La disfunción de los ganglios basales contribuye a la inactividad física en la obesidad (2016)

Disponible en línea 29 2016 diciembre

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http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Destacados

• La obesidad está asociada con la inactividad física.

• Los ratones obesos tienen menos unión a D2R estriatal, lo que puede explicar su inactividad

• Restaurando G_i La señalización en iMSN rescata los niveles de actividad física de ratones obesos

• La inactividad física es más una consecuencia que un aumento de peso.

Resumen

La obesidad está asociada con la inactividad física, que exacerba las consecuencias para la salud del aumento de peso. Sin embargo, los mecanismos que median esta asociación son desconocidos. Nuestra hipótesis es que los déficits en la señalización de dopamina contribuyen a la inactividad física en la obesidad. Para investigar esto, cuantificamos múltiples aspectos de la señalización de dopamina en ratones magros y obesos. Encontramos que la unión del receptor tipo D2 (D2R) en el cuerpo estriado, pero no la unión del receptor tipo D1 o los niveles de dopamina, se redujo en los ratones obesos. La eliminación genética de los D2R de las neuronas espinosas del medio estriado fue suficiente para reducir la actividad motora en ratones magros, mientras que la restauración de G_i La señalización en estas neuronas incrementó la actividad en ratones obesos. Sorprendentemente, aunque los ratones con bajo D2R fueron menos activos, no fueron más vulnerables al aumento de peso inducido por la dieta que los ratones de control. Concluimos que los déficits en la señalización de D2R del estriado contribuyen a la inactividad física en la obesidad, pero la inactividad es más una consecuencia que una causa de la obesidad.

Gráficamente abstracto

Opciones de figura

Palabras clave

obesidad;
dopamina;
actividad física;
ejercicio;
D2;
cuerpo estriado
obeso;
la pérdida de peso

Introducción

La obesidad está asociada con la inactividad física (Brownson y col., 2005 y Ekkekakis et al., 2016), que agrava los efectos negativos para la salud de la diabetes tipo II y las enfermedades cardiovasculares (de Rezende et al., 2014 y Sharma et al., 2015). Se desconocen los mecanismos que subyacen a esta asociación, un hecho que se refleja en la falta de intervenciones efectivas para alterar los niveles de actividad física en poblaciones con obesidad (Ekkekakis et al., 2016). Curiosamente, la obesidad se ha asociado con alteraciones en la señalización de dopamina del estriado (DA), lo que ha conducido a hipótesis de disfunción de recompensa en la obesidad (Blum y col., 2011, Kenny, 2011 y Volkow y Wise, 2005). Aunque la DA estriatal está fuertemente vinculada a la producción motora, pocos estudios han investigado cómo las alteraciones dopaminérgicas inducidas por la dieta podrían contribuir a la inactividad física. Nuestra hipótesis es que la señalización de DA estriatal está alterada en la obesidad y que esto contribuye a la inactividad física. La comprensión de las causas biológicas de la inactividad física puede llevar a intervenciones efectivas para aumentar la actividad y, por lo tanto, mejorar la salud en personas con obesidad.

Striatal DA está críticamente involucrado en el control motor. Esto es evidente en los trastornos motores como la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro medio y la pérdida resultante de DA estriatal (Hornykiewicz, 2010). Las dos poblaciones de neuronas de proyección estriatal moduladas por DA se conocen como neuronas espinosas medianas de la vía directa e indirecta (dMSNs e iMSNs) (Alexander y Crutcher, 1990, DeLong, 1990 y Gerfen y col., 1990). dMSNs expresan la G_sreceptor D1 (D1R) acoplado y proyectado a la sustancia negra y al segmento interno del globo pálido, mientras que los iMSN expresan la G_iD2R acoplado y proyectado al segmento externo del globus pallidus (GPe) (Gerfen y col., 1990, Le Moine y Bloch, 1995 y Levey y col., 1993). La eliminación genética de D2Rs de iMSNs, o la estimulación optogenética de iMSNs, es suficiente para reducir el movimiento (Kravitz y col., 2010 y Lemos et al., 2016). Sobre la base de los vínculos entre la disfunción D2R y la obesidad, planteamos la hipótesis de que los animales obesos han alterado la salida de iMSN, lo que resulta en inactividad física.

Aquí, examinamos múltiples aspectos de la señalización de DA en ratones magros y obesos inducidos por la dieta. La unión a D2R se redujo en ratones obesos, mientras que la unión a D1R y los niveles de DA extracelular se mantuvieron sin cambios. Los ratones obesos también mostraron interrupciones en el disparo del cuerpo estriado y tuvieron un movimiento reducido. La eliminación genética de D2Rs de iMSNs redujo la actividad en ratones magros, mientras que la restauración de G_i La señalización en iMSNs incrementa la actividad en ratones obesos. Estos resultados establecen que la señalización D2R en iMSN puede modular la actividad física bidireccional. Luego preguntamos si los ratones con señalización D2R baja eran más vulnerables al aumento de peso en una dieta alta en grasas, debido a su baja actividad. Para hacer esto, examinamos el aumento de peso con respecto a la variación natural en la unión de D2R entre ratones, así como en ratones con eliminación genética de D2R estriatales. Aunque los ratones con niveles bajos de D2R tenían niveles bajos de actividad física, aumentaron de peso al mismo ritmo que los ratones con D2R intactos. Esto argumenta en contra de una fuerte relación causal entre la actividad física y el aumento de peso. Llegamos a la conclusión de que las deficiencias en la señalización D2R contribuyen a la inactividad física en la obesidad, pero que la inactividad no necesariamente conduce al aumento de peso.

Resultados

La obesidad inducida por la dieta se asoció con inactividad física

Los ratones machos C57BL6 / J (3-4 meses) fueron alimentados con comida estándar (magro, n = 8) o con una dieta alta en grasas (obesos, n = 8) durante 18 semanas (Figura S1UNA). Comenzando en la semana 2 y persistiendo hasta la semana 18, los ratones obesos tenían un peso corporal y masa grasa significativamente más altos que los ratones delgados (p <0.0001; Figuras 1A y S1SEGUNDO). La masa magra no fue alterada significativamente (Figura S1C). Medimos los niveles de actividad en un campo abierto cada 2 semanas durante 18 semanas (Ethovision; Noldus Information Technologies). Los ratones obesos tuvieron una actividad más baja que los ratones delgados a partir de la semana 4 y persistiendo hasta la semana 18 (p <0.0001; Figuras 1B y 1C). En la semana 18, los ratones obesos pasaron menos tiempo moviéndose (p = 0.005), tenían menos movimientos (p = 0.0003) y tenían velocidades más lentas mientras se movían (p = 0.0002; Figura 1D) en relación con los ratones magros. La crianza y el aseo personal no se alteraron significativamente (Figura 1RE). Los ratones obesos también corrieron menos que los ratones delgados cuando se les dio acceso a las ruedas de la jaula doméstica (p = 0.0005; Figura 1MI). Probamos si los déficits de movimiento se correlacionaban con el aumento de peso en el grupo de obesos. Aunque el aumento de peso se correlacionó con la ingesta calórica de la dieta alta en grasas (Figura 1F), no se correlacionó con los niveles de movimiento en un campo abierto o con la energía gastada durante el período de dieta alta en grasas (Figuras 1G y 1H). Curiosamente, estas mismas correlaciones se mantuvieron cuando examinamos la ingesta de alimentos en la primera semana del experimento (Figuras 1I – 1K), que indica que los niveles iniciales de ingesta de dieta alta en grasas (pero no el movimiento o el gasto de energía) fueron predictivos de un aumento de peso posterior.

Figura 1.

Dieta crónica alta en grasa conducida a la inactividad física

(A) Los ratones alimentados con una dieta alta en grasas pesaron más que los ratones alimentados con comida estándar desde la semana 2 y hasta la semana 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B y C) (B) Ejemplo de gráficos de seguimiento de actividad de campo abierto que muestran que (C) los ratones obesos tienen una actividad física reducida en comparación con los ratones magros que comienzan en la semana 4 y continúan hasta la semana 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Después de 18 semanas con una dieta alta en grasas, los ratones obesos habían reducido el tiempo dedicado a moverse (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), disminución de la frecuencia de movimiento (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) y disminución de la velocidad mientras se mueve (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) en relación con los controles magros. Los ratones obesos también mostraron una tendencia a la disminución de la cría (p = 0.07).

(E) Cuando se les dio acceso a una rueda en movimiento en la jaula de la casa, los ratones obesos tuvieron menos giros en la rueda en comparación con los ratones delgados (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) El aumento de peso total formó una correlación significativa con (F) la ingesta de energía durante el transcurso del experimento (r = 0.74, p = 0.04), pero no (G) el gasto energético (r = 0.52, p = 0.19) ni (H) velocidad en campo abierto (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) El aumento de peso total formó una correlación significativa con (I) la ingesta energética media durante la primera semana (r = 0.88, p = 0.004), pero no (J) el gasto energético (r = −0.19, p = 0.66) , ni (K) velocidad en campo abierto (r = 0.36, p = 0.38).

Análisis estadístico. (A y C) ANOVA de medidas repetidas bidireccionales seguido de prueba t post hoc con tasa de descubrimiento falso de Benjamini-Hochberg; (D y E) prueba t de Student no pareada; (F – H) regresión lineal; ^*p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 versus magro. (I – K) regresión lineal; ^∗∗∗p <0.001 frente a ratones delgados.

Opciones de figura

La obesidad se asoció con reducciones en la unión de dopamina D2R

Para identificar los mecanismos subyacentes a la inactividad física, cuantificamos múltiples aspectos de la señalización de DA en ratones magros y obesos. De acuerdo con los informes anteriores en roedores, la unión al receptor tipo D2R (mediante autorradiografía con ³H-spiperona, de ahora en adelante denominada unión D2R) fue menor en ratones obesos en comparación con ratones delgados (p <0.0001; Figuras 2A y 2B), hallazgo significativo en las tres subdivisiones estriatales (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; Figuras S2A y S2B). Sin embargo, la unión de D2R no se correlacionó con la grasa corporal en el grupo delgado u obeso (p> 0.55 para ambos; Figura 2C), sugiriendo que, aunque la unión a D2R y el almacenamiento de grasa están alterados por una dieta crónica alta en grasas, estas variables pueden no estar relacionadas causalmente entre sí.

Figura 2.

Dieta rica en grasas, deterioro de la unión de dopamina estriatal D2R

(A) Imágenes de unión a D2R estriatal, medida a través de ³Autorradiografía de H-espiperona.

(B) La unión a D2R estriado se redujo en los obesos en relación con los ratones magros (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) La unión de D2R estriatal no se correlacionó con el porcentaje de grasa corporal en ratones delgados (p = 0.95) u obesos (p = 0.56).

(D – F) (D) Enlace D1R estriado (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) contenido total de dopamina (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) y (F) densidad de tirosina hidroxilasa (TH) (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) no fueron diferentes entre los grupos de dieta.

Análisis estadístico. Media con ratones individuales; n = 8-19 ratones / grupo; Prueba t de Student (B y D – F) o regresión lineal (C); ^*p <0.01.

Opciones de figura

Intentamos identificar el mecanismo subyacente a la reducción mediada por la obesidad en la unión a D2R. Para ello, buscamos diferencias en Drd2 ARNm (vía hibridación in situ) y lo encontró sin cambios en las tres subdivisiones estriatales (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Figura S2C). Realizamos transferencias de Western para cuantificar los niveles totales de proteína D2R y no notamos cambios en las bandas de 50 o 70 kDa, que se cree que representan diferentes estados de glicosilación de D2R (ambos p> 0.95, Figuras S2D y S2E) (Johnson y Kenny, 2010). Finalmente, evaluamos los marcadores de disfunción metabólica en ratones magros y obesos para ver si podrían relacionarse con la disminución de D2R como se informó anteriormente (Dunn y col., 2012). Los ratones obesos tenían niveles más altos de colesterol en ayunas (p <0.0001), leptina (p <0.0001), glucosa (p = 0.0002), insulina (p = 0.001) y evaluación del modelo homeostático basado en la resistencia (HOMA-IR) (p <0.001) , pero no triglicéridos o ácidos grasos libres (Figuras S1D – S1J). Sin embargo, ninguno de estos factores se correlacionó con la unión de D2R en ratones obesos (datos no mostrados).

Enlace tipo D1R (mediante autorradiografía con ³H-SCH23390, en lo sucesivo denominado unión D1R) no difirió entre ratones obesos y delgados (p = 0.20; Figura 2RE). Tampoco hubo diferencias en el contenido de DA estriatal, medido mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de punzones de tejido estriatal (p = 0.41; Figura 2E), o inmunomarcaje de tirosina hidroxilasa (p = 0.64; Figura 2F). A la luz de los múltiples informes de diferencias en la DA basal en ratones obesos (Carlin et al., 2013, Davis y col., 2008, Vucetic et al., 2012 y Wang et al., 2014), exploramos más este punto utilizando microdiálisis sin flujo neto (ratones nuevos, n = 6 por grupo). Nuevamente, no observamos diferencias en la DA extracelular (p = 0.99) ni en ninguno de sus dos metabolitos, ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) (p = 0.85) y ácido homovanílico (HVA) (p = 0.68, Figura S3), con este método, que indica que la obesidad no se asoció con reducciones en el tono DA extracelular en estos experimentos.

El fuego estriado relacionado con el movimiento fue interrumpido en ratones obesos

Realizamos electrofisiología in vivo para examinar cómo la reducción de la unión de D2R estriatal podría alterar la producción neuronal estriatal y, por lo tanto, contribuir a la reducción del movimiento. Registramos del cuerpo estriado dorsomedial de ratones delgados y obesos (n = 3 ratones por grupo, histología en Figura 3F). Aunque los ratones obesos se movieron menos en general, la velocidad de los movimientos ejecutados no difirió entre estos grupos (p = 0.55; Figura 3A), lo que nos permite comparar los disparos relacionados con el movimiento entre ratones delgados y obesos. Las tasas de picos basales de unidades múltiples no difirieron entre los ratones delgados y obesos (delgados, 2.1 ± 0.4 Hz; obesos, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Sin embargo, la prevalencia de unidades activadas por movimiento (Figura 3B) fue marcadamente menor en ratones obesos (p <0.0001; Figura 3C). Esto no dependió de nuestra definición estadística de unidades “activadas por movimiento”, ya que también observamos una reducción de los picos alrededor de los movimientos en la respuesta promedio de todas las unidades registradas en ratones obesos versus delgados (interacción por ANOVA, p <0.0002; Figuras 3D y 3E). Llegamos a la conclusión de que la tasa total de picos en el cuerpo estriado no difirió, pero la organización de picos alrededor del movimiento se interrumpió en ratones obesos.

Figura 3.

El disparo relacionado con el movimiento en el estriado se interrumpió en ratones obesos

(A) Los eventos de movimiento tuvieron una velocidad similar en ratones delgados y obesos.

(B) Ejemplos de activación activada por movimiento y no receptiva en neuronas del estriado.

(C) La prevalencia de neuronas activadas por movimiento fue menor en ratones obesos (p = 0.002).

(D) Disparo promedio relacionado con el movimiento de todas las neuronas registradas.

(E) La cocción relacionada con el movimiento fue significativamente menor después de la exposición a la dieta (dieta × interacción de movimiento, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Esquemático (adaptado de Franklin y Paxinos, 1997) que ilustra la colocación de la matriz de electrodos en ratones de registro delgados y obesos (n = 3 cada uno).

Análisis estadístico. (C) Prueba exacta de Fisher. (D y E) ANOVA de medidas repetidas bidireccionales.

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Inhibición de los niveles de actividad restaurada de salida iMSN en ratones obesos

Para probar si la reducción de la salida de iMSN podría aumentar el movimiento en ratones obesos, utilizamos una estrategia dependiente de Cre-recombinasa (Cre) para expresar una G inhibidora_iacoplado al receptor diseñador de opioides kappa modificado, activado exclusivamente por fármacos de diseño (KOR-DREADD) en iMSNs de ratones obesos (Figura 4UNA). Aunque el ratón con adenosina 2A-receptor Cre (A2A-Cre) se ha validado previamente con inmunotinción para demostrar que la expresión de Cre es específica de iMSN estriatales (Cui et al., 2013 y Lemos et al., 2016), realizamos una validación adicional de esta línea con doble hibridación in situ fluorescente. Casi todas las neuronas (98.7% ± 0.6% de 1,301 neuronas contadas) expresaron tanto Cre y Drd2 ARNm, mientras que muy pocos (1.3% ± 0.6%) expresaron Cre or Drd2 ARNm, pero no ambos, confirmando que la línea A2A-Cre se dirige fielmente a iMSNs ( Figura S4).

Figura 4.

La inhibición mediada por DREADD de la actividad física restaurada de iMSN en ratones obesos

(A) Fotografía de la expresión de KOR-DREADD, y esquema (adaptado de Franklin y Paxinos, 1997) que ilustra los sitios de inyección viral de todos los KOR-DREADD en ratones A2A-Cre; la opacidad indica el número de ratones que expresan virus en una ubicación determinada.

(B) Los ratones obesos se movieron más cuando se les inyectó SalB en comparación con DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Después de la administración de SalB, los ratones obesos mostraron cambios no significativos en (C) la frecuencia de los movimientos, (D) la duración media del movimiento y (E) la velocidad de movimiento, en relación con cuando se administró DMSO. (F) La administración de Sal-B aumentó la frecuencia de crianza (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), pero (G) no alteró significativamente la frecuencia de acicalamiento.

(H) Los ratones magros se movieron más cuando se inyectaron con SalB en comparación con DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB no afectó el movimiento en ratones de tipo salvaje que no expresaban KOR-DREADD (p = 0.77).

Análisis estadístico. (B – I) Pruebas t de Student pareadas; media con ratones individuales; n = 6-10 ratones / grupo.

Opciones de figura

Las inyecciones del agonista de KOR-DREADD salvinorina-B (SalB) aumentaron la distancia recorrida por ratones obesos que expresaban KOR-DREADD (p = 0.02; Figura 4SEGUNDO). SalB también aumentó la frecuencia de cría (p = 0.02; Figura 4F) y provocó una tendencia hacia un aumento de la frecuencia (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), pero no la duración ni la velocidad del movimiento (Figuras 4C – 4E). Las inyecciones de SalB también aumentaron el movimiento en ratones delgados (p = 0.01; Figura 4H), pero no en ratones de tipo salvaje que no expresaban KOR-DREADD (p = 0.73; Figura 4YO). Llegamos a la conclusión de que la reducción de la salida de iMSN es suficiente para aumentar los niveles de movimiento de los animales magros y obesos.

Los niveles bajos de D2R no predisponen a los animales al aumento de peso futuro

Finalmente, examinamos si las diferencias preexistentes en la señalización D2R podrían predisponer a los ratones individuales a la obesidad inducida por la dieta. Para abordar esta pregunta, realizamos tomografía por emisión de micro-positrones (micro-PET) con ¹⁸F-fallypride para determinar la disponibilidad básica de D2R antes de la exposición a la dieta alta en grasas (Figura 5UNA). Notamos un alto nivel de variación en el potencial de unión de D2R entre ratones, como han demostrado otros (Constantinescu et al., 2011). Las diferencias individuales en la disponibilidad de D2R se correlacionaron positivamente con el movimiento en campo abierto (p = 0.045; Figura 5B), en consonancia con el papel de los D2R en movimiento. Después de la exploración con micro-PET, los animales se mantuvieron con una dieta alta en grasas durante 18 semanas, para probar si los ratones con D2R bajos serían más vulnerables al aumento de peso inducido por la dieta. Sorprendentemente, encontramos una tendencia hacia una positivo relación entre la disponibilidad inicial de D2R y el aumento de peso en este experimento (p = 0.10; Figura 5DO). Aunque esta correlación no fue significativa, argumenta en contra de la hipótesis de que la baja disponibilidad de D2R o la baja inactividad física hacen que los animales sean más vulnerables al aumento de peso. Esto también fue consistente con nuestros hallazgos de que ni la actividad basal de campo abierto ni la actividad de campo abierto en todo el experimento se correlacionaron con el aumento de peso (Figuras 1F – 1K).

Figura 5.

La unión basal a D2R no predijo el aumento de peso futuro

(A) Ejemplo de curvas de disponibilidad de micro-PET D2R en el estriado y el cerebelo utilizando ¹⁸F-Fallypride.

(B y C) (B) El potencial de unión se correlacionó con el movimiento basal en campo abierto (r = 0.56, p = 0.045), y (C) tendió hacia una relación positiva con el aumento de peso inducido por una dieta alta en grasas (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 ratones).

(D) Autorradiografía D2R representativa en ratones con D2R intactos (arriba) e iMSNDrd2-KO ratones (abajo).

(E y F) (E) iMSN-Drd2-Los ratones KO tenían actividad física disminuida en un campo abierto (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) y (F) en las ruedas para correr de la jaula doméstica (p = 0.01, n = 5-19 ratones / grupo).

(G) iMSN-Drd2-KO ratones y Drd2Los controles de compañero de camada con fox aumentaron cantidades similares de peso en la dieta alta en grasas (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 ratones / grupo).

(H – J) (H) No hubo diferencias significativas en la ingesta energética normalizada (p = 0.60), (I) gasto energético (p = 0.47) o (J) RER (p = 0.17) entre iMSN-D2R-KO controles de ratones y compañeros de camada.

Análisis estadístico. (B y C) Regresión lineal; (E, F y H – J) prueba t de Student no pareada; (G) ANOVA de medidas repetidas bidireccionales, ^*p <0.05.

Opciones de figura

Para explorar más a fondo la relación entre las diferencias preexistentes en los niveles de actividad y el aumento de peso, aprovechamos un modelo genético de ratón con eliminación selectiva del Drd2 gen de iMSNs (iMSN-Drd2-KO) pero conserva la expresión en otros tipos de células ( Dobbs et al., 2016 y Lemos et al., 2016). Como se informó anteriormente, iMSN-Drd2-Los ratones KO se movieron menos que los controles de los compañeros de camada en un campo abierto (p = 0.02; Figura 5E) y en las ruedas de la jaula doméstica (p = 0.01; Figura 5F). De acuerdo con los experimentos anteriores, iMSN-Drd2Los ratones -KO no ganaron más peso que los controles de sus compañeros de camada cuando se les sometió a una dieta rica en grasas (p = 0.23; Figura 5SOL). Para examinar su utilización de la energía más de cerca, realizamos experimentos de calorimetría indirecta para comparar iMSN-Drd2-KO ratones a controles de camada. No detectamos diferencias significativas en la ingesta energética (p = 0.60), el gasto energético (p = 0.47) o el índice de intercambio respiratorio (RER) (índice de CO₂ producción a O₂ consumo [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) entre ratones iMSN-Drd2-KO y sus controles de camada, lo que indica que las reducciones en el movimiento de los ratones IMSN-Drd2-KO no se tradujeron en cambios en la utilización de energía (Figuras 5H – 5J). Finalmente, exploramos hasta qué punto las reducciones más pequeñas en D2R estriatal (como las observadas en nuestros ratones obesos) podrían regular el movimiento y el aumento de peso. Para hacer esto, usamos una línea de mouse que resulta en una disminución de 30% –40% en el estriado Drd2 ARNm (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Estos ratones también exhibieron movimiento reducido, lo que demuestra que una caída parcial del D2R es suficiente para producir déficits motores (p = 0.04; Figura S5UN). De manera similar a los ratones iMSN-Drd2-KO, los ratones iMSN-Drd2-het no fueron más susceptibles al aumento de peso inducido por una dieta alta en grasas (p = 0.89; Figura S5SEGUNDO). Concluimos que las alteraciones en los D2R estriatales son suficientes para alterar el movimiento, pero no el equilibrio calórico o el peso corporal en ratones.

Discusión

La obesidad está asociada con la inactividad física, que a menudo se cree que contribuye al aumento de peso. Además, se supone que el aumento de la adiposidad contribuye a los bajos niveles de actividad en personas con obesidad (Ekkekakis y Lind, 2006 y Westerterp, 1999), aunque esta idea es difícil de probar directamente. Curiosamente, las personas que pierden peso ya sea a través de la dieta (de Boer y col., 1986, de Groot y col., 1989, Martin et al., 2007 y Redman y col., 2009) o cirugía bariátrica (Berglind y col., 2015, Berglind y col., 2016, Bond et al., 2010 y Ramirez-Marrero et al., 2014) No aumente sus niveles de actividad, argumentando contra el peso de la adiposidad que provoca su inactividad. Aquí, investigamos la hipótesis de que la obesidad inducida por la dieta causa inactividad física a través de déficits en la transmisión estriatal de DA. De acuerdo con el trabajo anterior, encontramos que la dieta crónica alta en grasas disminuyó la unión a D2R del estriado (Hajnal et al., 2008, Huang y col., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 y van de Giessen et al., 2013). También observamos un déficit en la activación de neuronas del estriado relacionadas con el motor en ratones obesos. Inhibiendo iMSNs con una G_ila actividad rescatada con DREADD acoplada en ratones obesos, demostrando que los ratones con exceso de adiposidad pueden moverse normalmente cuando se restaura la salida de los ganglios basales. Sorprendentemente, sin embargo, ni las mediciones basales de D2R ni la actividad física se correlacionaron con el aumento de peso, un punto que observamos en múltiples experimentos. Esto contrasta con un estudio en ratas, que puede reflejar especies o diferencias experimentales (Michaelides et al., 2012). Llegamos a la conclusión de que las reducciones en D2R y la subsiguiente inactividad física son consecuencias de la obesidad, pero no están necesariamente vinculadas causalmente a un mayor aumento de peso en ratones.

Un vínculo entre la señalización D2R alterada y la obesidad se identificó por primera vez en humanos y fue replicado inicialmente por otros (de Weijer et al., 2011, Kessler y col., 2014, Volkow y col., 2008 y Wang et al., 2001). Sin embargo, trabajos más recientes ha llamado a este hallazgo en cuestión (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn y col., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele y col., 2010 y Tuominen et al., 2015). Aunque se necesita investigación adicional para comprender las discrepancias observadas entre los estudios clínicos, pueden reflejar complejidades inherentes a los estudios clínicos y las imágenes de PET. Por ejemplo, la racloprida, el radio-ligando utilizado en muchos estudios, puede ser desplazado por la DA endógena y, por lo tanto, la unión puede verse influida por las diferencias en el tono basal de la DA. (Horstmann et al., 2015). Además, la relación entre los niveles de D2R y la obesidad puede ser no lineal, por lo que los cambios en los D2R pueden ocurrir de manera diferente en pacientes con diferentes niveles de obesidad (Horstmann et al., 2015). Finalmente, factores como la duración del sueño (Wiers et al., 2016) y la ingesta de cafeína (Volkow y col., 2015) también pueden afectar la unión a D2R, y no se informan ni se controlan en la mayoría de los estudios clínicos. Estas fuentes de varianza se pueden mitigar en estudios con animales, que muestran una imagen consistente de las reducciones en el ARNm de D2R (Mathes et al., 2010 y Zhang y col., 2015), proteína (Adams et al., 2015 y Johnson y Kenny, 2010), y la unión al receptor (Hajnal et al., 2008, Huang y col., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 y van de Giessen et al., 2013) En roedores obesos. Nuestro trabajo amplía este conjunto de publicaciones al informar que otros aspectos de la señalización de DA permanecen sin cambios en ratones obesos, incluso en aquellos con reducciones en los D2R. Además, dada nuestra reducción observada en la unión D2R de ³H-espiperona, pero ningún cambio en la proteína D2R total o Drd2 ARNm, creemos que las alteraciones en el D2R pueden implicar cambios postraduccionales, como la internalización del receptor. Aunque nuestros datos sugieren que la reducción de la unión a D2R es suficiente para disminuir la actividad física en la obesidad, la actividad física está influenciada por muchos factores, incluidos la genética y el medio ambiente. ( Bauman y col., 2012). Creemos que es poco probable que los D2R sean el único cambio neurológico asociado con la inactividad física en la obesidad. Por ejemplo, los cambios en las hormonas circulantes, como la grelina, la leptina y la insulina, actúan sobre las neuronas dopaminérgicas y pueden influir en la actividad (Murray et al., 2014). Finalmente, aunque no observamos cambios en los D1R, no podemos descartar cambios en el disparo neuronal de las neuronas de la vía directa que también pueden influir en la actividad física.

No está claro si la variación en la disponibilidad de D2R predispone a las personas a ganar peso. Humanos con la Drd2 El alelo Taq1A ha reducido la disponibilidad de D2R y aumenta el riesgo de obesidad ( Blum y col., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble y col., 1991, Stice y col., 2008 y Thompson y col., 1997). Además, los ratones con una eliminación global de D2R aumentaron de peso más fácilmente con una dieta alta en grasas, lo que se atribuyó a la inactividad física (Beeler y col., 2015). En contraste, la variación individual (natural o genéticamente inducida) en D2R del estriado se correlacionó con los niveles de actividad en nuestro estudio, pero ninguno se correlacionó con el aumento de peso. Una distinción importante en nuestro estudio fue que nuestro modelo genético eliminó los D2R únicamente de los iMSN. Además, las mediciones cuidadosas de la ingesta de alimentos y el gasto de energía revelaron que la manipulación de D2R en estas neuronas no alteraba el balance de energía. Como tal, los estudios que demuestran los vínculos entre la función D2R global y el balance de energía pueden estar observando los efectos de los D2R en otros tipos de células. Nuestros experimentos apoyan la conclusión de que la inactividad física es una consecuencia de la obesidad, pero en sí misma no es suficiente para causar cambios en el peso.

A pesar de la creciente evidencia de que la actividad física está asociada con mejoras en la salud cardiovascular y un menor riesgo de contraer otras enfermedades crónicas, la actividad física sigue siendo baja en personas con obesidad (Ekkekakis et al., 2016). La falta de intervenciones efectivas para aumentar los niveles de actividad física se refleja en una falta de comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la inactividad física en individuos con obesidad. Aquí, vinculamos la inactividad física con los cambios en la función de los ganglios basales, proporcionando una explicación biológica de la falta de actividad física en individuos con obesidad.

Procedimientos experimentales

Temas y Dietas

En todos los estudios, los ratones se alojaron individualmente en condiciones estándar (ciclo de luz / oscuridad de 12 horas, 21–22 ° C), con acceso ad libitum a alimentos y agua. A los ratones se les proporcionó una dieta estándar (dieta para roedores 5001; 3.00 kcal / g con 29% de energía derivada de proteínas, 13% de grasas y 56% de carbohidratos; LabDiet) o una dieta alta en grasas (D12492; 5.24 kcal / g con 20% de energía derivada de proteínas, 60% de grasas y 20% de carbohidratos; Dietas de investigación). Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las directrices del Comité de Uso y Cuidado Animal del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.

knockout condicional transgénico iMSN-Drd2-Los ratones KO se generaron cruzando ratones que expresan Cre impulsado por elementos reguladores del gen del receptor 2A de adenosina (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) con ratones portadores condicionales Drd2 alelos nulos B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}JAX020631Bello y col., 2011).

Cálculo de la composición corporal y del gasto energético

La composición corporal se midió cada dos semanas usando ¹Espectroscopía H-NMR (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). El gasto energético se determinó mediante un cálculo del balance energético (Guo et al., 2009 y Ravussin y col., 2013):

Gasto de energía = Metabolizableenergyintake− (Δfatmass + Δfat-freemass).

Encienda MathJax

Actividad de campo abierto

Las pruebas de campo abierto se llevaron a cabo en jaulas PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), y se utilizó el software de análisis de video EthoVision (Versión 11; Noldus IT) para rastrear ratones durante las pruebas.

Inicio jaula rueda corriendo

La carrera de las ruedas se midió colocando ruedas inalámbricas de bajo perfil (Med Associates) en las jaulas de los ratones durante 72 horas cada 3 semanas (experimentos de obesidad inducida por la dieta) o continuamente (iMSN-Drd2-KO experimentos).

Medidas de sangre

Se utilizó sangre de la vena ocular de animales sacrificados para el análisis de metabolitos y hormonas séricas después de un ayuno de 4-h.

Autorradiografía del receptor de dopamina

Las hemisecciones derechas se crioseccionaron al nivel de los estriados (-0.22, 0.14, 0.62 y 1.18 mm desde bregma, cubriendo la extensión completa del estriado) en secciones de 12 mm. Los portaobjetos se descongelaron y se preincubaron en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, NaCl 154 mM y albúmina de suero bovino [BSA] al 0.1%; pH 7.4) durante 20 min a 37ºC. Se evaluó la unión de D1R incubando los portaobjetos en tampón de ensayo que contenía SCH-1.5 (Perkin-Elmer) marcado con tritio 23390 nM y ketanserina 100 nM durante 60 min a 37ºC. La unión de D2R se evaluó incubando portaobjetos con espiperona marcada con tritio 600 pM (Perkin-Elmer) y ketanserina 100 nM durante 100 min a 37ºC. Después de la incubación con el radioligando apropiado, los portaobjetos se lavaron dos veces durante 10 min a 4 ° C en tampón de lavado (Tris-HCl 10 mM, NaCl 154 mM) y luego se sumergieron en agua (0 ° C) y se dejaron secar durante la noche. A continuación, los portaobjetos se expusieron a placas de formación de imágenes de fósforo durante 7 (unión D1R) u 11 días (unión D2R) y se revelaron usando un fosfoimager (Cyclone; Perkin-Elmer). Para el análisis, las áreas de interés se delinearon y analizaron utilizando el software de análisis de imágenes Optiquant (Perkin-Elmer).

Western Blot

Las transferencias Western se incubaron con anticuerpo anti-D2DR de ratón (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) o con anticuerpo anti-GAPDH de ratón (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) y después con IgG anti-ratón de cabra HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). La señal de quimioluminiscencia se generó utilizando reactivos de detección de transferencia de quimioluminiscencia mejorada (Bio-Rad) y se visualizó con Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

Hibridación in situ

Para la hibridación in situ se utilizó un kit de ensayo de fluorescencia múltiple RNAscope (Advanced Cell Diagnostics). Brevemente, las secciones fijadas con formalina se deshidrataron en etanol seguido de exposición a proteasa. A continuación, las secciones se hibridaron con sondas de oligonucleótidos de RNAscope contra Drd2. Después de la hibridación de la sonda, los portaobjetos se incubaron con un amplificador de señal de acuerdo con los protocolos RNAscope. Luego se lavaron los portaobjetos con tampón de lavado RNAscope. Finalmente, las diapositivas se montaron con contratinción DAPI.

Cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica.

Las hemisecciones izquierdas se procesaron para la detección de DA mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa con detección electroquímica (HPLC-EC), como se describió anteriormente (Kilpatrick y col., 1986).

Tirosina Hidroxilasa Inmunohistoquimica

Las secciones montadas en portaobjetos se fijaron en formalina tamponada neutra al 10%, se enjuagaron en TBS 0.1 M (pH 7.5) y se incubaron en una solución de anticuerpo primario que contenía suero de burro normal al 3%, Triton X-0.3 al 100% y anticuerpo anti-tirosina hidroxilasa de conejo. (1: 1,000; Millipore; MAB152) durante la noche a 23 ° C. Al día siguiente, las secciones de tejido se enjuagaron en TBS y se incubaron en una solución de anticuerpo secundario que contenía suero de burro normal al 3%, Triton X-0.3 al 100% y anticonejo de cabra conjugado con Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Para cada ratón, se analizaron dos secciones estriatales, excepto para cuatro ratones (dos HFD, dos Chow) donde solo se analizó una sección debido a la mala calidad del tejido o de la imagen.

Micro-PET

Los ratones fueron inyectados con ¹⁸F-fallyprida con una actividad específica de 2.5 ± 0.34 mCi / nmol en un volumen de 130 μL a través de la vena de la cola bajo anestesia con isoflurano. La exploración de micro-PET se llevó a cabo durante 2 h, durante las cuales se adquirieron 25 fotogramas para su análisis. Las curvas tiempo-actividad para ¹⁸F-fallypride en las regiones de interés (ROI) se extrajeron utilizando el software AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) y los parámetros cinéticos se ajustaron a un modelo de cuatro compartimentos utilizando un script MATLAB personalizado (con el cerebelo utilizado como tejido de referencia) para determinar el potencial de unión a D2R (Lammertsma y Hume, 1996).

Electrofisiología in vivo

Los registros se realizaron a partir de una matriz de electrodos que contiene 32 microalambres de tungsteno recubiertos de teflón (35 mm de diámetro) implantados unilateralmente en el cuerpo estriado dorsomedial (anterior / posterior [A / P]: +0.8; medial / lateral [M / L]: +1.5 ; dorsal / ventral [D / V]: −2.6 mm por bregma) y procesado con software comercial (Offline Sorter y Neuroexplorer; Plexon).

Inyección estereotáxica de vectores virales

Los ratones se anestesiaron brevemente mediante exposición a isoflurano. Una vez profundamente anestesiado, se realizó una única incisión a lo largo de la línea media, se expuso el cráneo y se realizó una craneotomía bilateral (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm por bregma). El vector viral que contiene el inhibidor KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) se inyectó bilateralmente en el cuerpo estriado dorsomedial (D / V, -2.8 mm desde la parte superior del cráneo) y se dejó que se expresara durante 9 semanas antes de la experimentación.

Microdiálisis y análisis de dopamina sin flujo neto

Las mediciones de DA extracelular basal, DOPAC y HVA en el cuerpo estriado dorsal de ratones se realizaron mediante un enfoque de microdiálisis sin flujo neto. Se implantaron estereotáxicamente sondas unilaterales de 2 mm (corte de membrana de 18 kDa) 1 semana después de la implantación de la cánula con perfusión continua de líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) a 1 μL / min durante 4 h antes de la recogida de la muestra (ver Procedimientos experimentales suplementarios). Se realizó un experimento sin flujo neto para medir los niveles de DA extracelular perfundiendo aleatoriamente seis concentraciones diferentes de DA (0, 2.5, 5, 10, 20 y 40 nM) en aCSF a través de la sonda de diálisis. Cada concentración de DA se perfundió durante 30 min, y luego se recogieron 2 x 10 min de muestras en 2.5 μl de HCl 100 mM más EDTA 1 mM para evitar la degradación de las catecolaminas y se congelaron a -80 ° C. Para los análisis neuroquímicos se utilizó el sistema de HPLC isocrático acoplado a la detección amperométrica (HPLC-EC; BASi LC-4C). Solo se incluyeron en el análisis ratones con la colocación adecuada de la sonda (Figura S3MI).

Estadística

El análisis estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism (versión 6.07; software GraphPad). A menos que se indique, se utilizaron pruebas t de Student de dos colas. De lo contrario, se utilizaron pruebas t pareadas de dos colas, ANOVA de medidas repetidas unidireccionales o ANOVA de medidas repetidas bidireccionales cuando fue apropiado y como se indica. Los ANOVA fueron seguidos por pruebas t para comparaciones post hoc. Los resultados se consideraron significativos con un alfa de p <0.05, o con un alfa determinado por la corrección de la tasa de falso descubrimiento (FDR) de Bejamini-Hochberg, cuando fuera apropiado.

Contribuciones de autor

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH y AVK, diseñaron los experimentos. DMF, KD, TJO, MS y AVK, realizaron y analizaron experimentos de comportamiento. IP realizó experimentos de Western Blot. DMF y AVK realizaron y analizaron datos electrofisiológicos in vivo. DMF, J.-SL, JG y AVK realizaron y analizaron experimentos de micro-PET. DMF, KD, TJO y AVK escribieron el manuscrito. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural de los NIH, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). Nos gustaría agradecer a Mouse Metabolism Core en NIDDK por evaluar los metabolitos y las hormonas séricas, Andrés Buonanno con su ayuda en el diseño de los experimentos de microdiálisis de dopamina, y la Dra. Judith Walters, la Dra. Kristin Dupre y la Dra. Claire Delaville por su asistencia con HPLC Análisis del contenido tisular de dopamina. También nos gustaría agradecer al Dr. Scott Young por el uso de su equipo de laboratorio y la asistencia con los estudios de unión. Gracias también a los miembros del laboratorio AVK, Marc Reitman y Nick Ryba por sus aportes sobre el diseño experimental y la lectura cuidadosa del manuscrito.

Información suplementaria

Documento S1. Procedimientos y figuras experimentales suplementarios S1 – S5.

Ayuda con archivos PDF

Documento S2. Artículo más información suplementaria.

Ayuda con archivos PDF

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8.

Franklin y Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
El cerebro del ratón en coordenadas estereotáxicas
Prensa Académica (1997)

9.

Gerfen y col., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
Expresión génica regulada por el receptor de dopamina D1 y D2 de neuronas estriatonigrales y estriatopallidales
Science, 250 (1990), pp. 1429 – 1432
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Citando artículos (1918)

10.

Guo et al., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Obesidad persistente inducida por la dieta en ratones C57BL / 6 macho resultantes de dietas obesigenas temporales
PLoS One, 4 (2009), pág. e5370
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Citando artículos (47)

11.

Guo et al., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
Patrones de correlación del receptor tipo D2 estriatal con obesidad humana y comportamiento alimentario oportunista
Mol. Psiquiatría, 19 (2014), pp. 1078 – 1084
CrossRef

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Citando artículos (37)

12.

Hajnal et al., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Función del receptor D2 de dopamina alterada y unión en ratas OLETF obesas
Brain Res. Bull., 75 (2008), pp. 70 – 76
Artículo

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Citando artículos (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Una breve historia de la levodopa.
J. Neurol., 257 (Supl. 2) (2010), págs. S249 – S252
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Citando artículos (40)

14.

Horstmann et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Argumento a favor de una relación no lineal entre la gravedad de la obesidad humana y el tono dopaminérgico
Obes Rev., 16 (2015), pp. 821 – 830
CrossRef

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Citando artículos (12)

15.

Huang y col., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Transportador de dopamina y densidades de unión al receptor D2 en ratones propensos o resistentes a la obesidad crónica inducida por la dieta alta en grasas
Behav. Brain Res., 175 (2006), pp. 415 – 419
Artículo

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Citando artículos (73)

16.

Johnson y Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Receptores de dopamina D2 en disfunción de recompensa similar a la adicción y alimentación compulsiva en ratas obesas
Nat. Neurosci., 13 (2010), pp. 635 – 641
CrossRef

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Citando artículos (549)

17.

Karlsson et al., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
La obesidad se asocia con una disminución de la disponibilidad del receptor D2 de dopamina μ-opioide pero sin alterar en el cerebro
J. Neurosci., 35 (2015), págs. 3959-3965
CrossRef

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Citando artículos (29)

18.

Karlsson et al., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
La pérdida de peso después de la cirugía bariátrica normaliza los receptores opioides del cerebro en la obesidad mórbida
Mol. Psiquiatría, 21 (2016), pp. 1057 – 1062
CrossRef

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Citando artículos (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Mecanismos de recompensa en la obesidad: nuevas perspectivas y direcciones futuras.
Neuron, 69 (2011), pp. 664 – 679
Artículo

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Citando artículos (220)

20.

Kessler y col., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Cambios en la liberación de dopamina y los niveles del receptor D2 / 3 de dopamina con el desarrollo de obesidad leve
Sinapsis, 68 (2014), pp. 317 – 320
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Citando artículos (18)

1.

Kilpatrick y col., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Un método de análisis semiautomatizado para catecolaminas, indoleaminas y algunos metabolitos prominentes en regiones microdiseccionadas del sistema nervioso: una técnica de HPLC isocrática que emplea detección coulométrica y preparación mínima de la muestra
J. Neurochem., 46 (1986), págs. 1865–1876
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Citando artículos (167)

2.

Kravitz y col., 2010
AV Kravitz, BS Freeze, RP Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Regulación de los comportamientos motores parkinsonianos mediante el control optogenético de los circuitos de los ganglios basales
Naturaleza, 466 (2010), pp. 622 – 626
CrossRef

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Citando artículos (591)

3.

Lammertsma y Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Modelo de tejido de referencia simplificado para estudios de receptores de PET
Neuroimagen, 4 (1996), pp. 153 – 158
Artículo

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Citando artículos (1170)

4.

Le Moine y Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
Expresión del gen del receptor de dopamina D1 y D2 en el estriado de rata: las sondas de ARNc sensibles demuestran una segregación prominente de los ARNm de D1 y D2 en distintas poblaciones neuronales del estriado dorsal y ventral
J. Comp. Neurol., 355 (1995), págs. 418–426
CrossRef

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Citando artículos (382)

5.

Lemos et al., 2016
JC Lemos, DM Friend, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
La transmisión GABA mejorada controla la bradicinesia después de la pérdida de la señalización del receptor D2 de dopamina
Neuron, 90 (2016), pp. 824 – 838
Artículo

|

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6.

Levey y col., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
Localización de los receptores de dopamina D1 y D2 en el cerebro con anticuerpos específicos de subtipo
Proc. Natl Acad Sci. EE.UU., 90 (1993), pp. 8861 – 8865
CrossRef

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Citando artículos (410)

7.

Martin et al., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Efecto de la restricción calórica sobre la tasa metabólica en reposo y la actividad física espontánea
Obesidad (Silver Spring), 15 (2007), pp. 2964 – 2973
CrossRef

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Citando artículos (99)

8.

Mathes et al., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
Disregulación dopaminérgica en ratones criados selectivamente por ejercicio excesivo u obesidad
Behav. Brain Res., 210 (2010), pp. 155 – 163
Artículo

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Citando artículos (48)

9.

Michaelides et al., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
Las imágenes PET predicen el peso corporal futuro y la preferencia de cocaína
Neuroimagen, 59 (2012), pp. 1508 – 1513
Artículo

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Citando artículos (24)

10.

Murray et al., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Mecanismos hormonales y neuronales de la recompensa alimentaria, la conducta alimentaria y la obesidad.
Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), pp. 540 – 552
CrossRef

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Citando artículos (36)

11.

Narayanaswami et al., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Obesidad inducida por la dieta: función del transportador de dopamina, impulsividad y motivación.
En t. J. Obes., 37 (2013), pp. 1095 – 1103
CrossRef

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Citando artículos (26)

12.

Noble y col., 1991
Noble EP, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Asociación alélica del gen del receptor de dopamina D2 con características de unión al receptor en el alcoholismo
Arco. Gen. Psychiatry, 48 (1991), pp. 648 – 654
CrossRef

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Citando artículos (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Actividad física objetiva y autorreportada en cirugía de derivación postgastrica, adultos obesos y magros: asociación con la composición corporal y la capacidad cardiorrespiratoria
J. Phys. Actuar. Salud, 11 (2014), págs. 145-151
CrossRef

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Citando artículos (3)

14.

Ravussin y col., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Estimación del gasto energético en ratones mediante una técnica de balance energético.
En t. J. Obes., 37 (2013), pp. 399 – 403
CrossRef

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Citando artículos (15)

15.

Redman y col., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE Team
Compensaciones metabólicas y de comportamiento en respuesta a la restricción calórica: implicaciones para el mantenimiento de la pérdida de peso
PLoS One, 4 (2009), pág. e4377

16.

Sharma et al., 2015
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
El ejercicio y el corazón: lo bueno, lo malo y lo feo.
EUR. Heart J., 36 (2015), pp. 1445 – 1453
CrossRef

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Citando artículos (21)

17.

Steele y col., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Alteraciones de los receptores centrales de dopamina antes y después de la cirugía de bypass gástrico
Obes Surg., 20 (2010), pp. 369 – 374
CrossRef

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Citando artículos (85)

18.

Stice y col., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
La relación entre la obesidad y la respuesta estriatal a los alimentos está moderada por el alelo TaqIA A1
Science, 322 (2008), pp. 449 – 452
CrossRef

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Citando artículos (412)

19.

Thompson y col., 1997
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Corte
Gen de receptor de dopamina D2 (DRD2) Polimorfismo de Taq1 A: reducción de la unión del receptor D2 de dopamina en el estriado humano asociado con el alelo A1
Farmacogenética, 7 (1997), pp. 479 – 484
CrossRef

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Citando artículos (398)

20.

Tuominen et al., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Interacción mesolímbica aberrante dopamina-opiáceos en la obesidad
Neuroimagen, 122 (2015), pp. 80 – 86
Artículo

|

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1.

van de Giessen et al., 2012
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Las dietas de libre elección y sin elección con alto contenido de grasa afectan la disponibilidad del receptor D2 / 3 de la dopamina estriatal, la ingesta de calorías y la adiposidad
Obesidad (Silver Spring), 20 (2012), pp. 1738 – 1740
CrossRef

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Citando artículos (19)

2.

van de Giessen et al., 2013
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
La alta proporción de grasa / carbohidratos, pero no la ingesta total de energía, induce una menor disponibilidad del receptor D2 / 3 de la dopamina estriatal en la obesidad inducida por la dieta
En t. J. Obes., 37 (2013), pp. 754 – 757
CrossRef

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Citando artículos (16)

3.

Volkow y Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
¿Cómo puede la adicción a las drogas ayudarnos a entender la obesidad?
Nat. Neurosci., 8 (2005), pp. 555 – 560
CrossRef

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Citando artículos (584)

4.

Volkow y col., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Los receptores D2 estriatales bajos en dopamina están asociados con el metabolismo prefrontal en sujetos obesos: posibles factores contribuyentes
Neuroimagen, 42 (2008), pp. 1537 – 1543
Artículo

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Citando artículos (240)

5.

Volkow y col., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
La cafeína aumenta la disponibilidad del receptor D2 / D3 de la dopamina estriatal en el cerebro humano
Transl. Psiquiatría, 5 (2015), p. e549
CrossRef

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Citando artículos (4)

6.

Vucetic et al., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Desregulación epigenética del sistema de dopamina en la obesidad inducida por la dieta
J. Neurochem., 120 (2012), págs. 891–898
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Citando artículos (53)

7.

Wang et al., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Dopamina cerebral y obesidad
Lancet, 357 (2001), pp. 354 – 357
Artículo

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Citando artículos (955)

8.

Wang et al., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
El IMC modula los cambios de dopamina dependientes de las calorías en los accesos de la ingesta de glucosa
PLoS One, 9 (2014), pág. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Obesidad y actividad física.
En t. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), pp. 59 – 64
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Citando artículos (60)

10.

Wiers et al., 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
La duración reducida del sueño media la disminución de la disponibilidad del receptor D2 / D3 estriado en los consumidores de cocaína
Transl. Psiquiatría, 6 (2016), p. e752
CrossRef

11.

Zhang y col., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
La estimulación cerebral profunda del núcleo accumbens shell induce efectos antiobesidad en ratas obesas con alteración de la neurotransmisión de dopamina
Neurosci. Lett., 589 (2015), pp. 1 – 6
Artículo

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