Un modelo de comportamiento y circuito basado en la adicción al azúcar en ratas (2009)

. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2015 Mar 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Resumen

La distinción entre adicción natural y adicción a las drogas es interesante desde muchos puntos de vista, incluidas las perspectivas científica y médica. Las “adicciones naturales” son aquellas que se basan en la activación de un sistema fisioconductual, como el que controla el metabolismo, la búsqueda de alimento y la alimentación para lograr el equilibrio energético. Las “adicciones a las drogas” activan muchos sistemas basados ​​en su farmacología. Esta revisión analiza las siguientes preguntas: (1) ¿Cuándo los alimentos producen una adicción natural? El azúcar causa signos de adicción si las condiciones de programación son apropiadas para causar atracones. (2) ¿Por qué resulta un comportamiento de tipo adictivo? Los atracones de una solución de sacarosa al 10% liberan repetidamente dopamina en el núcleo accumbens y retrasa la liberación de acetilcolina, posponiendo así la saciedad. La participación de los opioides se manifiesta por la abstinencia causada por la naloxona o la privación de alimentos. Los atracones, la abstinencia y la motivación inducida por la abstinencia se describen como la base de un círculo vicioso que conduce a una alimentación excesiva. (3) ¿Qué alimentos pueden provocar una adicción natural? Una variedad de azúcares, sacarina y alimentación simulada se comparan con atracones de dietas ricas en grasas, que parecen carecer de la característica de abstinencia de opioides del azúcar. (4) ¿Cómo se relaciona la adicción a los alimentos naturales con la obesidad? La dopamina basal baja puede ser un factor común, lo que lleva a "comer por dopamina". (5) En un modelo neuronal, el accumbens se representa con vías de salida de GABA separadas para acercamiento y evitación, ambas controladas por dopamina y acetilcolina. Estas salidas, a su vez, controlan la liberación de glutamato hipotalámico lateral, que inicia una comida, y la liberación de GABA, que la detiene.

Palabras clave: dopamina, acetilcolina, accumbens, atracones, bulimia

ADICCIONES NATURALES Y DE DROGAS

La definición de adicción está abierta a debate. Una visión temprana describió la adicción a las drogas como debida a la falta de fuerza de voluntad, haciendo de la adicción una condición moral. Más tarde, la adicción se describió en términos modernos de neuropsicofarmacología como una "enfermedad" causada por adaptaciones crónicas inducidas por medicamentos en la función cerebral que cambian una conducta voluntaria en un hábito incontrolable. Esta visión de la adicción a las drogas como un estado de enfermedad desplaza parcialmente la culpa de la persona a la droga; sin embargo, ambas vistas representan el resultado final en términos de comportamiento compulsivo y pérdida de control. Recientemente, ha habido un movimiento en la dirección de eliminar el énfasis de las drogas y sugerir que la adicción, incluida la adicción a actividades como la alimentación o el comportamiento sexual, se enmarca como inusualmente fuerte, deseos de placer. El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales evitó el tema de la adicción, per se, y se centró en los criterios de "dependencia", con el abuso de sustancias continuo y perjudicial para la vida como el punto de referencia para el diagnóstico. El comportamiento perturbador continúa a pesar del conocimiento de problemas físicos o psicológicos persistentes, que probablemente son causados ​​o exacerbados por la sustancia del abuso. Los debates ahora están apareciendo en anticipación del próximo manual de diagnóstico. Nuestra opinión, basada en gran parte en la evidencia de investigaciones en animales de laboratorio, es que la adicción al azúcar puede ser un problema y puede implicar las mismas adaptaciones neuronales y alteraciones del comportamiento como la adicción a las drogas., Estos cambios se observan en casos de alimentación aberrante, que pueden modelarse en el laboratorio. La condición humana más cercana a nuestro modelo animal de laboratorio sería el trastorno por atracón o bulimia nerviosa. Se ha presentado evidencia de adicción en pacientes con trastornos alimentarios., Los estudios de imágenes cerebrales han centrado la atención en los cambios similares a la adicción en la población obesa, donde los riesgos psicológicos de la dependencia se ven agravados por los riesgos médicos, incluidos el deterioro cardiovascular y la diabetes tipo 2.,

Para entender la "adicción", uno debe identificar los sistemas neuronales que la causan. Las drogas adictivas actúan, en parte, a través de sistemas que evolucionaron para comportamientos ingestivos y quizás reproductivos. Esto significa que la adicción a patrones de comportamiento específicos puede haber evolucionado a través de los beneficios genéticos que seleccionaron los animales con procesos adictivos programados de manera innata. Si es así, hay 2 principales tipos de adicciones, las cuales pueden volverse compulsivas y algunas veces peligrosas: (1) comportamiento de supervivencia, como el que conduce a un comportamiento riesgoso para comer y aparearse y (2) comportamiento inadaptado que pasa por alto el inhibidor normal Señales sensoriales y estimula artificialmente los sistemas de recompensa, como en el caso de las drogas de abuso.

En resumen, la adicción natural puede ocurrir cuando los estímulos ambientales actúan a través de los sistemas de receptores normales designados, como el azúcar que actúa a través de los glucoreceptores. En este caso, el "sistema" involucrado es uno que evolucionó con la regulación de la energía como el beneficio de supervivencia. La adicción a las drogas puede resultar de compuestos que pueden pasar por alto las entradas sensoriales y actuar dentro de un sistema que se caracteriza por su función neuroquímica. Por lo tanto, los medicamentos como los psicoestimulantes u opiáceos pueden activar múltiples sistemas con diversas funciones de comportamiento físico. Sería ilógico afirmar que solo las drogas pueden ser adictivas, si se pudiera demostrar que la estimulación natural, como la activación del sistema de control de energía, puede ser suficiente para que ocurra el proceso adictivo.

¿CUÁNDO PRODUCE AZÚCAR UNA ADICCIÓN NATURAL? COMER EN BINGES PUEDE FACILITAR LA ADICCIÓN

Después de 10 años de investigación sobre la adicción al azúcar,,, aún utilizamos la misma técnica básica para obtener signos claros de dependencia alimentaria al imponer un programa de alimentación que induce repetidamente a la ingesta de azúcar después de un período de ayuno. En nuestro modelo animal de atracones de azúcar, un "atracón" se define simplemente como una comida inusualmente grande, en comparación con los animales que comen la misma dieta ad libitum. Periódico, la restricción de alimentos 12-hour se usa para crear hambre y anticipación de comer. Luego a los animales se les ofrece 25% de glucosa (o 10% de sacarosa para simular la concentración de azúcar de un refresco) junto con su comida para roedores. La oportunidad de comenzar la primera comida del día se retrasa 4 horas más allá del tiempo en que normalmente habrían comenzado a comer al inicio oscuro. En el transcurso de 3 semanas, esta restricción diaria de alimentos y el retraso en la alimentación dan como resultado que el 32% de la ingesta calórica de la rata provenga del azúcar. Las ratas con este programa diario de 12 horas de azúcar y comida aumentan su ingesta diaria total de azúcar durante las semanas de acceso. Es interesante observar que algunas ratas con acceso de 12 horas al azúcar no solo toman una comida abundante al inicio del acceso, sino que también se atrapan espontáneamente durante el período de alimentación.

Las ratas con acceso ad libitum a la solución de azúcar son un grupo de control valioso. Beben azúcar incluso durante la fase inactiva, ligera. Estos animales consumen las mismas grandes cantidades de solución de azúcar que las ratas que beben en exceso; sin embargo, se extiende a lo largo de las horas 24. No vemos evidencia de comportamiento de atracones con acceso a azúcar ad libitum. Como resultado, no muestran signos de dependencia. Por lo tanto, es el horario de alimentación intermitente que parece ser crítico para inducir el atracón y los signos subsiguientes de dependencia. En Figura 1 y XNUMX, atracarse se indica como la primera etapa en ruta a la adicción.

FIGURA 1 

Representación esquemática de algunos criterios utilizados para clasificar las sustancias de abuso según lo descrito por Koob y Le Moal. Hemos aplicado estos criterios al estudio de la adicción a la comida. El acceso diario limitado a una solución de azúcar conduce a atracones y, como consecuencia, a opiáceos ...

¿POR QUÉ RESULTAN LAS MEZCLAS DE AZÚCAR EN LOS COMPORTAMIENTOS ADICIONALES?

El atracón causa una liberación repetida y excesiva de dopamina (DA) y una estimulación con opioides que se realiza, durante la abstinencia, por cambios progresivos que aumentan la probabilidad de recaída.

Adaptaciones de opioides y signos de abstinencia

La comparación de la adicción al azúcar con la adicción a las drogas se ha revisado en detalle., En solo unas pocas semanas en el programa de alimentación intermitente de la comida con azúcar 12-hour, las ratas mostrarán signos de "abstinencia" como opiáceos en respuesta a la naloxona (3 mg / kg sc), lo que demuestra la participación de los opiáceos y sugiere la dependencia de opioides . ” La retirada también se observa sin naloxona, cuando se deniegan los alimentos y el azúcar durante las horas 24.,, Nuestra reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa (qPCR) y la evidencia autorradiográfica en ratas con atracones de azúcar muestran un ARNm de encefalina regulado a la baja y la unión de mureceptor regulada al alza en el núcleo accumbens (NAc). Se interpreta que esto significa que el consumo repetido de azúcares libera opioides, como la encefalina o beta-endorfina, y el cerebro compensa al expresar menos de estos péptidos opioides en ciertas regiones. Quizás las células postsinápticas responden a menos de estos péptidos expresando o exponiendo más receptores opioides mu. Si los receptores son bloqueados por la naloxona, o si las ratas carecen de alimento, los animales muestran ansiedad en un laberinto elevado., y depresión en una prueba de natación (Kim et al, sin publicar). Estas alteraciones neuroquímicas y de comportamiento son indicaciones aceptadas de "abstinencia" de tipo opiáceo en modelos animales.

Adaptación dopaminérgica y signos de sensibilización.

Un sistema opioide en el cerebro medio ventral es parcialmente responsable de estimular las células DA durante el consumo de alimentos altamente sabrosos., En varias partes del cuerpo estriado, el exceso de azúcar da como resultado un aumento en la unión de DA a los receptores D1 junto con una disminución en la unión del receptor D2. Esto puede ocurrir porque cada atracón libera DA lo suficiente para elevar los niveles extracelulares a aproximadamente 123% de la línea de base., A diferencia de los patrones de alimentación típicos, la liberación de DA en respuesta al atracón no disminuye con las comidas repetidas, como se ve normalmente con alimentos que ya no son novedosos., Visto en Figura 2 y XNUMXLas condiciones de realimentación de restricción impuestas por nuestro modelo de laboratorio de atracones provocan un aumento repentino de DA, incluso después de 21 días de exposición diaria. Las oleadas repetidas de DA pueden alterar la producción de genes y los mecanismos de señalización intracelular de las neuronas postsinápticas, lo que presumiblemente conduce a adaptaciones neurales que compensan la estimulación excesiva de DA.

FIGURA 2 

Las ratas con acceso intermitente al azúcar liberan DA en respuesta a la ingesta de sacarosa durante minutos 60 en el día 21. La DA, medida por microdiálisis in vivo, aumenta para las ratas de sacarosa y chow intermitentes diarias (círculos abiertos) en los días 1, 2 y 21; a diferencia de, ...

La activación psicoestimulante repetida del sistema mesolímbico DA causa sensibilización del comportamiento. La evidencia sugiere que el sistema mesolímbico DA también se ve alterado por el atracón de azúcar. Un desafío con anfetaminas causa hiperactividad locomotora en ratas con un historial de atracones de azúcar. El efecto ocurrió 9 días después de que las ratas dejaron de atracar, lo que sugiere que los cambios en la función DA son duraderos. A la inversa, cuando las ratas se sensibilizan con inyecciones diarias de anfetamina, muestran una hiperactividad 10 días después, cuando beben azúcar. Interpretamos que esto significa que el consumo excesivo de azúcar y las inyecciones de anfetamina sensibilizan el mismo sistema DA, lo que produce una sensibilización cruzada de comportamiento.

Signos de abstinencia de aumento de la motivación

Otros efectos a largo plazo del consumo excesivo de azúcar incluyen a) una mayor presión en la palanca para el azúcar después de 2 semanas de abstinencia, b) mayor consumo voluntario de alcohol en ratas con antecedentes de atracones de azúcar, yc) respuesta mejorada para las señales asociadas al azúcar. Estos fenómenos se conocen como el "efecto de privación" del azúcar, el "efecto de puerta de enlace" del alcohol y el "efecto de incubación", respectivamente. Todos ocurren durante la abstinencia, semanas después de que el consumo diario de azúcar se detenga. Debido a que son vistos durante la abstinencia, es tentador clasificarlos como signos de "ansia". En forma conservadora, pueden verse como signos de mayor motivación, que es parte integral de la recaída al abuso de sustancias.,,

En resumen, el azúcar tiene las propiedades adictivas de un psicoestimulante y un opiáceo. La sensibilización cruzada con anfetamina es claramente dopaminérgica e importante en algunas etapas de la adicción. La retirada inducida por naloxona. y la incubación inducida por la abstinencia de responder a las señales asociadas con el azúcar tienen componentes opioides. Esto lleva a la sugerencia de que la ingesta excesiva de azúcares da como resultado signos neuroquímicos y de comportamiento de estimulación dopaminérgica y opioide excesiva, que contribuyen a cambios a largo plazo en el comportamiento motivacional ( ).

Las consecuencias de la compulsión y las consecuencias de la vida son evidentes en algunas personas que sufren de trastorno por atracones, bulimia nerviosa u obesidad; por lo tanto, algunas personas pueden ser "dependientes" según los criterios del Manual de diagnóstico y estadístico de trastornos mentales. Esto plantea la pregunta obvia: ¿tienen una adicción a la comida? El modelo animal discutido anteriormente sugiere que es posible que algunos comedores compulsivos y bulímicos puedan ser adictos al azúcar, pero esto no explica todos los trastornos alimenticios o la obesidad, aunque se ha publicado mucho sobre este tema altamente especulativo.

¿QUÉ ALIMENTOS SON POTENCIALMENTE ADICTIVOS? HAY ALGO ESPECIAL SOBRE EL AZÚCAR

Azúcar

Hay más en la adicción a la comida que la restricción de comida y los atracones. El tipo de nutriente que ingiere el animal también es importante. Nuestros estudios de adicción a los alimentos se han centrado en gran medida en el azúcar (sacarosa o glucosa). Los resultados positivos pueden relacionarse con el azúcar como un nutriente especial. Tiene su propio sistema receptor en la lengua,, los intestinos,, el hígado, páncreas, y el cerebro. Los glucoreceptores proporcionan información para salvar vidas al sistema de comportamiento ingestivo y sus sistemas asociados de aprendizaje, emoción y motivación. Con toda probabilidad, la adicción al azúcar en ratas se engendra por la activación excesiva y repetida de este sistema sensorial de azúcar generalizado.

La sacarina y el sabor dulce

Sería interesante probar los edulcorantes artificiales para ver si el componente oral de la dulzura es suficiente para producir dependencia. Usamos el acceso intermitente de 12-hour a chow y 0.1% sacarina solución para simular el sabor de una "bebida de dieta". Después de 8 días de este régimen dietético, los animales fueron privados de comida y sacarina durante 36 horas, con signos somáticos relacionados con Ansiedad anotada cada 12 horas. Privar a las ratas de la comida y la sacarina condujo a un aumento en los casos de castañuelas, sacudidas de cabeza y temblores de las patas delanteras durante el período 36hour. Este estado aversivo se contrarrestó fácilmente con 5 mg / kg de morfina o el acceso a una solución de sacarina (Hoebel y McCarthy, sin publicar). Por lo tanto, sospechamos que los atracones programados de sacarina pueden estimular la dopamina y la dependencia inducida por opioides, al igual que en el caso de la sacarosa. Esto no es sorprendente, dada la extensa investigación en el laboratorio de Carroll que sugiere que la sacarina puede ser un sustituto de la cocaína, y la preferencia de la sacarina es un marcador de responsabilidad por adicción., Ahmed y sus compañeros de trabajo apoyan el valor de refuerzo extremo de la sacarina y su relación con la adicción. quienes han demostrado que algunas ratas prefieren la sacarina a la autoadministración de cocaína.

Otra forma de probar el poder de la dulzura del azúcar sin las calorías concomitantes es purgar el estómago abriendo una fístula gástrica mientras las ratas beben 10% de sacarosa. Como es de esperar, los bebedores falsos consumen cantidades excesivas de azúcar debido a la relativa falta de señales de saciedad. Después de 3 semanas de ingesta compulsiva, el sabor de una farsa de sacarosa todavía aumentará el DA extracelular al 131% de la línea de base.

Carbohidratos Postestivos

La ingesta real de sacarosa es probablemente más adictiva que la sacarina o la ingesta simulada, ya que una amplia evidencia muestra que los receptores de glucosa intestinal y otros factores posicionales son importantes para la recompensa de azúcar que se manifiesta en la preferencia condicionada por el sabor. Se prefieren los sabores asociados con la alimentación intragástrica, y liberan accumbens d. Concluimos sobre la base de estos estudios de condicionamiento que las señales de inserción de carbohidratos podrían contribuir a la liberación de DA o de opioides que se activa con el azúcar durante la adquisición, el mantenimiento y el restablecimiento de un atracón.

Una característica sorprendente de la grasa

Nos sorprendió nuestra incapacidad para obtener la ansiedad inducida por la naloxona mediante la prueba del laberinto positivo como una indicación del estado de abstinencia en ratas con una dieta alta en grasas. El retiro no surgió en ratas a las que se les administró grasa vegetal (Crisco) junto con pellets de comida estándar, ni se les dio una dieta nutricionalmente completa de pellets con alto contenido de sacarosa y grasa. Tanto la grasa vegetal pura como los gránulos con alto contenido de grasa se consumieron con avidez en un programa que provocaba atracones. O bien los animales no dependían de la grasa o era un tipo de adicción que no causa la abstinencia similar a los opiáceos. En términos de abstinencia, la grasa puede ser azúcar como la cocaína es heroína; es decir, hay menos manifestaciones de comportamiento observables de abstinencia con cocaína en comparación con heroína y, de manera similar, grasa en comparación con azúcar. Debido a esto, hemos estado predispuestos a buscar signos de abstinencia como opiáceos en ratas que consumen mucho azúcar. Si el sistema opioide no se perturba en un grado significativo en ratas que se alimentan de grasa, entonces no aparecerán signos de abstinencia similares a los opiáceos. Aunque está claro que el azúcar libera opioides que prolongan una comida,, La grasa puede no ser efectiva de esta manera. La grasa es menos saciante que los carbohidratos, calorías por calorías, pero el azúcar en realidad puede suprimir la saciedad, al igual que puede suprimir el dolor y el malestar en general., También hemos especulado que los péptidos estimulados con grasa como la galanina, que muestran una mayor expresión de ARNm en respuesta a una comida rica en grasa y también inhiben algunos sistemas opioides, por lo tanto podría reducir la abstinencia a base de opioides estimulada por el azúcar Por lo tanto, aunque la grasa no parece producir una dependencia basada en opioides, todavía puede ser adictiva, pero de una manera que aún no hemos medido.

¿HAY UN ENLACE ENTRE COMIDA DE BINGO Y OBESIDAD? DEPENDE DE LA DIETA

Sacarosa o el exceso de glucosa, solo, no causa obesidad

En términos de peso corporal total, algunos estudios han encontrado que el exceso de grasa o azúcar no produce desregulación de peso,, mientras que otros han mostrado un aumento en el peso corporal. En nuestro laboratorio, las ratas que consumen mucha glucosa o sacarosa muestran muchos de los mismos signos que los animales que consumen drogas de abuso, como se describió anteriormente, y sirven como modelos animales de adicción al azúcar, pero compensan las calorías del azúcar comiendo menos chow y, por lo tanto, controlar su peso corporal., Un grupo de control con acceso ad libitum al azúcar también compensa su ingesta calórica de modo que no se vuelven obesos.

Bingeing dulce de grasa aumenta el peso corporal

A pesar de que los animales que consumen en exceso una solución de 10% de azúcar demuestran una capacidad para regular su peso corporal, los que se mantienen con una dieta similar, pero con una fuente de alimento dulce y con alto contenido de grasa, muestran un aumento de peso. Los animales a los que se les dio acceso 2-hour a esta dieta sabrosa mostraron patrones de atracones, a pesar de que tuvieron acceso libre a una dieta nutricionalmente completa por el resto del día. El peso corporal aumentó debido a las comidas abundantes y luego disminuyó entre atracones como resultado de la ingesta autolimitada de comida estándar. Sin embargo, a pesar de estas fluctuaciones diarias en el peso corporal, los animales con acceso a la comida dulce con grasa todos los días ganaron significativamente más peso que el grupo de control con acceso ad libitum a la comida estándar. Esto podría dar una idea de la conexión entre el atracón y la obesidad.

Dopamina Basal Baja

Para probar la teoría de que algunas personas obesas son adictas a la comida, necesitamos ratas obesas. El extenso trabajo en el laboratorio de Pothos muestra que las ratas con propensión a la obesidad innata y las ratas obesas con dieta de cafetería tienen un DA basal bajo y una liberación de DA deficiente. Se cree que esto tiene causas subyacentes relacionadas, en parte, con los cambios relacionados con el peso en la sensibilidad a la insulina y la leptina en el control de la activación de las células DA., Sabemos que las ratas con bajo peso en una dieta restringida también tienen bajo DA basal. Por lo tanto, parece que los animales de alto y bajo peso pueden ser hiperfágicos como un medio para restaurar su nivel de DA extracelular. Esto es análogo a las ratas auto-administradas de cocaína de una manera que mantiene a su DA elevada. De hecho, las ratas que consumen azúcar y que son alimentos restringidos hasta el punto de pérdida de peso liberan más DA de lo normal cuando se les permite atracar de nuevo, y así elevarían su propio nivel de DA.

UN MODELO DE CIRCUITO NEURAL SIMPLIFICADO DE FUNCIÓN DE ACCUMBENS

Dado que la dependencia del azúcar, al igual que la obesidad, está relacionada tanto con los niveles basales de DA como con la liberación de DA inducida por los alimentos, necesitamos un modelo que describa el papel de los circuitos de DA en la motivación conductual. Uno esperaría que este circuito interactúe con los sistemas opioides. Hemos propuesto un modelo en el que la NAc tiene salidas GABA separadas para la motivación que son similares a las salidas bien documentadas en el cuerpo estriado dorsal para la locomoción. Así como el desequilibrio de los neurotransmisores en el sistema motor conduce a la enfermedad de Huntington Chorea y Parkinson,, El desequilibrio de los neurotransmisores en los accumbens puede estar relacionado con la hiperactividad motivacional general y la depresión. Los casos específicos pueden manifestarse como hiperfagia y anorexia. Tomando nuestras pistas de la extensa literatura sobre la enfermedad de Parkinson, proponemos que hay una ruta de salida de GABA de Accumbens que está especializada para la motivación positiva (“go”) (“enfoque”), incluido el enfoque aprendido y el comportamiento apetitivo, y otra para la motivación negativa, “no-go” (“evitación”). incluyendo la aversión aprendida., Centrándose en la cáscara, la vía de acceso sería la "ruta directa" con la dinorfina y la sustancia P como cotransmisores. La ruta de evitación presumiblemente usa la encefalina como cotransmisor y toma una "ruta indirecta" hacia el tálamo y el mesencéfalo ventral. Los lazos de la corteza del estriado, del pálido, del tálamo y de la corteza pueden dar vueltas varias veces alrededor de una espiral, lo que lleva de los procesos cognitivos a la actividad motora. Las vías del cerebro medio-estriado también se han descrito como una espiral, con la cáscara que influye en el núcleo, lo que influye en el estriado medial y luego en el estriado dorsallateral. Esto lleva al cerebro medio ventral con sus neuronas DA y GABA ascendentes al esquema para que la cognición se transforme en acción. Directa o indirectamente, las salidas de accumbens también alcanzan el hipotálamo. En el hipotálamo lateral, las entradas de glutamato inician la alimentación y GABA lo detiene. Esto fue demostrado tanto por microinyección como por nuestros estudios de microdiálisis.,

Como se muestra en Figura 3 y XNUMXLa entrada de DA del cerebro medio al NAc puede actuar para estimular el enfoque e inhibir la evitación, fomentando así la repetición del comportamiento. La excitación se concibe a través de los receptores D1 en las neuronas de "aproximación" GABA-dynorphin y la inhibición a través de los tipos D2 en las neuronas de "evitación" GABA-encefalina. De hecho, la estimulación local con D2 puede inducir signos de aversión, como el boqueteo y el roce de la barbilla. La acción de DA a través de los receptores D2 reduce la capacidad de respuesta de las neuronas del pálido estriatal al glutamato y promueve la depresión a largo plazo de la transmisión glutamatérgica. Se informa que los receptores D1 promueven respuestas a la entrada de gluta-mate de coordinación fuerte y la potenciación a largo plazo, al menos en las neuronas GABA que se proyectan a la nigra., Los receptores D1 en el caudado potenciaron los movimientos oculares relacionados con la recompensa, y nuevamente, la función del receptor D2 fue la opuesta. Esto proporciona soporte para el esquema mostrado en Figura 3 y XNUMX en la medida en que la cáscara de los accumbens se organiza siguiendo líneas similares al estriado dorsal. Hay diferentes puntos de vista expresados ​​en la literatura que describe los caminos de los accumbens al pallidum, nigra y el hipotálamo. Cada uno puede tener diferentes funciones con respecto a la adquisición y expresión de respuestas condicionadas y ejecución instrumental. Dentro de los accumbens, el shell y el núcleo deben distinguirse, tanto en términos de sus funciones como de su secuencia de acción. Además, las mediciones subsiguientes por voltametría in vivo muestran que la liberación de DA dentro de los "microambientes" de los accumbens puede variar con subpoblaciones funcionalmente específicas de entradas de DA.

FIGURA 3 

Diagrama simplificado que muestra las influencias opuestas de DA y ACh en salidas GABA duales que están teóricamente asociadas con el comportamiento de aproximación y el comportamiento de evitación. El lado izquierdo del diagrama representa el núcleo accumbens. Tenga en cuenta que la entrada DA en la ...

Las oleadas de DA en respuesta a las drogas de abuso causan cambios posteriores, como la acumulación intracelular postsináptica de Delta FosB, que podría alterar la producción de genes para los receptores y otros componentes celulares como una forma de compensación; esto podría entonces fomentar el restablecimiento restaurativo de la toma de drogas durante la abstinencia. Sugerimos que si esta cascada de cambios intracelulares puede ocurrir en respuesta a drogas de abuso, también podría ocurrir cuando las oleadas repetidas de DA son causadas por el atracón de azúcar., Esta hipótesis está respaldada por evidencia reciente que muestra que los reforzadores naturales, como la sacarosa y el comportamiento sexual, alteran la expresión de Delta FosB en la NAc.

Las interneuronas de acetilcolina pueden actuar como un proceso opositor para detener el comportamiento haciendo lo contrario de DA en algunas sinapsis de Accumbens como se sugiere en Figura 3 y XNUMX. ACh teóricamente inhibe el enfoque apetitivo y estimula el camino de evitación de la aversión; esto podría deberse a efectos sinápticos en los receptores muscarínicos M2 y M1, respectivamente ( ). Numerosos estudios en ratas apoyan la opinión de que las interneuronas ACh de Accumbens inhiben el comportamiento, incluida la inhibición del comportamiento de alimentación y el consumo de cocaína.,,, Un agonista muscarínico aplicado localmente a los accumbens puede causar depresión conductual en la prueba de natación y un antagonista de M1 relativamente específico alivia la depresión. Dynorphin y otros transmisores también entran en el control de este sistema con la depresión como uno de los resultados. Una aversión gustativa condicionada libera ACh y la neostigmina, utilizada para elevar los niveles locales de ACh, es suficiente para generar una aversión a un sabor que previamente se combinó con la inyección colinérgica. Esto sugiere que un exceso de ACh puede causar un estado aversivo que se manifiesta como una aversión del gusto condicionada. Las posibles acciones de otras drogas muscarínicas y nicotínicas en los accumbens no se ajustan a nuestro modelo.,, y se discuten en otra parte a la luz de la posibilidad de que algunos agonistas muscarínicos liberen DA y algunos antagonistas muscarínicos puedan actuar a través de los receptores de M2 para liberar ACh., Las interneuronas ACh pueden ser inhibidas por DA a través de los receptores D2, según lo revisado por Surmeier et al. Esta sugerencia encaja con Figura 3 y XNUMX, lo que indica que una menor cantidad de ACh reduciría la actividad en la "vía de evitación" y promovería el "enfoque".

Habiendo sugerido que las oleadas de DA causadas por el atracón de azúcar podrían actuar a través de mecanismos conocidos para promover la adicción, es convincente observar que la alimentación simulada, que puede reducir las señales de saciedad de ACh, haría que la respuesta general de los accumbens sea incluso más parecida a la respuesta de DA que se ve con algunas drogas de abuso como los opiáceos y el alcohol. Es tentador especular que esto se traduce en un trastorno humano de purga por atracón como se ve en la bulimia. El atracón de azúcar y la purga, según los experimentos con ratas, producirían una liberación de DA que no está inhibida por la ACh en los accumbens.

Las salidas de GABA accumbens, bajo las influencias opuestas de DA y ACh, participan en el control de la liberación de glutamato hipotalámico lateral y GABA. El grupo de Rada tiene nuevos datos que muestran que las células de salida de GABA accumbens tienen receptores muscarínicos y que un agonista muscarínico inyectado en el NAc causa cambios significativos en la liberación de glutamato y GABA en el hipotálamo lateral (Rada et al, no publicado). Esto es consistente con la evidencia de microdiálisis e inyección local de que el glutamato hipotalámico lateral está involucrado en el inicio de una comida y el GABA en detenerla.,, Por lo tanto, el modelo está respaldado por la evidencia de que los productos accumbens participan en el control de los sistemas de alimentación y saciedad hipotalámicos. En los accumbens, DA y ACh pueden iniciar y detener la motivación para comer controlando estas funciones a través del glutamato y la liberación de GABA en el hipotálamo. Claramente, esto es una simplificación excesiva, pero es una teoría que nuestros datos respaldan actualmente y, por lo tanto, pueden ser parte del panorama más amplio que eventualmente emergerá.

CONCLUSIONES

Este artículo resume los datos que sugieren que una ingesta excesiva y repetida de azúcar puede provocar cambios en el cerebro y en el comportamiento que son notablemente similares a los efectos de las drogas de abuso. Por lo tanto, el azúcar puede ser adictivo en circunstancias especiales. Por otro lado, el exceso de grasa, o incluso la grasa dulce, ha dado resultados negativos en lo que se refiere a la abstinencia, lo que sugiere que diferentes sistemas neuronales están involucrados. Una dieta alta en grasas, si las ratas la consumen todos los días, puede provocar un aumento de peso adicional. Las ratas propensas a la obesidad con una dieta alta en grasas muestran niveles basales bajos de DA en la NAc, al igual que las ratas con bajo peso, lo que sugiere que ambas pueden comer de manera oportunista de una manera que restablezca los niveles de DA. Las oleadas de DA inducida por atracones pueden ser parcialmente responsables de las adaptaciones neuronales que se manifiestan como sensibilización locomotora y aumento de la motivación inducida por la abstinencia de los alimentos. Los opioides son otra parte importante de la imagen, pero el sistema exacto no se conoce, porque los opioides pueden inducir la alimentación en muchas regiones del cerebro. Parece que los opioides pueden ser responsables de los signos de abstinencia y de la incubación inducida por la abstinencia de la recaída inducida por la señal. ACh en la NAc es una de las fuerzas compensatorias en este proceso. El atracón de azúcar parece posponer la liberación de ACh, y la alimentación simulada lo atenúa en gran medida. Todo esto es consistente con un modelo en el que DA estimula el enfoque e inhibe las salidas de evitación en el NAc. ACh hace lo contrario, a menos que sea evitado por drogas de abuso, atracones de azúcar o purga.

AGRADECIMIENTOS

Con el apoyo de USPHS Grants DA10608, MH65024, y AA12882 (a BGH) y beca DK-079793 (a NMA).

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