
Este estudio determinó si la mejora en la memoria producida por la exposición a la novedad y el subsiguiente entrenamiento de acondicionamiento del miedo pavloviano está mediada por la activación de sistemas adrenérgicos periféricos. Se planteó la hipótesis de que la secreción de epinefrina sería un componente necesario para la excitación inducida por la novedad para mejorar la memoria. Esta hipótesis se examinó mediante el uso del antagonista del receptor β-adrenérgico periférico sotalol para bloquear la unión de la epinefrina a los receptores β-adrenérgicos periféricos en ratas expuestas al nuevo contexto de condicionamiento.
Un ANOVA factorial de dos vías sobre el porcentaje medio de congelación, exhibido en la presentación final del estímulo condicionado (CS; tono) durante la adquisición con cinco pares de estímulos no condicionados CS (EE. UU.), No reveló diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en sus capacidad para aprender que el tono CS es un predicador confiable de la pisada de EE. UU. y provoca congelamiento, F (1,20) = 1.48, P = NS (88.38 ± 7.3 preexpuesto / preexpuesto, 90.68 ± XXUMX ± preexpuesto) 4.0 ± 97.28 preexpuesto / salino, 2.0 ± 84.16 no preexpuesto / no expuesto previamente).
Prueba de retención
Un ANOVA de dos vías indicó un efecto general significativo del tratamiento sobre el porcentaje medio de congelación exhibido durante tres presentaciones del CS durante la prueba de retención en una cámara pavloviana completamente diferente (F (1,20) = 21.26, P <0.01; Fig. 2A). Las pruebas post-hoc revelaron que los animales no pre-expuestos exhibieron significativamente más congelación durante las presentaciones de CS que los animales habitados que fueron pre-expuestos a la cámara de acondicionamiento 24 h antes del entrenamiento (P <0.05). Además, los animales no preexpuestos, a los que se les administró el antagonista del receptor adrenérgico β de acción periférica sotalol, mostraron una congelación general significativamente menor durante las tres presentaciones de CS en comparación con los animales no preexpuestos que recibieron inyecciones de solución salina (P <0.01). El análisis tono por tono de la congelación con ANOVA factoriales indicó que los sujetos no preexpuestos mostraron un nivel significativamente más alto de congelación en cada presentación de tono individual en relación con todos los demás grupos (ver Fig. 2B). Por tanto, la excitación informada asociada con la colocación de organismos en un contexto nuevo (De Boer et al. 1990; Handa et al. 1994) contribuye a mejorar la codificación del aprendizaje emocional. Además, las consecuencias beneficiosas de la activación de la memoria para los emparejamientos CS-US dependen de la activación de los sistemas hormonales periféricos que se unen a los receptores β-adrenérgicos.
[Figura 2.]
(A) Grupos: el bloqueo β-adrenérgico periférico con sotalol (4 mg / kg) altera la mejora de la memoria inducida por la novedad. Los animales no preexpuestos que recibieron una inyección sistémica de solución salina antes del acondicionamiento en una nueva cámara exhiben un porcentaje de congelación significativamente mayor (es decir, 87%) durante las presentaciones del CS en comparación con todos los grupos experimentales (* P <0.05). El bloqueo de los receptores β-adrenérgicos en la periferia con sotalol antes del acondicionamiento en la nueva cámara redujo significativamente el porcentaje de congelación (es decir, 49%) provocado por la presentación del CS durante la prueba de retención (** P <0.01). Se dividieron veinticuatro animales en los siguientes grupos de tratamiento (solución salina preexpuesta, n = 6; solución salina no preexpuesta, n = 5; sotalol no preexpuesto, n = 8; y sotalol preexpuesto , n = 5). (B) Ensayos de retención: gráfico de líneas que muestra la congelación ensayo por ensayo en presentaciones de tono CS durante la prueba de retención. Los animales no expuestos previamente tratados con inyecciones de solución salina ip antes del acondicionamiento en una nueva cámara mostraron un nivel de congelación significativamente más alto que todos los otros grupos durante la primera presentación de CS (* P <0.05). El porcentaje de congelación en este grupo durante las presentaciones de CS posteriores también fue significativamente mayor que en cada grupo de tratamiento (** P <0.01). El bloqueo periférico β-adrenérgico con sotalol (4 mg / kg) atenuó el impacto de la exposición a la novedad en el aumento de la congelación del tono CS.
Experiment 2
Entrenamiento condicionado por el miedo
El segundo estudio examinó si los cambios fisiológicos inducidos en la periferia por la exposición a un entorno nuevo afectan la memoria para el condicionamiento del miedo al activar las neuronas en el NTS. Se predijo que la activación inducida por la novedad reflejada por la activación autónoma mejora la memoria a través de la unión de la epinefrina a los receptores adrenérgicos β a lo largo de las fibras ascendentes del nervio vago. El aumento de la transmisión a lo largo del vago excitaría a su vez a las neuronas en el NTS que están inervadas por terminales vagales que liberan glutamato. Teniendo en cuenta este supuesto, el bloqueo de la actividad del receptor de AMPA asociada con la liberación de glutamato en el NTS inmediatamente posterior al acondicionamiento para los animales no preexpuestos debe atenuar la mejora de la memoria de la activación inducida por la novedad. Los hallazgos iniciales de este estudio indicaron que no hay diferencias entre los grupos de tratamiento en su capacidad de aprender las asociaciones CS-US durante el entrenamiento. Todos los grupos demostraron niveles comparables de congelación a la presentación final de CS durante el acondicionamiento, F (1,25) = 0.670, P = ns (preexpuesto / PBS 92.0 ± 5.0, preexpuesto / CNQX 86.1 ± 5.2, no preexpuesto / PBS 96.0 ± 2.2, no preexpuesto / CNQX 96.3 ± 1.1).
Prueba de retención
Un ANOVA de dos vías reveló efectos generales significativos sobre el porcentaje medio de congelación en los tres CS presentados durante la prueba de retención, F (1,25) = 9.60, P <0.01. Al igual que con el experimento 1, los animales no preexpuestos que recibieron inyecciones de vehículo en el NTS se congelaron durante un porcentaje de tiempo significativamente mayor cuando se presentó el CS en comparación con los controles preexpuestos y los animales preexpuestos que recibieron CNQX en el NTS (P <0.01 ; Figura 3A). Los resultados post-hoc indicaron que una infusión bilateral de CNQX en el NTS redujo significativamente el alto porcentaje de congelación observado en los animales no pre-expuestos a niveles que eran comparables a los de los controles pre-expuestos (P <0.01). La Figura 3B muestra el porcentaje de congelación durante cada una de las tres presentaciones de tonos CS. Solo en la primera presentación del CS, los animales tratados con solución salina no preexpuestos se congelaron significativamente más que los animales tratados con CNQX no preexpuestos (P <0.02), pero no los grupos preexpuestos. El grupo no preexpuesto se congeló significativamente más que todos los grupos durante la segunda y tercera presentaciones del CS (P <0.01). Estos hallazgos demuestran que la mejora inducida por la novedad en la memoria para el condicionamiento del miedo pavloviano se atenúa bloqueando el acceso a los receptores de glutamato postsinápticos en el NTS con infusiones bilaterales del antagonista del receptor de AMPA CNQX.
[Figura 3.]
(A) Grupos: el bloqueo de CNQX (1.0 μg) de la transmisión glutamatérgica en el núcleo del tracto solitario (NTS) atenúa la mejora de la memoria inducida por la novedad. El grupo no preexpuesto al que se le dio vehículo en el NTS exhibió un porcentaje de congelación significativamente mayor que todos los grupos experimentales durante tres presentaciones de CS administradas durante una prueba de retención de 48 h (** P <0.01). La mejora de la memoria producida por la novedad en el momento del acondicionamiento se atenuó bloqueando los receptores AMPA en el NTS con CNQX. El grupo CNQX no preexpuesto mostró una memoria significativamente más pobre para el CS reflejada en una congelación reducida del CS en relación con el grupo no preexpuesto que recibió PBS en el NTS (* P <0.05). Veintinueve sujetos se dividieron en los siguientes grupos de tratamiento (PBS preexpuesto, n = 8; PBS no preexpuesto, n = 8; CNQX preexpuesto, n = 6; y CNQX no preexpuesto, n = 7). (B) Ensayos de retención: gráfico de líneas que muestra la congelación ensayo por ensayo en presentaciones de tono CS durante la prueba de retención. Los sujetos del grupo de solución salina no preexpuesta mostraron un nivel de congelación significativamente más alto que todos los demás grupos durante la segunda y tercera presentación del tono CS (** P <0.01). El alto nivel de congelación exhibido por sujetos no preexpuestos se atenuó bloqueando los receptores AMPA en el NTS con CNQX.
Experiment 3
Entrenamiento condicionado por el miedo
El estudio final examinó si el aumento de las concentraciones circulantes de epinefrina mejora el condicionamiento pavloviano a través de mecanismos similares a los producidos por la excitación inducida por la novedad. Si los dos tipos de manipulaciones comparten vías similares, entonces cualquier cambio en el condicionamiento mediado por la epinefrina debe atenuarse al interrumpir el mismo mecanismo NTS que se considera crítico para que la activación inducida por la novedad afecte la memoria. Esta hipótesis se examinó mediante la infusión del antagonista del receptor de AMPA CNQX en el NTS 2 min antes de la administración sistémica de epinefrina (0.1 mg / kg). Ambos tratamientos se administraron después del acondicionamiento con los cinco emparejamientos CS-US. Todos los grupos de tratamiento preexpuestos mostraron porcentajes comparables de congelación a la presentación final del CS durante el acondicionamiento, F (1,26) = 0.057, P = NS (solución salina / PBS 94.6 ± 3.1, solución salina / CNQX 92.5 ± 4.0, epinefrina / PBS 97.9 ± 2.1, epinefrina / CNQX 94.3 ± 4.0).
Prueba de retención
Un ANOVA de dos vías indicó un efecto general significativo sobre el porcentaje medio de congelación demostrado en tres presentaciones del CS durante la prueba de retención, F (1,26) = 12.13, P <0.01. Las pruebas post-hoc revelaron que los animales preexpuestos a los que se les administró una infusión intra-NTS de PBS y una inyección sistémica de epinefrina mostraron un porcentaje significativamente mayor de congelación del CS en comparación con todos los demás grupos de tratamiento (P <0.01). Sin embargo, los animales preexpuestos que recibieron la misma dosis sistémica de epinefrina después de infusiones bilaterales de CNQX en el NTS eran indistinguibles de los controles inyectados con PBS (P = NS; Fig. 4A). La Figura 4B muestra el porcentaje de congelación durante cada una de las tres presentaciones de tonos CS. El grupo de epinefrina (0.1 mg / kg) se congeló significativamente más que los controles de solución salina durante la presentación inicial del CS (P <0.05), pero su porcentaje de congelación no difirió del de los grupos CNQX. Sin embargo, durante la segunda y tercera presentación del SC, los animales tratados con epinefrina se congelaron significativamente más que todos los demás grupos de tratamiento (P <0.01). La mejora inducida por la epinefrina en la memoria para las asociaciones tono-choque fue atenuada por un bloqueo CNQX de los receptores AMPA en el NTS, ya que los niveles de congelación en este grupo no fueron significativamente diferentes de los controles salinos. Estos hallazgos sugieren que el complejo vago / NTS es un componente crítico de los mecanismos involucrados en la transmisión de estados elevados de excitación fisiológica producidos por experiencias cargadas de emociones a los sistemas cerebrales que codifican y almacenan la memoria para el condicionamiento del miedo.
[Figura 4.]
(A) Grupos preexpuestos: la antagonización de los receptores AMPA en el NTS atenúa la facilitación inducida por la epinefrina en el condicionamiento del miedo. El porcentaje de congelación exhibido por animales preexpuestos a los que se les administró una inyección sistémica de epinefrina (0.1 mg / kg) después del aprendizaje (71%) fue significativamente mayor que los controles inyectados con solución salina (44%) durante tres presentaciones de la CS en un h prueba de retención (** P <48). La mejora de la memoria producida por la administración de epinefrina sistémica se redujo significativamente cuando los receptores AMPA se bloquearon en el NTS con CNQX (0.01 μg) antes de que la excitación aumentara con epinefrina (** P <1.0). No hubo diferencias en el porcentaje de congelación demostrado por los grupos preexpuestos que recibieron CNQX en el NTS de los animales de control que recibieron una inyección sistémica de solución salina. Treinta animales se dividieron en los siguientes grupos de tratamiento (solución salina-PBS, n = 0.01; solución salina-CNQX, n = 9; epinefrina-PBS, n = 6; y epinefrina-CNQX, n = 10). (B) Ensayos de retención: gráfico de líneas que muestra la congelación ensayo por ensayo en presentaciones de tono CS durante la prueba de retención. El grupo que recibió epinefrina después del entrenamiento (5 mg / kg) exhibió un nivel de congelación significativamente más alto que todos los otros grupos durante la segunda y tercera presentación del tono CS (** P <0.1). La mejora de la memoria inducida por la epinefrina para el aprendizaje asociativo de tono-choque se bloqueó al antagonizar los receptores AMPA en el NTS con CNQX (0.01 μg). * P <1.0.
Discusión
Estos experimentos examinaron si la intensidad de la excitación inducida por la novedad de un contexto de aprendizaje influye en la memoria para el condicionamiento del miedo pavloviano. Los hallazgos de los tres experimentos revelan que la memoria para los emparejamientos de tono y choque se mejora en grupos condicionados en un contexto completamente nuevo en relación con los grupos que antes estaban expuestos por habituación en el contexto de entrenamiento 24 antes del condicionamiento del miedo. El estudio 1 también examinó si las acciones beneficiosas de la excitación producidas por la exposición al nuevo contexto de entrenamiento involucran la activación de hormonas simpáticas periféricas. Para este fin, se administró sotalol precondicionamiento para bloquear los receptores β-adrenérgicos periféricos que se unen a la hormona epinefrina relacionada con la activación. El mayor porcentaje de comportamiento de congelación observado en grupos condicionados en un contexto nuevo se atenuó al bloquear estos receptores antes del acondicionamiento con sotalol. Los resultados del estudio 1 sugieren que los cambios en la memoria inducidos por la excitación producidos por la novedad de un contexto de condicionamiento implican la secreción de hormonas suprarrenales y las acciones posteriores de estas hormonas en los receptores β-adrenérgicos periféricos.
La interpretación de este hallazgo se amplió en el estudio 2 al determinar si las consecuencias mnemotécnicas de la novedad están mediadas en parte por la activación de neuronas del tronco encefálico que responden a las fluctuaciones inducidas por la excitación en el rendimiento hormonal y simpático periférico. La hormona adrenal epinefrina se une a los receptores β-adrenérgicos a lo largo de las fibras nerviosas vagales (Lawrence et al. 1995) que ascienden al tronco cerebral y hacen sinapsis con las neuronas en el NTS (Kalia and Sullivan 1982). Los cambios inducidos por la excitación en la secreción hormonal suprarrenal aumentan la descarga a lo largo de las fibras aferentes vagales (Miyashita y Williams 2006) que, a su vez, estimulan a las neuronas NTS liberando glutamato de sus terminales (Granata y Reis 1983b; Allchin et al. 1994). El estudio 2 evaluó la importancia funcional de la liberación de glutamato de aferentes vagales excitados en las neuronas NTS en la mediación de los efectos de la novedad en la memoria. Los hallazgos de este estudio demostraron que el aumento de la congelación observado durante la prueba de retención de tono en sujetos entrenados en una nueva cámara de acondicionamiento se atenuó bloqueando los receptores AMPA en el NTS con el antagonista selectivo del receptor de glutamato CNQX.
Es importante tener en cuenta que aunque las condiciones experimentales utilizadas para inducir la novedad en los experimentos 1 y 2 facilitan la retención posterior del aprendizaje asociativo cue-shock, se ha observado que la exposición a la novedad con estímulos ambientales más intensos produce efectos opuestos en el procesamiento mnemónico. Por ejemplo, la ubicación en un contexto desconocido junto con la restricción, la restricción más el choque intermitente de la cola, en presencia de un gato que se mueve libremente o en una plataforma elevada que está iluminada de manera brillante, interrumpe la inducción de LTP, potenciación de la explosión cebada y memoria para espacios espaciales. aprendizaje (Diamond et al. 1990, 1994; Xu et al. 1997; Akirav y Richter-Levin 1999; Diamond y Park 2000). Las diferencias en la memoria y la plasticidad sináptica observadas en estos estudios en relación con las que informaron un aumento de la memoria al utilizar breves períodos de exposición no estresante no estresante (Kinney y Routtenberg 1993; Vankov y otros. 1995; Izquierdo y otros. 2000, 2001, 2003, Viola y otros 2000; Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b; Davis et al. 2004; Moncada y Viola 2007; Sierra-Mercado et al. 2008) pueden estar relacionados con la magnitud de la excitación y los niveles subsiguientes de estrés inducidos Por las respectivas condiciones de entrenamiento.
Sin embargo, si la exposición breve a contextos nuevos crea un nivel moderado de activación a través de la secreción de hormonas suprarrenales, la administración de epinefrina a los sujetos habituados debería aumentar la activación hasta un nivel comparable al producido por el condicionamiento pavloviano en un contexto completamente nuevo. Esta premisa se probó en el estudio final al examinar si se exhiben niveles más intensivos de congelación inducida por el miedo en una prueba de retención de 48-h en sujetos preexpuestos que recibieron epinefrina post-entrenamiento (0.1 mg / kg) en relación con pre-tratados con solución salina -expuestos controles que mostraron solo leves niveles de comportamiento de congelación en los experimentos 1 y 2. Los hallazgos del estudio 3 revelaron que los sujetos preexpuestos a los que se les dio post-condicionamiento de epinefrina mostraron un porcentaje significativamente mayor de comportamiento de congelación durante las presentaciones de solo tono en una prueba de retención de 48-h que los controles pre-expuestos. La mejora de la memoria inducida por la epinefrina reflejada en un mayor porcentaje de comportamiento de congelación se atenuó al interrumpir el flujo de impulsos entre el nervio vago y el tronco cerebral al bloquear los receptores de glutamato postsinápticos en el NTS. No hubo diferencias en el porcentaje de congelación inducida por CS entre los controles y el grupo que recibió epinefrina sistémicamente y el antagonista del receptor de glutamato CNQX en el NTS. Los hallazgos generales sugieren que la exposición a un contexto nuevo aumenta la activación fisiológica, y estos cambios afectan la fuerza del condicionamiento pavloviano al influir en los sistemas hormonales periféricos.
Estudios previos demuestran que varios índices fisiológicos de activación, como la frecuencia cardíaca y la presión arterial, aumentan después de la exposición inicial a un nuevo contexto (Carrive 2000). Por ejemplo, la exposición a estímulos desconocidos, como la inmersión en agua, el manejo o la colocación en una jaula nueva, resulta en una mayor activación del sistema simpático-suprarrenal que se refleja en las concentraciones elevadas de epinefrina en plasma (De Boer et al. 1990 ). La investigación también indica que estas respuestas hormonales exageradas a la novedad se suprimen al familiarizar a los sujetos con un contexto novedoso mediante la exposición repetitiva o prolongada a estímulos excitantes (De Boer et al. 1988; Konarska et al. 1989, 1990). Sobre la base de estos hallazgos fisiológicos, los estudios actuales se llevaron a cabo para examinar el mecanismo por el cual la novedad produce un despertar fisiológico que impacta la memoria.
Los hallazgos del experimento 1 indican que la epinefrina está involucrada en la capacidad de la excitación inducida por la novedad para impactar la fuerza. Los nuevos eventos se codifican en la memoria. El nivel de congelación exhibido por animales no preexpuestos dado el antagonista del receptor β-adrenérgico periférico sotalol fue comparable a los niveles de congelación demostrados cuando se presentó el CS para animales preexpuestos inyectados con solución salina. Esta visión también está respaldada por estudios que demuestran que los cambios inducidos por la excitación en el funcionamiento autónomo periférico que involucran un aumento de la frecuencia cardíaca, una mayor descarga a lo largo de las fibras nerviosas vagales y la presión arterial se reducen significativamente al bloquear los receptores β-adrenérgicos periféricos (van den Buuse et al. 2001 ; van den Buuse 2002; Carrive 2006; Miyahsita y Williams 2006). Los hallazgos del experimento 1 demuestran que los estados de activación pueden ser regulados por la novedad de los estímulos, y la activación inducida por la novedad afecta la formación de la memoria.
Es importante tener en cuenta que la dosis de sotalol seleccionada para el presente estudio no afectó la memoria de los animales control preexpuestos, lo que sugiere que esta dosis de sotalol fue lo suficientemente baja como para saturar solo parcialmente los receptores β-adrenérgicos (Nattel et al. 1989 ). La ausencia de cualquier deterioro observable en los sujetos tratados con sotalol pre-expuestos puede estar relacionada con los efectos en el piso del rendimiento de congelamiento producido por el choque del pie de entrenamiento suave. Por ejemplo, el choque de pies de 0.35-mA de intensidad leve utilizado en este estudio se identificó como el nivel más bajo de intensidad de choque que es capaz de provocar el aprendizaje condicionado por señales (Phillips y LeDoux 1992; Baldi et al. 2004). Por lo tanto, esta intensidad se utilizó para producir niveles leves de congelación en los controles para examinar mejor si la excitación producida por la novedad mejora el aprendizaje condicionado por el miedo en general en los grupos no expuestos previamente. Es plausible que los parámetros de entrenamiento que producen mayores porcentajes de comportamiento de congelación en los controles demostrarían, de hecho, que el bloqueo de los receptores β-adrenérgicos periféricos con sotalol produce déficits de aprendizaje. Sin embargo, este tipo de régimen de entrenamiento ocultará los cambios en el aprendizaje y la formación de la memoria producidos por los aumentos inducidos por la novedad.
Numerosos estudios indican que la hormona adrenal del estrés, epinefrina, modula la formación de la memoria para eventos emocionales experimentados por humanos o animales. Estos efectos se atribuyen a la epinefrina que actúa directamente sobre los receptores β-adrenérgicos periféricos (Sternberg et al. 1986; Introini-Collison et al. 1992) e indirectamente sobre las neuronas NTS y LC para potenciar la activación noradrenérgica de la amígdala y el hippocampus (Williams et al. 1998, 2000; Miyashita y Williams 2004). El experimento 2 examinó si los aumentos inducidos por la novedad en la producción periférica autonómica y hormonal afectan el procesamiento mnemotécnico central al aumentar la transmisión sináptica entre las fibras vagales periféricas y las neuronas con las que hacen sinapsis en el NTS. El nervio vago fue dirigido como una vía putativa, ya que las terminaciones periféricas del vago inervan un amplio espectro de órganos sensoriales que muestran una mayor actividad en respuesta a la secreción de epinefrina (Shapiro y Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b) y la administración sistémica de epinefrina aumenta los impulsos neurales que se propagan a lo largo del nervio vago, así como las tasas de activación en las neuronas NTS (Papas et al., 1990; Miyashita y Williams 2006). Estos hallazgos sugieren que el nervio vago es capaz de transmitir cambios fisiológicos periféricos luego de la secreción de epinefrina al cerebro en respuesta a experiencias altamente excitantes.
El aminoácido glutamato es el neurotransmisor primario para mediar en la comunicación sináptica entre los aferentes vagales y las neuronas con las que hacen sinapsis en el tronco cerebral. Por ejemplo, la estimulación directa de las fibras vagales ascendentes provoca un aumento significativo en las concentraciones de glutamato medidas en el NTS (Granata y Reis 1983b; Allchin et al. 1994). De acuerdo con estos hallazgos, el experimento 2 demostró que el bloqueo de los receptores de glutamato en el NTS con el antagonista CNQX atenúa la mejora de la memoria observada por los animales acondicionados en un contexto desconocido. La dosis de CNQX utilizada para bloquear los receptores AMPA en el NTS se seleccionó específicamente de las que se demostró anteriormente para suprimir el disparo neuronal del NTS en respuesta a la estimulación del nervio vago (Granata y Reis 1983a; Andresen y Yang 1990). Los hallazgos de este experimento demostraron que la mejora de la excitación inducida por la novedad en la memoria se atenúa cuando se interrumpe la comunicación sináptica entre los aferentes vagales y las neuronas del tronco cerebral en el SNT.
Los aumentos inducidos por la excitación en la actividad autónoma que son transmitidos al cerebro por el nervio vago desempeñan un papel importante en la producción de cambios funcionales y estructurales en las neuronas del tronco encefálico que son propicias para el aprendizaje. Por ejemplo, las modificaciones sinápticas que aumentan la eficiencia de la señalización glutamatérgica en el NTS, como los aumentos en la expresión de la subunidad del receptor AMPA y los cambios estructurales en la sinapsis, se producen a partir de señales periféricas ascendentes aumentadas y sostenidas, como la hipertensión y la estimulación del nervio vago (para una revisión, ver Kline 2008). Además, las razas selectivas con estados elevados de actividad autónoma, como las ratas espontáneamente hipertensas, muestran una serie de modificaciones sinápticas en el NTS, como un mayor número de espinas dendríticas, un aumento en la proporción de aquellas espinas que contienen la subunidad GluR1 de los receptores de AMPA, y un aumento en la expresión total de ARNm del receptor AMPA dentro del NTS en comparación con las ratas normotensas (Aicher et al. 2003; Saha et al. 2004; Hermes et al. 2008). Del mismo modo, los cambios breves en la presión arterial comparables a los episodios agudos de aumento de la excitación de un evento emocional inducen cambios estructurales en las neuronas que indican un aumento de la transcripción en las sinapsis glutamatérgicas en el SNT. Como tal, los hallazgos colectivos sugieren que las experiencias altamente excitantes que producen adaptaciones estructurales en el NTS a través de la liberación de glutamato pueden representar un mecanismo por el cual los eventos emocionales se codifican inicialmente y luego se procesan por otras estructuras límbicas en una memoria de largo tiempo.
Varios estudios de comportamiento demuestran que la transmisión aumentada de glutamato en el NTS mejora la memoria para las experiencias emocionalmente excitantes. Por ejemplo, la microinyección de glutamato en el NTS, donde sus neuronas hacen sinapsis con aferentes vagales, mejora la memoria para el contexto donde los animales de laboratorio se vieron afectados por última vez en una tarea de evitación inhibitoria motivada por el agua (Miyashita y Williams 2002; Kerfoot et al. 2008). El presente estudio demostró que antagonizar la transmisión glutamatérgica en el NTS con el antagonista selectivo del receptor de AMPA, CNQX, bloquea los efectos de mejora de la memoria de la activación aumentada de la no exposición previa a la cámara de acondicionamiento. Este estudio amplía nuestra comprensión de las consecuencias de la excitación en los procesos cognitivos al revelar que los receptores AMPA postsinápticos en el NTS transmiten los cambios fisiológicos de la excitación inducida por la novedad que mejoran la memoria condicionada con miedo al cued.
En general, los hallazgos de los experimentos 1 y 2 sugieren que la activación inducida por la novedad afecta los procesos mnemotécnicos al influir en la liberación de la hormona periférica y la posterior activación del complejo vagal / NTS. El experimento final se realizó para abordar directamente las interacciones entre las hormonas periféricas que se liberan después de la activación inducida por la novedad y su impacto en las neuronas NTS en el tronco cerebral que son sensibles a las fluctuaciones en el funcionamiento autónomo periférico. Con este fin, los animales preexpuestos (sin despertar) se entrenaron en la tarea de acondicionamiento del miedo de Pavlov con procedimientos idénticos a los empleados en los experimentos 1 y 2, con la excepción de que grupos separados recibieron inyecciones de salina o epinefrina después del acondicionamiento. Los hallazgos del experimento 3 sugieren que la mejora de la memoria observada en respuesta a la excitación inducida por la novedad puede implicar la secreción hormonal periférica. Este estudio demostró que el aumento del rendimiento simpático periférico con inyecciones de epinefrina mejoró significativamente los niveles marginales de condicionamiento del miedo que normalmente se observan en grupos preexpuestos a la cámara de acondicionamiento a través de la habituación. Los cambios en la excitación fisiológica producidos por la epinefrina en animales preexpuestos resultaron en tasas muy altas de congelación a la CS que fueron bastante similares a las observadas en animales no preexpuestos probados en los experimentos 1 y 2. Además, cuando la excitación fisiológica se incrementa con el manejo después del condicionamiento del miedo (Hui et al. 2006), se administra epinefrina o corticosterona después de aprender tareas como el reconocimiento de objetos (Roozendaal et al. 2006; Dornelles et al. 2007), ver una serie de diapositivas neutrales (Cahill y Alkire 2003), o recibir un choque en un contexto distinto (Introini-Collison y McGaugh 1988), la memoria para el CS, la ubicación de los objetos, las diapositivas vistas o el contexto en el que se proporciona un choque de pies. Los hallazgos del experimento 3 sugieren además estados aumentados de memoria de impacto de activación. Además, este estudio demuestra que la epinefrina periférica está involucrada en la mejora de la memoria de activación inducida por la novedad, ya que requiere el mismo mecanismo glutamatérgico en el NTS. Dada la creciente evidencia de que la novedad y los mecanismos adrenérgicos periféricos funcionan conjuntamente para fortalecer las conexiones sinápticas, los hallazgos actuales subrayan la importancia de la señalización entre el vago y el complejo NTS para mediar las consecuencias beneficiosas de la excitación emocional en la memoria.
Materiales y Métodos
Materias
En los experimentos 275 (n = 300), 1 (n = 24) y 2 (n = 29) se utilizaron 3 ratas macho Sprague-Dawley (30-12 g) obtenidas de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Las ratas se alojaron individualmente en jaulas de plástico y se mantuvieron en un ciclo estándar de luz-oscuridad de 12: 7 h con las luces encendidas a las 00:7 am. La comida y el agua estuvieron disponibles ad libitum durante el período de adaptación sin perturbaciones de XNUMX días al vivero. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las políticas y directrices del Comité de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad de Virginia.
La cirugía
Cada rata recibió una inyección de sulfato de atropina (0.1 mg / kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc.) seguido de 10 min más tarde con una inyección del pentobarbital sódico anestésico (50 mg / kg, ip, Abbot Laboratories). Se realizó una incisión en la línea media del cuero cabelludo y se implantaron bilaterales 15 mm por encima de la NTS (AP: −25.0; ML: ± 2 de bregma). Se colocaron cánulas de guía de acero inoxidable de pared extra delgada de 13.3 mm. ; DV: −1.0 desde la superficie del cráneo) según las coordenadas adaptadas del atlas de Paxinos y Watson (5.6). Las cánulas guía y los tornillos del cráneo se anclaron al cráneo con cemento dental y el cuero cabelludo se cerró con suturas. Los estiletes (1986 mm, pines de disección de insectos 15) se insertaron en las cánulas de inyección para mantener la permeabilidad de la cánula. Penicilina (00 mL, im, Fort Dodge Animal Health) se administró inmediatamente después de la cirugía junto con el analgésico buprenex (0.1 mL sc, Hospira, Inc.) para aliviar las molestias postquirúrgicas. Las ratas permanecieron en una cámara con temperatura controlada durante al menos 0.05 h después de la cirugía y se les administró 1 d para recuperarse antes del comienzo de cada estudio.
Procedimiento de microinyeccion
Cada rata se sujetó a mano en el regazo del experimentador, se retiraron los estiletes y se insertaron agujas de inyección de calibre 17 y 30 mm de largo de forma bilateral en las cánulas de guía NTS. La punta de la aguja de inyección se extendió 2 mm más allá de la base de las cánulas guía. Las agujas se conectaron a jeringas Hamilton de 10 μL mediante tubos de PE-20 (polietileno). Una bomba de jeringa automatizada (Sage-Orion) administró 0.5 μl de PBS o el antagonista del receptor AMPA CNQX (1.0 μg; Sigma Aldrich) en el NTS durante un período de 60 segundos. La dosis de CNQX utilizada en este estudio se seleccionó de un rango de dosis que reducen efectivamente la actividad neuronal del NTS (Andresen y Yang 1990). Las agujas de inyección se mantuvieron en las cánulas de guía durante 60 segundos adicionales después de las infusiones para garantizar la administración completa de los fármacos. A continuación, los estiletes se volvieron a insertar en las cánulas y cada rata recibió una inyección ip de solución salina o epinefrina (0.1 mg / kg).
Inyecciones sistémicas
Los sujetos en el primer experimento recibieron inyecciones sistémicas (ip) de preacondicionamiento de solución salina o sotalol (4 mg / kg), 5 min antes de la colocación en las cámaras de acondicionamiento.
Aparato de comportamiento
El aparato utilizado para el condicionamiento del miedo pavloviano consistía en una cámara de comportamiento Coulbourn (12 pulgadas de ancho x 10 pulgadas de profundidad x 12 pulgadas de altura, modelo n. H13-16) que estaba encerrado en una caja más grande de atenuación de sonido (28 pulgadas de ancho x 16 pulgadas profundidad × 16 pulgadas de altura). Las paredes delantera y trasera de la cámara estaban hechas de plástico transparente con lados de acero inoxidable y un piso de rejilla de acero inoxidable extraíble. El comportamiento de congelación se registró durante las pruebas de comportamiento con un monitor de actividad infrarrojo (modelo no. H24-61) que muestrea el movimiento en cada 400 ms. Las cámaras utilizadas para evaluar la retención de los pares de tono y choque fueron idénticas en dimensiones al aparato de entrenamiento, pero se modificaron para ser contextualmente diferentes de las cámaras de acondicionamiento y se ubicaron en una habitación diferente separada del laboratorio. Las cámaras de acondicionamiento se limpiaron con una solución de 10% alcohol después del entrenamiento y las pruebas de retención. Todos los materiales para el aparato de prueba de comportamiento se obtuvieron de Coulbourn Instruments.
Procedimientos de comportamiento
Acondicionamiento del miedo
Las ratas fueron transportadas desde el vivero al laboratorio 1 h antes de las pruebas de comportamiento. Un día antes del acondicionamiento, las ratas se habituaron a la cámara de acondicionamiento con 5 min de exploración libre. Los animales asignados a la condición de no preexposición también fueron transportados al laboratorio, pero permanecieron en su jaula durante el período en que el grupo preexpuesto estuvo habituado a la cámara de acondicionamiento. Veinticuatro horas más tarde, los animales en los grupos preexpuestos o no preexpuestos se colocaron en la cámara para el acondicionamiento. Tres minutos después de que las ratas estuvieran en el contexto, se presentó un CS de 30-sec (5 kHz, 75 db) y se coterminó con un 1-sec, 0.35-mA footshock US. Un intervalo intertrial de 60-sec separó el impacto de la presentación del siguiente tono. El acondicionamiento consistió en cinco combinaciones de tono-shock.
Pruebas de retención
Los animales se transportaron en parejas a una sala de pruebas y una cámara de comportamiento completamente diferentes para evaluar la memoria para el tono CS 48 h después del acondicionamiento. Cada animal recibió un período inicial de exploración 3-min en la nueva cámara. Posteriormente, se presentó un tono CS (5 kHz, 75 db) para 30 seg en ausencia de la sacudida de los Estados Unidos. Un intervalo intertrial de 30-sec separó el final de un tono y la presentación del siguiente. Se dieron tres presentaciones del tono CS durante la prueba de retención. El porcentaje de tiempo en que los sujetos mostraron una respuesta de congelación durante la presentación del tono CS que se emparejó previamente con los amortiguadores de pies se usó como un índice de retención.
análisis estadístico
Las medidas de comportamiento de la tarea de condicionamiento del miedo se expresan como el porcentaje medio de tiempo ± EE que las ratas permanecieron inmóviles durante la presentación del tono. Las comparaciones entre grupos para el comportamiento de congelación medido durante las pruebas de retención se realizaron con un ANOVA de dos vías seguido de pruebas post-hoc de Fisher. Las diferencias inferiores a P <0.05 se consideraron estadísticamente significativas.
Histología
Para verificar la colocación correcta de las puntas de las agujas de inyección y las cánulas de guía en el NTS después de la finalización del experimento, cada animal se anestesió con la solución de eutanasia Euthasol (0.5 mL, Virbac Corporation) y se perfundió intracardialmente con 0.9% de solución salina seguido de 10% de formalina. Los cerebros se almacenaron en 10% de formalina hasta que se seccionaron en un vibratome. Se cortaron secciones de 60 de 1 m de espesor, se montaron en portaobjetos de vidrio, se sustituyeron con cromo-aluminio y se tiñeron con violeta de cresilo. Las ubicaciones de las cánulas y las puntas de las agujas de inyección se verificaron examinando proyecciones ampliadas de los portaobjetos (Fig. 1). Los datos de cinco animales se excluyeron del análisis estadístico debido a la colocación incorrecta de la cánula.
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AGRADECIMIENTOS
Agradecemos al Programa de Diversidad de la Asociación Estadounidense de Psicología en Neurociencia por su apoyo predoctoral. Además, agradecemos a Erica J. Young, Erin C. Kerfoot y Sumi Park por sus valiosas contribuciones. La investigación fue apoyada por la National Science Foundation (NSF-0720170 to CLW).
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Notas a pie de página
*
↵1 autor correspondiente.
E-mail [email protected]; fax (434) 982-4785.
*
El artículo está en línea en http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
*
o Recibido en junio 16, 2009.
o Aceptado julio 31, 2009.
* Copyright © 2009 por Cold Spring Harbor Laboratory Press
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