Exp Neurobiol. 2015 Mar; 24 (1): 90-4. doi: 10.5607 / es.2015.24.1.90. Epub 2015 Ene 21.
- 1Departamento de Medicina Nuclear, Hospital de la Universidad Nacional de Seúl Bundang, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl, Seongnam 463-707, Corea.
- 2Departamento de Medicina Nuclear, Hospital de la Universidad Nacional de Seúl Bundang, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl, Seongnam 463-707, Corea. ; Departamento de Estudios Transdisciplinarios, Escuela de Graduados de Ciencia y Tecnología de la Convergencia, Universidad Nacional de Seúl, Seúl 151-742, Corea. ; Institutos avanzados de tecnología de convergencia, Suwon 443-270, Corea.
Resumen
El sistema dopaminérgico está involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos, que es crucial para el mantenimiento del peso corporal. Examinamos la relación entre la disponibilidad del receptor de dopamina estriatal (DA) D2 / 3 y el índice de masa corporal (IMC) en sujetos masculinos sanos no obesos con 25 utilizando [11C] tomografía por racloprida y emisión de positrones. Ninguno de [11C] los valores de potencial de unión a racloprida (BP) (medidas de la disponibilidad del receptor DA D2 / 3) en subregiones del estriado (caudado dorsal, putamen dorsal y estriado ventral) en los hemisferios izquierdo y derecho se correlacionaron significativamente con el IMC. Sin embargo, hubo una correlación positiva entre el índice de asimetría derecha-izquierda de [11C] racloprida BP en el putamen dorsal y el IMC (r = 0.43, p <0.05), lo que sugiere que un mayor IMC está relacionado con una mayor disponibilidad de receptores en el putamen dorsal derecho en comparación con el izquierdo en individuos no obesos. Los presentes resultados, combinados con hallazgos previos, también pueden sugerir mecanismos neuroquímicos subyacentes a la regulación de la ingesta de alimentos en individuos no obesos.
INTRODUCCIÓN
La ingesta de alimentos está firmemente relacionada con el tipo de cuerpo individual (es decir, magra versus obesa) y se supone que está regulada por la sensación de hambre para mantener el estado natural de la homeostasis. El hipotálamo ha sido pensado como una estructura cerebral central para controlar el consumo de alimentos [1]. Sin embargo, cuando hay suficiente comida disponible, el comportamiento de la comida es provocado principalmente por el valor de recompensa de alimentos como el sabor o la calidad [2], y el comportamiento alimentario anormal parece estar más relacionado con la vía de recompensa común que está modulada por la dopamina (DA) [3].
El aumento de peso es una de las consecuencias del déficit en la modulación dopaminérgica, como lo demuestra una asociación de síntomas depresivos e índice de masa corporal (IMC) [4] y el aumento de peso corporal después de la estimulación cerebral profunda [5] y medicamentos dopaminérgicos [6] en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado una disminución de la disponibilidad del receptor DA D2 / 3 estriatal en sujetos obesos, que se correlacionó inversamente con el IMC [7]. Estos datos sugieren la participación del déficit dopaminérgico en el comportamiento alimentario patológico y la obesidad.
Las asimetrías anatómicas, funcionales y metabólicas entre los hemisferios en el cerebro sano han sido ampliamente aceptadas [8,9]. Más recientemente, ha habido un creciente interés en la asimetría neuroquímica y sus asociaciones con condiciones neuropsiquiátricas como el estrés [10] y deterioro cognitivo [11] ha sido reportado. Aunque algunos estudios sugirieron un vínculo entre la función dopaminérgica y el IMC en el comportamiento alimentario patológico y la obesidad [12,13], se desconoce en gran medida cómo se relaciona el sistema dopaminérgico con la diferencia individual de IMC en sujetos no obesos. Además, pocos estudios intentaron probar una posible asociación entre la asimetría dopaminérgica y el IMC.
Este estudio tuvo como objetivo determinar la relación de la disponibilidad del receptor DA D2 / 3 en subregiones del cuerpo estriado y su asimetría con el IMC en sujetos no obesos utilizando [11C] racloprida, un radioligando receptor DA D2 / 3, y tomografía por emisión de positrones (PET).
MATERIALES Y MÉTODOS
Materias
Los machos sanos no obesos fueron reclutados por publicidad. Excluimos a las personas con antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos, como epilepsia, lesión en la cabeza y depresión. IMC, calculado como peso (kg) / altura2 (m2), se adquirió durante los procedimientos de reclutamiento, y los individuos obesos, definidos como IMC> 30 kg / m2, fueron excluidos. Veinticinco sujetos varones sanos no obesos (media (± SD) edad 23.3 ± 2.9 y [18-29 y]; IMC medio 22.0 ± 2.5 [17.6-28.0]; peso corporal medio 67.5 ± 8.5 kg [54.0-85.0 kg kg ]) participó en el estudio después de haber dado su consentimiento informado por escrito (Tabla 1). Todos los sujetos eran diestros. Cinco sujetos eran fumadores, a quienes se les pidió que no cambiaran sus hábitos de fumar antes de la exploración.
Escaneo de mascotas
Las exploraciones PET se adquirieron utilizando un escáner Siemens ECAT EXACT 47 PET (CTI / Siemens, Knoxville, TN, EE. UU.) En sujetos 15 o un escáner GE Advance PET (GE Medical Systems, Waukesha, WI, EE. UU.) En sujetos 10. Los protocolos de adquisición de imágenes fueron los mismos para los dos escáneres y las imágenes se reconstruyeron utilizando los parámetros recomendados por el fabricante de cada escáner. Analizamos las imágenes de todos los temas como un grupo. Después de un escaneo de transmisión 10-min, [11C] raclopride se administró en una jeringa de 48 ml (actividad media 29.3 ± 16.8 mCi) y se administró mediante una bomba operada por computadora con un horario fijo: en el momento 0, se administró una dosis en bolo de 21 ml durante 1 min y luego la velocidad de infusión se redujo a 0.20 ml / min y se mantuvo durante el tiempo restante. La relación tasa de bolus a infusión (Ktazón) fue 105 min. Este protocolo se seleccionó en función del procedimiento de optimización desarrollado por Watanabe y colaboradores, que se sabía que era óptimo para establecer el estado de equilibrio en aproximadamente 30 min después del inicio de la inyección de radioligando [14].
Los datos de emisión se recopilaron en el modo tridimensional para 120 min, ya que 30 se realizaron fotogramas de imágenes de duración creciente (3 × 20 s, 2 × 1 min, 2 × 2 min, 1 × 3 min y 22 x 5 min) . Las imágenes PET obtenidas con el escáner PET ECAT EXACT 47 de Siemens se reconstruyeron con un filtro Shepp-Logan (frecuencia de corte = 0.35 mm) y se mostraron en una matriz 128 × 128 (tamaño de píxel = 2.1 × 2.1 mm con un grosor de corte de 3.4 mm). Las imágenes del escáner GE Advance PET se reconstruyeron en una matriz 128 × 128 (tamaño de píxel = 1.95 × 1.95 mm con un grosor de corte de 4.25 mm) utilizando un filtro Hanning (frecuencia de corte = 4.5 mm).
El análisis de imágenes
La disponibilidad del receptor DA D2 / 3 en estado de reposo se evaluó utilizando imágenes PET de 30-50 min después de [11C] inyección de raclopride, durante la cual la unión del radioligando alcanzó el equilibrio. Cuatro marcos PET durante este período se realinearon y se sumaron para su registro con imágenes de RM individuales y la transformación en espacio estereotáxico estandarizado mediante la combinación automática de características con la plantilla MNI. El11C] El potencial de unión a racloprida (BP) como una medida de la disponibilidad del receptor DA D2 / 3 se calculó de manera voxelial para generar imágenes paramétricas de PA, utilizando el cerebelo como la región de referencia, como (CVoxel-Ccb)/DOcb [15], donde CVoxel Es la actividad en cada voxel y Ccb Es la actividad media en el cerebelo. Las regiones de interés (ROI) se dibujaron manualmente en cortes coronales de imágenes de RM cerebral (cerebro de Colin) en las subregiones del estriado izquierdo y derecho (putamen dorsal, caudado dorsal y estriado ventral). Los límites de las ROI se delinearon de acuerdo con un método desarrollado previamente [16]. Usando estos ROI, los valores de BP en subregiones estriatales se extrajeron de imágenes de PA individuales ( ). Además, el índice de asimetría de la PA (IABP) se calculó como (derecha-izquierda) / (derecha + izquierda) para cada subregión estriatal, de modo que un valor positivo indica mayor AIBP En el lado derecho relativo al izquierdo. Las relaciones de [11C] racloprida BP y AIBP con BMI se probaron utilizando la correlación de Pearson de dos colas con SPSS 16.0 (Chicago, Illinois).
RESULTADOS
[11C] Raclopride BP en cualquiera de las seis subregiones estriatales no tuvo una correlación significativa con el IMC (r = -0.25, p = 0.23 en el putamen dorsal izquierdo; r = -0.14, p = 0.52 en el putamen dorsal derecho; r = -0.22 , p = 0.30 en el caudado dorsal izquierdo; r = -0.18, p = 0.40 en el caudado dorsal derecho; r = -0.18, p = 0.40 en el estriado ventral izquierdo; r = -0.19, p = 0.36 en el ventral derecho estriado). Sin embargo, hubo una correlación positiva significativa entre la IABP en el putamen dorsal e IMC (r = 0.43, p <0.05) ( ), lo que sugiere que un IMC mayor se asocia con una mayor disponibilidad de receptores D2 / 3 en el putamen dorsal derecho en relación con el izquierdo. La IABP en ambos, el caudado dorsal y el estriado ventral no tuvieron una correlación significativa con el IMC (r = 0.01, p = 0.98 en el caudado dorsal; r = -0.13, p = 0.53 en el estriado ventral).
DISCUSIÓN
En el presente estudio, examinamos la relación de la disponibilidad del receptor DA D2 / 3 en subregiones del estriado y su asimetría con el IMC en sujetos masculinos sanos no obesos utilizando [11C] raclopride PET. No hubo una relación directa entre la disponibilidad del receptor D2 / 3 estriatal y el IMC en nuestros sujetos no obesos. Esto es consistente con el informe de Wang et al. El7] utilizando [11C] raclopride PET. Aunque encontraron una correlación inversa entre la disponibilidad del receptor D2 del estriado y el IMC en individuos obesos, no se observó tal correlación en los controles no obesos. Sin embargo, encontramos una asociación de IMC con la asimetría derecha-izquierda en la disponibilidad del receptor D2 / 3 en el putamen dorsal en sujetos no obesos.
Como parte del sistema de aprendizaje de hábitos y recompensas, el cuerpo estriado es una estructura central del circuito neuronal dopaminérgico que media el efecto de refuerzo de los alimentos y otras recompensas, incluidas las drogas abusadas por los seres humanos. Se informaron diferencias funcionales entre el cuerpo estriado dorsal y ventral en la motivación alimentaria. La acción del cuerpo estriado dorsal fue más esencial para el comportamiento de alimentación en sí y su agrado [13], mientras que el estriado ventral fue más sensible para las señales de alimentos y el nivel de expectativa de la estimulación de alimentos dada [17]. Además, estudios en ratones [12] así como los humanos [18] sugirieron roles diferenciales de la DA en el estriado dorsal y ventral en la regulación de la ingesta de alimentos. La idea era que la DA en el cuerpo estriado dorsal está implicada en el mantenimiento de los requisitos calóricos para la supervivencia, mientras que la DA en el cuerpo estriado ventral participa en las propiedades gratificantes de los alimentos. Esto puede relacionarse, directa o indirectamente, con la asociación entre el IMC y la asimetría en la disponibilidad del receptor D2 / 3 en el putamen dorsal en nuestros sujetos no obesos, ya que la ingesta de alimentos en individuos con peso normal es probablemente controlada por los requisitos calóricos, no Por la propiedad de refuerzo de los alimentos.
Mucha evidencia sugiere que el cerebro humano está lateralizado anatómica y funcionalmente. Mientras que las asimetrías en DA y otros neurotransmisores se han reportado en el cerebro humano postmortem [19], las técnicas de imagen molecular y funcional revelaron evidencia de asimetrías neuroquímicas en el cerebro humano vivo, brindando más oportunidades para examinar directamente la relación entre la lateralidad cerebral y el comportamiento y la función humana. Los estudios de PET y SPECT (tomografía computarizada de emisión de fotón único) en sujetos sanos han mostrado asimetrías hemisféricas en marcadores dopaminérgicos en el estriado, incluida la disponibilidad del receptor DA D2 / 3 [20], Densidad del transportador DA [21], y capacidad de síntesis de DA [22]. Aunque estos estudios informaron un sesgo poblacional hacia valores más altos de unión de radioligandos en la derecha en comparación con el estriado izquierdo basado en promedios grupales, hubo diferencias individuales considerables, no solo en la magnitud, sino también en la dirección de la asimetría. En animales, se ha demostrado que las diferencias individuales en la asimetría dopaminérgica coinciden con, o predicen, las diferencias individuales en el comportamiento espacial y la reactividad al estrés, así como la susceptibilidad a la patología del estrés y la sensibilidad al fármaco [23]. En humanos, se han informado asociaciones entre las funciones cognitivas y el patrón de asimetría en la disponibilidad de los receptores DA D2 / 3 [24]. Nuestros hallazgos revelan una asociación significativa entre el IMC y la dirección y magnitud de la asimetría en la disponibilidad del receptor estriatal D2 / 3 en sujetos no obesos.
En nuestros sujetos no obesos, un mayor IMC se relacionó con una mayor disponibilidad de receptores D2 / 3 en el putamen dorsal derecho en relación con el izquierdo. Esto contrasta con un estudio anterior que muestra que una mayor motivación de incentivo positivo se asoció con una mayor disponibilidad de receptores D2 / 3 en la izquierda en relación con el putamen derecho [24]. La dirección opuesta de la asimetría puede sugerir diferentes mecanismos neuroquímicos subyacentes a la regulación de la ingesta de alimentos entre individuos obesos y no obesos.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Primero, tres de nuestros sujetos tenían un IMC más alto que 25, sus IMC se pueden clasificar en grupos con sobrepeso (23.0-24.9) u obesidad (≥25.0) según los criterios asiáticos. Sin embargo, nuestro grupo de sujetos está compuesto por adultos jóvenes sanos y en forma, y teniendo en cuenta que el IMC está relacionado no solo con la masa libre de grasa sino, en menor medida, también con la constitución corporal, los clasificamos como sujetos con sobrepeso no obesos según la opinión de la Consulta de Expertos de la OMS [25] que sugirió conservar las clasificaciones internacionales actuales para la obesidad (≥30.0). Para excluir el posible efecto de incluir sujetos límite de sobrepeso en nuestro estudio actual, volvimos a probar nuestro análisis estadístico con sujetos 22 después de excluir esos tres sujetos. Los resultados mostraron una mayor correlación que el análisis realizado con los sujetos 25 y también mostraron un nivel de significación aumentado (r = 0.55, p = 0.008). Segundo, desde [11C] la unión de racloprida es sensible a la competencia con DA endógena, es difícil determinar si la asimetría de la disponibilidad del receptor DA D2 / 3 representa la de la densidad del receptor o la de los niveles de DA endógena. El enlace DA D2 / 3 medido por [11C] La racloprida es heterogénea dentro de las regiones estriatales con una mayor unión en el estriado dorsal que en el estriado ventral [26]. Así,11C] La PET con racloprida puede no tener una sensibilidad lo suficientemente buena para detectar diferencias interindividuales e interregionales sutiles en la disponibilidad del receptor D2 / 3 en el estriado ventral. Se necesitan más estudios para explorar el sistema dopaminérgico en las regiones del estriado límbico y extrastriatal utilizando radioligandos que tienen mayor afinidad y selectividad para los receptores DA D3. Finalmente, una muestra relativamente pequeña que consistía solo de machos, limitando la generalización de nuestros hallazgos.
En conclusión, los resultados actuales sugieren una asociación entre el IMC y el patrón de asimetría en la disponibilidad de receptores DA D2 / 3 en el putamen dorsal en individuos no obesos, de tal manera que un IMC mayor se asocia con una mayor disponibilidad de receptores en el putamen dorsal derecho en relación con la izquierda. De hecho, la información que está relacionada con la lateralización neuroquímica de La DA no solo da una pista para predecir el curso clínico de la aparición de la obesidad o el desarrollo de enfermedades relacionadas con la ingesta de alimentos, como la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, lo que es más importante, funcionaría como un biomarcador para predecir el pronóstico del tratamiento en esas enfermedades. Nuestros resultados, combinados con hallazgos previos, también pueden sugerir mecanismos neuroquímicos subyacentes a la regulación de la ingesta de alimentos en individuos no obesos. Estos pueden tener implicaciones importantes para comprender y predecir las diferencias individuales en la respuesta a las recompensas relacionadas con la comida y el desarrollo de la "obesidad" desde el "estado no obeso".
AGRADECIMIENTOS
Este estudio fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF-2009-0078370, NRF-2006-2005087) financiado por el Ministerio de Ciencia, TIC y Planificación Futura de la República de Corea y una subvención de la Investigación y Desarrollo de Tecnología Sanitaria de Corea Proyecto, Ministerio de Salud y Bienestar, República de Corea (HI09C1444 / HI14C1072). Este estudio también fue apoyado por una subvención del Fondo de Investigación del Hospital Bundang de la Universidad Nacional de Seúl (02-2012-047).
Referencias
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