Modelos animales de alcohol y drogodependencias (2013).

La drogadicción tiene graves consecuencias sanitarias y sociales. En los últimos años de 50, se ha desarrollado una amplia gama de técnicas para modelar aspectos específicos de los comportamientos de consumo de drogas y ha contribuido enormemente a la comprensión de las bases neurobiológicas del abuso y la adicción a las drogas. En las últimas dos décadas, se han propuesto nuevos modelos en un intento de capturar los aspectos más genuinos de los comportamientos similares a la adicción en animales de laboratorio. El objetivo de la presente revisión es proporcionar una visión general de los procedimientos preclínicos utilizados para estudiar el abuso y la dependencia de las drogas y describir los avances recientes que se han realizado en el estudio de aspectos más específicos del comportamiento adictivo en los animales.

Introducción

La drogadicción representa un inmenso desafío social, no solo por sus consecuencias para la salud, sino también por su impacto socioeconómico y legal en la sociedad. La adicción es un fenómeno humano que no puede reproducirse en un laboratorio sin limitaciones inevitables. Sin embargo, algunas de las características conductuales de este síndrome pueden modelarse satisfactoriamente en animales de laboratorio. De esta manera, se han desarrollado diversas técnicas para modelar aspectos específicos de las conductas de consumo de drogas. ^{^1,2 La} posibilidad de estudiar estas conductas en animales ha contribuido a la comprensión de las bases neurobiológicas del consumo de drogas y de los sistemas cerebrales implicados en las propiedades de recompensa de las sustancias psicoactivas. No obstante, el principal objetivo de la investigación sobre el abuso de drogas es descubrir los mecanismos de la adicción; por lo tanto, en las últimas dos décadas, se han propuesto nuevos modelos en un intento por capturar los aspectos más genuinos de las conductas similares a la adicción en animales de laboratorio.^²

El objetivo de la presente revisión es proporcionar una visión general de los procedimientos preclínicos utilizados para estudiar el abuso y la dependencia de las drogas y describir los avances recientes que se han realizado en el estudio de aspectos más específicos del comportamiento adictivo en los animales.

Modelo de botella de libre elección.

El modelo de botella de libre elección es un método de autoadministración no operante restringido a la vía oral y el más utilizado en la investigación sobre la adicción al alcohol. Este método es no invasivo, técnicamente sencillo y utiliza la vía de administración mediante la cual los humanos consumen etanol. Los métodos de autoadministración oral de etanol presentan validez aparente y de constructo como modelo de consumo de alcohol en humanos, ya que los sujetos pueden elegir si beber alcohol, así como la cantidad ingerida durante el tiempo de exposición. Este modelo puede utilizarse para investigar las consecuencias a corto o largo plazo de la exposición al etanol, así como los mecanismos neurobiológicos relacionados con el abuso y la adicción al alcohol.^¹ Además, estos métodos también pueden ser útiles para prospectar tratamientos farmacológicos para la prevención del consumo excesivo de alcohol, lo que apunta a su validez predictiva.^³

Richter y Campbell, ^en 1940, fueron los primeros en informar que las ratas de laboratorio consumen etanol voluntariamente. Demostraron que las ratas distribuyen su consumo de agua entre una botella de agua y una botella que contiene una solución diluida de etanol, lo que dio origen a la prueba de preferencia de dos botellas. El consumo de alcohol en roedores se evalúa comúnmente mediante esta técnica, en la que las soluciones de alcohol y agua están disponibles en sus jaulas, con alimento disponible a libre disposición. Alternativamente, los animales pueden tener acceso simultáneo a agua y a varias otras botellas que contienen diferentes concentraciones de etanol. El método de libre elección, que utiliza una o más botellas para ofrecer etanol, es útil para estimar la ingesta voluntaria y espontánea, ya que el animal no se ve obligado a beber el líquido. ^{En general, se ha demostrado que el consumo de alcohol aumenta cuando se presenta un mayor número de soluciones de} alcohol alternativas.

La medición de la ingesta de etanol se realiza habitualmente pesando botellas de agua y etanol cada 24 horas. La preferencia por el alcohol se define en términos de ingesta de etanol en g de etanol/kg de peso corporal/día y porcentaje del líquido total consumido.⁷ ^Sin embargo, los efectos del etanol dependen no solo de la cantidad total de etanol consumida por una rata o un ratón en 24 horas, sino también de la evolución temporal y el patrón de consumo, medidos respectivamente por la frecuencia de acceso a una solución de etanol y por la cantidad consumida en cada acceso.⁸ El uso de ambos criterios tiene como objetivo eliminar el sesgo de los animales con un consumo ^de alcohol aparentemente elevado debido a un peso corporal pequeño o una ingesta elevada de ^{líquidos.⁷}

Los roedores estudiados con acceso continuo a las soluciones generalmente no beben lo suficiente como para alcanzar concentraciones sanguíneas de etanol superiores a 80 mg/dL (ratas) o 100 mg/dL (ratones), lo que puede considerarse un consumo excesivo en ratas y ratones, respectivamente. ^{9 , 10} Se ha demostrado que el consumo de etanol aumenta con el acceso intermitente. El modelo de acceso intermitente (cada dos periodos de 24 horas) al etanol en ratas dio lugar a patrones de consumo elevados de etanol (9 g/kg/día). ¹¹ Numerosas evidencias sugieren que permitir el acceso al etanol de forma intermitente puede proporcionar un método para aumentar la ingesta. ¹²

La concentración de alcohol es otro aspecto crítico en estos procedimientos, ya que las concentraciones bajas podrían consumirse debido a su sabor ligeramente dulce y las altas podrían rechazarse debido a su sabor aversivo. Por lo tanto, generalmente se considera que las concentraciones de etanol inferiores al 4 % (v/v) no generarán concentraciones sanguíneas lo suficientemente altas como para causar efectos farmacológicos relevantes, y que una concentración en el rango del 8-12 % es un estándar adecuado para el consumo por parte de los roedores. Dado que la mayoría de las cepas de roedores no suelen beber de soluciones de etanol altamente concentradas, se han desarrollado varios procedimientos para entrenar a los roedores a autoadministrarse oralmente cantidades de alcohol farmacológicamente relevantes, incluyendo la presentación de concentraciones crecientes de etanol y la restricción de un período de tiempo de exposición forzada al etanol. ^{1 , 6}

Otra forma de aumentar el consumo de etanol implica la manipulación del valor de incentivo de la solución mediante el incremento de su palatabilidad; esto se puede lograr añadiendo un agente aromatizante dulce, como sacarosa o sacarina, a la solución de etanol. La concentración del edulcorante puede mantenerse constante o disminuirse progresivamente durante el período de exposición. ¹²

Es importante señalar que, desde finales de la década de 1940, se han creado cepas de roedores mediante cría selectiva para obtener una alta preferencia por el etanol. Desde entonces, se han seleccionado varias cepas de ratas y ratones con alta o baja preferencia por el etanol y se han utilizado en cientos de publicaciones en el campo de la adicción al alcohol. ¹³

Dieta líquida

En el estudio clásico de Lieber y DeCarli, se añadió ^etanol en altas concentraciones a una dieta líquida que constituía la única fuente de nutrición, obligando a ratas o ratones a ingerir el etanol contenido en la dieta. Esta dieta se compuso de tal manera que su valor nutricional contrarrestaba las propiedades gustativas aversivas del alcohol, produciendo ingestas de alcohol de hasta 14-16 g/kg/día.

En un estudio más reciente realizado por Gilpin et al., se permitió ^{a 15} ratas acceso libre a una dieta líquida con etanol al 9.2 % (v/v), en la que el 41 % de las calorías provenían del etanol. Los autores demostraron que la ingesta diaria promedio de la dieta líquida con alcohol al 9.2 % (v/v) fue de 79.04 ± 3.64 mL durante todos los días del experimento, lo que equivalía a una ingesta de etanol de 9.52 ± 0.27 g/kg/día. Las concentraciones promedio de alcohol en sangre resultantes fueron de 352 mg/dL, medidas dos horas después del inicio del ciclo oscuro, y cercanas a 80 mg/dL ocho horas después del inicio del ciclo de luz. Por lo tanto, aunque el consumo de la dieta líquida es menor durante la fase de luz, las ratas consumieron lo suficiente para mantener concentraciones de alcohol en sangre farmacológicamente relevantes. La ingesta de etanol durante la exposición a la dieta líquida también fue capaz de elevar la respuesta operante al alcohol cuando se evaluó a las ratas durante la abstinencia de la dieta líquida.

Además de la capacidad de producir una constelación específica de síntomas de abstinencia somática en animales sanos, ^{16 , 17} y permitir el estudio de las propiedades reforzantes y motivacionales del etanol, ¹⁵ la técnica de administrar alcohol como parte de una dieta líquida produce niveles de alcohol en sangre que imitan las condiciones clínicas y permite la reproducción experimental de muchas complicaciones patológicas causadas por el alcohol, como la enfermedad del hígado graso alcohólico, diversos trastornos metabólicos inducidos por el alcohol y la interacción del etanol con disolventes industriales, muchos fármacos de uso común y nutrientes. ¹⁸

Vapor de alcohol

El modelo de inhalación de vapor de alcohol se desarrolló con el fin de inducir un estado de dependencia alcohólica. ^{19 , 20} El protocolo emplea sistemas de inhalación de vapor de alcohol disponibles comercialmente para exponer ratas o ratones al vapor de etanol. La inhalación de vapor de alcohol es un procedimiento no invasivo que permite controlar la dosis, la duración y el patrón de exposición, según lo determine el experimentador, y no está limitado por la predisposición del animal a consumir alcohol voluntariamente. Al cesar la exposición al vapor de alcohol, los animales muestran signos de tolerancia y dependencia física, y se pueden evaluar diversos comportamientos relacionados con la motivación, la abstinencia aguda y la abstinencia prolongada. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ expusieron ratas a vapor de alcohol durante 4 horas y midieron la concentración de alcohol en dializados cerebrales y muestras de sangre extraídas de la vena caudal a intervalos de 30 minutos durante las 4 horas de exposición, así como 8 horas después de finalizar la exposición al vapor de alcohol. Observaron que los niveles máximos de alcohol alcanzados en sangre y cerebro durante la exposición al vapor fueron de 208 ± 15 mg/dL y 215 ± 25 mg/dL, respectivamente. Ocho horas después de cesar la exposición al vapor de alcohol, los niveles de alcohol en sangre y cerebro volvieron al nivel basal previo a la exposición al vapor, aproximadamente un 0 %.

Gilpin et al. ¹⁵ también expusieron ratas a vapor de alcohol intermitente crónico para modelar la condición humana en la que la exposición al alcohol ocurre en una serie de ingestas prolongadas seguidas de períodos de abstinencia. El vapor se administró en un programa intermitente (encendido a las 6:00 p. m., apagado a las 8:00 a. m.) durante un período de 4 semanas. La exposición crónica al vapor intermitente provoca una administración de alcohol mayor que la exposición continua al vapor. ²² Los niveles de alcohol en sangre se evaluaron mediante muestreo de la vena de la cola, y los valores de etanol evaporado (mL/h) en la cámara de vapor se ajustaron según fuera necesario para mantener los niveles de alcohol en sangre en el rango de 125-250 mg/dL. Los autores emplearon procedimientos operantes para probar los aspectos motivacionales de la dependencia del alcohol. La exposición al vapor aumentó las respuestas operantes para alcohol oral al 10 % p/v cuando las ratas fueron evaluadas a las 6-8 horas de abstinencia durante días representativos de prueba posteriores al vapor. Estudios previos que utilizaron el modelo de vapor de alcohol crónico intermitente mostraron que los síntomas motivacionales de dependencia están presentes en ratas en momentos de abstinencia aguda, como lo demuestra el aumento del comportamiento similar a la ansiedad, el aumento del consumo de alcohol y el aumento de la disposición a trabajar para obtener alcohol al inicio de la abstinencia aguda, incluso cuando los animales todavía tienen alcohol en la sangre debido a la exposición al vapor. ^{21 – 25} Todos los modelos animales de dependencia del alcohol son, de hecho, modelos de componentes de la dependencia del alcohol.

El modelo de exposición al vapor tiene una validez aparente débil, ya que los animales se ven obligados a consumir etanol. El aspecto más interesante de este modelo es su validez predictiva (qué tan bien predice el modelo animal los mecanismos y los posibles tratamientos para la condición humana). Por ejemplo, el acamprosato, un fármaco que bloquea la recaída en el consumo de alcohol en alcohólicos humanos mediante la supresión del deseo, suprime eficazmente el consumo de alcohol en ratas que se volvieron dependientes del alcohol por inhalación de vapor, pero no en los controles no dependientes que no habían estado expuestos al vapor de alcohol. ²⁶

Operante autoadministración

El procedimiento más directo para evaluar las propiedades reforzantes de una sustancia consiste en comprobar si los animales se esfuerzan (generalmente, esto significa presionar una palanca) para obtenerla. El uso de modelos de autoadministración de drogas para estudiar la adicción se basa en la premisa de que las drogas actúan como reforzadores; es decir, aumentan la probabilidad de la conducta que conlleva su administración. Por lo tanto, la autoadministración de drogas se considera una respuesta operante reforzada por los efectos de la droga, y es un procedimiento común para estudiar la ingesta voluntaria de drogas en animales de laboratorio. En este procedimiento, un animal realiza una respuesta, como presionar una palanca, que administra una dosis de la droga. Se asume que las drogas tienen similitudes funcionales con otros reforzadores, como la comida, que Skinner estudió tradicionalmente en el campo del condicionamiento operante en la década de 1930. ²⁷

El condicionamiento operante se ha aplicado como modelo animal de adicción a las drogas desde la década de 1960. Weeks ²⁸ describió, en 1962, una técnica para la autoadministración intravenosa de morfina en ratas. Desde entonces, se ha demostrado la autoadministración operante para la heroína, ^{29 , 30 la cocaína} , ^{31–33 la} anfetamina, ^{34 la} nicotina, ^{35–37 el} etanol, ^{38–40 y el} delta-9-THC. ⁴¹

La autoadministración intravenosa se considera el modelo experimental más fiable y predictivo para evaluar los efectos reforzadores de las drogas en animales.^²⁷ Este método presenta una alta validez aparente y predictiva para evaluar las propiedades reforzadoras de las drogas. Sin embargo, la evaluación de la validez predictiva de los modelos de autoadministración para detectar posibles efectos terapéuticos de sustancias en el tratamiento de la drogadicción se ve limitada por el hecho de que existen muy pocos medicamentos disponibles para este fin y, en la actualidad, se restringen casi por completo al alcohol o al tabaco.^{^{1 , 27}}

El aparato utilizado para llevar a cabo un procedimiento de autoadministración operante de fármacos consiste en cámaras disponibles comercialmente, conocidas como cajas operantes o cajas de Skinner. La cámara cuenta con un panel equipado con palancas que el animal presiona, las cuales transmiten la respuesta que activa una bomba de infusión y administra una dosis del fármaco. También se pueden utilizar otros sistemas basados ​​en otras respuestas, como el contacto con el hocico en ratones o el picoteo de un disco en palomas. La administración del fármaco se puede programar para que coincida con la ocurrencia de otros eventos, como luces o tonos, que actúan como estímulos discriminativos o reforzadores secundarios. El fármaco se administra comúnmente mediante un catéter intravenoso, aunque también se pueden utilizar otras vías, como la oral para el etanol o la inhalación para la nicotina. ^{27 , 36}

La autoadministración intravenosa implica la implantación quirúrgica de un catéter en la vena yugular. El catéter se introduce por vía subcutánea hasta el dorso de la rata, donde sale a través de una pequeña incisión y se fija a un soporte de plástico que puede montarse dentro de un arnés. Tras la cirugía, se permite que los animales se recuperen durante varios días en sus jaulas, con libre acceso a comida y agua, antes de comenzar el procedimiento de condicionamiento. Un orificio en el techo de la cámara de condicionamiento permite el paso y el libre movimiento del catéter, que está conectado a un pivote contrabalanceado y a una bomba de infusión. ^{27 , 36}

La primera fase de este modelo es la adquisición de la conducta operante. Para ello, los animales son entrenados en un refuerzo continuo en el que cada respuesta (presionar una palanca) se refuerza con la administración de una infusión del fármaco (autoadministración intravenosa) o una gota de la solución (autoadministración oral). La adquisición de la autoadministración de fármacos es sensible a manipulaciones ambientales y farmacológicas. Por ejemplo, Covington y Miczek ⁴² informaron que una proporción significativamente mayor de ratas previamente expuestas a la cocaína (15.0 mg/kg intraperitonealmente, una vez al día durante 10 días) adquirieron la autoadministración de cocaína que los animales de control que recibieron un pretratamiento con solución salina.

En el paradigma de autoadministración, se utilizan programas de razón progresiva (RP) para evaluar la motivación para obtener una droga. Un programa de refuerzo RP se implementa mediante un aumento en el número de respuestas requeridas para obtener la administración de la infusión de la droga. Por ejemplo, Richardson y Roberts ⁴³ propusieron un algoritmo para cada infusión sucesiva de cocaína con el fin de producir una serie de demandas de respuesta crecientes que comenzarían con una razón de uno y escalarían lo suficientemente rápido como para que la rata no cumpliera un criterio de respuesta sucesiva en 60 minutos, durante una sesión de 5 horas. La progresión de la razón fue 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178… La última razón completada, que resulta en la infusión final, se define como el punto de ruptura. En el protocolo de autoadministración, el punto de ruptura en los programas de razón progresiva refleja la motivación del animal para autoadministrarse el fármaco.

Recientemente, utilizamos el programa PR para evaluar posibles elevaciones en el punto de ruptura para la provisión de nicotina intravenosa en animales preexpuestos a estrés variable. Después de la fase de adquisición y mantenimiento, se evaluó la autoadministración según un programa PR de refuerzo de drogas. La progresión de los requisitos de respuesta siguió el algoritmo 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Las ratas tuvieron 60 minutos para completar con éxito cada requisito de razón. La infusión final administrada se definió como el punto de ruptura. ^{36 , 37} En nuestro estudio, los programas PR revelaron un aumento significativo en los puntos de ruptura en ratas preexpuestas al estrés en relación con los controles, lo que sugiere que la exposición al estrés puede aumentar la motivación para la autoadministración de nicotina. Estos datos son consistentes con otros hallazgos que muestran que la exposición a cuatro episodios de estrés de derrota aumenta el punto de ruptura de la cocaína durante un programa PR. ⁴² De manera similar, se ha demostrado que las ratas expuestas al estrés por descargas eléctricas en las patas presentaban puntos de ruptura de PR aumentados para la heroína en comparación con sus controles. ⁴⁴

El protocolo de autoadministración también puede utilizarse para medir los efectos reforzadores de las drogas en condiciones de acceso prolongado (generalmente 24 horas) en un programa de refuerzo continuo, conocido como atracón. Los resultados de nuestro laboratorio mostraron que el pretratamiento con cocaína aumentó la ingesta de nicotina en una sesión de atracón de 24 horas mediante autoadministración intravenosa de nicotina. ³⁷

La principal desventaja de los procedimientos de autoadministración es que requieren mucho tiempo y son relativamente costosos en comparación con otros métodos. Además, los estudios a largo plazo que utilizan la vía intravenosa en roedores están limitados por la duración de los catéteres implantados. ²⁷

Lugar acondicionado

En el procedimiento de preferencia condicionada, los efectos del fármaco, que se presume que actúan principalmente como estímulo incondicionado (EI), se asocian repetidamente con un estímulo previamente neutro. En este proceso, de naturaleza pavloviana, el estímulo neutro adquiere la capacidad de actuar como estímulo condicionado (EC). Posteriormente, este EC podrá provocar una conducta de aproximación cuando el fármaco tenga propiedades apetitivas. Los métodos más comunes para estudiar la preferencia condicionada aplican un estímulo ambiental como EC y se denominan preferencia de lugar condicionada (PPC). El aparato de prueba para el paradigma de PPC suele consistir en cajas con dos compartimentos distintos, separados por puertas de guillotina, que difieren en las dimensiones del estímulo. Por ejemplo, los compartimentos pueden diferir en el suelo, el color de las paredes, el patrón o las señales olfativas. ⁴⁵ También suele haber un tercer compartimento (neutro) que no se asociará con el fármaco. ⁴⁶

Un protocolo típico de CPP consta de tres fases: preacondicionamiento, condicionamiento y postacondicionamiento (prueba). En la fase de preacondicionamiento, cada animal (rata o ratón) se coloca en el compartimento neutro con las puertas de guillotina retiradas para permitir el acceso a todo el aparato durante 15 minutos durante 3 días. El día 3, el animal se coloca en el aparato y se registra el tiempo que pasa en cada compartimento. Para la fase de condicionamiento, los compartimentos se aíslan mediante las puertas de guillotina y el mismo animal recibe inyecciones alternas del fármaco y su vehículo. La inyección del fármaco se asocia a un compartimento específico y la inyección del vehículo al alternativo. Inmediatamente después de cada inyección, el animal permanece confinado durante 30-40 minutos en el compartimento correspondiente. Para la prueba de condicionamiento, el animal se coloca en el compartimento neutro con las puertas de guillotina retiradas para permitir el acceso a todo el aparato. Se registra el tiempo que pasa en cada compartimento durante 15 minutos, como se describió para la fase de preacondicionamiento; la prueba se realiza en condiciones libres de fármacos. ⁴⁶ Un aumento en el tiempo que se pasa en el compartimento junto con el efecto del fármaco indica el desarrollo de CPP y, por lo tanto, el efecto apetitivo del fármaco.

Se ha informado de la presencia de CPP en todos los fármacos que causan dependencia en humanos; sin embargo, los resultados son más sólidos para los opiáceos y los psicoestimulantes. ⁴⁵

Estudios en animales de comportamiento adictivo.

El uso de los modelos descritos anteriormente ha aumentado significativamente nuestra comprensión de las bases neurobiológicas del consumo de drogas. Sin embargo, el objetivo principal de la investigación sobre el abuso de drogas es centrarse en los mecanismos de la adicción. La adicción no es solo el consumo de drogas, sino el mantenimiento del consumo compulsivo a pesar de las consecuencias adversas. La pérdida de control resulta en un mayor consumo de drogas, en la búsqueda compulsiva de las mismas y en la incapacidad para abstenerse de su uso. Por lo tanto, en los últimos años se han realizado grandes esfuerzos para utilizar el método de autoadministración para modelar elementos más específicos del comportamiento adictivo, en lugar de simplemente investigar el refuerzo de las drogas. En particular, se han dirigido esfuerzos a identificar si los criterios del DSM-IV para el diagnóstico de la adicción a las drogas pueden modelarse en un ^animal.²

El estudio pionero de Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ es un ejemplo de esta nueva estrategia para la investigación de la adicción a las drogas. Los autores utilizaron la autoadministración intravenosa de cocaína para investigar si se podían observar comportamientos similares a la adicción en roedores. Demostraron que se pueden modelar comportamientos que se asemejan a tres de los criterios diagnósticos esenciales para la adicción (dificultad para detener o limitar el consumo de la droga; motivación extremadamente alta para tomar la droga, con actividades centradas en su obtención y consumo; y consumo continuado de la sustancia a pesar de sus consecuencias adversas) en ratas entrenadas para autoadministrarse cocaína.

La escalada del consumo de drogas es característica de la transición del consumo ocasional a la adicción. El acceso prolongado (atracones, véase más arriba) se ha utilizado ampliamente para demostrar la escalada de la ingesta de drogas, especialmente de cocaína y etanol. Las ratas con acceso prolongado a la autoadministración de drogas aumentan gradualmente su ingesta a lo largo de los días, de una manera que no está directamente relacionada con la tolerancia. Por ejemplo, las ratas con acceso prolongado (6 horas/día) a la autoadministración de cocaína aumentaron gradualmente su ingesta de cocaína a lo largo de los días, mientras que aquellas con acceso limitado a la droga (1 hora/día) mantuvieron tasas de autoadministración de drogas notablemente estables, incluso después de varios meses de pruebas. ^{48, 49 La escalada de la ingesta de cocaína con acceso prolongado a la droga autoadministrada se ha informado en varios informes. 50-52 Las ratas que} mostraron ^una autoadministración de cocaína escalada también mostraron una mayor motivación por la droga, como lo demuestra el aumento de los puntos de ruptura en los programas PR, ^{53 lo} que modela otra característica conductual del comportamiento adictivo.

El consumo compulsivo de drogas a pesar de las consecuencias adversas también se ha modelado en estudios preclínicos. En estos estudios, la conducta de búsqueda o consumo de drogas se asoció con un estímulo negativo. Por ejemplo, Vanderschuren et al. ⁵⁴ demostraron que asociar un EC aversivo (descarga eléctrica en las patas) con la autoadministración de cocaína suprimió la conducta de búsqueda de drogas en ratas con experiencia limitada en la autoadministración de cocaína, pero no en ratas que habían tenido acceso prolongado previo al consumo de cocaína.

En estudios que utilizan la ingestión oral de fármacos, especialmente etanol, la ingesta de una solución que contiene quinina de sabor amargo se utiliza comúnmente como estímulo aversivo. ⁵⁵ La adición de quinina a una solución de etanol que había estado disponible para ratas durante 3-4 meses no redujo su ingesta de etanol a pesar del sabor amargo de la quinina. ⁵⁶ De manera similar, Lesscher et al. ⁵⁷ informaron que los ratones se volvieron indiferentes a la quinina después de un acceso prolongado (8 semanas) al etanol, ya que bebieron cantidades iguales de etanol de botellas con y sin quinina a una concentración aversiva.

La dificultad para abstenerse del consumo de drogas también es característica de la adicción; esto puede estudiarse en animales de laboratorio evaluando la búsqueda de drogas en el modelo de autoadministración cuando la droga ya no se administra en respuesta a la presión de una palanca por parte del animal. Esta resistencia a la extinción del comportamiento operante se ha observado en ratas con antecedentes de acceso prolongado a la autoadministración de heroína o cocaína. ^{47 , 58}

La adicción presenta características de un trastorno crónico recurrente. De hecho, un número significativo de personas adictas recae en el consumo de drogas incluso después de un período prolongado de abstinencia; por lo tanto, un modelo preclínico de recaída es fundamental para el estudio de los mecanismos de la adicción. En este sentido, de Wit y Stewart ( ⁵⁹⁾ informaron que las inyecciones de cocaína como estímulo no contingente o la reexposición a señales asociadas a la cocaína restablecieron la conducta de presionar la palanca tras la extinción de la respuesta operante. Con base en estos resultados, sugirieron que su modelo de reinstauración podría utilizarse para estudiar los factores implicados en la recaída en el consumo de drogas.

Dos modelos animales han demostrado ser especialmente útiles para estudiar la recaída. ⁶⁰ Uno es la reinstauración de la autoadministración. ^{61 , 62} El segundo modelo experimental para estudiar la recaída en animales es la reinstauración del CPP. ^{46 , 63 , 64} En estos modelos, los animales son entrenados primero para adquirir la respuesta condicionada y luego se someten a un proceso de extinción de este comportamiento. Una vez que el comportamiento se extingue, se imponen manipulaciones experimentales (es decir, exposición contingente a estímulos farmacológicos o no farmacológicos) que conducen a la reanudación de un comportamiento previamente reforzado por la droga. La aparente similitud de este resultado con la recaída ha llevado al uso de este procedimiento como modelo de recaída y como evaluación del deseo compulsivo. ⁶⁰

Un aspecto relevante del modelo de reinstauración es la observación de que los factores que provocan recaídas y ansias en humanos también provocan la reinstauración de la búsqueda de drogas en animales de laboratorio. Estos factores incluyen la reexposición a la droga o a estímulos asociados a ella, así como la exposición a factores estresantes. ^{65 , 66}

La exposición a eventos estresantes se considera un factor importante responsable de la recaída en el consumo de drogas. ^{67 , 68} Estudios preclínicos han demostrado que el estrés puede restablecer la autoadministración de nicotina, cocaína, heroína y etanol. ^{69–71 De manera similar, varios estudios han demostrado que la exposición al estrés induce el restablecimiento del condicionamiento de preferencia de lugar (CPP) inducido por} opioides, anfetaminas, cocaína y nicotina. ^{64 , 71–74}

Existen pruebas razonables que respaldan la validez aparente del modelo de reinstauración, pero ni su validez predictiva ni su equivalencia funcional se han establecido completamente. ⁶⁰

Observaciones finales

Esta revisión ha resumido algunos procedimientos comúnmente utilizados para la evaluación de responsabilidad por abuso y dependencia. Estos modelos animales se emplean ampliamente para estudiar los mecanismos neurobiológicos y moleculares de la toma de fármacos. Además, los recientes avances en el modelado de los síntomas de adicción en estudios con animales, basados ​​en los criterios del DSM-IV, presentan una oportunidad emocionante para el estudio de los antecedentes neuronales y genéticos de la adicción a las drogas. Estos nuevos enfoques también son herramientas excelentes para la investigación de agentes terapéuticos para mejorar las estrategias de afrontamiento en el paciente adicto.

Cleopatra S. Planeta es investigadora del Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico and Tecnológico (CNPq).

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Correspondencia: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasil. Correo electrónico: [correo electrónico protegido]

Declaración de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.