El sistema de catecolamina prefrontal / accumbal procesa una mayor atención motivacional (2012)

Front Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 Jun 27.

Palabras clave: Motivación, emoción, saliencia, norepinefrina, dopamina, corteza prefrontal, mesoacumbenos.

Motivacion de incentivo y mesoaccumbens.

En las últimas dos décadas, la teoría de la motivación ha alcanzado desarrollos de suma importancia para la psicología y la neurociencia. La teoría de la motivación de incentivos fue una encrucijada crucial en el camino que condujo a desarrollos tan importantes. Los conceptos de motivación de incentivos surgieron en los 1960 cuando varias nuevas realizaciones sobre el cerebro y la motivación llevaron a muchos psicólogos y neurocientíficos del comportamiento a rechazar las teorías simples de la unidad y la reducción de la unidad. Se desarrollaron teorías alternativas específicas en forma de teorías de motivación de incentivos (Bolles, 1972; Bindra 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Tres biopsicólogos hicieron importantes contribuciones incrementales a su desarrollo. Bolles (1972) propuso que los individuos estaban motivados por expectativas de incentivos, no por unidades o reducción de unidades. Expectativas de incentivo, que Bolles denominó S – S.^* Las asociaciones eran esencialmente expectativas aprendidas de una recompensa hedónica, indistinguible de las predicciones cognitivas. En consecuencia, un estímulo neutral predictivo (S), como una luz o un sonido, se asoció mediante el emparejamiento repetido con una recompensa hedónica que siguió (S^*), como una comida sabrosa. El S causó una expectativa del S^*. La S fue, en términos de procesos de aprendizaje pavlovianos, un estímulo condicionado (CS o CS +), y la S^* Un estímulo incondicionado (UCS).

Bindra1974, 1978reconoció que las expectativas podrían ser importantes para las estrategias cognitivas para obtener la recompensa, pero sugirió que una CS para una recompensa en realidad provoca el mismo incentivo motivador que normalmente causa la recompensa, como consecuencia del condicionamiento clásico. La asociación aprendida no solo causa la expectativa de la recompensa. También hace que el individuo perciba el CS como una recompensa hedónica, y le permite al CS obtener una motivación de incentivo tal como lo haría la recompensa hedónica original. Eso significa que el CS adquiere propiedades motivacionales específicas que normalmente pertenecen al S^* en sí, y estas propiedades motivacionales son específicamente propiedades de incentivo. Tenga en cuenta que esto era cierto no sólo para la recompensa S^*, pero también para S dolorosa^* Motivación, que estaría basada en propiedades de miedo o castigo. Toates (1986) modificó los puntos de vista de Bolles-Bindra sugiriendo que los estados de agotamiento fisiológico podrían mejorar el valor incentivador de sus estímulos objetivo. Esto conduce a una interacción multiplicativa entre el déficit fisiológico y el estímulo externo, lo que determina el valor de incentivo del estímulo. Sin embargo, las señales de déficit fisiológico no impulsan directamente el comportamiento motivado, pero pueden magnificar el impacto hedónico y el valor de incentivo de la recompensa real (S^*), y también el valor hedónico / incentivo de los estímulos predictivos para la recompensa (CSs). Alrededor de 1990 se propuso el modelo de incentivo a la atención (Berridge et al., 1989; Berridge y Valenstein, 1991) que siguieron las reglas de Bindra-Toates para el condicionamiento de incentivos, pero identifica sustratos cerebrales separables para "gustar" una recompensa frente a "querer" la misma recompensa. "Me gusta" es esencialmente un impacto hedónico: la reacción cerebral que subyace en el placer sensorial se desencadena por la recepción inmediata de una recompensa, por ejemplo, un sabor dulce ("gusto" no condicionado).

"Querer", o la importancia del incentivo, es el valor de incentivo motivacional de la misma recompensa (Berridge y Robinson, 1998), el incentivo valor motivacional de un estímulo, no su impacto hedónico. El punto importante es que el "gusto" y el "deseo" normalmente van juntos, pero se pueden dividir en ciertas circunstancias, especialmente por ciertas manipulaciones del cerebro. Se puede producir "Me gusta" sin "querer", y así se puede "querer" sin "gustar".

La motivación se puede describir conceptualmente como un continuo a lo largo del cual los estímulos pueden reforzar o castigar las respuestas a otros estímulos. Conductualmente, los estímulos que refuerzan se llaman gratificantes y los que castigan aversivos (Skinner, 1953). La recompensa y la aversión describen el impacto que un estímulo tiene en el comportamiento y proporciona propiedades motivacionales, por lo que puede inducir la atribución de la prominencia de la motivación.

El modelo de atención de incentivos subrayó el papel principal de la función de la dopamina (DA) como mecanismo cerebral de los procesos motivacionales. De hecho, la supresión de la DA deja a los individuos casi sin motivación para cualquier incentivo agradable: comida, sexo, drogas, etc., (Ikemoto y Panksepp, 1999; Naranjo et al. 2001; Berridge, 2004; Salamone et al. 2005). Por lo tanto, la interrupción de los sistemas mesolímbicos de DA a través de las lesiones neuroquímicas de la vía de DA que se proyecta en el núcleo accumbens (NAc) o por los fármacos bloqueadores de receptores, reduce dramáticamente la importancia de los incentivos o el “deseo” de comer una recompensa sabrosa, pero no reduce las expresiones faciales afectivas de "gusto" por la misma recompensa (Pecina et al., 1997; Berridge y Robinson, 1998).

El DA tiene un papel crucial en el control motivacional. Un tipo de neurona DA codifica el valor motivacional, excitado por eventos gratificantes e inhibido por eventos aversivos o estresantes (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib y Puglisi-Allegra, 2012, para comentarios). Estas neuronas apoyan los sistemas cerebrales para buscar objetivos, evaluar resultados y valorar el aprendizaje. De hecho, la mayoría de las neuronas DA se activan mediante estímulos que predicen la recompensa y codifican errores de predicción de recompensa bidireccional (es decir, mejor de lo esperado / peor de lo esperado) en humanos, monos y ratas (Ikemoto y Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Aunque los estímulos aversivos discretos, como las inhalaciones de aire, la solución salina hipertónica y la descarga eléctrica, inducen respuestas activadoras en una pequeña proporción de neuronas DA en animales despiertos (Guarraci y Kapp, 1999; Joshua et al. 2008; Matsumoto y Hikosaka, 2009), la mayoría de las neuronas DA están deprimidas por estímulos aversivos (Ungless et al., 2004; Jhou et al. 2009). Esta variabilidad de respuesta indica que las células grabadas son parte de diferentes circuitos independientes (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin et al. 2010). Un segundo tipo de neurona DA codifica la prominencia motivacional, excitada por los eventos tanto gratificantes como aversivos (Bromberg-Martin et al., 2010).

Las evidencias sugieren que diferentes grupos de neuronas DA transmiten señales motivacionales de maneras distintas (Matsumoto y Hikosaka, 2009) y el sistema mesocorticolímbico DA puede estar compuesto por circuitos distintos, cada uno modificado por aspectos distintos de estímulos motivacionalmente relevantes, basados ​​en proyecciones de DA a NAc medial shell que promueven estímulos positivos, en proyecciones de DA a mpFC afectadas por estímulos aversivos, y proyecciones a NAc lateral cáscara afectada por estímulos tanto gratificantes como aversivos, que presumiblemente reflejan prominencia (Lammel et al., 2011). Se ha demostrado cómo las neuronas VTA DA pueden emplear la estrategia de codificación convergente para procesar experiencias tanto positivas como negativas, integrándose íntimamente con las señales y el contexto ambiental (Wang y Tsien, 2011).

El sistema dopaminérgico mesolímbico, que se proyecta desde los cuerpos celulares neuronales del área tegmental ventral (VTA) rostralmente a la NAc, es un enlace primario en la vía de la recompensa (Wise, 1996, 2004). Sin embargo, la liberación de DA no es necesaria para todas las formas de aprendizaje de recompensa y puede que no siempre sea "gustada" en el sentido de causar placer, pero es fundamental para que los objetivos se vuelvan "deseados" en el sentido de motivar acciones para lograrlos ( Robinson y Berridge, 1993, 2003; Berridge y Robinson, 1998; Palmitador 2008).

Una línea de evidencia que apoya un papel para DA en las propiedades motivacionales de los estímulos proviene del paradigma del condicionamiento de lugar (Mucha e Iversen, 1984; Van der Kooy, 1987; Carr et al. 1989). Este paradigma trata el aumento en la cantidad de tiempo pasado en un entorno que se ha emparejado con un UCS (ya sea fármacos o refuerzos naturales) como un índice de las propiedades de recompensa del estímulo. Por el contrario, si los animales se exponen repetidamente a un entorno emparejado con un estímulo aversivo, evitarán el entorno. En el primer caso hablamos de preferencia de lugar condicionada (CPP), en el segundo de aversión de lugar condicionada (CPA). Los antagonistas de DA administrados antes de cada sesión de acondicionamiento con anfetamina bloquean las preferencias de lugar condicionadas por anfetaminas (Nader et al., 1997 para la revisión). Estos resultados no se pueden interpretar en términos de un déficit general de aprendizaje porque se ha demostrado que los animales pueden formar asociaciones normales de CS-EE. UU. En su lugar con otros EE. UU. (Shippenberg y Herz, 1988). Estos hallazgos sugieren que la transmisión normal de DA es necesaria para que ocurran las propiedades gratificantes de los estímulos.

Si la ruta dopaminérgica desde el VTA a la NAc es un enlace primario en las rutas que median las propiedades motivacionales de los estímulos (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al. 2011), entonces los ejemplos de recompensa independiente de DA deben ser inexistentes. Hay varios ejemplos, sin embargo, de estímulos que poseen propiedades de refuerzo independientes de la DA. Por lo tanto, los experimentos farmacológicos conductuales indican que aunque el aumento de la transmisión mesolímbica de DA juega un papel importante en los efectos de refuerzo de las sustancias de abuso, también hay procesos independientes de DA que contribuyen significativamente a los efectos de refuerzo de estos compuestos (Joseph et al., 2003; Pierce y Kumaresan, 2006 para la revisión). Por ejemplo, se ha informado que el pretratamiento con antagonistas de DA o las lesiones por 6-OHDA de la NAc no tienen ningún efecto sobre la autoadministración de morfina o heroína (Ettenberg et al., 1982; Pettit et al. 1984; Dworkin et al. 1988), y sobre la autoadministración oral de etanol (Rassnick et al., 1993). La falta de participación dopaminérgica en las preferencias de lugar de la cocaína (Spyraki et al., 1982; Mackey y Van der Kooy, 1985) se ha informado después de la administración sistémica o intracumbena (Koob y Bloom, 1988; Hemby et al. 1992; Caine y Koob, 1993). Bajo ciertas condiciones, se han demostrado las preferencias de los lugares de opiáceos independientes de la DA (Mackey y van der Kooy, 1985; Bechara et al. 1992; Nader et al. 1994). Además, los ratones deficientes en DA muestran una preferencia de lugar condicionada robusta por la morfina en condiciones experimentales específicas (Hnasko et al., 2005), y DA no está involucrada en el estado ingenuo de opiáceos (Laviolette et al., 2004; Vargas-Pérez et al., 2009). Se ha demostrado un mecanismo de recompensa independiente de DA para la cafeína (Sturgess et al., 2010).

La mutación desactivada del receptor D2 de dopamina en ratones C57BL / 6 no pudo bloquear las preferencias de lugar condicionadas por etanol en ratones dependientes de etanol y retirados (Ting-A-Kee et al., 2009). En condiciones más "naturalistas", el acondicionamiento del lugar operante por quimio-señal masculina en ratones hembra no se vio afectado por los antagonistas de los receptores D1 o D2 (Agustin-Pavon et al., 2007). Vale la pena señalar que se ha demostrado un refuerzo positivo mediado por VTA pero independiente de DA (Fields et al., 2007).

Estos ejemplos de comportamiento motivado independiente de la DA cuestionan seriamente la hipótesis original de la DA que sugiere que la DA es una vía final común en los procesos que median el refuerzo.

Sistema de catecolamina prefrontal-accumbal

Hace aproximadamente un par de décadas, la investigación apunta a la regulación prefrontal de catecolamina (CA) de la transmisión de mesoaccumbens DA en respuesta a estímulos agradables o aversivos (Le Moal y Simon, 1991). En particular, la transmisión de DA en estructuras subcorticales, como la NAc, parece estar modulada por el sistema mesocortical de DA de manera inhibitoria (Ventura et al., 2004, para revisión), lo que sugiere fuertemente que la respuesta DA mesoaccumbens está inversamente relacionada con la respuesta DA mesocortical.

Se ha sugerido que la transmisión de DA de Mesoaccumbens sea regulada por la transmisión prefrontal a través de proyecciones glutamatérgicas (Carr y Sesack, 2000, para revisión), a través de la activación de la proyección prefrontal-cortical excitatoria al VTA (Sesack y Pickel, 1990), y / o a través de la activación de una proyección glutamatérgica de corticoaccumbens (Taber y Fibiger, 1995). Por lo tanto, además de un posible circuito cortico-accumbal directo, una red DA de cortico- (VTA) - accumbal que involucra diferentes áreas del cerebro, como la amígdala (Jackson y Moghaddam, 2001; Mahler y Berridge, 2011), se ha propuesto tener un papel importante en la modulación DA accumbal.

A finales de los noventa, un estudio francés (Darracq et al., 1998) mostraron que la norepinefrina cortical prefrontal (NE) tenía un papel fundamental en el aumento de la liberación de DA accumbal inducida por la administración sistémica de anfetamina. Hasta ese momento, la participación del sistema noradrenérgico cerebral en el control del comportamiento se centró principalmente en las funciones del Locus Coeruleus (LC) (Aston-Jones et al., 1999) o sobre la regulación de la memoria emocional por la amígdala (McGaugh, 2006). El trabajo pionero de Darracq y colaboradores, sugirió implícitamente que la transmisión de DA en la NAc podría controlarse y relacionarse directamente con la NE en la corteza prefrontal medial (mpFC). Esta visión, junto con el papel inhibitorio establecido de la DA prefrontal sobre la actividad dopaminérgica en los accumbens, sugirió una posible acción opuesta de las dos aminas en la corteza prefrontal sobre la transmisión subcortical de la DA.

Pruebas experimentales de nuestro laboratorio en ratones de C57BL / 6 (C57) y DBA / 2 (DBA) cepas purificadas respaldaron esta hipótesis. Los estudios comparativos de la actividad y el comportamiento de los neurotransmisores en diferentes antecedentes genéticos ponen a disposición una estrategia importante para investigar las bases neuronales de los efectos de los medicamentos relacionados con las diferencias individuales. Se ha demostrado que los ratones con antecedentes de DBA son poco sensibles a la mejora de la DA extracelular inducida por el psicoestimulante en la NAc (cáscara), así como a los efectos estimulantes / reforzantes de la anfetamina, que dependen de una mayor liberación de DA accumbal. Lo contrario ocurre en ratones con el fondo C57, que ha demostrado ser altamente sensible a los efectos estimulantes / reforzantes de la anfetamina, como lo demuestra el aumento de la actividad locomotora o la CPP inducida por la anfetamina (Zocchi et al., 1998; Cabib et al. 2000). En C57, la anfetanina produce bajo mpFC DA y alto DA en el NAc, ocurre lo contrario en ratones DBA que muestran una actividad locomotora más baja que C57 y no CPP o incluso CPA. Además, el agotamiento selectivo de la DA en el mpFC de los ratones DBA hace que esta cepa sea similar a la de los ratones C57 altamente sensibles, lo que conduce a un alto flujo de salida de DA en la NAc y la hiper locomoción. Sin embargo, no se han reportado diferencias en la estructura o expresión del transportador DA en la NAc entre las cepas C57 y DBA (Womer et al., 1994). Estos resultados mostraron que los diferentes efectos de la anfetamina en el flujo de DA accumbal en los dos fondos no dependen de las diferencias en los mecanismos relacionados con la DAT. Sin embargo, los experimentos de microdiálisis mostraron que la anfetamina incrementó el flujo de salida de NE y DA en el mpFC de ratones C57 y DBA de una manera diferente. Mientras que C57 mostró un mayor aumento de NE que DA, los ratones DBA presentan un patrón opuesto, lo que indica que la relación NE / DA inducida por la anfetamina es mayor en C57 en comparación con DBA. Dado que DA es inhibitoria en DA NAc, mientras que se sugirió que NE era habilitante (Darracq et al., 1998), planteamos la hipótesis de que el NE / DA desequilibrado en el DA controlado por mpFC en el NAc y los resultados conductuales relacionados, hacen que la cepa C57 sea más sensible que la DBA. Dicha hipótesis fue confirmada por experimentos posteriores que demostraron que el agotamiento selectivo de la NE cortical prefrontal eliminó los efectos de la anfetamina en DA en accumbens y CPP en ratones C57 (Ventura et al., 2003), mientras que el agotamiento de DA prefrontal selectivo (reducción de NE) condujo a la salida de DA en el NAc y los resultados de comportamiento en ratones DBA completamente similares a los de C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Estos datos sugieren fuertemente que la DA en la NAc está controlada por la NE cortical prefrontal que la habilita, y por la DA que la inhibe. Además, nuestros datos indicaron que la transmisión de NE prefrontal es crítica para la atribución de la prominencia motivacional, como lo demuestra el deterioro de la CPP inducida por anfetamina en ratones C57 empobrecidos en mpFC NE (Ventura et al., 2003).

Sin embargo, la evidencia en la literatura (Ventura et al., 2002 para revisión) y los resultados sobre el estrés obtenidos en nuestro laboratorio en ratones C57 y DBA demostraron que esto también se aplicó a las experiencias aversivas (restricción, natación forzada), al menos el control de DA prefrontal sobre DA en la NAc. De hecho, encontramos que el estrés de restricción produjo una inhibición de la liberación de mesoaccumbens DA acompañada de una activación muy rápida y fuerte del metabolismo mesocortical DA en ratones C57, y lo contrario en ratones de la cepa DBA, que muestra un control genético sobre el equilibrio entre mesocortical y mesoaccumbens Respuestas de la DA al estrés (Ventura et al., 2001). Además, los ratones C57 pero no los ratones de la cepa DBA mostraron un nivel extremadamente alto de inmovilidad en su primera experiencia con la prueba de natación forzada (FST), así como una activación inmediata y fuerte del metabolismo mesocortical DA y la inhibición del metabolismo y la liberación de mesoaccumbens DA. Además, el comportamiento y las respuestas de mesoaccumbens DA a FST en ratones C57 se redujeron e invirtieron, respectivamente, por el agotamiento selectivo de dopamina DA en la mpFC (Ventura et al., 2002).

Se sabía que la transmisión de NE prefrontal desempeñaba un papel crítico en la regulación de muchas funciones corticales, incluyendo la excitación, la atención, la motivación, el aprendizaje, la memoria y la flexibilidad de comportamiento (Sara y Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra y otros, 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret y sara 2004; Dalley et al. 2004; Mingote et al. 2004; Tronel et al. 2004; Aston-Jones y Cohen, 2005; Rossetti y Carboni, 2005; Lapiz y Morilak, 2006; Van der Meulen et al. 2007; Robbins y Arnsten, 2009). Además, se ha demostrado que tanto los estímulos de recompensa / refuerzo como los aversivos aumentan la liberación de NE en pFC (Finlay et al., 1995; Dalley et al. 1996; Goldstein et al. 1996; Jedema et al. 1999; Kawahara y otros, 1999; McQuade et al. 1999; Feenstra y otros, 2000; Page y Lucki, 2002; Morilak et al. 2005; Feenstra, 2007). Estas evidencias sugirieron que la transmisión prefrontal CA podría controlar la DA en los accumbens también en condiciones estresantes, una hipótesis que merecía ser evaluada. Esto fue hecho por dos laboratorios independientes y publicado en 2007. Estos estudios demostraron que las nuevas experiencias estresantes mejoran la liberación de DA en la NAc a través de la activación de receptores adrenérgicos alfa-1 prefrontal (AR) por altos niveles de NE liberado (Nicniocaill y Gratton, 2007; Pascucci et al. 2007). De hecho, la experiencia con un nuevo factor estresante promueve un aumento rápido, masivo y transitorio en la liberación de NE dentro del mpFC, que es paralelo a la mejora de la liberación de mesoaccumbens DA (Pascucci et al., 2007). Un agotamiento selectivo de la NE cortical prefrontal evita tanto la respuesta de la NE cortical como el aumento de la DA accumbal, lo que deja sin efecto el aumento de la liberación de la DA cortical prefrontal, así como los niveles de CA basales no afectados (Pascucci et al., 2007). Además, las aplicaciones del antagonista selectivo alfa-1 AR benoxathian en el mpFC inhiben la liberación de DA inducida por el estrés en el NAc de forma dependiente de la dosis (Nicniocaill y Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) también confirmó que la liberación de NAc DA mejorada inducida por el estrés está limitada por la activación de mpFC DA. De hecho, ya sea el agotamiento de DA (Deutch et al., 1990; Doherty y Gratton, 1996; King et al. 1997; Pascucci et al. 2007) o bloqueo de los receptores D1 por infusión de un antagonista selectivo en el mpFC (Doherty y Gratton, 1996) aumenta la liberación de DA inducida por el estrés en el NAc. Se sabe que la DA en el mpFC ejerce una influencia inhibitoria sobre la liberación de DA en la NAc y el agotamiento de la DA mesocortical facilita la activación de la liberación de DA de mesoaccumbens inducida por el estrés (Deutch et al., 1990; Doherty y Gratton, 1996; King et al. 1997). Sin embargo, nuestros resultados demostraron que durante las experiencias estresantes novedosas, el mpFC determina la respuesta de DA de mesoaccumbens a través de las influencias opuestas de NE y DA. Nuestros datos podrían explicar por qué el estrés puede estar involucrado en diferentes condiciones patológicas. De hecho, la acción equilibrada de las dos CA en el mpFC puede ser necesaria para enfrentar una situación saludable, mientras que la acción desequilibrada puede promover la respuesta hiper o hipo por parte de mesoaccumbens DA, lo que lleva a trastornos de la conducta diferentes e incluso opuestos.

La influencia opuesta ejercida por mpFC NE y DA en la transmisión de DA en la NAc durante experiencias estresantes apunta a una posible modulación opuesta del glutamato cortical frontal (GLU) por las dos AC. Dado que el bloqueo de mpFC alfa-1 AR o receptores D1 tiene efectos opuestos en el aumento de GLU inducido por el estrés (Lupinsky et al., 2010), es probable que el NE cortical frontal y la DA ejerzan efectos opuestos en la salida de mpFC, posiblemente a través de la estimulación glutamatérgica de las interneuronas GABA en el mpFC (Del Arco y Mora, 1999; Homayoun y Moghaddam, 2007).

La participación de alpha1-AR en el control del NE prefrontal de la liberación de DA en el NAc durante el estrés es consistente con la evidencia de que un aumento sostenido del NE cortical prefrontal (como el inducido por el estrés) es capaz de activar estos subtipos de receptores de baja afinidad, mientras que el aumento leve es capaz de activar alfa2- o beta1-ARs de alta afinidad (Ramos y Arnsten, 2007). Sin embargo, el papel principal de alpha1-ARs en la activación de mesoaccumbens DA por estrés o por anfetamina (Darracq et al., 1998; Ventura et al. 2003; Nicniocaill y Gratton, 2007), y el papel crucial de la NE prefrontal en la atribución de la prominencia motivacional a los estímulos relacionados con la anfetamina, como lo demuestra el estudio de la CPP en el ratón (Ventura et al., 2003), señalan un papel principal de estos receptores en el comportamiento motivado y el afrontamiento. mpFC y NAc reciben aferentes de DA de diferentes poblaciones de células VTA DA y están controlados por diferentes circuitos (Joel y Weiner, 1997; Carr y Sesack, 2000; Lewis y O'Donnell, 2000; Margolis et al. 2006; Lammel et al. 2008; Tierney et al. 2008). VTA también recibe aferentes del núcleo central de la amígdala (CeA); la inhibición de CeA, y por lo tanto de su entrada inhibitoria a VTA, conduce a un aumento de NAc DA (Ahn y Phillips, 2003; Phillips et al. 2003a), sugiriendo que esta entrada es parte de un mecanismo de doble inhibición (Fudge y Haber, 2000; Ahn y Phillips, 2002; Floresco et al. 2003; Fudge y Emiliano, 2003). Los aferentes de NE en el mpFC se originan en el grupo relativamente pequeño de células de LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino y van Bockstaele, 2001; Berridge y Waterhouse, 2003). La LC recibe fuertes proyecciones convergentes de la corteza orbito-frontal y cingulada, que se han sugerido para impulsar las transiciones entre los modos fásico y tónico en las neuronas NE para que se ajusten a los estados conductuales / cognitivos con las condiciones ambientales (Aston-Jones y Cohen, 2005). La actividad LC también es modulada por CeA (Curtis et al., 2002) a través de la inervación de la región pericoerulear (Berridge y Waterhouse, 2003) ya través de la hormona liberadora de corticotropina excitadora (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret et al. 2003; Jedema y Gracia, 2004). La NE tiene diferentes efectos en las áreas corticales diana dependiendo de su concentración y de la distribución de los receptores alpha1 y alpha2 (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). De hecho, los diferentes niveles de liberación del neuromodulador tónico afectan a los receptores que se ubican de manera diferencial entre las capas corticales, de modo que un neuromodulador puede afectar de manera diferente a las subregiones objetivo, dependiendo de los receptores que active.

Las evidencias consideradas hasta ahora indican que un sistema de CA prefrontal controla la liberación de DA en la NAc, un área subcortical que se sabe que está involucrada en todo comportamiento motivado, independientemente de la valencia de los estímulos o experiencias. Así, se ha demostrado una regulación prefrontal-accumbal similar para estímulos gratificantes (anfetaminas) o aversivos (estrés). Otros estudios proporcionaron un apoyo sustancial a este punto de vista, a través de evidencias experimentales de que la NE cortical prefrontal es crucial en los efectos de otras drogas adictivas, de alimentos sabrosos y de estímulos farmacológicos o físicos aversivos. Además, demostraron que la NE prefrontal a través de su acción en NAc DA es esencial en la atribución de la prominencia motivacional en condiciones específicas, como se mostrará en el siguiente párrafo.

DA frontal prefrontal en la atribución de la atención motivacional a los estímulos relacionados tanto con el apetito como con la aversión

Otras drogas adictivas, además de la anfetamina, aumentan la liberación de DA en la NAc a través de la NE prefrontal, como lo demuestran los experimentos basados ​​en la microdiálisis intracerebral en el ratón y el agotamiento selectivo de la NE en la mpFC. La neurotoxina 6-hidroxidopamina llevó a cabo un agotamiento selectivo de la NE y el tratamiento previo con el bloqueador selectivo del transportador de DA GBR-12909 que produjo una destrucción de aferentes de 90% NE, sin efectos significativos en la DA. Para evitar cambios sustanciales en la regulación del receptor, se realizaron pruebas neuroquímicas y de comportamiento dentro de una semana desde la cirugía. Morfina (Ventura et al., 2005), Cocaína (Ventura et al., 2007), etanol (Ventura et al., 2006, en preparación) se ha demostrado que inducen un aumento dependiente de la dosis de NE en la mpFC y un aumento paralelo de DA en la NAc. El agotamiento de NE prefrontal selectivo eliminó el aumento de flujo tanto de NE prefrontal como de DA en NAc, confirmando así el papel crucial de NE en mpFC en la activación de DA accumbal inducida por diferentes clases de drogas de abuso. Vale la pena señalar que todos los fármacos evaluados aumentaron el flujo de salida de DA en el mpFC, que no se vio afectado por el agotamiento de la NE. Sin embargo, se puede suponer que, en función de la función inhibitoria conocida de la DA prefrontal en la liberación de DA en la NAc observada en animales que reciben drogas (p. Ej., Anfetamina) o en el estrés, el aumento de la DA en la NAc de NE sujetos agotados de mpFC que reciben drogas se debió a la acción inhibitoria prevalente de la DA prefrontal en ausencia de NE. Tal visión afirmaría el papel "promotor" crucial de la NE prefrontal en la DA accumbal, apuntando, sin embargo, a una función complementaria de la DA en mpFC que ejercería una función inhibidora que llevaría a la DA acumbal "aplanadora" cuando la NE cortical está agotada. Esta posibilidad se descartó mediante experimentos complementarios que demostraron que el agotamiento concomitante de NE y DA en mpFC no cambia el deterioro de la liberación de DA accumbal en ratones que reciben AMPH en comparación con los animales sometidos a un agotamiento selectivo de NE. Un cuerpo de evidencia sugiere que la DA en la corteza prefrontal es co-liberada con NE desde terminales noradrenérgicos (Devoto et al., 2001, 2002). Además, se ha informado de que la DA en esta área del cerebro normalmente es autorizada por el transportador NE (Tanda et al., 1997; Moron et al. 2002). Diferentes conjuntos de datos obtenidos tanto en ratones como en ratas, mostraron una falta de efectos del agotamiento de la NE en la DA extracelular basal, lo que sugiere que la probable reducción de DA liberada de terminales noradrenérgicos destruidos se compensa con la disponibilidad aumentada de DA debido a su menor absorción de estos terminales (Ventura et al., 2005; Pascucci et al. 2007). Sin embargo, los ratones agotados en NE mostraron un aumento de la liberación de DA inducida por morfina similar a la exhibida por los animales Sham, lo que sugiere que las proyecciones norferrenérgicas prefrontal y dopaminérgicas no están acopladas funcionalmente. De acuerdo con esta observación, el agotamiento de NE prefrontal selectivo en ratas no afectó la liberación de DA inducida por estrés y el agotamiento de DA selectivo no afectó la liberación de NE inducida por estrés. En conjunto, estos datos indican que, tanto en condiciones de refuerzo (inyección de morfina) como aversivas (situación estresante), la liberación de NE y DA en el mpFC es independiente.

Esta evidencia sugiere que la NE es un elemento regulador común que responde a diferentes clases de estímulos para inducir la activación de DA en la NAc, independientemente de las propiedades farmacológicas o fisiológicas específicas de los estímulos. Los elementos de red posibles se han mencionado anteriormente y se considerarán más a fondo. Aquí, vale la pena señalar que es probable que las diferentes clases de estímulos agradables y las experiencias aversivas de este tipo de estrés activen una red cortical-subcortical prefrontal común.

El papel del sistema DA mesoccumbens en la motivación está bien establecido. Sin embargo, si un sistema, que involucra NE prefrontal y DA accumbal, tiene un papel, necesita apoyo experimental. Para estudiar el aprendizaje de incentivos y la motivación de incentivos, el acondicionamiento del lugar se explota comúnmente en ratas y ratones, pero en la última especie prevalece, ya que los procedimientos operantes que se utilizan principalmente para estudiar la autoadministración de fármacos en ratas presentan una serie de dificultades en ratones. De todos modos, este método permite atribuir la atención motivacional a los estímulos relacionados con los estímulos agradables (apetitosos) o aversivos (EE. UU.). En el primer caso, los emparejamientos entre estímulos y entorno (CS) conducen a la preferencia de lugar (CPP), mientras que en el segundo producen aversión al lugar (CPA). El proceso de atribución de la importancia motivacional se mide por la preferencia (o la aversión) que se muestra cuando un sujeto tiene que elegir entre el entorno previamente emparejado con los EE. UU. Y un entorno neutral (Tzschentke, 1998; Mueller y Stewart, 2000). Este método también es útil para evaluar la recaída a la preferencia previa (o aversión) después de la extinción, y es un método de elección para modelar la adicción (Lu et al., 2003; Shaham et al. 2003). De hecho, un estudio mencionado anteriormente había demostrado que el agotamiento de la NE cortical prefrontal selectiva, además de perjudicar el aumento de la salida de DA inducida por anfetamina en la NAc, la CPP alterada inducida por el estimulante. Estos efectos no se debieron a deficiencias motoras o problemas de aprendizaje, ya que los animales agotados no eran diferentes de los controles falsos en el comportamiento motor, y, lo más importante, fueron capaces de aprendizaje asociativo como lo demuestra la prueba de evitación (Ventura et al., 2003).

Además, estos resultados indican que la NE cortical prefrontal intacta es necesaria para la CPP inducida por la morfina, la cocaína o el etanol, así como para el restablecimiento (recaída) de la CPP inducida por la morfina extinguida, y para la ingesta de etanol en una prueba de elección. Por lo tanto, demuestran que la NE prefrontal es crucial para la liberación de DA en la NAc inducida por drogas adictivas y para la atribución de la prominencia de la motivación a los estímulos relacionados con las drogas.

Sin embargo, los resultados relativos a las experiencias aversivas demuestran que el control noradrenérgico de la activación de la DA accumbal es evidente también para el estrés, lo que sugiere una red común involucrada en el procesamiento de estímulos agradables (gratificantes) y aversivos. Para evaluar esta hipótesis planeamos dos experimentos. En el primero observamos que un estímulo farmacológico aversivo como el cloruro de litio administrado sistémicamente en ratones indujo un aumento claro de la NE en la mpFC y la DA en los accumbens que fue abolida por el agotamiento selectivo de la NE prefrontal. Además, el litio indujo un CPA que fue abolido por el agotamiento de NE prefrontal, lo que confirma que el NE prefrontal es crucial para la atribución de la atención motivacional a los estímulos relacionados con la experiencia aversiva (Ventura et al., 2007).

El siguiente paso fue sugerido por los resultados preliminares obtenidos cuando decidimos evaluar el papel del sistema de CA prefrontal-accumbal en la atribución de la prominencia motivacional a los estímulos naturales no farmacológicos. Los datos anteriores en la literatura permitieron suponer que los estímulos apetitivos o aversivos producen una activación gradual de la transmisión noradrenérgica prefrontal, por lo tanto, cuanto más destacado sea un estímulo más fuerte será la liberación de NE prefrontal (Feenstra et al., 2000; Ventura et al. 2008 para la revisión). Si este fuera el caso, entonces la liberación de NE prefrontal podría considerarse un índice de prominencia de estímulos. Para apoyar aún más que el sistema de DA pre-frontal NE-accumbal es crucial para la atribución de la prominencia motivacional también para los estímulos aversivos que utilizamos como experiencia no farmacológica aversiva, un factor estresante (luces intermitentes) que podría clasificarse para proporcionar efectos paralelos a los agradables ( gratificante) estímulos como alimentos sabrosos antes descritos. En lugar de las pruebas preliminares de acondicionamiento, en las que se compararon los dos factores de estrés, observamos que difieren en los efectos aversivos condicionados, las luces intermitentes intermitentes son más adversas que las luces intermitentes no pulsantes. Este resultado fue paralelo a los efectos de las dos condiciones aversivas en la liberación de NE cortical prefrontal. Ambas condiciones de iluminación aumentaron la liberación de NE prefrontal, pero la iluminación pulsante produjo un aumento más pronunciado que la iluminación no pulsante. Además, la respuesta noradrenérgica en mpFC fue paralela al aumento graduado de DA en la NAc (Ventura et al., En preparación).

Luego, evaluamos si los estímulos no farmacológicos del apetito, utilizados como condicionamiento de EE. UU., Requerían un funcionamiento intacto del NE nefrontal prefrontal para la atribución de la prominencia de la motivación. Hemos observado que los ratones preferían el chocolate blanco (WCh) al chocolate con leche (MCh) en una prueba de libre elección, una preferencia que se confirmó en un paradigma de CPP donde los ratones eligieron el entorno emparejado con WCh en comparación con el emparejado con el chocolate MCh. . Consistentemente, la microdiálisis intracerebral mostró que la exposición a la ingesta de WCh produce una mayor liberación de NE en mpFC que MCh (Ventura et al., 2008, en preparación) acompañado de un flujo de DA más sostenido en el NAc. Estos resultados demuestran que el NE prefrontal y la DA accumbal responden a diferentes estímulos salientes, ya sea placenteros o aversivos, de manera gradual.

La teoría de la motivación de incentivos ha señalado el papel principal del estado motivacional del organismo (hambriento, sediento, cansado, alerta, etc.) cuando se enfrenta a un estímulo o experiencia. El estrés ha recibido mucha atención en los estudios relacionados con la motivación, en particular los relacionados con los modelos de adicción, ya que la neuroadaptación puede producir en los sistemas cerebrales involucrados en la respuesta a la preparación de medicamentos, los procesos de aprendizaje de incentivos y la recaída. Nos preguntamos si la pre-exposición a la experiencia estresante podría afectar la prominencia "percibida" del estímulo y la respuesta del sistema de CA prefrontal-accumbal, y si tales cambios podrían afectar la atribución de la prominencia motivacional en nuestras condiciones experimentales. Utilizamos un régimen de restricción de alimentos como estrés crónico que también demostró que cambia la respuesta de comportamiento a la anfetamina y que afecta la atribución de la prominencia de la motivación en ratones (Cabib et al., 2000; Guarnieri et al. 2011). La restricción de alimentos (FR) condujo a una mayor liberación de NE en mpFC y una mayor liberación de DA en la NAc en comparación con los ratones de control. Este aumento fue similar al mostrado por los ratones alimentados libremente (no FR) expuestos a WCh, lo que demuestra que el estado del organismo, como se esperaba, influyó en la respuesta a los estímulos apetitivos. Este efecto puede atribuirse obviamente a la privación de alimentos que lo haría más aceptable. Sin embargo, nuestros datos indican que el régimen de FR es una condición ambiental que afecta la prominencia percibida, independientemente del mecanismo relacionado con los alimentos. De hecho, observamos que FR hizo que los efectos inducidos por el estresor menos saliente (luz intermitente) fueran similares a los efectos producidos en ratones no FR por el estresor más saliente (luz intermitente pulsante). Esto significa que la FR es capaz de aumentar la importancia de los estímulos agradables (gratificantes; alimentos) y aversivos (iluminación estresante), independientemente de los mecanismos relacionados con el hambre. Tenga en cuenta que en experimentos adicionales, los ratones con Sham y NE agotados sometidos a una experiencia estresante crónica diferente no relacionada con los alimentos (aislamiento social) mostraron efectos similares a los de los animales FR, lo que indica que el efecto del agotamiento de NE prefrontal en la CPP inducida por MCh no puede ser atribuido a la respuesta homeostática a la restricción dietética (Ventura et al., 2008). La restricción de alimentos también puede considerarse que conduce a un efecto de unidad generalizado (Niv et al., 2006; Phillips et al. 2007) Eso "energizaría" la motivación. Este mecanismo parece depender de los estados de privación. Nuestros resultados, sin embargo, indican que un efecto de impulso generalizado producido por el régimen de restricción de alimentos antes de la exposición a estímulos específicos afecta no solo a los estímulos alimenticios del apetito, sino también a los estímulos aversivos. De hecho, los efectos aversivos de la luz intermitente son más fuertes en los ratones con restricción alimenticia que en los alimentados libremente. Por lo tanto, un efecto de impulso generalizado debe involucrar mecanismos neuronales comunes que regulen tanto las experiencias apetitivas como las aversivas.

En conjunto, estos resultados muestran que la respuesta de CA prefrontal-accumbal es un índice del impacto emocional / motivacional de los estímulos salientes de manera diferente según las características de los estímulos o el estado del organismo. La respuesta graduada de la NE prefrontal estuvo de acuerdo con los resultados anteriores y nos sugirió determinar el papel del sistema de CA prefrontal-accumbal en la atribución de la saliencia motivacional relacionada con los estímulos salientes diferentes. Utilizando los paradigmas experimentales de otros estudios sobre los mismos temas, evaluamos los efectos del agotamiento selectivo del NE prefrontal en la respuesta de AC y en la atribución de la atención motivacional medida por el condicionamiento del lugar. Sorprendentemente, observamos que el agotamiento de la NE eliminó el aumento de la liberación de la NE cortical prefrontal y la DA accumbal, de manera consistente con los experimentos anteriores. Sin embargo, impidió la preferencia de lugar (CPP) en animales expuestos a WCh y en animales con restricción de alimentos (FR) expuestos a chocolate con leche (MCh; ambas condiciones de alta prominencia) pero no en animales sin FR (alimentados libremente) expuestos a MCh (baja saliencia). Además, evitó colocar aversión (CPA) en animales expuestos a luz pulsante intermitente (IPL) y en animales expuestos a luz intermitente (IL; alta saliencia) pero no en animales no FR expuestos a IL (baja saliencia; Figura Figure11).

 

Figura 1 y XNUMX

Efectos del agotamiento de la norepinefrina cortical prefrontal sobre la preferencia de lugar condicionada (CPP) inducida por el chocolate (chocolate con leche en control, MCh; chocolate con leche en alimentos restringidos MCh + FR; chocolate blanco en control, WCh) y aversión a lugares condicionados ...

Estos resultados muestran que el agotamiento de la pFC NE afecta la atribución de la prominencia motivacional solo cuando la prominencia de la UCS es lo suficientemente alta como para inducir una activación sostenida de la CA, lo que indica que el sistema de CA prefrontal-accumbal está involucrado en el procesamiento de la atribución de la saliencia motivacional de forma selectiva cuando la saliencia motivacional intensa procesada. La saliencia se refiere a la capacidad de los estímulos para despertar (Horvitz, 2000). Los estímulos salientes causan la reasignación de los recursos cognitivos disponibles para producir un cambio de atención o de comportamiento (Zink et al., 2006). Cuanto más saliente sea el estímulo, más probable será que se produzca un cambio de atención o de comportamiento. Informes recientes en seres humanos han demostrado que el cuerpo estriado tiene un papel importante en el impulso de la reasignación de recursos a estímulos salientes (Zink et al., 2003, 2006). Sin embargo, la corteza prefrontal, debido a sus funciones de "supervisión", tiene un papel central incuestionable en el procesamiento atencional y motivacional de los estímulos salientes.

Además, los datos indican que el cuerpo estriado ventral (o NAc) y la corteza prefrontal constituyen un sustrato común para procesar los estímulos tanto gratificantes como aversivos (Berridge y Robinson, 1998; Darracq et al. 1998; Becerra et al. 2001; Jensen et al. 2003; Kensinger y Schacter, 2006; Borsook et al. 2007), y los estudios de neuroimagen en humanos sugieren que diferentes áreas de la corteza prefrontal (O'Doherty et al., 2001; Small et al. 2001; Killgore et al. 2003; Wang et al. 2004) y de estriado (Jensen et al., 2003; Zink et al. 2006; Borsook et al. 2007) son activados por estímulos salientes positivos o negativos naturales. Nuevamente, hemos demostrado previamente que la transmisión prefrontal intacta del NE es necesaria para la atribución de la prominencia motivacional a los estímulos relacionados tanto con la recompensa farmacológica natural (en los alimentos restringidos) como a los estímulos relacionados con la aversión farmacológica mediante la modulación de la DA en NAc (Ventura et al. , 2007). Por lo tanto, es probable que los efectos del agotamiento de la NE prefrontal sobre la CPP y la CPA en animales expuestos a estímulos altamente salientes dependan de la respuesta alterada del sistema de CA prefrontal-accumbal, cuya activación por estímulos no salientes condicionados y gratificantes no condicionados es un sustrato para la motivación. prominencia. Sin embargo, es probable que otras áreas del cerebro y neurotransmisores se activen. Así, ya que la amígdala está involucrada en el condicionamiento pavloviano de las respuestas emocionales y desempeña un papel específico en la modulación de la memoria para despertar experiencias (Balleine, 2005; Balleine y Killcross, 2006; McGaugh, 2006), y dadas las complejas conexiones anatómicas y funcionales entre esta área del cerebro y la corteza prefrontal (Cardinal et al., 2002; Holanda y Gallagher, 2004; Roozendaal et al., 2004) debe considerarse el papel de un sistema de corteza prefrontal-amígdala en los efectos de los estímulos altamente salientes que se reportan aquí (Belova et al., 2007).

Conclusiones

La atribución de la prominencia motivacional está relacionada con la prominencia de una UCS (Dallman et al., 2003; Pecina et al. 2006). Por lo tanto, cuanto más sobresaliente sea un SCN, más probable será que se asocie un estímulo neutral (para ser condicionado) a través de la atribución de la atención motivacional. La experiencia previa es un determinante importante del impacto motivacional de cualquier estímulo dado (Borsook et al., 2007) y la excitación emocional inducida por estímulos motivacionales aumenta la atención prestada a los estímulos que influyen tanto en la codificación perceptiva inicial como en el proceso de consolidación (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Proporcionamos evidencia de que la transmisión de CA prefrontal-accumbal es necesaria para la importancia de la motivación atribuible a los estímulos relacionados tanto con la recompensa como con la aversión solo en aquellas condiciones capaces de inducir aumentos más fuertes del flujo de CA en respuesta a los estímulos naturales no condicionados muy destacados, independientemente de la valencia.

Por lo tanto, el agotamiento de NE prefrontal selectivo eliminó el acondicionamiento del lugar inducido por estímulos altamente salientes (es decir, WCh e IPL) en los animales de control y por los estímulos ligeramente salientes (es decir, MCh e IL) en grupos estresados, pero no tuvo efectos significativos en los animales de control expuestos. a estímulos salientes leves. Estos resultados demuestran que la transmisión de CA prefrontal-accumbal es necesaria para la adquisición de propiedades condicionadas para los estímulos combinados con eventos aversivos o gratificantes naturales muy destacados en un procedimiento de acondicionamiento del lugar. Muchos factores diferentes tienen un papel regulador importante en los comportamientos motivados, incluidas las variables internas del organismo (es decir, el estado motivacional, la respuesta al estrés) y las propiedades del estímulo (es decir, la importancia o la intensidad), que afectan los procesos de atribución de la atención motivacional (Berridge y Robinson). , 1998; Richard y Berridge, 2011). Recientemente se ha propuesto que los sistemas cerebrales apetitosos y aversivos actúan de manera “congruente para los procesos sensibles a la intensidad afectiva (saliencia) pero no a la valencia” (Belova et al., 2007), sugiriendo así que un sistema neuronal común podría estar involucrado en el procesamiento de la atención de estímulos, independientemente de la valencia. Además, se han sugerido estímulos agradables o aversivos que provocan respuestas específicas de valencia para mejorar la atención y la formación de la memoria a través de una vía común, insensible a la valencia (Belova et al., 2007) y la corteza prefrontal ha estado involucrada en el procesamiento de estímulos gratificantes y aversivos (Rolls, 2000; O'Doherty et al. 2001; Killgore et al. 2003; Ventura et al. 2007).

Se considera que la transmisión dopaminérgica dentro de NAc media el impacto hedónico de la recompensa o algunos aspectos del aprendizaje por recompensa (Everitt y Robbins, 2005 para la revisión). Nuestros resultados, de acuerdo con una visión diferente (Berridge y Robinson, 1998), muestran que la transmisión de DA en NAc desempeña un papel tanto en el comportamiento motivado de manera positiva como aversiva; Sin embargo, lo más importante es que demuestran que este proceso motivacional se rige por la NE cortical prefrontal.

La norepinefrina en mpFC podría activar la liberación de DA de mesoaccumbens a través de la proyección cortical prefrontal excitadora a las células VTA DA (Sesack y Pickel, 1992; Shi et al. 2000) y / o a través de proyecciones glutamatérgicas corticoacumblares (Darracq et al., 2001). Además, se puede prever un papel para las proyecciones de mpFC en la LC para ejercer una influencia excitadora porque se ha demostrado que este núcleo activa las neuronas VTA DA (Grenhoff et al., 1993; Jodo et al. 1998; Liprando et al. 2004), lo que podría llevar a un mayor lanzamiento de DA en NAc. Sin embargo, dado que la amígdala está involucrada en el condicionamiento pavloviano de las respuestas emocionales y juega un papel específico en la modulación de la memoria para despertar experiencias (Balleine y Killcross, 2006; McGaugh, 2006), y dadas las complejas conexiones anatómicas y funcionales entre esta área del cerebro y la corteza prefrontal (Cardinal et al., 2002; Roozendaal et al., 2004), se debe considerar el papel del sistema prefrontal de la corteza y la amígdala en los efectos de los estímulos altamente salientes informados aquí (Belova et al., 2007; Mahler y Berridge, 2011).

Tenga en cuenta que se considera que la transmisión de NAc y dopaminérgica desempeña un papel importante en los procesos de motivación, además del papel que desempeña la DA en otros aspectos de la motivación de incentivos y el aprendizaje instrumental (Salamone et al., 2005). De hecho, basándose en la opinión de que es dudoso que DA accumbens realice una sola función, evidencias sustanciales apoyan la hipótesis de que DA está involucrada en el esfuerzo o la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo (Salamone et al., 2007; Bardgett et al. 2009), que no es incompatible con la participación de este sistema en el aprendizaje instrumental, la motivación de incentivo o la transferencia pavloviana-instrumental. Los estudios en animales y humanos parecen converger en que, junto con los estudios en animales centrados en las funciones relacionadas con el esfuerzo de DA accumbal, los hallazgos clínicos son consistentes con la hipótesis de que los sistemas de DA están involucrados en la activación del comportamiento, apuntando a una sorprendente similitud entre los sistemas cerebrales implicados en procesos relacionados con el esfuerzo en animales y aquellos involucrados en disfunciones de energía en humanos (Salamone et al., 2007). De acuerdo con este punto de vista, se debe considerar el funcionamiento de NAc, junto con la corteza prefrontal y la amígdala, como un componente del circuito cerebral que regula las funciones relacionadas con el esfuerzo. En este marco, el sistema de CA prefrontal / accumbal que hemos previsto podría posiblemente ser parte de una red compleja que involucra áreas cerebrales corticales y subcorticales involucradas en la regulación de las funciones relacionadas con el esfuerzo que controlan los resultados de la motivación, y posiblemente vinculando la intensidad de prominencia con la intensidad del esfuerzo. En nuestra opinión, el impacto de los estímulos salientes es crucial en los procesos que conducen a la atribución de la prominencia motivacional, debido a la prominencia percibida. Eso significa que el impacto de los estímulos produce una respuesta emocional que sintoniza los procesos de asociación que conducen al resultado de la motivación, señalando así el papel básico de la atención emocional cuando el individuo está expuesto a la UCS. El sistema prefrontal / accumbal que proponemos para controlar los procesos de prominencia motivacional en función de la intensidad de prominencia debe considerarse incluido en las redes complejas que regulan la emoción percibida (Phillips et al., 2003b). Percepción de la emoción, según las teorías de valoración (Arnold, 1960; Lázaro, 1991Se ha sugerido que se deriva de tres procesos: la identificación del significado emocional de un estímulo, la producción de un estado afectivo en respuesta al estímulo y la regulación del estado afectivo. Como lo demuestran la literatura humana y animal (Phillips et al., 2003b para revisión), estos procesos dependen de diferentes sistemas emocionales del cerebro que involucran áreas cerebrales que incluyen mesencéfalo, cortical y subcortical, como la amígdala, la ínsula, el estriado ventral, ventral y la circunvolución cingulada anterior, el sistema septo-hipocampo, la corteza prefrontal, todos caracterizados por relaciones recíprocas funcionales (Salzman y Fusi, 2010). El sistema septo-hipocampo ha sido considerado como un comparador de propósito general, con un papel central en la determinación del alcance del conflicto entre las diferentes conductas dirigidas hacia el objetivo (Gray y McNaughton, 2000). Amygdala tiene un papel bien conocido en la emoción y en los procesos de consolidación de la memoria dependiendo de la excitación emocional. Recientemente se ha previsto un papel de esta área en la toma de decisiones. De hecho, la amígdala puede evocar respuestas condicionadas capaces de ejercer un efecto dominante sobre la elección, y los valores emocionales percibidos en el condicionamiento pavloviano son explotados por mecanismos de aprendizaje instrumental (basado en el hábito y orientado a objetivos) a través de la conectividad con otras regiones del cerebro como el estriado y corteza prefrontal (Seymour y Dolan, 2008).

Vale la pena señalar que los “valores” se ven afectados por la acción de las hormonas del estrés, como los glucocorticoides, en la amígdala, y estos efectos controlan la consolidación de la memoria apuntando a un vínculo entre la importancia emocional y la fuerza de los recuerdos (Roozendaal, 2000; Setlow y otros, 2000; McGaugh, 2005). Además, los glucocorticoides han demostrado ser un sustrato biológico de recompensa (Piazza y Le Moal, 1997) y las evidencias sustanciales muestran que desempeñan un papel en la modulación de los recuerdos emocionales apetitosos y aversivos, lo que indica que la modulación del aprendizaje discreto aversivo apetitivo y aversivo puede estar subordinada a un mecanismo común (Zorawski y Killcross, 2002).

Hemos proporcionado evidencia de que el sistema de CA prefrontal-accumbal está involucrado en el procesamiento selectivo de la prominencia de la motivación cuando se procesa la prominencia intensa de la motivación, lo que apunta a un sistema neural supuestamente diferente involucrado en la atribución de la prominencia de la motivación relacionada con los estímulos ligeramente sobresalientes. Nuestros resultados son consistentes con aquellos que mostraron que la transmisión de DA no siempre está involucrada en la motivación (Nader et al., 1997, para la revisión). A diferencia de la hipótesis DA que se basa en un modelo de recompensa de un solo sistema, a finales de los años noventa se propuso un modelo no privado / no privado que afirma que dos sistemas de recompensa neurobiológicos separados pueden ser doble disociados, cada uno de los cuales hace un Contribución significativa al comportamiento motivado en función del estado de privación. Tenga en cuenta que el modelo está respaldado por experimentos en los que los animales sin drogas se consideran similares a los animales alimentados (es decir, no privados), a diferencia de los animales dependientes de las drogas en animales retirados o restringidos por alimentos que se consideran privados (Nader et al., 1997; Laviolette et al. 2004). El modelo tiene dos implicaciones importantes. Primero, la relación entre los dos sistemas parece ser mutuamente excluyente. Un estado de privación inhibe el sistema no privado [que involucra el núcleo peduncolo-pontino (TPP)]. Por lo tanto, la activación diferencial de los dos sistemas se basa específicamente en si los animales están, por ejemplo, en un estado de retiro o no (Nader et al., 1997). La segunda implicación es que un estado de privación compromete a un segundo sistema motivacional neurobiológicamente distinto, un componente del cual es DA.

La pregunta obvia que surge de este modelo es si se puede considerar que todos los comportamientos motivados tienen un componente no privado y un componente privado. Como fue cuestionado por los proponentes (Nader et al., 1997, para revisión): "¿Algunos estímulos solo funcionan a través de uno de los dos sistemas?" Aunque esta discusión está fuera del objetivo de nuestro presente trabajo, no podemos dejar de notar el paralelismo entre nuestros hallazgos sobre el sistema de AC prefrontal-accumbal y el sistema no privado / privado, en el sentido de que nuestro sistema es crucial en la atribución de prominencia motivacional cuando la prominencia del estímulo es alta y se caracteriza por un alto impacto emocional (ya sea positivo o negativo). En este caso, otro sistema involucrado en el procesamiento de baja prominencia está inhibido o "fuera de línea", y este sistema que está en línea cuando se procesa la baja prominencia (y que aún no habíamos previsto), es paralelo al sistema no privado, caracterizado por un bajo impacto emocional. Nuestros resultados también sugieren fuertemente que, como se sugirió para el modelo no privado / privado, el sistema que procesa alta prominencia (sistema CA prefrontal-accumbal) y el supuesto involucrado en baja prominencia son mutuamente excluyentes. En términos de la dinámica neuronal involucrada en la participación selectiva y exclusiva de estos sistemas, podemos plantear tentativamente que el aumento gradual del flujo de salida de NE en mpFC dependiendo de la prominencia baja o alta de los estímulos, puede involucrar diferentes subtipos de AR, que, a su vez, , dependiendo de un nivel de umbral dado de NE liberado, activará diferentes circuitos y, en el caso de gran relevancia, incluirá DA en el NAc. Este es el objetivo de los experimentos en curso que posiblemente aclararán esta cuestión crítica.

AGRADECIMIENTOS

Referencias