El IMC modula los cambios de dopamina dependientes de las calorías en la ingesta de glucosa (2014)

Cita: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, y otros. (2014) El IMC modula los cambios de dopamina dependientes de las calorías en los componentes de la ingesta de glucosa. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Estados Unidos de América

Recibido: Abril 21, 2014; Aceptado: Junio ​​9, 2014; Publicado: 7 de Julio de 2014

Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido, distribuido, transmitido, modificado, construido o utilizado de otra manera por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la dedicación del dominio público Creative Commons CC0.

Disponibilidad de datos: Los autores confirman que todos los datos que subyacen a los hallazgos están completamente disponibles sin restricciones. Todos los datos están dentro del manuscrito.

Fondos: Departamento de Energía de los EE. UU. OBER: DE-ACO2-76CH00016 para el apoyo de infraestructura del Laboratorio Nacional Brookhaven y los Fondos de Regalías a GJW. Instituto Nacional de Salud: Z01AA000550 a NDV, R01DK064087-09 a AC, K01DA025280 a ES. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en pugna.

Introducción

La dopamina cerebral (DA) modula los comportamientos alimenticios a través de su modulación de la recompensa y la atención de incentivo. [ 1 ]. La activación de DA en el núcleo accumbens (NAc) ocurre con la exposición a nuevas recompensas de alimentos, pero con exposiciones repetidas aumenta DA en lugar de cambiar a las señales que predicen la recompensa de alimentos [ 2 ]. El sistema mesolímbico DA es crítico para reforzar la palatabilidad de los alimentos y los alimentos altamente sabrosos aumentan el DA en NAc [ 3 ], mientras que los antagonistas de la DA atenúan el valor hedónico de la sacarosa [ 4 ]. El DA también media los efectos gratificantes de los alimentos que son impulsados ​​por el contenido de energía [ 5 ]. Los estudios en roedores revelaron que la administración intragástrica de glucosa aumentó la DA en NAc [ 6 ], que fue un efecto dependiente de la utilización de la glucosa, ya que la administración de un análogo de la glucosa antimetabólico disminuyó la DA. Esto indica que las neuronas DA responden al valor energético de los nutrientes, independientemente del gusto, e implican los factores positivos en la publicación de los aumentos de DA relacionados con las calorías en NAc. Además, en humanos, los estudios de neuroimagen han demostrado que la solución de sacarosa pero no una solución dulce no calórica activa el cerebro medio, que es donde se ubican las neuronas DA [ 7 ]. Las neuronas DA también se activan mediante estímulos visuales, auditivos y somatosensoriales que predicen la recompensa de los alimentos [ 8 ]. El consumo excesivo de alimentos puede conducir a la obesidad, que a su vez provoca adaptaciones metabólicas que perpetúan aún más el consumo excesivo de alimentos. Algunas de estas neoradaptaciones se producen en las vías de DA como lo demuestran los estudios clínicos y preclínicos que documentan una reducción en los receptores de DA D2 en el estriado con obesidad [ 9 ].

Aquí planteamos la hipótesis de que en la obesidad la respuesta al consumo de calorías se atenuaría tal como se ha demostrado para el consumo de drogas en la adicción. [ 10 ]–[ 12 ]. Para ello utilizamos tomografía por emisión de positrones (PET) y [¹¹C] raclopride (radiotrazador del receptor D2 / D3 sensible a la competencia con DA endógeno) [ 13 ] para evaluar si los aumentos de DA inducidos por calorías en el estriado ventral (donde se encuentra la NAc) dependen del índice de masa corporal (IMC). Esto es posible porque [¹¹La unión de C] racloprida a los receptores D2 / D3 es sensible a la concentración de DA endógena; de tal manera que cuando los niveles de DA aumentan la unión específica de [¹¹C] raclopride disminuye y cuando los niveles de DA disminuyen [¹¹Aumenta la unión específica de C] racloprida [ 12 ], [ 14 ]. Para controlar los efectos de la palatabilidad (dulzura) de la glucosa, contrastamos los efectos de la sucralosa (edulcorante artificial desprovisto de calorías) con los de la glucosa. Así, el contraste entre las dos soluciones dulces (una con calorías y otra sin calorías) nos permitió medir los cambios en la DA que son atribuibles a las calorías independientemente de la palatabilidad del alimento.

Métodos

Este estudio se llevó a cabo en el Laboratorio Nacional de Brookhaven (BNL) y el Comité de Investigación que Involucra a Sujetos Humanos de la Universidad de Stony Brook aprobó el protocolo. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes antes del inicio del estudio. Se incluyeron diecinueve sujetos en el estudio si eran diestros, de 40 a 60 años de edad, sanos y tenían 21≤ IMC ≤35 kg / m². Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes o presencia de cualquier condición médica que pueda alterar la función cerebral; diabetes mellitus; historial actual o pasado de un diagnóstico del Eje I (incluyendo depresión o trastorno de ansiedad) según el DSM IV; trastornos de la alimentación; Abuso o dependencia del alcohol o las drogas (incluida la nicotina). Se pidió a los sujetos que completaran su última comida con 7 PM la noche anterior al día de las visitas de imagen y se escanearon entre 15 y 17 horas después de su última comida. Se informó a los sujetos que los niveles de azúcar en la sangre se controlarían durante el estudio para ayudar a garantizar que se abstuvieran de comer.

Diseño del estudio

Los sujetos tuvieron dos visitas de imágenes: en un día de estudio (Día A) el sujeto tomó una bebida oral de glucosa 75 gram (Trutola, VWR, PA); el otro día (día B), el sujeto tomó una bebida oral de placebo (sucralosa, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] que tiene el mismo volumen y nivel de dulzor que la solución de glucosa). La PET comenzó en 10 minutos después de completar la bebida de glucosa / placebo. Las exploraciones PET se ejecutaron en un Siemens ECAT HR + y [¹¹C] raclopride fue preparado de acuerdo a métodos publicados previamente [ 15 ]. Las exploraciones se iniciaron inmediatamente después de la inyección del trazador de 8 mCi o menos de [¹¹C] racloprida y se llevó a cabo durante un total de 60 minutos. Se obtuvieron muestras de sangre para los niveles de glucosa antes de las bebidas, inmediatamente después de completar la bebida de glucosa / placebo, luego cada 5 minutos durante 30 minutos, a los 60, 90 y 120 minutos. La PET se realizó aproximadamente a la misma hora del día para todos los sujetos. Se pidió a los sujetos que ayunaran y se mantuvieran hidratados durante la noche (al menos 12 horas) antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio en cada día del estudio de imágenes. Los días A y B se asignaron al azar entre los sujetos. Estos dos días de exploración se separaron entre 2 y 42 días con un promedio de 16 ± 10 días.

Escalas clínicas

Los cuestionarios de conducta alimentaria se obtuvieron durante la visita de selección utilizando el Inventario de Cuestiones de Alimentación de Tres Factores (TFEQ-EI) para evaluar las siguientes tres dimensiones de la conducta alimentaria: procesos cognitivos; adaptación conductual; y control y la Escala de Trastornos Gormales por atracón (GBEDS, por sus siglas en inglés) para observar el comportamiento de atracones y la psicopatología asociada [ 16 ]. Para evaluar la palatabilidad de las bebidas de glucosa y sucralosa, se pidió a los sujetos que evaluaran la calidad de la dulzura, el nivel de dulzura y la imagen de la dulzura mediante autoinformes [clasificados de 1 (menos) a 10 (la mayoría)] inmediatamente después de consumirlos. las bebidas Se utilizó el análisis de regresión lineal para analizar la asociación entre estos autoinformes y el IMC. Se utilizaron pruebas t de par para comparar las diferencias en estos autoinformes entre las bebidas de glucosa y sucralosa.

Medición de la concentración de glucosa en sangre

Las muestras de plasma se analizaron para determinar la concentración de glucosa utilizando un analizador de glucosa Beckman 2 (Brea, California), que determina la glucosa por medio del método de tasa de oxígeno que emplea un electrodo de oxígeno Beckman. Un volumen medido de muestra se pipetea en un reactivo enzimático en una taza que contiene un electrodo que responde e informa la concentración de oxígeno en mg de glucosa / 100 mL. Se utilizaron pruebas t pareadas para analizar las diferencias en los niveles de glucosa en sangre, independientemente de cada punto de tiempo. El análisis de regresión lineal se utilizó para evaluar la asociación entre el nivel de glucosa en sangre y el IMC.

Análisis de Datos

Las curvas de actividad de tiempo para la concentración de tejido en el estriado y en el cerebelo junto con las curvas de actividad de tiempo para [¹¹Se utilizó C] racloprida para calcular el volumen de distribución (DV) en los píxeles de la imagen completa. En concreto, estimamos para cada vóxel la VD, que corresponde a la medida de equilibrio de la relación entre la concentración tisular del radiotrazador y la concentración plasmática mediante una técnica de análisis gráfico para sistemas reversibles. [ 17 ]. Una plantilla personalizada del Instituto de Neurología de Montreal, que desarrollamos previamente utilizando las imágenes del volumen de distribución de sujetos sanos de 34 adquiridos con [¹¹C] raclopride y la misma secuencia de exploración, se utilizó para la normalización espacial de las imágenes DV. Para el potencial de unión (BP_ND) Las imágenes normalizaron la VD en cada vóxel a la del cerebelo (regiones de interés izquierda y derecha), que corresponden a la disponibilidad del receptor D2 / D3 de dopamina (DA). [ 17 ]. La bp_ND las imágenes se suavizaron espacialmente utilizando un kernel gaussiano 8-mm para minimizar la variabilidad de la anatomía del cerebro en los sujetos. Diferencias en la presión arterial_ND entre la glucosa y la sucralosa se utilizaron para estimar los cambios en la DA desencadenados por las calorías.

Análisis estadístico

Se utilizó el análisis de regresión multilineal para analizar la asociación entre la PA_ND Diferencias entre la glucosa y la sucralosa (ΔBP_ND), que reflejan cambios en la DA secundaria al contenido calórico de la glucosa. Para este propósito se utilizó el Mapa estadístico paramétrico (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido). La significación estadística se estableció como P_FWE <0.05, corregido para comparaciones múltiples a nivel de vóxel con un error familiar y pequeñas correcciones de volumen dentro de una región de interés (ROI) esférica de 10 mm de radio. Se realizaron análisis de seguimiento sobre las medidas de ROI promedio que se extrajeron utilizando las coordenadas obtenidas de SPM para evaluar el efecto de las medidas de comportamiento (que comprenden puntuaciones de restricción cognitiva de la alimentación, desinhibición y hambre utilizando TFEQ-EI y la puntuación de atracones utilizando GBEDS), niveles de glucosa en sangre, edad y sexo. En concreto, estas variables se correlacionaron con el promedio ΔBP_ND señales en el ROI después de controlar por BMI. La significación estadística para estos análisis de correlación se estableció como P <0.05, sin corregir.

Resultados

La diferencia de la concentración de glucosa en sangre no varió en función del IMC después de la prueba de glucosa y sucralosa (r <0.18, R²<0.03). No hubo diferencias entre las bebidas de glucosa y sucralosa en los autoinformes para la calidad del dulzor (glucosa: 5.4 ± 2.6. Sucralosa: 5.4 ± 2.6); nivel de dulzor (glucosa: 6.8 ± 2.5. sucralosa: 6.2 ± 2.5) y semejanza del dulzor (glucosa: 4.7 ± 2.8. sucralosa: 4.8 ± 3.0) y estos autoinformes no fueron influenciados por el IMC del sujeto. Por el contrario, observamos una correlación significativa entre los cambios de DA inducidos por calorías según la evaluación de ΔBP_ND (glucosa - sucralosa) en el estriado ventral (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, vóxeles = 131, Fig. 1a) e IMC, de modo que cuanto más bajo sea el IMC, mayor será el aumento de la DA y mayor será el IMC mayor será la disminución de la DA en el estriado ventral. La correlación siguió siendo significativa después de la covaring con la diferencia de la concentración de glucosa en la sangre (glucosa - sucralosa) (Fig.1b).

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Figura 1. a: imágenes de SPM de cambios de dopamina en el cerebro.

Los grupos activados significativos muestran cambios de dopamina (DA) en el núcleo accumbens para la ingesta de glucosa> sucralosa de contraste (ΔBP_ND). Tenga en cuenta que aumenta en BP_ND reflejar disminuciones de DA (menos competencia de DA para [¹¹C] raclopride para unirse a los receptores D2 / D3) mientras que disminuye en BP_ND reflejar los aumentos de DA con la glucosa (en comparación con la sucralosa) Las imágenes de SPM se superpusieron a las imágenes de RM ponderadas con T2 en las vistas sagital (izquierda superior), coronal (derecha superior) y transversal (inferior). La barra de color indica tValores de puntuación. b: Correlación entre el IMC y los cambios en la DA del cerebro. Las diferencias entre la disponibilidad de DRD2 después de la ingesta de glucosa y la sucralosa (ΔBP_ND) se compararon con el IMC (kg / m²). Los sujetos más magros mostraron que el mayor DRD2 disminuye con la glucosa en el núcleo accumbens (consistente con los aumentos de DA), mientras que los sujetos más pesados ​​mostraron un aumento de DRD2 (consistente con la disminución de DA). ΔBP *: corregido por los cambios en los niveles de glucosa en la sangre (glucosa - sucralosa) dentro de la adquisición de PET (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

Cambios de DA en respuesta a la ingesta calórica (ΔBP_ND) también se correlacionaron significativamente con las puntuaciones en las medidas de conducta alimentaria. Específicamente, delta BP_ND en el cuerpo estriado ventral se correlacionó significativamente con las medidas de conductas alimentarias, las puntuaciones TEFQ-EI de desinhibición (r = 0.52, p <0.02) y hambre (r = 0.6, p <0.006) y las puntuaciones GBES de atracones , p <0.61), de manera que los sujetos con mayores puntuaciones en desinhibición, percepción de hambre y atracones mostraron disminuciones de DA con el aporte calórico. Sin embargo, estas correlaciones no fueron significativas después de la covarianza para el IMC y el sexo.

Discusión

En este estudio, contrastar la glucosa con la sucralosa nos permitió evaluar los efectos del consumo de calorías en la señalización de DA estriatal después de controlar las respuestas de recompensa asociadas con la palatabilidad. TLos cambios de la DA en el estriado ventral a partir de este contraste reflejan las respuestas del contenido de energía del consumo de glucosa. Los patrones opuestos de las respuestas de DA en el estriado ventral en individuos delgados que mostraron incrementos de DA en contraste con las disminuciones de DA observadas en sujetos obesos, podría reflejar las diferencias entre la respuesta esperada y la real a la ingesta calórica, ya que las respuestas de DA están influenciadas por las distribuciones de probabilidad de recompensa [ 18 ]. Específicamente, una recompensa que es mejor de lo predicho provoca una activación de las neuronas DA y una recompensa que es peor de lo que se predice induce la inhibición [ 19 ]. A pesar de que las concentraciones de glucosa en la sangre fueron similares entre los sujetos magros y obesos, la respuesta al contenido calórico en los sujetos obesos habría dado como resultado una respuesta menor a la pronosticada que resultó en la inhibición de las neuronas DA y una liberación reducida de DA después de la bebida de glucosa. Sin embargo, debido a que no obtuvimos medidas de la disponibilidad del receptor D2 / D3 sin la administración de una solución endulzada (medida de referencia), no podemos descartar la posibilidad de que la respuesta anormal en el sujeto obeso también sea impulsada por una respuesta anormal al dulzor y no solo Una respuesta anormal a las calorías.

En ratones que carecen de receptores funcionales de sabor dulce, la sacarosa, pero no un edulcorante artificial, aumenta el DA en NAc [ 20 ], que es consistente con nuestros hallazgos que muestran aumentos de DA en el estriado ventral desencadenado por la ingestión de calorías en individuos delgados. Sin embargo, tal respuesta no se observó en individuos obesos que indicaban una alteración de las respuestas de DA del cerebro al contenido calórico.

Las puntuaciones más altas en la desinhibición TEFQ se asocian con un control deficiente de la ingesta de alimentos [ 21 ] y se han relacionado con una peor función ejecutiva frontal. [ 21 ], [ 22 ]. También son consistentes con nuestros hallazgos previos que muestran una correlación significativa entre las puntuaciones de restricción de alimentos y los aumentos de DA estriado inducidos por la exposición a las señales de alimentos [ 23 ], apoyando así una asociación entre la disminución de la señalización DA estriatal y el autocontrol deteriorado [ 24 ]. La correlación del hambre en el TFEQ con el cambio de DA en NAc con las calorías proporciona más evidencia del papel de DA en la percepción del hambre en los seres humanos [ 25 ]. Finalmente, la asociación entre la disminución de la DA después de la glucosa y las puntuaciones de mayor consumo excesivo de alcohol recuerda a la disminución de los estimulantes inducidos por el aumento de DA en los consumidores de cocaína cuyo comportamiento se caracteriza por el consumo compulsivo de cocaína [ 10 ], [ 12 ], [ 26 ]. Si bien es tentador invocar una hipoprespuesta del circuito de recompensa de DA en sujetos obesos, este es un descriptor inadecuado; porque observamos específicamente una hipoprespuesta al consumo de calorías, pero es plausible que puedan tener una hipersensibilidad a la exposición a las señales de los alimentos. Por lo tanto, es más probable que una discrepancia entre una expectativa mejorada y una respuesta reducida a las calorías consumidas en la persona obesa pueda desencadenar el impulso de continuar comiendo para compensar este déficit.

AGRADECIMIENTOS

El estudio PET se realizó en el Laboratorio Nacional Brookhaven. Damos las gracias a J. Rotrosen de la Universidad de Nueva York por la referencia al tema; D. Schlyer y M. Schueller para operaciones de ciclotrón; D. Warner, D. Alexoff y P. Vaska para operaciones de PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench y P. King para la preparación y el análisis del radiotrazador, K. Torres para la preparación del protocolo del estudio y B. Hubbard M. Jayne y P. Carter para la atención al paciente.

Contribuciones de autor

Concebido y diseñado los experimentos: GJW NDV. Realizó los experimentos: GJW AC CTW JSF. Analicé los datos: GJW DT JL ES. Contribuido a la redacción del manuscrito: GJW NDV.