Modelos animales de alcohol y drogodependencias (2013).

La drogadicción tiene graves consecuencias sanitarias y sociales. En los últimos años de 50, se ha desarrollado una amplia gama de técnicas para modelar aspectos específicos de los comportamientos de consumo de drogas y ha contribuido enormemente a la comprensión de las bases neurobiológicas del abuso y la adicción a las drogas. En las últimas dos décadas, se han propuesto nuevos modelos en un intento de capturar los aspectos más genuinos de los comportamientos similares a la adicción en animales de laboratorio. El objetivo de la presente revisión es proporcionar una visión general de los procedimientos preclínicos utilizados para estudiar el abuso y la dependencia de las drogas y describir los avances recientes que se han realizado en el estudio de aspectos más específicos del comportamiento adictivo en los animales.

Introducción

La drogadicción es un inmenso desafío social, no solo por sus consecuencias relacionadas con la salud sino también por su impacto socioeconómico y legal en la sociedad. La adicción es un fenómeno humano que no se puede reproducir en un entorno de laboratorio sin restricciones inevitables. Sin embargo, algunas de las características de comportamiento de este síndrome pueden modelarse satisfactoriamente en animales de laboratorio. De esta manera, se ha desarrollado una amplia gama de técnicas para modelar aspectos específicos de los comportamientos de consumo de drogas. ^1,2 La posibilidad de estudiar estos comportamientos en animales ha contribuido a la comprensión de las bases neurobiológicas de la toma de drogas y de los sistemas cerebrales involucrados en las propiedades de recompensa de las sustancias psicoactivas. Sin embargo, el objetivo principal de la investigación del abuso de drogas es descubrir los mecanismos de la adicción; así, en las últimas dos décadas, se han propuesto nuevos modelos en un intento de capturar los aspectos más genuinos de los comportamientos similares a la adicción en animales de laboratorio. ²

El objetivo de la presente revisión es proporcionar una visión general de los procedimientos preclínicos utilizados para estudiar el abuso y la dependencia de las drogas y describir los avances recientes que se han realizado en el estudio de aspectos más específicos del comportamiento adictivo en los animales.

Modelo de botella de libre elección.

El modelo de botella de elección libre es un método de autoadministración no operante restringido a la vía de administración oral y más utilizado en la investigación de la adicción al alcohol. Este método no es invasivo, es técnicamente simple y utiliza la vía de administración por la cual los humanos consumen etanol. Los métodos orales de autoadministración de etanol presentan validez de cara y de construcción como modelo del consumo humano de alcohol, ya que los sujetos pueden elegir entre beber alcohol y la cantidad ingerida durante el tiempo de exposición. Este modelo puede usarse para investigar las consecuencias a corto o largo plazo de la exposición al etanol, así como los mecanismos neurobiológicos relacionados con el abuso del alcohol y la adicción. ¹ Además, estos métodos también pueden ser útiles para prospectar tratamientos farmacológicos para la prevención del consumo excesivo de alcohol, lo que apunta a su validez predictiva. ³

Richter y Campbell, ⁴ In1940, fueron los primeros en informar que las ratas de laboratorio consumen voluntariamente etanol. Mostraron que las ratas distribuyen su bebida entre una botella de agua y una botella que contiene una solución de etanol diluida, lo que originó la prueba de preferencia de dos botellas. El consumo de alcohol por parte de roedores se evalúa comúnmente con esta técnica, en la cual las soluciones de alcohol y agua están disponibles en sus jaulas, con alimentos disponibles a voluntad. Alternativamente, los animales pueden tener acceso simultáneo a agua y varias otras botellas que contienen diferentes concentraciones de etanol. El método de elección libre, que utiliza una o más botellas para ofrecer etanol, es útil para estimar la ingesta voluntaria y espontánea, ya que el animal no está obligado a beber el líquido. ⁵ En general, se ha demostrado que el consumo de alcohol aumenta cuando se presenta un mayor número de soluciones alternativas de alcohol. ⁶

La medición de la ingesta de etanol generalmente se realiza pesando agua y botellas de etanol una vez cada 24 horas. La preferencia de alcohol se define en términos de la ingesta de etanol en g de etanol / kg de peso corporal / día, y el porcentaje del total de líquidos consumidos. ⁷ Sin embargo, los efectos del etanol dependen no solo de la cantidad total de etanol consumido por una rata o ratón en 24 horas, sino también del curso temporal y el patrón de consumo de alcohol, medidos respectivamente por la frecuencia de aproximaciones a una solución de etanol y por la cantidad consumido por enfoque de consumo. ⁸ El uso de ambos criterios está destinado a eliminar el sesgo de los animales con un consumo aparentemente alto de alcohol debido al pequeño peso corporal o la alta ingesta de líquidos. ⁷

Los roedores estudiados en condiciones de acceso continuo a las soluciones generalmente no beben lo suficiente como para alcanzar concentraciones de etanol en la sangre por encima de 80 mg / dL (ratas) o 100 mg / dL (ratones), lo que puede considerarse consumo excesivo de alcohol en ratas y ratones, respectivamente . ^9,10 Se ha demostrado que el consumo de etanol aumenta con el acceso intermitente. El modelo de acceso intermitente (cada otro período de 24-hora) al etanol en ratas condujo a patrones de consumo de alto consumo de etanol (9 g / kg / día). ¹¹ Mucha evidencia sugiere que permitir el acceso al etanol de forma intermitente puede proporcionar un medio metodológico para mejorar la ingesta. ¹²

La concentración de alcohol es otro tema crítico en estos procedimientos, ya que las concentraciones bajas pueden consumirse debido a su sabor ligeramente dulce y las altas concentraciones rechazadas debido a su sabor aversivo. Por lo tanto, generalmente se considera que las concentraciones de etanol por debajo de 4% (v / v) no crearán concentraciones en la sangre lo suficientemente altas como para causar efectos farmacológicos relevantes, y que una concentración en el rango de 8-12 es un estándar adecuado para el consumo por parte de roedores. . Como la mayoría de las cepas de roedores generalmente no beben de soluciones de etanol altamente concentradas, se han desarrollado varios procedimientos para entrenar a los roedores para que se administren por vía oral cantidades farmacológicamente relevantes de alcohol, incluida la presentación de concentraciones ascendentes de etanol y la restricción de un período de tiempo de Exposición al etanol. ^1,6

Otra forma de aumentar el consumo de etanol implica la manipulación del valor de incentivo de la solución al aumentar su palatabilidad; Esto se puede lograr mediante la adición de un agente saborizante dulce, como sacarosa o sacarina, a la solución de etanol. La concentración del edulcorante se puede mantener constante o disminuir progresivamente durante el período de exposición. ¹²

Es importante tener en cuenta que desde los 1940s tardíos, se han creado cepas de roedores mediante reproducción selectiva para una alta preferencia de etanol. Desde entonces, varias cepas de ratas y ratones han sido seleccionadas por preferencia de etanol alta vs. baja y se han utilizado en cientos de publicaciones en el campo de la adicción al alcohol. ¹³

Dieta líquida

En el estudio clásico de Lieber & DeCarli, ¹⁴ Se añadió etanol en altas concentraciones a una dieta líquida que era la única fuente de nutrición, lo que obligó a las ratas o ratones a tomar el etanol contenido en la dieta. La dieta se compuso de tal manera que su valor nutricional superó las propiedades gustativas aversivas del alcohol y produjo ingestas de alcohol de hasta 14-16 g / kg / día.

En un estudio más reciente realizado por Gilpin et al., ¹⁵ a las ratas se les permitió el acceso ad libitum a una dieta líquida con etanol 9.2% (v / v) en la cual 41% de las calorías de la dieta se derivaron de etanol. Los autores demostraron que la ingesta diaria promedio de 9.2% (v / v) de la dieta de alcohol y líquido fue de 79.04 ± 3.64 mL durante todos los días del experimento, que fue equivalente a una ingesta de etanol de 9.52 ± 0.27 g / kg / día. Las concentraciones medias de alcohol en sangre resultantes fueron 352 mg / dL, medidas dos horas después del comienzo del ciclo de oscuridad, y cerca de 80 mg / dL 8 horas después del inicio del ciclo de luz. Por lo tanto, aunque el consumo de la dieta líquida es menor durante la fase ligera, las ratas consumieron lo suficiente como para mantener concentraciones de alcohol en sangre farmacológicamente relevantes. La ingesta de etanol durante la exposición a la dieta líquida también fue capaz de elevar la respuesta del alcohol operante cuando se probaron ratas durante la extracción de la dieta líquida.

Además de la capacidad de producir una constelación específica de síntomas de abstinencia somática en animales por lo demás sanos, ^16,17 y permitir el estudio de las propiedades de refuerzo y motivación del etanol, ¹⁵ La técnica de alimentación de alcohol como parte de una dieta líquida conduce a niveles de alcohol en sangre que imitan las condiciones clínicas y permite duplicaciones experimentales de muchas complicaciones patológicas causadas por el alcohol, como la enfermedad alcohólica del hígado graso, diversos trastornos metabólicos inducidos por el alcohol y la interacción de Etanol con solventes industriales, muchos medicamentos de uso común y nutrientes. ¹⁸

Vapor de alcohol

El modelo de inhalación de vapor de alcohol se desarrolló en un intento de inducir un estado de dependencia del alcohol. ^19,20 El protocolo emplea sistemas de inhalación de vapores de alcohol que están disponibles comercialmente para exponer ratas o ratones al vapor de etanol. La inhalación de vapor de alcohol es un procedimiento no invasivo que permite el control de la dosis, la duración y el patrón de exposición según lo determinado por el experimentador, y no está limitado por la predisposición de un animal a consumir alcohol voluntariamente. Al cesar la exposición a los vapores de alcohol, los animales muestran signos de tolerancia y dependencia física y pueden someterse a pruebas para detectar una multitud de comportamientos relacionados con la abstinencia aguda y la abstinencia aguda y prolongada. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ expusieron ratas a vapor de alcohol durante 4 horas y midieron la concentración de alcohol en los dializados cerebrales y las muestras de sangre recogidas de la vena de la cola a intervalos de 30-minuto durante la exposición de 4-hour, así como las horas de 8 después de la terminación de la exposición al vapor de alcohol. Encontraron que los niveles máximos de alcohol alcanzados en sangre y cerebro durante la exposición al vapor eran 208 ± 15 mg / dL y 215 ± 25 mg / dL respectivamente. Ocho horas después del cese de la exposición al vapor de alcohol, los niveles de alcohol en sangre y cerebro regresaron a la línea de base previa al vapor, aproximadamente 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ también expuso a las ratas al vapor de alcohol intermitente crónico para modelar la condición humana en la cual la exposición al alcohol ocurre en una serie de ingestas prolongadas seguidas de períodos de abstinencia. El vapor se entregó en un horario intermitente (encendido en 6: 00 pm, apagado en 8: 00 am) por un período de semanas 4. La exposición crónica al vapor intermitente provoca una mayor administración de alcohol que la exposición continua al vapor. ²² Los niveles de alcohol en sangre se evaluaron mediante un muestreo de la vena de la cola y los valores de etanol evaporado (ml / h) en la cámara de vapor se ajustaron según fue necesario para mantener los niveles de alcohol en sangre en el rango de 125-250 mg / dL. Los autores emplearon procedimientos operantes para probar los aspectos motivacionales de la dependencia del alcohol. La exposición al vapor aumentó las respuestas operantes para 10% p / v de alcohol oral cuando las ratas se analizaron a las 6-8 horas de retiro durante los días representativos de la prueba de vapor. Estudios previos que utilizaron el modelo de vapor de alcohol intermitente crónico mostraron que los síntomas motivacionales de dependencia están presentes en ratas en los puntos de tiempo de abstinencia agudo, como lo demuestra el aumento del comportamiento similar a la ansiedad, el consumo mayor de alcohol y la mayor disposición a trabajar por el alcohol temprano durante la abstinencia aguda. incluso cuando los animales todavía tienen alcohol en la sangre debido a la exposición al vapor. ^21–25 Todos los modelos animales de dependencia del alcohol son, de hecho, modelos de componentes de la dependencia del alcohol.

El modelo de exposición al vapor tiene una débil validez de cara, ya que los animales se ven obligados a consumir etanol. El aspecto más interesante de este modelo es su validez predictiva (qué tan bien el modelo animal predice los mecanismos y los tratamientos potenciales para la condición humana). Por ejemplo, el acamprosato, un fármaco que bloquea el consumo de recaídas en alcohólicos humanos mediante la supresión del deseo, suprime de manera efectiva el consumo de alcohol en ratas dependientes del alcohol mediante la inhalación de vapor, pero no en controles no dependientes que no hayan estado expuestos al vapor de alcohol. ²⁶

Operante autoadministración

El procedimiento más directo para evaluar las propiedades de refuerzo de una sustancia es probar si los animales trabajarán (en general, esto significa presionar una palanca) para obtener la sustancia. El uso de modelos de autoadministración de drogas para estudiar la adicción se basa en el supuesto de que las drogas actúan como reforzadores; es decir, aumentan la probabilidad del comportamiento que resulta en su entrega. Por tanto, la autoadministración del fármaco se considera una respuesta operante reforzada por los efectos del fármaco, y es un procedimiento común para estudiar la ingesta voluntaria del fármaco en animales de laboratorio. Bajo este procedimiento, un animal realiza una respuesta, como presionar una palanca, que administra una dosis de un medicamento. Se supone que las drogas tienen similitudes funcionales con otros reforzadores, como los alimentos, que han sido estudiados tradicionalmente en el campo del condicionamiento operante por Skinner en la década de 1930. ²⁷

El condicionamiento operante se ha aplicado como un modelo animal de adicción a las drogas desde los 1960. Semanas ²⁸ describió, en 1962, una técnica para la autoadministración intravenosa de morfina en ratas. Desde entonces, la autoadministración operante se ha demostrado para la heroína, ^29,30 cocaína, ^31–33 anfetamina, ³⁴ nicotina, ^35–37 etanol, ^38–40 y delta-9-THC. ⁴¹

La autoadministración intravenosa se considera el modelo experimental más confiable y predictivo para la evaluación de los efectos de refuerzo de fármacos en animales. ²⁷ Este método exhibe una alta validez presencial y predictiva para la evaluación de las propiedades de refuerzo de los fármacos. Sin embargo, la evaluación de la validez predictiva de los modelos de autoadministración para detectar los posibles efectos terapéuticos de las sustancias en el tratamiento de la adicción a las drogas está limitada por el hecho de que muy pocos medicamentos están disponibles para este propósito y, en la actualidad, están casi completamente restringido al alcohol o al cigarrillo. ^1,27

El aparato utilizado en la realización de un procedimiento de autoadministración de fármacos operantes consiste en cámaras disponibles en el mercado conocidas como cajas operantes o cajas Skinner. La cámara tiene un panel equipado con palancas que son presionadas por el animal y transmiten la respuesta que activará una bomba de infusión y administrará una dosis del medicamento. También se pueden usar otros sistemas basados ​​en otras respuestas, tales como pinchar la nariz para ratones o picotear en el disco para palomas. La administración del medicamento se puede programar para que coincida con la ocurrencia de otros eventos, como luces o tonos, como estímulos discriminativos y / o refuerzos secundarios. El fármaco se administra comúnmente a través de un catéter intravenoso, aunque también se pueden usar otras vías, como la vía oral para etanol o la inhalación de nicotina. ^27,36

La autoadministración intravenosa implica la implantación quirúrgica de un catéter en la vena yugular. El catéter se pasa por vía subcutánea a la espalda de la rata, de donde sale a través de una pequeña incisión y se fija a un pedestal de plástico que se puede montar dentro de un sistema de arnés. Después de la cirugía, se deja que los animales se recuperen durante varios días en sus jaulas domiciliarias, con libre acceso a comida y agua, antes del inicio del procedimiento de acondicionamiento. Un orificio en el techo de la cámara operativa permite el paso y el movimiento libre del catéter atado, que está conectado a un pivote compensado y una bomba de infusión. ^27,36

La primera fase de este modelo es la adquisición del comportamiento operante. Para ello, los animales son entrenados en un refuerzo continuo en el que cada respuesta (presión de la palanca) se refuerza con la entrega de una infusión del fármaco (autoadministración intravenosa) o una gota de la solución (autoadministración oral). La adquisición de la autoadministración de fármacos es sensible a las manipulaciones ambientales y farmacológicas. Por ejemplo, Covington & Miczek ⁴² informaron que una proporción significativamente mayor de ratas previamente expuestas a cocaína (15.0 mg / kg por vía intraperitoneal, una vez al día durante 10 días) adquirieron autoadministración de cocaína que los animales de control que recibieron tratamiento previo con solución salina.

En el paradigma de autoadministración, se utilizan programas de proporción progresiva (RP) para evaluar la motivación para obtener un fármaco. Se implementa un programa de refuerzo de relaciones públicas mediante un aumento en el número de respuestas necesarias para obtener la administración de la infusión de fármaco. Por ejemplo, Richardson y Roberts ⁴³ propuso un algoritmo para cada infusión sucesiva de cocaína con el fin de producir una serie de demandas de respuesta crecientes que comenzarían con una proporción de uno y aumentarían lo suficientemente rápido como para que la rata no cumpliera con un criterio de respuesta sucesiva en 60 minutos, durante 5 horas. sesión. La progresión de la relación fue 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... La última relación completada, que da como resultado la infusión, se define como el punto de ruptura. En el protocolo de autoadministración, el punto de ruptura según los programas de RP refleja la motivación del animal para autoadministrarse el fármaco.

Recientemente, utilizamos el programa PR para evaluar posibles elevaciones en el punto de ruptura para la provisión de nicotina intravenosa en animales preexpuestos a estrés variable. Después de la fase de adquisición y mantenimiento, se evaluó la autoadministración de acuerdo con un programa PR de refuerzo farmacológico. La progresión de los requisitos de respuesta siguió el algoritmo 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Las ratas tenían 60 minutos para completar con éxito cada requisito de proporción. La infusión final administrada se definió como el punto de ruptura. ^36,37 En nuestro estudio, los programas de RP revelaron un aumento significativo en los puntos de ruptura en ratas previamente expuestas al estrés en relación con los controles, lo que sugiere que la exposición al estrés puede aumentar la motivación para la autoadministración de nicotina. Estos datos son consistentes con otros hallazgos que muestran que la exposición a cuatro episodios de estrés por derrota aumenta el punto de ruptura de la cocaína durante un programa de relaciones públicas. ⁴² De manera similar, se ha demostrado que las ratas expuestas a estrés por shock en el pie habían aumentado los puntos de ruptura de RP para la heroína en relación con sus controles. ⁴⁴

El protocolo de autoadministración también se puede usar para medir los efectos de refuerzo de los medicamentos en condiciones de acceso prolongado (generalmente 24 horas) en un programa de refuerzo continuo, que se conoce como atracón. Los resultados de nuestro laboratorio mostraron que el tratamiento previo con cocaína aumentó el consumo de nicotina en una sesión de 24-hora de la autoadministración intravenosa de nicotina. ³⁷

La principal desventaja de los procedimientos de autoadministración es que requieren mucho tiempo y son relativamente caros en comparación con otros métodos. Además, los estudios a largo plazo que utilizan la vía intravenosa en roedores están limitados por la duración de los catéteres implantados. ²⁷

Lugar acondicionado

En el procedimiento de preferencia condicionada, los efectos del fármaco, que se presume que actúan principalmente como estímulo no condicionado (EE. UU.), Se combinan repetidamente con un estímulo previamente neutral. En este proceso, que es de naturaleza pavloviana, el estímulo neutral adquiere la capacidad de actuar como un estímulo condicionado (CS). A partir de entonces, esta CS podrá provocar un comportamiento de aproximación cuando el medicamento tenga propiedades apetitivas. Los métodos más comunes utilizados para estudiar la preferencia condicionada aplican un estímulo ambiental como el CS y se denominan preferencia de lugar condicionado (CPP). El aparato de prueba para el paradigma de CPP generalmente consiste en cajas con dos compartimentos distintos, separados por puertas de guillotina, que difieren en las dimensiones del estímulo. Por ejemplo, los compartimentos pueden diferir en el piso, el color de la pared, el patrón o las señales olfativas. ⁴⁵ Un tercer compartimiento (neutral) que no se emparejará con el medicamento también está comúnmente presente en el aparato. ⁴⁶

Un protocolo de CPP típico consta de tres fases: preacondicionamiento, condicionamiento y posacondicionamiento (prueba). En la fase de preacondicionamiento, cada animal (rata o ratón) se coloca en el compartimiento neutral con las puertas de guillotina eliminadas para permitir el acceso a todo el aparato durante 15 minutos durante 3 días. El día 3, el animal se coloca en el aparato y se registra el tiempo empleado en cada compartimiento. Para la fase de acondicionamiento, los compartimentos están aislados por las puertas de guillotina y el mismo animal recibe inyecciones alternas de la droga y su vehículo. La inyección de drogas se combina con un compartimento específico y la inyección del vehículo con la alternativa. Inmediatamente después de cada inyección, el animal queda confinado por minutos 30-40 en el compartimiento correspondiente. Para la prueba de acondicionamiento, el animal se coloca en el compartimiento neutral con las puertas de guillotina retiradas para permitir el acceso a todo el aparato. El tiempo empleado en cada compartimento se registra para los minutos 15 como se describe para la fase de preacondicionamiento; La prueba se realiza en una condición libre de drogas. ⁴⁶ Un aumento en el tiempo pasado en el compartimiento combinado con el efecto del fármaco indica el desarrollo de CPP y, por lo tanto, el efecto apetito del fármaco.

La CPP se ha informado de todos los medicamentos que causan dependencia en los seres humanos; sin embargo, los resultados son más robustos para opiáceos y psicoestimulantes. ⁴⁵

Estudios en animales de comportamiento adictivo.

El uso de los modelos descritos anteriormente ha aumentado significativamente nuestra comprensión de las bases neurobiológicas de la toma de drogas. Sin embargo, el objetivo principal de la investigación del abuso de drogas es centrarse en los mecanismos de la adicción. La adicción no es solo tomar drogas, sino mantener el uso compulsivo de drogas a pesar de las consecuencias adversas. La pérdida de control resulta en un mayor consumo de drogas, en la búsqueda compulsiva de drogas y en la incapacidad de abstenerse de su uso. Por lo tanto, en los últimos años, se han realizado grandes esfuerzos para utilizar el método de autoadministración para modelar elementos más específicos del comportamiento adictivo en lugar de simplemente investigar el refuerzo de las drogas. En particular, se han dirigido esfuerzos para identificar si los criterios del DSM-IV para el diagnóstico de la adicción a las drogas se pueden modelar en un animal. ²

El estudio de referencia de Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ Es un ejemplo de esta nueva estrategia para la investigación de la adicción a las drogas. Los autores utilizaron la autoadministración intravenosa de cocaína para investigar si se podían observar conductas similares a las de las adicciones en roedores. Mostraron que los comportamientos que se asemejan a tres de los criterios diagnósticos esenciales para la adicción (dificultad para detener o limitar el consumo de drogas; una motivación extremadamente alta para tomar la droga, con actividades centradas en su adquisición y consumo, y el uso continuo de sustancias a pesar de sus consecuencias adversas) pueden ser Modelado en ratas entrenadas para auto administrarse cocaína.

La escalada del uso de drogas es característica de la transición del uso ocasional de drogas a la adicción. El acceso prolongado prolongado (atracón, ver más arriba) se ha utilizado ampliamente para demostrar la escalada de la ingesta de drogas, especialmente de cocaína y etanol. Las ratas con acceso extendido a la autoadministración de drogas aumentan gradualmente su ingesta en el transcurso de los días, de una manera que no está directamente relacionada con la tolerancia. Por ejemplo, las ratas con acceso extendido (6 horas / día) a la autoadministración de cocaína aumentaron gradualmente su consumo de cocaína a lo largo de los días, mientras que aquellas con acceso limitado a las drogas (1 hora / día) mantuvieron tasas notablemente estables de autoadministración de drogas, incluso después Varios meses de pruebas. ^48,49 La escalada de la ingesta de cocaína con acceso extendido a la droga autoadministrada se ha informado en varios informes. ^50–52 Las ratas que mostraron una mayor autoadministración de cocaína también mostraron una mayor motivación para la droga, como lo demuestra el aumento de los puntos de ruptura en los programas de relaciones públicas, ⁵³ que modela otra característica de comportamiento del comportamiento adictivo.

El uso compulsivo de drogas a pesar de las consecuencias adversas también se ha modelado en estudios preclínicos. En estos estudios, el comportamiento de buscar o tomar drogas se combinó con un estímulo negativo. Por ejemplo, Vanderschuren et al. ⁵⁴ demostraron que el emparejamiento de un CS aversivo (shock de pie) con autoadministración de cocaína suprimió el comportamiento de búsqueda de drogas en ratas con experiencia limitada de autoadministración de cocaína, pero no en ratas que habían tenido acceso prolongado previo a la toma de cocaína.

En estudios que usan ingestión oral de medicamentos, especialmente etanol, la ingesta de una solución que contiene quinina de sabor amargo se usa comúnmente como estímulo aversivo. ⁵⁵ La adición de quinina a una solución de etanol que había estado disponible previamente para las ratas durante los meses de 3-4 no redujo su consumo de etanol a pesar del sabor amargo de la quinina. ⁵⁶ Del mismo modo, Lesscher et al. ⁵⁷ informaron que los ratones se volvieron indiferentes a la quinina después del acceso prolongado (8 semanas) al etanol, ya que bebían cantidades iguales de etanol de botellas con y sin quinina en una concentración aversiva.

La dificultad para abstenerse del consumo de drogas también es característica de la adicción a las drogas; esto se puede estudiar en animales de laboratorio evaluando la búsqueda de drogas en el modelo de autoadministración cuando la droga ya no se administra en respuesta a una presión de palanca del animal. Esta resistencia a la extinción del comportamiento operante se ha observado en ratas con un historial de acceso extendido a la autoadministración de heroína o cocaína. ^47,58

La adicción tiene características de un trastorno crónico recurrente. De hecho, un número significativo de personas adictas recaen en el consumo de drogas incluso después de un período prolongado de abstinencia; por tanto, un modelo preclínico para la recaída también es importante en el estudio de los mecanismos de la adicción. En este sentido, de Wit & Stewart ⁵⁹ informaron que las inyecciones de cocaína de cebado no contingentes o la reexposición a señales pareadas de cocaína restablecieron el comportamiento de presión de palanca después de la extinción de la respuesta operante. Sobre la base de estos resultados, sugirieron que su modelo de restablecimiento podría usarse para estudiar los factores involucrados en la recaída en el uso de drogas.

Dos modelos animales han demostrado ser especialmente útiles para estudiar la recaída. ⁶⁰ Una es el restablecimiento de la autoadministración. ^61,62 El segundo modelo experimental para estudiar la recaída en animales es el restablecimiento de la CPP. ^46,63,64 En estos modelos, los animales primero se entrenan para adquirir la respuesta condicionada y luego se someten a un proceso de extinción de este comportamiento. Una vez que se extingue el comportamiento, se imponen manipulaciones experimentales (es decir, la exposición contingente a estímulos de drogas o no) y conducen a la reanudación de un comportamiento previamente reforzado con drogas. La aparente similitud de este resultado y la recaída ha llevado al uso de este procedimiento como modelo de recaída y como evaluación del deseo. ⁶⁰

Un aspecto relevante del modelo de reincorporación es la observación de que también se informa que los factores que provocan la recaída y el deseo en los seres humanos restituyen la búsqueda de drogas en animales de laboratorio. Estos factores incluyen la reexposición a la droga o señales asociadas a la droga y la exposición a factores estresantes. ^65,66

La exposición a eventos estresantes se considera un factor importante responsable de la recaída del fármaco. ^67,68 Los estudios preclínicos han demostrado que el estrés puede restablecer la autoadministración de nicotina, cocaína, heroína y etanol. ^69–71 De manera similar, varios estudios han demostrado que la exposición al estrés induce el restablecimiento de CPP inducida por opioides, anfetamina, cocaína y nicotina. ^64,71–74

Existe evidencia razonable para respaldar la validez nominal del modelo de reincorporación, pero ni su validez predictiva ni su equivalencia funcional se han establecido completamente. ⁶⁰

Observaciones finales

Esta revisión ha resumido algunos procedimientos comúnmente utilizados para la evaluación de responsabilidad por abuso y dependencia. Estos modelos animales se emplean ampliamente para estudiar los mecanismos neurobiológicos y moleculares de la toma de fármacos. Además, los recientes avances en el modelado de los síntomas de adicción en estudios con animales, basados ​​en los criterios del DSM-IV, presentan una oportunidad emocionante para el estudio de los antecedentes neuronales y genéticos de la adicción a las drogas. Estos nuevos enfoques también son herramientas excelentes para la investigación de agentes terapéuticos para mejorar las estrategias de afrontamiento en el paciente adicto.

Cleopatra S. Planeta es investigadora del Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico and Tecnológico (CNPq).

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Correspondencia: cleopatras. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasil. Email: [email protected]

Divulgación Los autores reportan ningún conflicto de intereses.