Adicto a los alimentos sabrosos: comparando la neurobiología de la bulimia nerviosa con la de la adicción a las drogas (2014)

Natalie A. Hadad, MA y Lori A. Knackstedt, Ph.D.

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Modelado no purgado de BN

El modelo de "restricción / privación de alimentos" utiliza ratas para recapitular el tipo de BN que no se purga mediante la imposición de períodos de restricción o privación de alimentos y períodos de libre acceso a alimentos o alimentos sabrosos (por ejemplo, Hagan y Moss 1991; 1997). Después de tres ciclos de privación de alimentos a 75% del peso corporal normal, seguido de la recuperación al peso normal, las ratas muestran una alimentación similar a la del atracón durante la primera hora de la alimentación ad lib del chow de ratas (Hagan y Moss 1991). De manera similar, las ratas sometidas a 12-semanas de períodos de restricción de alimentos de 4-día seguidos de 2- a 4-períodos de acceso gratuito a chow o alimentos sabrosos experimentan hiperfagia durante los períodos de acceso libre (Hagan y Moss 1997). En particular, estas ratas exhiben patrones de alimentación aberrantes a largo plazo y continúan mostrando comportamientos de atracones incluso después de regresar a un horario de alimentación normal y peso corporal, particularmente cuando se presentan con alimentos sabrosos (Hagan y Moss 1997).

En el modelo de "adicción al azúcar", a las ratas se les da acceso intermitente a una solución de azúcar: 12-16 horas de privación de alimentos seguidas de 8-12 horas de acceso a 10% sacarosa o 25% glucosa más chow y agua diariamente (por ejemplo, Avena et al. 2008a, b; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). En comparación con las ratas de control, las ratas que reciben acceso intermitente a la sacarosa aumentan la ingesta de sacarosa y muestran comportamientos de atracón, que se definen por la cantidad de sacarosa consumida durante la primera hora de cada período de accesoAvena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). En particular, las ratas a las que se les da acceso intermitente a una solución de sacarosa comen voluntariamente un chow significativamente menos regular que las ratas que tienen acceso intermitente o ad libitum al chow (Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a). Esta hipofagia es similar a los patrones de alimentación de las personas con BN que tienden a restringir la ingesta de alimentos antes y después de los atracones (Asociación Americana de Psiquiatría 2013). Las ratas a las que se les da acceso intermitente al azúcar (pero no al chow regular) también muestran signos físicos de abstinencia (p. Ej., Chirrido de los dientes, agitación de la cabeza) después de 24-36 horas de privación. Este modelo permite la evaluación de las características neurobiológicas durante el atracón y la restricción posterior, que modela con precisión las características clave de la BN sin depuración.

A diferencia de los modelos descritos anteriormente, el modelo de "acceso limitado" no expone a las ratas a restricciones o privaciones de alimentos. Más bien, a las ratas se les da acceso ad libitum a comida estándar y agua, así como acceso intermitente a un alimento sabroso compuesto de grasa, azúcar o una combinación de grasa / azúcar durante las horas 1-2 (por ejemplo, Corwin y Wojnicki 2006; Wong et al. 2009). Las ratas a las que se les dio acceso intermitente al 100% de acortamiento vegetal aumentan la grasa y disminuyen voluntariamente el consumo regular de chow (Corwin y Wojnicki 2006). Esta disminución en el consumo de alimento estándar es similar a la de las ratas a las que se les dio acceso intermitente a una solución de sacarosa 10% (por ejemplo, Avena et al. 2008a) e hipofagia observada en individuos BN (Asociación Americana de Psiquiatría 2013). Por lo tanto, el modelo de "acceso limitado" recapitula los patrones de alimentación de individuos BN sin depuración mediante la captura de restricciones autoimpuestas junto con atracones.

Tomados en conjunto, el modelo de “restricción / privación de alimentos”, el modelo de “adicción al azúcar” y el modelo de “acceso limitado” inducen a comer en exceso. Además, se caracterizan por una restricción autoimpuesta o por experimentador. Como se detalla anteriormente, el atracón y la restricción son dos características clave de la BN sin depuración. Por lo tanto, al intercambiar períodos de atracones y restricción de chow y / o alimentos sabrosos, estos modelos sirven como modelos animales satisfactorios de BN sin depuración.

Modelado de purga BN

Crear un modelo animal del tipo de purga de BN ha sido difícil porque las ratas carecen de la anatomía muscular esofágica para vomitar. Por lo tanto, para capturar tanto los comportamientos de atracón como de purga en un modelo animal, los investigadores han combinado el modelo de rata de alimentación simulada con comer en exceso (por ejemplo, Avena et al. 2006b). En el modelo de rata de alimentación simulada, se inserta una fístula gástrica en el estómago o esófago de la rata, lo que produce un contacto mínimo entre los alimentos y la mucosa gástrica e intestinal del animal. Debido a que la fístula gástrica hace que el líquido ingerido se drene del estómago de la rata, la absorción de calorías es limitada (Casper et al. 2008). Mediante el ciclo de ratas alimentadas de forma simulada a través de un período de restricción de alimentos de 12-hora seguido de 12 horas de acceso gratuito a los alimentos, las ratas se alimentan de alimentos dulces y se purgan a través de la fístula gástrica (Avena et al. 2006b). Este procedimiento ha sido validado recientemente entre BN-individuos (ver Klein y Smith 2013). Específicamente, las mujeres BN que son modificadas de forma simulada bebiendo y escupiendo en soluciones líquidas se involucran en la hiperfagia, mientras que los controles normales y las mujeres con anorexia nerviosa no lo hacen. Por lo tanto, aunque los modelos animales no pueden captar completamente la complejidad de los trastornos de la alimentación humana (Avena y Bocarsly 2012), el modelo de rata de alimentación simulada, junto con el atracón, captura con precisión la purga de BN.

Criterios de inclusión en la presente revisión.

Los modelos animales descritos anteriormente recapitulan características clave de BN. Imitando a la BN sin depuración, los modelos de "restricción / privación de alimentos", "adicción al azúcar" y "acceso limitado" se combinan con la restricción autoimpuesta o por el experimentador. Es importante destacar que estas son dos características clave de la BN sin depuración (Asociación Americana de Psiquiatría 2000). Capturando los dos componentes principales de purgar BN (Asociación Americana de Psiquiatría 2000), el modelo de alimentación simulada / atracón recapitula el atracón acoplado con la purga. Existen otros modelos de BN, como el modelo de restricción de estrés que combina la restricción de alimentos con el estrés (por ejemplo, Hagan et al. 2002; Inoue et al. 1998). Sin embargo, estos modelos no se han utilizado para evaluar los cambios neurobiológicos abordados en este manuscrito y, por lo tanto, no se discutirán.

La presente revisión incluye modelos animales descritos anteriormente. Dado que la restricción y el atracón son los componentes principales de BN (Asociación Americana de Psiquiatría 2013), también se incluyen aquí los resultados de estudios que involucran ya sea Ayuno o atracones en animales de laboratorio. Comparamos los resultados de dichos estudios con los obtenidos utilizando varios modelos de adicción a las drogas, cada uno de los cuales captura componentes esenciales de la adicción humana: preferencia de lugar condicionado, autoadministración de drogas operantes, consumo oral de alcohol y el restablecimiento de la búsqueda de drogas después de la extinción de la droga. respuesta de búsqueda de drogas. Es importante destacar que, a diferencia de las revisiones recientes que comparan los fundamentos neurobiológicos de la adicción con la de atracones en los animales que conduce a la obesidad (por ejemplo, DiLeone et al. 2012; Volkow et al. 2013), los hallazgos de los estudios que utilizan modelos animales de obesidad no se incluyen aquí porque los individuos BN normalmente no tienen sobrepeso (Asociación Americana de Psiquiatría 2013).

Núcleo accumbens dopamina

La estimulación de las neuronas DA en el VTA hace que se libere DA en la NAc y regula el comportamiento motivado y la adquisición de la adicción a las drogas. El etanol, la nicotina, los opiáceos, las anfetaminas y la cocaína aumentan los niveles de DA en el NAc, pero las drogas que los humanos no abusan no alteran los niveles de DA en esta área (Di Chiara y Imperato 1988). Además, mientras que la liberación de DA se mantiene luego de la administración repetida de medicamentos, el efecto de los alimentos en la liberación de DA disminuye con el tiempo a menos que la disponibilidad de alimentos sea novedosa o inconsistente (Ljungberg et al. 1992; Mirenowicz y Schultz 1994). Aquí discutimos datos derivados de modelos animales de purga y no purga de BN que indican que la respuesta de NAc DA a los alimentos sabrosos difiere de la de chow regular.

En su estudio de las ratas de sacarosa que se alimentan de forma simulada con sacarosa, Avena y sus colegas (2006b) Se examinó la liberación de NAc DA en respuesta a la sacarosa. Las ratas en los grupos alimentados de forma simulada cuyas fístulas gástricas estuvieron abiertas durante la primera hora de acceso a los alimentos mostraron un comportamiento de atracones de sacarosa y consumieron significativamente más sacarosa durante la primera hora de acceso en todos los días de prueba (días 1, 2 y 21) en relación con Ratas alimentadas de verdad cuyas fístulas gástricas permanecieron cerradas. La microdiálisis in vivo reveló que el DA extracelular NAc aumentó significativamente tanto en ratas alimentadas simuladamente como en ratas reales en respuesta a la prueba de sacarosa en todos los días de prueba. Es importante destacar que, aunque la sacarosa ingerida durante el primer atracón se drenó inmediatamente de los estómagos de ratas alimentadas de forma simulada, la respuesta de DA en la NAc continuó observándose el día 21. Se han encontrado resultados similares utilizando variaciones del modelo de "adicción al azúcar". Exponer a las ratas a un período de restricción de alimentos de 12-hora seguido de un período de libre acceso a los resultados del azúcar en la ingesta diaria de azúcar y la liberación continua de DA en la cáscara NAc en los días 1, 2 y 21 del acceso al azúcar (Rada et al. 2005). En contraste, las ratas de control con acceso ad libitum al chow o al azúcar o el acceso ad libitum al chow con acceso a la sacarosa solo por 1-hora durante dos días no se suman al azúcar, ni muestran una liberación de DA mantenida en la capa NAc. En otro estudio, se privó a las ratas de alimentos durante 16 horas seguidas de acceso a chow durante 8 horas con una solución de sacarosa 10% disponible durante las primeras dos horas durante los días de 21, lo que resultó en atracones de azúcar y aumentos significativos en la DAc extracelular en el día 21 (Avena et al. 2008b). En el día 28, después de 7 días de ser reducido a 85% de su peso corporal original, las ratas que bebieron sacarosa mostraron un aumento en NAc DA que fue significativamente mayor que la liberación de NAc DA que resultó de beber sacarosa en peso corporal normal en el día 21 (Avena et al. 2008b). En otro estudio, el ciclo de ratas a través de 28 días del protocolo de "adicción al azúcar" seguido de 36 horas de ayuno dio como resultado una DA cáscara de NAc significativamente más baja en comparación con las ratas que recibieron acceso intermitente o ad libitum a chow (Avena et al. 2008a).

Tomados en conjunto, mientras que la restricción o la alimentación simulada combinadas con el atracón de sacarosa dan como resultado aumentos de NAc DA extracelulares que no se habitúan con el tiempo (por ejemplo, Avena et al. 2008b; Avena et al. 2006b; Colantuoni et al. 2001; Rada et al. 2005), Los niveles de DA disminuyen en la concha NAc durante los períodos de ayuno (por ejemplo, Avena et al. 2008a). Cuando el acceso de 2-hora a la sacarosa se recupera después de los períodos de ayuno, los niveles de NAc DA extracelular superan lo que se observa en los animales de control que tienen acceso a la sacarosa, lo que es indicativo de una respuesta DA sensibilizada (por ejemplo, Avena et al. 2008b). De manera similar, las ratas expuestas a cocaína, morfina, nicotina, tetrahidrocannabinol y heroína muestran un aumento de NAc DA extracelular (por ejemplo, Di Chiara y Imperato 1988; Gaddnas et al. 2002; Pothos et al. 1991; Tanda et al. 1997), mientras que la retirada de estas sustancias disminuye NAc DA (Acquas y Di Chiara 1992; Barak, Carnicella, Yowell y Ron, 2011; Gaddnas et al. 2002; Mateo, Lack, Morgan, Roberts y Jones, 2005; Natividad et al. 2010; Pothos et al. 1991; Rada, Jensen y Hoebel, 2001; Weiss et al. 1992; Zhang et al. 2012). Del mismo modo, la tasa de activación de las neuronas VTA DA disminuye con la morfina (Diana et al. 1999) y cannabinoide (Diana et al. 1998) retirada. Similar a la actividad DA en respuesta a la sacarosa después de un período de restricción (Avena et al. 2008b), Las concentraciones de NAc DA aumentan cuando las ratas se vuelven a exponer a la nicotina después de un período de retiro de 1 o 10-día de 4 o 12 semanas de autoadministración oral de nicotina (Zhang et al. 2012). La velocidad de activación de las neuronas VTA DA aumenta significativamente en respuesta a la morfina (Diana et al. 1999) y cannabinoide (Diana et al. 1998) Administración después de la retirada. Sin embargo, una inyección de prueba de cocaína después de 1 o 7 días de retiro de la autoadministración de acceso extendido no aumenta la DAc DA, lo que indica el desarrollo de tolerancia y no de sensibilización (Mateo et al., 2005). Después de la autoadministración de nicotina intravenosa de acceso corto, un desafío con nicotina después de 24 horas de abstinencia produce elevaciones de DA de NAc que son más bajas que las observadas en ratas sin fármaco, lo que también indica el desarrollo de tolerancia (Rahman, Zhang, Engleman y Corrigall, 2004). Si bien la autoadministración de metanfetamina de acceso extendido (Le Cozannet, Markou y Kuczenski, 2013) produce resultados similares a Rahman et al. (2004), las inyecciones de desafío con metanfetamina después de un acceso no contingente y corto a la autoadministración de metanfetamina dan como resultado una liberación de DA sensibilizada en relación con los controles ingenuos (Lominac, Sacramento, Szumlinski y Kippin, 2012).

En suma, Si bien la reintroducción de alimentos sabrosos después de un período de privación da como resultado la liberación de DA sensibilizada, solo se observa el mismo efecto después de la retirada de la nicotina oral autoadministrada, la metanfetamina autoadministrada de acceso corto y la administración no contingente de cannabinoides, morfina, y metanfetamina. La actividad DAT disminuye después de un período de ayuno (Patterson et al., 1998), que puede contribuir a un aumento de la DA observado en esta región del cerebro durante la realimentación. Se observa un efecto similar durante la retirada de la metanfetamina administrada por el experimentador (Alemán, Hanson y Fleckenstein, 2012).

Nucleus accumbens expresión de receptor de dopamina

Las ratas expuestas a un ciclo repetido de reabastecimiento de restricción con acceso tanto a glucosa como a chow durante los días 31 aumentan progresivamente la ingesta de glucosa, pero no la ingesta de chow (Colantuoni et al. 2001). Doce a 15 horas después del atracón, la unión del receptor D1 en la concha y el núcleo NAc es significativamente mayor en ratas con restricción de alimentos y con atracón de glucosa en comparación con los controles. WEn las horas 1.5 a 2.5 después de un atracón de sacarosa, las ratas con restricción de alimentos y con acceso limitado a la sacarosa y el chow durante los días 7 exhiben una unión a D2 significativamente menor en relación con las ratas que tienen acceso limitado al chow solo (Bello et al. 2002). En relación con los animales de control que solo recibieron chow, las ratas con acceso intermitente a la sacarosa durante los días 21 se vuelven dependientes de la sacarosa y exhiben una disminución del ARNm de D2 y un aumento del ARNm de D3 en la hora de NAc 1 después de obtener acceso a la sacarosa y el alimento. (Spangler et al. 2004).

Se han encontrado aumentos similares en la unión del receptor NAc D1 y / o los niveles de ARNm después de la administración repetida no contingente de cocaína (Unterwald et al. 2001), nicotina (Bahk et al. 2002), y la anfetamina (Young et al. 2011) Sin embargo, Le Foll et al. (2003) encontró solo un aumento en la unión de D3 y el ARNm, pero ningún cambio en D1 después de la nicotina no contingente. Similar, Metaxas et al. (2010) no se encontraron cambios en la expresión de D1 después de la autoadministración de nicotina. La autoadministración continua e intermitente de alcohol (Sari et al. 2006), y el acceso extendido a la autoadministración de cocaína (Ben-Shahar et al. 2007) aumenta el ARNm de D1 así como su expresión en la superficie (Conrad et al. 2010).

El aumento de la expresión de D1 probablemente conduce a una respuesta sensibilizada a DA. La liberación de DA y la estimulación posterior de los receptores D1 en la NAc que se produce tras la administración de fármacos adictivos produce una cascada de señalización que incluye un aumento en la expresión de factores de transcripción como ΔFosB (para una revisión, consulte Nestler et al. 2001). La prevención de la actividad transcripcional de ΔFosB reduce los efectos gratificantes de las drogas (Zachariou et al. 2006) y la sobreexpresión mejora la recompensa de drogas (Colby et al. 2003; Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006). La restricción de alimentos también aumenta los niveles de FosB en la NAc de ratas (Stamp et al. 2008; Vialou et al. 2011), lo que aumenta la motivación para obtener recompensas de alimentos altamente sabrosos, como lo demuestra el hallazgo de que la sobreexpresión de ΔFosB mediada por vector viral aumenta el consumo de alimentos sabrosos (Vialou et al. 2011). TPor lo tanto, es probable que BN aumente los niveles de ΔFosB en la NAc de manera similar a las drogas adictivas, lo que aumenta el valor gratificante de los atracones.

El atracón también resulta en una disminución de la unión de D2 en la NAc (p.ej, Bello et al. 2002; Colantuoni et al. 2001; Spangler et al. 2004). En particular, Taq1A, un polimorfismo genético común que se encuentra entre los individuos con BN y los adictos a las drogas (Berggren et al. 2006; Connor et al. 2008; Nisoli et al. 2007), está relacionado con la reducción de la densidad del receptor D2 (Neville et al. 2004). Aunque la cocaína disminuye la expresión de D2 en la NAc (Conrad et al. 2010), repetida nicotina administrada por el experimentador (Bahk et al. 2002), anfetamina administrada por el experimentador (Mukda et al. 2009), y alcohol autoadministrado (Sari et al. 2006) Incrementa la expresión de D2 entre ratas. A la luz del trabajo con drogadictos humanos que muestran reducciones en la unión a D2 (Volkow et al. 2001; Volkow et al. 1993), es interesante que no se observe el mismo fenómeno después de la exposición a la nicotina, la anfetamina o el alcohol en animales. Sin embargo, la reducción en la unión a D2 observada en humanos puede preceder a la exposición al fármaco y, por lo tanto, los niveles más bajos de D2 no se observarán necesariamente después de la exposición en animales. Una reducción en la expresión de D2 probablemente produciría un aumento en el flujo de salida de DA que podría provocar atracones o búsqueda de drogas.

En resumen, el consumo de sacarosa en modelos animales de BN da como resultado una elevación sostenida de NAc DA, un aumento de la unión al receptor D1 y el ARNm de D3, y una disminución de la unión del receptor D2 y un ARNm en la NAc. Mientras que los cambios de D1 y D3 son paralelos a los producidos por las drogas adictivas (con la posible excepción de la nicotina para los cambios de D1), Las reducciones de D2 no se observan en muchos estudios en animales sobre la adicción a las drogas. Es posible que si bien las reducciones de D2 presentes en los humanos sirven para impulsar el consumo de drogas, estas reducciones preceden al uso de drogas y no son causadas por ellas.

Dopamina en el área ventral tegmental.

Cuerpos de células dopaminérgicas en el proyecto VTA al PFC, hipocampo, amígdala y NAc. La liberación somatodendrítica de DA también ocurre en el VTA al disparar la célula (Beckstead et al. 2004) y tiene un impacto significativo en la actividad de las neuronas VTA dopaminérgicas. Esta forma de liberación de DA activa los autorreceptores D2 inhibitorios locales (Cragg y Greenfield 1997), inhibiendo así la activación de células DA en el VTA (Bernardini et al. 1991; Wang 1981; Blanco y Wang 1984) y liberación de DA en los campos de terminales PFC y NAc (Kalivas y Duffy 1991; Zhang et al. 1994). Por lo tanto, la liberación somatodendrítica de DA en el VTA desempeña un papel fundamental en la regulación de la transmisión de DA a lo largo de las proyecciones mesocorticolímbicas.

La microdiálisis in vivo se ha utilizado para examinar las concentraciones de VTA DA durante la realimentación. Las ratas fueron privadas de comida y agua durante 36 horas antes de un período de realimentación durante el cual se realizó la microdiálisis (Yoshida et al. 1992). Se observó un aumento significativo en las concentraciones de DA de VTA durante la realimentación y el consumo de alcohol en relación con la línea de base. Los niveles de VTA DA se mantuvieron durante 20-40 minutos después del final de las sesiones de alimentación y bebida. De manera similar, una inyección IP de etanol da como resultado un aumento de VTA DA extracelular dentro de 20 minutos, que luego llega a un pico de 40 minutos después de la inyección y luego desciende a la línea de base (Kohl et al. 1998). Asimismo, por vía intravenosa (Bradberry y Roth 1989) e IP (Reith et al. 1997; Zhang et al. 2001) administración de cocaína e inyecciones agudas de metanfetamina (Zhang et al. 2001) Incrementa la DA extracelular en la VTA. Mientras que los resultados de la Yoshida et al. (1992) el estudio sugiere un papel importante de VTA DA en los comportamientos de alimentación, las ratas en el estudio solo pasaron por un período de restricción y realimentación de alimentos, y no se evaluaron los comportamientos de atracones. Además, no hubo un grupo de control en el estudio, por lo que se desconoce si se vería el mismo efecto entre las ratas que no están expuestas al paradigma de la privación-realimentación. Como tal, es necesario realizar el mismo experimento utilizando un modelo animal de BN.

La transmisión a lo largo de la proyección mesolímbica también está modulada por los niveles de ARNm de DAT. El ARNm de DAT se sintetiza en el VTA y regula la recaptación de DA dentro del VTA. También se transporta a la NAc para regular la recaptación sináptica de la DA. Hasta la fecha, solo un estudio ha evaluado las adaptaciones de DAT en el VTA utilizando un modelo animal de BN (Bello et al. 2003). En el estudio, a las ratas se les restringió la comida o se les dio acceso ad libitum a sacarosa o chow estándar, seguido de una primera comida de sacarosa o chow estándar. Las ratas con restricción alimenticia que recibieron un acceso programado a la sacarosa consumieron significativamente más alimento que cualquier otro grupo de ratas. Sin embargo, a diferencia de investigaciones anteriores (por ejemplo, Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; Corwin y Wojnicki 2006; Hagan y Moss 1997), no se encontraron diferencias de grupo en la ingesta de sacarosa (Bello et al. 2003). Los resultados conflictivos pueden deberse al hecho de que Bello y sus colegas pasaron por el protocolo de ratas solo una vez y presentaron ratas con solo 20 minutos de acceso a sacarosa. Sin embargo, las diferencias de grupo en la ingesta de sacarosa surgen cuando las ratas pasan por la privación y el acceso varias veces y se les otorga acceso a la sacarosa para 1 a 12 horas (por ejemplo, Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; Corwin y Wojnicki 2006; Hagan y Moss 1997). No obstante, se encontró que las ratas aumentaron su ingesta de sacarosa en tres veces durante el transcurso de los días 7 (Bello et al. 2003), indicando comportamientos de atracón. En relación con los controles y las ratas que recibieron acceso libre o programado al chow, las ratas con acceso restringido a la sacarosa programada mostraron una unión DAT y niveles de mRNA significativamente mayores en la unión VTA y DAT en la NAc (Bello et al. 2003). Como se mencionó anteriormente, la NAc DA aumenta con la presentación de alimentos sabrosos, y la regulación positiva en la expresión DAT en la NAc puede ocurrir como un intento de compensar este aumento. Esto sugiere que el BN no purgado junto con el atracón de sacarosa produce efectos en el VTA DA que difieren de los producidos por la ingestión de alimentos no sabrosos. La exposición repetida a la anfetamina (Lu y Wolf 1997; Shilling et al. 1997) y nicotina (Li et al. 2004) aumenta el ARNm de VTA DAT. En contraste, la cocaína no contingente disminuye (Cerruti et al. 1994), mientras que el acceso limitado y extendido a la autoadministración de cocaína no tiene efecto sobre (Ben-Shahar et al. 2006), DAT mRNA expresión en el VTA.

La investigación con modelos animales de restricción de alimentos sugiere que los agentes dopaminérgicos VTA pueden regular esta característica clave de la BN sin depuración. En relación con las ratas de control con acceso libre a los alimentos, las ratas sometidas a una restricción alimentaria crónica muestran un aumento de la expresión de VTA de dos enzimas involucradas en la síntesis de DA: tirosina hidroxilasa (TH) y L-aminoácido descarboxilasa aromática (AAAD) (Lindblom et al. 2006). Por lo tanto, un período de ayuno puede preparar las neuronas VTA DA para liberar mayores cantidades de DA en la NAc al presentar alimentos sabrosos. La restricción crónica de alimentos da como resultado un aumento significativo en la expresión de DAT en el VTA (Lindblom et al. 2006). Sin embargo, es importante tener en cuenta que la restricción de alimentos es solo una de las características de la BN sin depuración. Por lo tanto, la investigación futura debe examinar cómo el atracón combinado con la restricción de alimentos o la purga influye en los niveles de VTA TH, AAAD y DAT. La administración crónica de cocaína y morfina aumenta significativamente la inmunorreactividad VTA TH (Beitner-Johnson y Nestler 1991), pero la administración de metanfetamina no altera significativamente los niveles de ARNm de TH en el VTA (Shishido et al. 1997).

En resumen, se han utilizado modelos animales que imitan el BN no purgado y otros componentes clave de la BN, como la restricción de alimentos, para encontrar un aumento del ARNm de DAT, una expresión elevada de enzimas asociadas con la síntesis de DA (TH y AAAD) y un aumento de las concentraciones de DA en la vta. Estos resultados son comparables a las neuroadaptaciones encontradas después de la exposición repetida a anfetamina, morfina y nicotina, pero entran en conflicto con las producidas por la cocaína no contingente y autoadministrada, así como por la administración de metanfetamina. En conjunto, los resultados preliminares revisados ​​en esta sección indican que las alteraciones dopaminérgicas VTA presentes en modelos animales de BN son similares a las presentes después de la exposición a ciertas drogas adictivas.

Los efectos de los antagonistas de la dopamina en el atracón y la búsqueda de drogas

Debido a que la liberación de DA se produce en la NAc durante el atracón, varios estudios han examinado la capacidad de administración sistémica de los antagonistas de los receptores D1 y D2 para modular este comportamiento. Usando el protocolo de acceso limitado con mezclas de grasa / sacarosa, Wong y sus colegas (2009) encontraron que el racloprida antagonista de D2 ejerce reducciones dependientes de la dosis en el consumo excesivo de alimentos sabrosos con concentraciones específicas de sacarosa. En su estudio, a las ratas se les permitió el acceso a una mezcla de 100% de acortamiento con 3.2, 10 o 32% de sacarosa (p / p) durante una hora, con acceso diario o intermitente (MWF). Solo las ratas a las que se les dio acceso intermitente a alimentos sabrosos que contenían 3.2 o 10% de sacarosa cumplieron con los criterios para atracarse. En estos animales, la dosis de racloprida 0.1 mg / kg (IP) aumentado atracones mientras que la dosis de 0.3 mg / kg (IP) disminuido Consumo de la comida palatable en ratas que consumen 3.2% sacarosa. La racloprida no tuvo un efecto en la ingesta entre ratas a las que se administró acceso diario o intermitente a una mezcla de grasa / sacarosa con una concentración alta de sacarosa (32%) en ninguna dosis, ni afectó el consumo en ratas a las que se les dio acceso diario. En un estudio similar realizado por el mismo grupo, se evaluaron las mismas dosis de raclopride para determinar su capacidad para reducir el consumo excesivo de alcohol. ya sea Alimentos grasos (manteca) o que contengan sacarosa (3.2, 10 y 32%) después de que los animales recibieran acceso diario o intermitente a estos alimentos (Corwin y Wojnicki 2009). Similar a los resultados del Wong et al. (2009) En el estudio, la dosis de 0.1 mg / kg de racloprida aumentó significativamente la ingesta de acortamiento entre las ratas expuestas al protocolo de acceso limitado y se le dio acceso 1 por hora intermitente a 100% de grasa, pero estos efectos no se observaron entre las ratas que recibieron acceso diario a la grasa (Corwin y Wojnicki 2009). La dosis más alta de raclopride (0.3 mg / kg) disminuyó el consumo de sacarosa para todos Condiciones del atracón de sacarosa. En otro estudio, las ratas tratadas con 0.3 mg / kg (IP) de racloprida y se les dio acceso 4-hora intermitente a una emulsión de grasa sólida 56% o acceso 4-hora diario a 18%, 32% o 56% emulsiones de grasa sólida disminuyeron significativamente su ingestaRao et al. 2008). La racloprida no altera el consumo regular de chow (Corwin y Wojnicki 2009; Rao et al. 2008; Wong et al. 2009), lo que indica que la racloprida influye específicamente en el consumo de alimentos sabrosos y solo lo hace en animales que consumen estos alimentos.

En relación con la adicción a las drogas, 0.1 mg / kg raclopride atenúa el restablecimiento de la cocaína inducido por el contexto (Crombag et al. 2002) y 0.25 mg / kg raclopride atenúa la recaída inducida por heroína (Shaham y Stewart 1996). La administración de dosis moderadas (0.1 mg / kg) y altas (0.3 mg / kg) de raclopride durante cinco días consecutivos evita la recaída del alcohol inducida por cannabinoides (WIN) (Alen et al. 2008). La infusión intra-amígdala de raclopride produce un efecto dependiente de la dosis en el restablecimiento de la búsqueda de cocaína, que es similar a sus efectos en la alimentación compulsiva: una dosis baja estimula el restablecimiento mientras que una dosis más alta lo atenúa (Berglind et al. 2006). Tomados juntos, las dosis altas de raclopride disminuyen, mientras que las dosis bajas aumentan, el consumo de grasas y sacarosa en ratas compulsivas, pero no en ratas sin atracones a las que se da acceso diario a alimentos sabrosos. En relación con el restablecimiento de la búsqueda de fármacos, los efectos de la racloprida en el atracón de sacarosa son similares a los producidos por las infusiones intraamígdala pero no por las inyecciones sistémicas.

El antagonista de D1 SCH 23390 reduce los atracones en alimentos sabrosos. El tratamiento de ratas con 0.1 o 0.3 mg / kg (IP) SCH 23390 reduce la ingesta de 3.2%, 10% y 32% de soluciones líquidas de sacarosa en ratas que reciben un acceso limitado (una hora / día) a la sacarosa diaria o intermitentemente, con efectos más Pronunciada para ratas a las que se ha dado acceso intermitente (Corwin y Wojnicki 2009). Además, una dosis de 0.3 mg / kg SCH 23390 reduce significativamente la ingesta de acortamiento para ratas a las que se administra diariamente y el acceso intermitente de 1-hora a la grasa, mientras que una dosis de 0.3 mg / kg no tiene efecto. En particular, SCH 23390 no influye en la ingesta de chow regular (Corwin y Wojnicki 2009; Rao et al. 2008; Wong et al. 2009). De manera similar, el tratamiento de ratas con SCH 23390 atenúa significativamente la respuesta del operante para acceder a los estímulos asociados con la cocaína, pero la respuesta a los estímulos estándar asociados con el chow no está influenciada en la mayoría de las dosis (Weissenborn et al. 1996). SCH 22390 también atenúa la renovación de la autoadministración de cocaína inducida por el contexto (Crombag et al. 2002), recaída inducida por la heroína (Shaham y Stewart 1996), recidiva de etanol (Liu y Weiss, 2002) y la restitución de heroína inducida por alimentos privados (Tobin et al. 2009) en ratas. SCH 22390 disminuye la autoadministración de nicotina (Sorge y Clarke, 2009; Escaleras, Neugebauer y Bardo, 2010) y autoadministración de cocaína (Sorge y Clarke, 2009). Si bien SCH 22390 atenúa significativamente la búsqueda de cocaína después de un período de abstinencia tanto en hombres como en mujeres que reciben un acceso corto a la autoadministración de cocaína, este efecto disminuye en los animales que reciben un acceso extendido (Ramoa, Doyle, Lycas, Chernau y Lynch, 2013), en línea con la reducción en la liberación de DA que ocurre después del acceso extendido (discutido arriba). En resumen, el antagonista de D1 SCH 22390 inhibe el consumo de alimentos sabrosos y atenúa el restablecimiento de la búsqueda de drogas.

Debido a que se observa una mayor liberación de DA en el NAc durante el atracón, es tentador sugerir que los efectos del antagonismo sistémico de D1 y D2 en el atracón están mediados por el NAc. Es necesario probar la capacidad de la infusión específica de agonistas y antagonistas en el NAc para reducir los atracones. El raclopride antagonista de D2 ejerce un efecto bifásico en el consumo excesivo de alimentos sabrosos; esto puede surgir como consecuencia de la diferente naturaleza de las dos poblaciones de receptores D2 (pre- y post-sináptico). Las dosis bajas de agonistas estimulan preferentemente los autorreceptores D2 presinápticos, lo que disminuye la liberación de DA (Henry et al. 1998). Se puede suponer que las dosis bajas de racloprida antagonista también tendrían un efecto preferencial en los autorreceptores, lo que aumentaría el flujo de salida de DA (por ejemplo, Ver et al. 1991) e impulsando el consumo de alimentos palatables. Una dosis alta también bloquearía los receptores post-sinápticos, disminuyendo así el consumo de alimentos sabrosos. Estos resultados indican que la liberación de DA y la unión a D1 post-sináptico, y posiblemente a D2, estimulan los receptores de atracones. El aumento de la liberación de DA a través del antagonismo de los autorreceptores D2 también aumenta el atracón. Estos resultados muestran resultados paralelos de una mayor unión a D1 y una menor unión a D2 en la NAc en ratas con antecedentes de atracones en alimentos sabrosos. Tomados en conjunto, es probable que la disminución de la expresión de NAc D2 conduzca a una mayor liberación de DA durante los episodios de atracones, mientras que una mejor expresión de D1 estimula a las neuronas post-sinápticas a responder de manera más potente a las liberaciones de DA durante un atracón.

Neurotransmisión glutamatérgica en BN

Las alteraciones en la expresión de los receptores de glutamato y las subunidades del receptor se han evaluado exhaustivamente después de la autoadministración de drogas adictivas por parte de roedores. El glutamato tiene múltiples tipos de receptores ubicados tanto pre- como post-sinápticamente. Aquí discutimos datos relevantes con respecto a tres receptores post-sinápticos que se sabe que median la neuroplasticidad: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA), N-metil-d-aspartato (NMDA), y receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5).

Tras la abstinencia de la autoadministración de cocaína de acceso prolongado, hay un aumento en la expresión superficial de NAc de la subunidad GluA1 del receptor tetramérico de AMPA, pero no hay cambios en la expresión de la subunidad GluA2 (Conrad et al. 2008). Esta adaptación da como resultado un aumento de la expresión de receptores de AMPA que carecen de GluA2 permeables al calcio (CP-AMPA), lo que a su vez aumenta la excitabilidad de las neuronas postsinápticas, lo que fortalece las conexiones sinápticas. (Conrad et al. 2008). Se han observado mayores CP-AMPA después de los días de retiro de 30, 45 y 70, pero no después de un solo día de retiro (Conrad et al., 2008; Ferrario et al., 2011; Wolf y Tseng, 2012) o después de un breve acceso a la autoadministración de cocaína (Purgianto et al. 2013). Las ratas con restricción alimenticia muestran un aumento significativo en la expresión de la densidad post-sináptica de GluA1 en el NAc en relación con los controles, mientras que la expresión de GluA2 no cambia (Peng et al. 2011). Por lo tanto, es factible que los períodos de restricción de alimentos que se producen durante la BN causen la inserción de CP-AMPA que luego alteran la capacidad de respuesta de las neuronas postsinápticas en la NAc al glutamato entrante. La autoadministración de drogas adictivas también produce un aumento en el glutamato liberado sinápticamente en la NAc, que provoca la recaída después de un período sin drogas; se ha demostrado que este aumento se produce en el caso de recaída al alcohol (Gass et al. 2011) cocaínaMcFarland et al. 2003), y la heroína (LaLumiere y Kalivas 2008). La potenciada liberación de glutamato combinada con las neuronas post-sinápticas altamente excitables que contienen CP-AMPA da como resultado un circuito que está preparado para impulsar el comportamiento de búsqueda de drogas (a través de las proyecciones NAc a las regiones de salida del motor del cerebro). Hasta la fecha, ningún estudio que haya utilizado modelos animales de BN o atracones ha examinado los niveles de glutamato en el NAc u otras regiones del cerebro después del consumo de alimentos sabrosos después de un período de abstinencia (restricción de alimentos). Sin embargo, si ocurriera tal aumento, apoyaría la hipótesis de que la pérdida de control sobre el consumo de alimentos sabrosos y drogas adictivas después de un período de abstinencia se basa en un neurocircuitry similar.

Apoyando la hipótesis de que la liberación de glutamato está involucrada en la BN, la memantina, antagonista del receptor NMDA, reduce el consumo de manteca similar a la del atracón en ratas no privadas y produce un aumento concomitante en el consumo de pienso estándar de laboratorio (Popik et al. 2011). El mismo estudio mostró que la MTEP (3- (2-Methyl-4-thiazolyl-ethynyl) pyridine), un modulador alostérico negativo de mGluR5, dio lugar a una tendencia para reducir el consumo de manteca de cerdo. Usando un modelo babuino de trastorno por atracón en el que a los babuinos se les dio acceso intermitente al azúcar con acceso ad libitum al chow estándar, Bisaga y sus colegas (2008) encontró que tanto la memantina como el MTEP disminuyen el consumo de azúcar en forma de atracones. Un efecto similar de la memantina en la frecuencia de atracones se observó en un ensayo clínico (Brennan et al. 2008).

Si bien los estudios de microdiálisis con glutamato aún no se han realizado con modelos animales de BN, el hecho de que los antagonistas de los receptores de glutamato memantina y MTEP disminuyan la hipótesis de que comer en exceso implica la transmisión glutamatérgica, aunque potencialmente en una región del cerebro fuera de la NAc. En roedores, se ha demostrado de manera fiable que el MTEP disminuye la búsqueda de cocaína (Bäckström y Hyytiä 2006; Knackstedt et al. 2013; Kumaresan et al. 2009; Martin-Fardon et al. 2009), alcohol (Sidhpura et al. 2010), metanfetamina (Osborne y Olive 2008), y opioides (Brown et al. 2012). Varios ensayos clínicos a pequeña escala han encontrado que la memantina reduce los efectos subjetivos de la nicotina (Jackson et al. 2009) y heroína (Comer y Sullivan 2007) y reduce los síntomas de abstinencia tanto de alcohol (Krupitsky et al. 2007) y opioides (Bisaga et al. 2001). Sin embargo, un estudio más grande controlado con placebo indicó que la memantina no reduce el consumo de alcohol en pacientes dependientes del alcohol (Evans et al. 2007). Curiosamente, en un estudio piloto de etiqueta abierta para pacientes con 29, la memantina redujo el tiempo dedicado al juego y aumentó la flexibilidad cognitiva (Grant et al. 2010), lo que indica que la memantina puede ser efectiva en pacientes con adicciones a conductas como el juego y la alimentación compulsiva, pero no a las drogas adictivas. En resumen, aunque hay pocas investigaciones que utilicen modelos animales de BN para examinar alteraciones en la transmisión de glutamato, los hallazgos preliminares revisados ​​en esta sección sugieren que adaptaciones similares en el sistema de neurotransmisores de glutamato pueden ser la base de BN y la búsqueda de fármacos.

Pérdida de control

La adicción a las drogas implica la transición de funciones ejecutivas declarativas a conductas habituales y una pérdida de control sobre el consumo de drogas que resulta de una interrupción de la actividad de PFC (Kalivas y O'Brien 2008; Koob y Le Moal 2001). Como se mencionó anteriormente, una de las características clave de BN es la sensación de pérdida de control sobre la alimentación, con la incapacidad de dejar de comer o controlar qué o cuánto se come (Asociación Americana de Psiquiatría 2013). Los estudios de imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) han encontrado que, en relación con los controles sanos, los individuos con BN muestran una actividad PFC significativamente menor durante las tareas cognitivas de control ejecutivo como el control de impulsividad (Marsh et al. 2011; Marsh et al. 2009). Los bajos niveles de actividad en las vías frontostriatales, incluido el CPP inferolateral izquierdo, están relacionados con la respuesta impulsiva (Marsh et al. 2009), indicando deterioro del funcionamiento ejecutivo entre las personas con BN. En relación con los controles, los individuos con BN muestran una mayor actividad en el PFC cuando se les presentan imágenes de alimentos (Uher et al. 2004), señalado con palabras negativas sobre la imagen corporal (Miyake et al. 2010), o muestran cuerpos con sobrepeso (Spangler y Allen 2012).

Tomados en conjunto, los individuos con BN muestran hipofrontalidad cuando se les presentan señales no relacionadas con los alimentos y actividad excesiva cuando se les presentan señales relacionadas con el trastorno. Este patrón de actividad también se observa entre los drogadictos. Específicamente, la hipoactividad en el PFC en respuesta a tareas cognitivas no relacionadas con las drogas es evidente entre los consumidores crónicos de cocaína (Goldstein et al. 2007), metanfetamina (Kim et al. 2011; Nestor et al. 2011; Salo et al. 2009), y el alcohol (Crego et al. 2010; Maurage et al. 2012). La presentación de adictos con imágenes de estímulos relacionados con las drogas aumenta la actividad de PFC entre los alcohólicos (George et al. 2001; Grusser et al. 2004; Tapert et al. 2004) cocaínaWilcox et al. 2011), y los individuos dependientes de la nicotie (Lee et al. 2005). Por lo tanto, los individuos BN muestran patrones aberrantes de actividad de PFC similares a los individuos drogadictos.

Sin conflicto de intereses

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