Zumbido Cerebro Mapp. 2010 Mar;31(3):353-64. doi: 10.1002/hbm.20870.
Raji ca, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez ol, Kuller LH, Hua x, Leow AD, Toga AW, Thompson PM.
Fuente
Departamento de Patología, Universidad de Pittsburgh, Pennsylvania, EE. UU.
Compendio
La obesidad se asocia con un mayor riesgo de problemas de salud cardiovascular, como diabetes, hipertensión y accidente cerebrovascular. Estas afecciones cardiovasculares aumentan el riesgo de deterioro cognitivo y demencia, pero se desconoce si estos factores, específicamente la obesidad y la diabetes tipo II, están asociados con patrones específicos de atrofia cerebral. Utilizamos morfometría basada en tensor (TBM) para examinar las diferencias de volumen de materia gris (GM) y materia blanca (WM) en sujetos ancianos con 94 que permanecieron cognitivamente normales durante al menos 5 años después de su exploración. Bivariable análisis con correcciones para comparaciones múltiples índice de masa corporal (IMC) fuertemente vinculado, niveles de insulina plasmática en ayunas (FPI) y diabetes mellitus tipo II (DM2) con atrofia en regiones cerebrales frontal, temporal y subcortical. UNA regresión múltiple El modelo, que también corrigió las comparaciones múltiples, reveló que el IMC todavía se correlacionaba negativamente con la atrofia cerebral (FDR <5%), mientras que DM2 y FPI ya no estaban asociados con diferencias de volumen. En Un análisis de la covarianza (ANCOVA) En el modelo que controla por edad, sexo y raza, los sujetos obesos con un IMC alto (IMC> 30) mostraron atrofia en los lóbulos frontales, la circunvolución del cíngulo anterior, el hipocampo y el tálamo en comparación con los individuos con un IMC normal (18.5-25). Los sujetos con sobrepeso (IMC: 25-30) tenían atrofia en los ganglios basales y corona radiata de la WM. El volumen cerebral general no difirió entre las personas con sobrepeso y obesas. Un mayor índice de masa corporal se asoció con menores volúmenes cerebrales en sujetos ancianos con sobrepeso y obesos. La obesidad es por lo tanto, asociado con déficits detectables de volumen cerebral en sujetos ancianos cognitivamente normales.
Introducción
La obesidad y el tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (DM2) son dos condiciones interrelacionadas que han alcanzado proporciones epidémicas. Actualmente hay más de mil millones con sobrepeso y 300 millones de personas obesas en todo el mundo [Organización Mundial de la Salud, 2009]. La población anciana no se ha librado: el 40% de los hombres y el 45% de las mujeres mayores de 70 años padecen obesidad o DM2 [Ceska, 2007], aumentando su riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular [Mankovsky y Ziegler, 2004]. La obesidad también es un factor de riesgo de deterioro cognitivo y demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA) [Elias et al., 2005; Wolf et al., 2007]. Este riesgo agregado puede estar mediado por DM2, que está asociado con una mayor probabilidad de tener AD [Irie et al., 2008; Leibson et al., 1997].
Estudios previos que analizan datos del Estudio de salud cardiovascular-Estudio de cognición (CHS-CS) indican que la enfermedad cerebrovascular, además de la edad, la raza y el nivel de educación, están asociados con la cognición y con el desarrollo de un estado de riesgo intermedio para la EA, conocido como deterioro cognitivo leve (MCI) [López et al., 2003a]. Los factores de riesgo cardiovascular para MCI incluyeron lesiones de la sustancia blanca, infartos, hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad cardíaca [López et al., 2003a]. Además, los pacientes con AD tienen tasas anormalmente altas de atrofia cerebral [Apostolova et al., 2006; Callen et al., 2001; Leow et al., 2009]. Además, la atrofia cerebral puede detectarse en la RM incluso antes de que el deterioro cognitivo sea clínicamente evidente, como se demostró en un estudio que muestra una mayor atrofia en portadores de APOE4 asintomáticos en comparación con los no portadores [Morra et al., 2009].
La obesidad y el DM2 pueden amplificar el riesgo de demencia al empeorar la atrofia cerebral incluso en individuos cognitivamente intactos, lo que aumenta su vulnerabilidad a la futura neuropatología de la EA. Estudios anteriores, principalmente en sujetos más jóvenes que 65, sugieren que un mayor contenido de grasa en el tejido corporal (adiposidad) se correlaciona con atrofia en la corteza temporal, lóbulos frontales, putamen, caudado, precuneus, tálamo y materia blanca (WM) [Gustafson et al., 2004; Pannacciulli et al., 2006; Taki et al., 2008]. Se desconoce, pero es de gran interés si el alto contenido de grasa en los tejidos, medido por el IMC, se asocia con diferencias en la estructura del cerebro en ancianos cognitivamente normales.
El DM2 también se asocia con atrofia cerebral en los ancianos, incluso en los lóbulos temporales, el hipocampo y con una mayor expansión de los ventrículos laterales [Korf et al., 2007]. La explicación más común para estos efectos es la lesión WM [Claus et al., Xnumx] y accidentes cerebrovasculares [Mankovsky y Ziegler, 2004]. La atrofia cerebral asociada a DM2 puede ser secundaria al aumento de los niveles de insulina observados en la enfermedad; la insulina plasmática en ayunas más alta se ha asociado con deficiencias cognitivas en sujetos ancianos [Yaffe et al., 2004], y promueve el depósito de amiloide, aumentando así el riesgo de enfermedad de Alzheimer [Watson et al., 2003]. Hasta el momento, ningún otro estudio ha correlacionado la insulina en plasma en ayunas y la estructura cerebral, incluso cuando se ha examinado DM2. Una seria confusión potencial en tales estudios es la posibilidad de cambios neurodegenerativos presintomáticos en las cohortes de ancianos estudiadas. Dado que la atrofia cerebral y la patología de la EA pueden existir años antes del inicio de los síntomas clínicos [Braskie et al., 2008; DeKosky et al., 2006], las investigaciones de IMC, DM2 y atrofia cerebral se deben realizar en individuos para los que se puede descartar AD incipiente en la medida de lo posible.
La obesidad y el DM2 pueden amplificar el riesgo de AD al promover la atrofia cerebral y, por lo tanto, pueden representar factores de riesgo potencialmente críticos para el deterioro cognitivo y la demencia. Debido a que estas condiciones son, en cierta medida, prevenibles y tratables, es importante identificar las estructuras cerebrales específicamente afectadas en las personas mayores sin demencia, tanto para comprender los sistemas afectados como para evaluar el éxito de las intervenciones para proteger estas áreas.
Aplicamos la morfometría basada en tensor (TBM), un método relativamente novedoso [Hua et al., 2008; Thompson et al., 2000], para generar mapas 3D de atrofia cerebral en un grupo de sujetos ancianos sin demencia reclutados en el Estudio de Salud Cardiovascular-Estudio de Cognición (CHS-CS), una cohorte comunitaria de individuos para los que existen datos clínicos, cognitivos y de imágenes extensos ElLópez et al., 2004]. Basándonos en los datos cognitivos longitudinales, seleccionamos a los sujetos 94 que permanecieron cognitivamente normales durante al menos 5 años después de su exploración de MRI inicial, minimizando así los efectos de confusión de la neurodegeneración preclínica temprana. Regresamos el IMC (n = 94), el FPI (n = 64) y el diagnóstico de DM2 (n = 94) contra las medidas derivadas de la imagen de las diferencias de volumen de GM y WM entre los sujetos, para determinar si estas variables estaban asociadas con atrofia cerebral. Nosotros usamos correlación bivariada modelos para un análisis exploratorio inicial, y luego regresión múltiple Se usaron modelos para dar cuenta de posibles factores de confusión como el género y la raza. También comparamos la estructura cerebral entre el peso normal (IMC: 18.5 – 25), el sobrepeso (IMC: 25 – 30) y los sujetos obesos (IMC: 30 +) para evaluar si estos cortes clínicos para definir una adiposidad superior están asociados con atrofia cerebral.
Materiales y Métodos
Materias
El Estudio de Cognición del Estudio de Salud Cardiovascular (CHS-CS) es una continuación del Estudio de Demencia de CHS, que comenzó en 2002-2003 para determinar la incidencia de demencia y deterioro cognitivo leve (MCI) en una población de sujetos normales y con MCI identificados en 1998 –99 en Pittsburgh [López et al., 2003b]. De los participantes de 927 examinados en 1998 – 99, 532 normal y MCI estaban disponibles para su estudio en 2002 – 03. Todos los sujetos se sometieron a exámenes neurológicos y neuropsicológicos completos en 1998 – 99 y 2002 – 03, y se examinó una resonancia magnética del cerebro en 1992 – 94, y 295 se exploró con un cerebro volumétrico 3-D MRI en 1998 – 99. De la última muestra, seleccionamos sujetos 94 que eran cognitivamente normales en 1997 – 1998 y 2002 – 2003. El IMC (n = 94) y los niveles de insulina en plasma en ayunas (n = 64) se obtuvieron usando métodos CHS estándar [Fried et al., 1991; McNeill et al., 2006]. Todos los análisis estadísticos sin imágenes se analizaron utilizando el paquete estadístico para ciencias sociales (SPSS, versión 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL).
Diabetes mellitus tipo II (DM2)
La clasificación de DM2 se determinó a partir de los datos médicos adquiridos anualmente y se describe con mayor detalle en trabajos publicados anteriormente [Brach et al., 2008]. En resumen, los participantes de CHS se clasificaron como portadores de DM2 si cumplían con alguno de los siguientes criterios: (i) uso de cualquier medicamento para la DM2; (ii) glucosa en ayunas (≥ 8 horas) ≥ 126 mg / dL; (iii) glucosa sin ayuno (<8 horas) ≥ 200 mg / dL, o (iv) prueba de tolerancia a la glucosa oral ≥ 200 mg / dL.
Adquisición de resonancia magnética y corrección de imagen.
Todos los datos de resonancia magnética se adquirieron en el Centro de investigación de resonancia magnética del Centro médico de la Universidad de Pittsburgh utilizando un escáner GE Signa de 1.5 T (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, versión LX). Se obtuvo una secuencia de adquisición recuperada de gradiente estropeado volumétrico 3D (SPGR) para todo el cerebro (TE / TR = 5/25 mseg, ángulo de giro = 40 °, NEX = 1, grosor de corte = 1.5 mm / 0 mm de espacio entre cortes) en paralelo a la línea AC-PC con una matriz de adquisición en el plano de 256 × 256 elementos de imagen, un campo de visión de 250 × 250 mm y un tamaño de vóxel en el plano de 0.98 × 0.98 mm.
Preprocesamiento de imágenes.
Los escaneos individuales se registraron linealmente en la plantilla estándar de imágenes cerebrales del Consorcio Internacional para el Mapeo Cerebral (ICBM-53) utilizando un registro de parámetros 9 para tener en cuenta la posición global y las diferencias de escala entre individuos, incluido el tamaño de la cabeza. Las imágenes alineadas globalmente se volvieron a muestrear en un espacio isótropo de voxeles 220 a lo largo de cada eje (x, y, yz) con un tamaño de voxel final de 1 mm3.
Morfometría basada en el tensor (TBM) y mapas jacobianos tridimensionales
La morfometría basada en el tensor (TBM) detecta las diferencias volumétricas locales al promediar las tasas de cambios volumétricos (es decir, los mapas jacobianos), después de alinear de manera no lineal los mapas de cambio individuales con una plantilla de deformación mínima (MDT). Se creó un MDT para este estudio específico a partir de las exploraciones de resonancia magnética de los sujetos con CHN 40 normal para permitir el registro automático de imágenes, reducir el sesgo estadístico y mejorar potencialmente la detección de efectos estadísticamente significativos [Hua et al., 2008; Kochunov et al., 2002; Lepore et al., 2007]. Todas las exploraciones se alinearon de forma no lineal con la plantilla específica del estudio para que compartieran un sistema de coordenadas común, y se representó el factor de expansión local de la transformada de deformación elástica de 3D, el determinante jacobiano, para cada sujeto. Estos mapas jacobianos de 3D muestran diferencias de volumen relativas entre cada individuo y la plantilla común, y pueden usarse para ilustrar áreas de reducción de volumen estructural como la atrofia de GM y WM. La plantilla CHS-MDT se parcelaba manualmente utilizando el programa de software Brainsuite (http://brainsuite.usc.edu/) por un anatomista capacitado para generar máscaras binarias que cubren el cerebro. Las correlaciones entre el IMC y los mapas jacobianos se evaluaron en cada vóxel utilizando el modelo lineal general a nivel del cerebro completo.
Resumen de los análisis estadísticos
Realizamos pruebas estadísticas bivariadas como un análisis exploratorio para identificar si la obesidad y una de sus complicaciones bien conocidas, DM2, se asociaron con atrofia de GM y WM. También hicimos esto con FPI ya que el aumento de los niveles de insulina es un componente temprano de la patología DM2 [Ceska, 2007]. A continuación, aplicamos análisis de regresión múltiple para identificar cuál de estas variables representó la mayor varianza en nuestra muestra. Luego utilizamos clasificaciones clínicas comunes de IMC normal, sobrepeso y obesidad para realizar los análisis de ANCOVA. El propósito de esto fue expresar nuestros hallazgos de IMC en términos que puedan entenderse en un contexto clínico.
Análisis estadísticos bivariados
En un análisis exploratorio inicial, utilizamos un bivariable modelo para correlacionar los mapas jacobianos, que proporcionan información sobre la atrofia del tejido y la expansión del LCR en relación con una plantilla estándar, con las posibles variables predictoras IMC, FPI y DM2. Realizamos pruebas separadas de correlaciones negativas, positivas y de dos colas. El significado estadístico de estas asociaciones se reporta utilizando ómnibus. p-valores. Dado que nuestra hipótesis se centró en la atrofia de GM y WM, informamos solamente p-valores para asociaciones negativas (es decir, basadas en pruebas de una cola). Pruebas de permutación (con N= Aleaciones 10,000) [Edgington, 1995] se realizaron para corregir comparaciones múltiples. Derivamos corregidos p-valores para el patrón general de efectos, calculando la probabilidad de observar el volumen de umbral superior de las estadísticas bajo la hipótesis nula, es decir, por casualidad, cuando se asignaron aleatoriamente las covariables y los grupos (estableciendo un umbral de nivel de voxel de p= 0.01). Se proyectaron asociaciones estadísticamente significativas como mapas de p-valores y coeficiente de correlación. r-valores en el CHS-MDT usando el Shiva espectadorhttp://www.loni.ucla.edu/Software/Software_Detail.-jsp?software_id=12) y se muestra con escalas estándar.
Análisis estadístico de regresión múltiple
Después de aplicar un bivariable enfoque en nuestros análisis exploratorios, encajamos un regresión múltiple modelo estadístico para comprender mejor cuál de estas variables (BMI, FPI, DM2) explicó mejor la varianza en los volúmenes cerebrales en la cohorte. Analizamos los mapas jacobianos usando Mapeo paramétrico estadístico software (SPM2, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), ingresando IMC, DM2, edad, género y raza en el mismo modelo lineal general. La influencia de FPI se probó por separado en modelos de interacción con IMC.
Para comprender mejor cómo se distribuyeron las asociaciones inversas entre el IMC y la estructura del cerebro en grupos que eran obesos y para poner dichas asociaciones en un contexto clínico, realizamos una serie de análisis ANCOVA entre grupos en SPM2. Estos incluían: (i) grupos de IMC obesos versus normales; (ii) grupos de IMC con sobrepeso versus normal; (iii) Grupos obesos versus sobrepeso. Todas las comparaciones entre grupos controlan la edad, el género, la raza y el DM2. La corrección para comparaciones múltiples se logró utilizando el método de tasa de descubrimiento falso (FDR) [Genovese et al., 2002] en el que los hallazgos solo se declararon significativos si la tasa esperada de falsos positivos en el mapa fue inferior al 5%. Nivel de voxel t-los valores fueron convertidos a puntos de correlaciones biseriales (r) como medida del tamaño del efecto, utilizando el script cg_spmT2x.m en SPM2. Esto se hizo para todos los análisis de modo que los tamaños del efecto de todos los resultados pudieran compararse utilizando la misma medida. los r- valores se proyectaron en secciones ortogonales de la plantilla MNI de una sola asignatura estándar [Holmes et al., 1998] en Resonancia magnética (http://www.sph.sc.edu/comd/- rorden/MRIcron/) para fines de visualización.
Resultados
Demografía de los sujetos se muestran en Tabla I, dividido en categorías de 3 BMI para normal, sobrepeso y obesidad (BMI Range: 18.5 – 36.2). Solo los niveles de IMC y FPI difirieron entre los grupos; como se esperaba, o por definición, las personas con sobrepeso y obesidad tenían niveles de IMC y FPI más altos que el grupo de IMC normal (p ≤ 0.001). No hubo correlación entre los niveles de DM2 y FPI (r(64) = .01,p = .92). Además, DM2subjects no tenía niveles de FPI más altos que los sujetos sin FPI (t(62) = −.09,p = .92).
Análisis estadísticos bivariados:
Posibles confundidores
En nuestros mapas de TBM que correlacionan posibles variables de confusión con la estructura del cerebro, el aumento de la edad mostró una asociación a nivel de tendencia con volúmenes cerebrales más bajos en esta muestra, pero esto no fue estadísticamente significativo (p = 0.07, corregido; prueba de permutación). La edad y el IMC no se correlacionaron significativamente en nuestra muestra (r (92) = - 0.04, p = 0.90) ni se correlacionó la edad con los niveles de insulina (r (64) = 0.06, p = 0.66) o con diagnóstico DM2 (r (92) = −0.05, p = 0.61). Además, el genotipo APOE4, que aumenta el riesgo de EA esporádica, no se relacionó con alteraciones detectables en la estructura cerebral según se evaluó con TBM en esta muestra (p = 0.39, prueba de permutación). La educación, definida categóricamente como progresión más allá de la escuela secundaria, tampoco fue estadísticamente significativa en su correlación con las medidas de TBM de atrofia de GM y WM, ya sea de forma negativa (p= .92, prueba de permutación) o positivamente (p= .12, prueba de permutación). Una designación clínica de hipertensión (sistólica / diastólica> 140/90 mm hg o uso de medicamentos antihipertensivos) tampoco tuvo una correlación negativa estadísticamente significativa con la estructura cerebral en nuestra muestra (p= .33, prueba de permutación).
IMC (Índice de masa corporal);
Un IMC más alto se correlacionó significativamente con volúmenes más bajos de GM y WM en todo el cerebro (p <0.001, prueba de permutación). Figura 1a muestra los coeficientes de correlación para la asociación inversa de BMI con la estructura cerebral proyectada en la plantilla de deformación mínima específica de CHS (CHS-MDT). Los colores azules representan áreas de mayor correlación negativa; los valores suelen oscilar entre −0.30 y 0.30. Las áreas de correlación positiva en rojo y amarillo no fueron estadísticamente significativas. Áreas de mayor correlación negativa (r ≤ −0.30) se encontraron en la corteza frontal orbital (flecha roja en x = −9, y = 57, z = 29, r = −.31), el hipocampo (flechas doradas: izquierda en x = - 31, y = −2, z = 25, r = −.32; a la derecha en x = 32, x = 9, z = 18, r = −.31) y áreas subcorticales (asteriscos blancos: a la izquierda en x = −28, y = −14, z = 1, r = −.30; a la derecha en x = 29, y = −15, z = 1, r = −.34) que incluye el putamen, el globo pálido y el tálamo. Estos resultados sugieren atrofia en personas con mayor tejido corporal de grasa. Figura 1b muestra el significado correspondiente (p-valor) mapa. Los colores más oscuros indican áreas con menor p-valores.
FPI
Un FPI más alto se asoció con volúmenes cerebrales regionales más bajos (p = 0.01, prueba de permutación) en GM y WM. Un FPI más alto se asoció con atrofia cerebral en los lóbulos frontales, el hipocampo y el esplenio del cuerpo calloso. Estos resultados se muestran en Figuras 2a y 2b. Figura 2a muestra el mapa de coeficientes de correlación en el que un mayor FPI se correlaciona con volúmenes más bajos en el esplenio del cuerpo calloso (flecha roja: x = −3, y = 12, z = −12, r = −.27), corteza frontal orbital (flecha naranja: x = −3, y = −39, z = 31, r = −.33) e hipocampo (flechas doradas: izquierda en x = −24, y = −1, z = 24, r = −.31; a la derecha en x = 31, x = 3, z = 21, r = −.33). Figura 2b muestra el correspondiente mapa de p-valor. Estos resultados sugieren que los niveles altos de insulina, un componente temprano de la patología DM2, pueden estar relacionados con la atrofia cerebral en regiones cerebrales con función cognitiva, como el esplenio del cuerpo calloso (transferencia inter-hemisférica de información visual y otra información cognitiva), el orbital frontal corteza (función ejecutiva), e hipocampo (aprendizaje y memoria).
Diabetes mellitus tipo II
DM2 también se asoció con atrofia cerebral (p <0.001, prueba de permutación) en el análisis bivariado. Los participantes diagnosticados con DM2 tenían volúmenes más bajos en múltiples regiones del cerebro, incluidos los lóbulos frontales, la corteza prefrontal, el genu y el esplenio del cuerpo calloso, la circunvolución del cíngulo medio, el lóbulo parietal superior, los lóbulos occipitales y el cerebelo. Los ganglios basales, incluidos el caudado, el putamen y el globo pálido, también se atrofiaron en aquellos con diagnóstico de DM2. Ninguno de nuestros sujetos con DM2 tenía antecedentes de accidente cerebrovascular clínico o infartos identificados por resonancia magnética. Las áreas de atrofia relacionadas con DM2 se muestran en Figuras 3a (mapa de coeficiente de correlación) y and3b3b (p-valor del mapa). Esta figura muestra que DM2 está asociado con volúmenes más bajos en el esplenio del cuerpo calloso (Figura 3b, mapa de significancia, flecha negra, correspondiente r-valor = −.21 en x = −4, y = 14, z = −17), genu del cuerpo calloso (Figura 3b, flecha verde, correspondiente r-valor = −.17 en x = 4, y = −49, z = 1) y los lóbulos frontales (Figura 3b, flecha roja, correspondiente r-valor = −.24 en x = −7, y = −77, z = 7).
Análisis de regresión múltiple
En regresión múltiple En los modelos, el IMC fue la única variable que se relacionó significativamente con la atrofia cerebral en GM y WM (se esperaba FDR <5%); no hubo asociaciones independientes entre FPI, DM2, e, género o raza con el grado de atrofia cerebral una vez que se tuvo en cuenta el IMC. La asociación inversa de IMC y estructura cerebral se muestra en Figura 4 y XNUMX. Un IMC más alto se asoció con volúmenes más bajos de GM y WM en la corteza orbital frontal (parte a, caja azul), giro cingulado anterior (parte a, caja azul), lóbulo temporal medio (parte b, flechas negras) y WM subcortical (parte c) , asteriscos negros). Los tamaños del efecto para esta asociación fueron grandes (r ≥ 0.30). En Figura suplementaria 1, mostramos una imagen beta de los principales efectos del IMC. Esta imagen representa la pendiente de la línea de regresión, mostrando el porcentaje de volumen cerebral (en cc) perdido por cada ganancia de desviación estándar en el IMC después de ajustar las otras variables en el modelo. En una región restringida de la corteza frontal orbital / cingulado anterior, por ejemplo, los colores morados muestran que se pierde más del 4% del volumen cerebral por cada ganancia de desviación estándar en el IMC. En consecuencia, una persona en el 5% superior del IMC (es decir, dos desviaciones estándar de la media), exhibiría un déficit focal máximo del 8% en un área como la corteza frontal orbital. Las flechas y los asteriscos identifican áreas anatómicas coincidentes entre el mapa de correlación y la imagen beta.
No detectamos asociaciones independientes de edad, DM2, género o raza en los volúmenes GM o WM en nuestra muestra una vez que se tuvo en cuenta el IMC. Los análisis de interacción también mostraron que la atrofia relacionada con el IMC no variaba en función de ninguna de estas variables. Un análisis de interacción BMI separado por FPI (n = 64) mostró que los efectos del IMC en la estructura del cerebro no variaron en función de la FPI. Para comprender mejor cómo se distribuyó la atrofia asociada con el IMC, también comparamos los volúmenes GM y WM de personas con clasificaciones de diagnóstico discretas de 3, es decir, IMC normal, sobrepeso y obesidad.
Análisis ANCOVA Entre Grupos
Obesidad versus IMC normal
Al comparar sujetos obesos (BMI: 30 +) con aquellos con un BMI normal (BMI: 18.5 – 25), encontramos menores volúmenes de GM y WM (FDR <5%) en el grupo de obesos a pesar de controlar por edad, sexo, raza y DM2. Esta atrofia se muestra en Figura 5 y XNUMX como una r-imagen proyectada en la plantilla MNI de un solo sujeto estándar, con colores rojos correspondientes a un tamaño de efecto de correlación más alto (r > 0.50). Las personas obesas tenían menores volúmenes de GM y WM en los lóbulos frontales, circunvolución del cíngulo anterior (parte a, flecha azul), hipocampo (parte b, flecha negra) y ganglios basales (parte c, recuadro verde). Estos mapas sugieren que la obesidad está asociada con la atrofia en regiones del cerebro importantes para la función cognitiva, como el cíngulo anterior, que participa en la atención y la función ejecutiva.
Sobrepeso versus IMC normal
Figura 6 y XNUMX muestra que los sujetos con sobrepeso (IMC: 25-30) tienen volúmenes cerebrales más bajos que aquellos con IMC normal en los ganglios basales (parte a - flecha negra; parte b - flecha roja; parte c - flecha azul), corona radiata (parte b, caja negra) y lóbulo parietal (parte c, flecha violeta). Estas asociaciones fueron generalmente de menor magnitud (|r| = 0.30 - 0.40) en comparación con los resultados de IMC obesos-normales. A diferencia de las personas obesas, el grupo con sobrepeso no mostró atrofia en tales áreas paralímbicas, como el giro cingulado anterior y el hipocampo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en GM y WM entre los grupos obesos y con sobrepeso. Todos los análisis fueron controlados por edad, género, raza y DM2.
Discusión
Aquí presentamos varios hallazgos clave que relacionan los déficits estructurales del cerebro con la obesidad, mayor IMC, FPI y DM2 en individuos ancianos cognitivamente normales procedentes de una cohorte de la comunidad. En primer lugar, la grasa del tejido corporal superior estaba fuertemente asociada con los déficits de volumen cerebral en sujetos ancianos cognitivamente normales, incluso cuando controlaban posibles confusiones como la edad, el sexo y la raza. En segundo lugar, FPI y DM2 mostraron asociaciones inversas con la estructura cerebral en un bivariable análisis, pero estas correlaciones no fueron estadísticamente significativas al controlar el IMC. En tercer lugar, las correlaciones negativas entre la grasa del tejido corporal y la estructura cerebral fueron más fuertes en las personas obesas, pero también se observaron en personas con sobrepeso. Si bien reconocemos que los efectos de la obesidad pueden ser secundarios a una mala salud en general, esto es menos probable en nuestra muestra porque (i) las personas con una salud muy pobre tienen menos probabilidades de sobrevivir hasta la edad avanzada (media: 77.3 años) en nuestro estudio ; (ii) no se detectó correlación entre el IMC y las tasas de mortalidad en nuestra cohorte 10 años después de su escaneo (r(94) = 0.07, p = 0.47); y (iii) los grupos de IMC de 3 no difirieron en sus tasas de enfermedades vasculares que aumentan la morbilidad y la mortalidad (Tabla I). Por lo tanto, incluso en personas con cognición normal que sobreviven a la vejez, una mayor adiposidad del tejido corporal puede tener consecuencias perjudiciales sobre la estructura del cerebro.
Nuestro hallazgo de atrofia cerebral asociada al IMC en ancianos cognitivamente normales está respaldado por estudios de muestras más jóvenes. Un estudio de varones japoneses (edad media: 46.1) mostró volúmenes reducidos de GM en asociación con el aumento del IMC en lóbulos temporales mediales, hipocampo y precune [Taki et al., 2008]. Otro estudio (edad media: 32) mostró una mayor pérdida de volumen de GM en individuos obesos en el opérculo frontal, giro postcentral y putamen [Pannacciulli et al., 2006]. Un estudio reciente de espectroscopia por RM reveló anomalías metabólicas en el lóbulo frontal GM y WM en un grupo de personas obesas más jóvenes (edad media: 41.7) [Gazdzinski y otros, 2008].
Es improbable que la correlación entre el IMC y los volúmenes cerebrales sea directa en el sentido de que uno cause al otro; Por lo tanto, es de interés identificar factores o mecanismos esa podría tender a causar la reducción del volumen cerebral y la obesidad en los mismos sujetos. Los mediadores más comúnmente propuestos para la relación entre la adiposidad del tejido corporal superior y la estructura cerebral incluyen la hipercortisolemia [Lupien et al., 1998], ejercicio reducido [Colcombe et al., 2003], función respiratoria alterada [Guo et al., 2006], inflamación [van Dijk et al., 2005], cardiovascular / hipertensión / hiperlipidemia [Breteler et al., 1994; Swan et al., 1998], y diabetes mellitus tipo II [den Heijer et al., 2003; Ferguson et al., 2003]. Las manifestaciones de déficits estructurales cerebrales en estos estudios fueron atrofia del hipocampo, pérdida de volumen cortical e hiperintensidades de WM. No encontramos interacción entre el IMC y el DM2, por lo que es poco probable que los efectos del IMC estén mediados por ese mecanismo en nuestra muestra. Además, nuestros resultados de IMC no cambiaron al controlar la hipertensión y las hiperintensidades de WM según lo evaluado por los criterios estandarizados de CHS [Dai et al., 2008; Yue et al., 1997]. Estos resultados pueden reflejar un efecto de supervivencia, ya que las personas con IMC alto y enfermedad cerebrovascular clínicamente grave tienen menos probabilidades de vivir hasta el rango de edad de nuestra población de estudio (años 70-89). Además, no podemos descartar la posibilidad de que las relaciones de IMC con atrofia cerebral en nuestra cohorte de ancianos estén más directamente mediadas a través de cualquiera o cualquier combinación de los otros mecanismos mencionados anteriormente.
Habiendo establecido que el IMC está asociado con la atrofia cerebral en los ancianos, también reconocemos que existe controversia en la literatura acerca de cómo esta asociación está influenciada por las diferencias de sexo. Un grupo de ancianas (70 – 84 años) mujeres suecas mostraron una atrofia sustancial del lóbulo temporal en la tomografía computada [Gustafson et al., 2004] mientras que otro estudio encontró una pérdida de volumen cerebral asociada al IMC en hombres japoneses pero no en mujeres [Taki et al., 2008]. Para determinar si las correlaciones entre el IMC y la estructura del cerebro están influenciadas por el género en nuestro estudio, modelamos un IMC por interacción de género en nuestra regresión múltiple Análisis y no detectó una diferencia sexual en la atrofia cerebral relacionada con el IMC. Por lo tanto, nuestro estudio sugiere que los efectos perjudiciales de una mayor adiposidad tisular en la estructura cerebral pueden ser independientes del género; sin embargo, este hallazgo merece una mayor investigación en estudios futuros.
Aunque las correlaciones no ajustadas de FPI, DM2 y atrofia cerebral no fueron estadísticamente significativas en los modelos ajustados, pueden merecer una discusión debido a la creciente literatura sobre los efectos de la hiperinsulinemia y DM2 en el cerebro. En las primeras etapas de DM2, la resistencia a la insulina se asocia con una hiperinsulinemia compensatoria [Yaffe et al., 2004], y los niveles altos de insulina se asocian con deterioro cognitivo, incluso en sujetos que no desarrollan DM2 [van Oijen et al., 2008], lo que sugiere que la hiperinsulinemia puede alterar la estructura del cerebro. Múltiples mecanismos están involucrados en el impacto de la hiperinsulinemia en la función y estructura del cerebro, incluidos los efectos vasoactivos en las arterias cerebrales, la neurotoxicidad debida a la eliminación del amiloide del cerebro y la estimulación de la formación de ovillos neurofibrilares a través del metabolismo avanzado del producto final de la glicación [Bian et al., 2004; Watson et al., 2003]. El efecto de la insulina se observa aquí en múltiples áreas relevantes para la función cognitiva, como la corteza orbital frontal y el hipocampo. Esto es consistente con la noción de que la hiperinsulinemia afecta las estructuras cerebrales involucradas en la cognición; también puede conducir a un deterioro cognitivo sutil antes de que se detecten síntomas clínicos claros de demencia [Kalmijn et al., 1995].
El DM2 se asoció con áreas de menor volumen de GM y WM de relevancia cognitiva, como los lóbulos frontales y grandes tractos WM (esplenio del cuerpo calloso), lo que sugiere que el DM2 tiene una asociación generalizada con la atrofia cerebral. DM2 puede reducir el volumen cerebral a través de un proceso cerebrovascular progresivo que conduce a un derrame cerebral e infartos [Ikram et al., 2008; Knopman et al., 2005]. El DM2 puede causar daño a través de la glicación avanzada de proteínas estructurales clave, el desequilibrio entre la producción y la eliminación de especies reactivas de oxígeno y la perturbación de las vías de hexosamina y poliol, lo que hace que las membranas basales de los capilares cerebrales se engrosen [Arvanitakis et al., 2006]. Dichos cambios microvasculares, que con frecuencia ocurren con otras consecuencias de la obesidad, como la hipertensión, pueden conducir a isquemia subclínica crónica, deterioro del consumo de energía neuronal y atrofia en áreas cerebrales con vasculatura delicadamente vulnerable, como las arterias lenticulostáticas de los ganglios basales [Breteler et al., 1994]. Los hallazgos gangliales basales en los análisis de TBM también pueden ser notables debido a una falta comparativa de sensibilidad. TBM tiene que ver con los cambios de volumen en la superficie cortical debido a la suavidad de los campos de deformación y los efectos de volumen parcial resultantes [Hua et al, 2009; Leow et al., 2009]. Nuestro bivariable Los resultados de DM2 son consistentes con los hallazgos anteriores de que GM y WM están afectados en DM2 [Korf et al., 2007; Tiehuis et al., 2008] y con estudios de FDG-PET que mostraron hipometabolismo en regiones de asociación frontal, temporal y parietal, y giro cingular posterior en sujetos cognitivamente normales con hiperglucemia leve [Kawasaki y otros, 2008].
La asociación DM2 no sobrevivió el ajustado regresión múltiple Los modelos, que pueden deberse a la pequeña cantidad de sujetos DM2 en el estudio (n = 11), que en sí pueden ser consecuencia de un efecto de sobreviviente. Es decir, es posible que muchas personas con DM2 no hayan vivido lo suficiente como para realizar una exploración como parte de CHS. Esta parcialidad puede haber llevado a la falta de poder en el regresión múltiple Modelos y falta de una interacción estadísticamente significativa entre BMI y DM2. Este problema podría superarse en futuros estudios analizando un mayor número de personas con DM2 mayores cognitivamente normales. Tal trabajo podría dilucidar una posible función de mediación para DM2 con respecto a la obesidad y la atrofia cerebral. Si bien es tentador especular que las personas obesas y con sobrepeso albergan patología DM2 subclínica temprana (como lo reflejan las personas obesas y con sobrepeso que tienen un FPI más alto) y que esto impulsa En la relación entre el IMC y la atrofia cerebral, el trabajo futuro tendría que verificar esto, ya que no encontramos interacciones estadísticamente significativas entre el IMC y el DM2 o FPI.
Nuestros hallazgos, tomados en el contexto de estudios anteriores, sugieren que las personas de edad avanzada con mayor adiposidad tienen un mayor riesgo de atrofia cerebral y, en consecuencia, demencia. Incluso nuestros sujetos ancianos, que estaban muy sanos y se confirmó que eran cognitivamente estables durante al menos 5 años después de la exploración inicial, padecían atrofia cerebral asociada con la obesidad. Nuestros resultados sugieren que los individuos pueden tener un mayor grado de atrofia cerebral debido a la obesidad o debido a factores que promueven la obesidad y que esta atrofia puede, a su vez, predisponerlos a una futura discapacidad cognitiva y demencia. Las implicaciones de este ciclo incluyen: (i) morbilidad / mortalidad amplificada en los ancianos; (ii) mayores costos de atención médica debido a la demencia relacionada con la obesidad; y (iii) cargas emocionales y otras cargas no financieras para los cuidadores y proveedores de atención médica. Las asociaciones de obesidad con atrofia cerebral y riesgo de demencia presentan un potencial desafío para la salud pública.
Este estudio utilizó métodos de neuroimagen para explorar los efectos de un IMC alto, insulina y DM2 en una cohorte de una comunidad anciana que permaneció cognitivamente normal durante cinco años después de su exploración. Por lo tanto, es más probable que estos resultados reflejen los cambios cerebrales en la población general de edad avanzada, ya que evitan los sesgos de referencia de los estudios que atraen a sujetos de clínicas especializadas. La morfometría basada en el tensor (TBM, por sus siglas en inglés) ofrece un mapeo de alta resolución de las diferencias anatómicas, ofrece una excelente sensibilidad a las diferencias estructurales sistemáticas en el cerebro y carece del sesgo de selección de trazados de ROI que examinan solo una parte del cerebro. Utilizamos TBM debido a su eficacia para analizar las diferencias de grupo volumétricas en todo el cerebro. En otros tipos de estudios basados en voxel, como la morfometría basada en voxel [Cenicero y Friston, 2000], a veces surge la pregunta de si los hallazgos pueden atribuirse a un registro imperfecto. Esta pregunta surge porque en VBM, los mapas suavizados de materia gris clasificada se alinean automáticamente entre los sujetos y se suavizan, y luego se hacen inferencias estadísticas con respecto a las diferencias de grupo, mediante la resta de voxel por voxel de las imágenes promediadas por grupo. Como tal, es posible que una diferencia detectada en cualquier ubicación se deba a un registro imperfecto [Thacker et al., 2004].
Sin embargo, en TBM, las señales analizadas se basan solo en los registros de las imágenes y no en las clasificaciones de materia gris alineadas, por lo que no es necesario que la materia gris se registre perfectamente entre los sujetos, ya que la densidad de la materia gris no se analiza en cada estereotáctico. ubicación. Como tal, los resultados falsos positivos debido a las diferencias sistemáticas de grupo en los errores de registro son menos probables. Aun así, puede haber hallazgos falsos negativos, ya que el poder para detectar diferencias morfométricas depende de la escala en la cual los datos anatómicos pueden ser comparados por el algoritmo de deformación. Las diferencias morfométricas de escala más fina (por ejemplo, en el hipocampo o el grosor cortical) se pueden detectar mejor utilizando otros métodos que modelen esas estructuras explícitamente. Sin embargo, preferimos el uso de TBM en comparación con el patrón cortical, ya que TBM puede procesar grandes números de sujetos en tiempos más rápidos y requiere menos memoria computacional [Xue et al., 2008]. Por lo tanto, TBM es menos vulnerable al sesgo de registro que VBM y más eficiente para analizar un mayor número de sujetos que el modelado de superficie cortical y la comparación de patrones corticales.
Nuestros hallazgos están limitados por el diseño transversal, aunque se utilizó un seguimiento longitudinal para informar la selección de sujetos y minimizar la confusión de aquellos que experimentan una neurodegeneración temprana por Alzheimer u otras demencias. Nuestro regresión múltiple El enfoque explicó los efectos potencialmente confusos de la edad, el género y la raza y el DM2. No incluimos el genotipo APOE4 en este modelo, ya que la variable no mostró relaciones estadísticamente significativas en el análisis bivariado (p = 0.39, prueba de permutación).
Con un número cada vez mayor de personas que se vuelven obesas y ancianas, es vital una comprensión detallada de las anomalías estructurales del cerebro en este grupo. Estudios como este sugieren por qué estas personas pueden tener un mayor riesgo de demencia. Incluso las personas de edad avanzada que permanecieron cognitivamente normales mucho después de su IRM tenían atrofia asociada con el IMC en áreas del cerebro afectadas por la neurodegeneración: hipocampo, lóbulos frontales y tálamo. Tales individuos pueden beneficiarse de las intervenciones para reducir la grasa del tejido corporal y experimentar una mejor salud cerebral al envejecer.
AGRADECIMIENTOS
El desarrollo del algoritmo para este estudio fue financiado por el NIA, NIBIB y NCRR (AG016570, EB01651, RR019771 a PT). Este estudio también fue apoyado por fondos del Instituto Nacional del Envejecimiento para OLL (AG 20098, AG05133) y LHK (AG15928) y una Beca Pre-doctoral de la Asociación Americana del Corazón para CAR (0815465D). Una lista completa de los investigadores e instituciones de CHS participantes está disponible en www.chs-nhlbi.org. CAR desea agradecer al Dr. William E. Klunk por su tutoría y apoyo.
Referencias
- QUIENES La obesidad y el sobrepeso. Organización Mundial de la Salud; 2009. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/. Accedido en abril 19, 2009.
- Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW, Cummings JL, Thompson PM. Conversión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer predicha por los mapas de atrofia del hipocampo. Arco Neurol. 2006;63(5): 693-9. [PubMed]
- Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS, Li Y, Arnold SE, Wang Z, Bennett DA. La diabetes está relacionada con el infarto cerebral pero no con la patología de la EA en personas mayores. Neurología. 2006;67(11): 1960-5. [PubMed]
- Ashburner J, Friston KJ. Morfometría basada en voxel - los métodos. Neuroimagen. 2000;11: 805-21. [PubMed]
- Bian L, Yang JD, Guo TW, Sun Y, Duan SW, Chen WY, Pan YX, Yeng GY, He L. La enzima degradante de la insulina y la enfermedad de Alzheimer. Neurología. 2004;63: 241-245. [PubMed]
- Braak H, Braak E. Estadificación neuropatológica de los cambios relacionados con el Alzheimer. Acta Neuropathol. 1991;82: 239-259. [PubMed]
- Brach JS, Talkowski JB, Strotmeyer ES, Newman AB. Diabetes mellitus y disfunción de la marcha: posibles factores explicativos. Phys Ther. 2008
- Braskie MN, Klunder AD, Hayashi KM, Protas H, Kepe V, Miller KJ, Huang SC, Barrio JR, Ercoli LM, Siddarth P, et al. Imágenes de placa y enredos y cognición en el envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol Envejecimiento. 2008
- Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van den Hout JH, van Harskamp F, Tanghe HL, de Jong PT, van Gijn J, et al. Lesiones de la sustancia blanca cerebral, factores de riesgo vascular y función cognitiva en un estudio de base poblacional: el Estudio de Rotterdam. Neurología. 1994;44(7): 1246-52. [PubMed]
- Callen DJA, Black SE, Gao F, Caldwell CB, Szalai JP. Más allá del hipocampo. La volumetría de RM confirma una atrofia límbica generalizada en la EA. Neurología. 2001;57: 1669-1674. [PubMed]
- Ceska R. Implicaciones clínicas del síndrome metabólico. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(Suppl 3): S2 – 4. [PubMed]
- Claus JJ, Breteler MM, hasan D, Krenning EP, Bots ML, Grobbee DE, van Swieten JC, van Harskamp F, Hofman A. Factores de riesgo vascular, aterosclerosis, lesiones de la sustancia blanca cerebral y perfusión cerebral en un estudio de base poblacional. Eur J Nucl Med. 1996;23(6): 675-682. [PubMed]
- Colcombe SJ, Erickson KI, Raz N, Webb AG, Cohen NJ, McAuley E, Kramer AF. La aptitud aeróbica reduce la pérdida de tejido cerebral en los humanos que envejecen. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(2): 176-80. [PubMed]
- Dai W, López OL, Carmichael OT, Becker JT, Kuller LH, Gach HM. Flujo sanguíneo cerebral regional anormal en sujetos ancianos con hipertensión cognitivamente normales. Carrera. 2008;39(2): 349-354. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
- DeKosky ST, Mathis CA, Price JC, Lopresti BJ, Meltzer CC, Zioko SK, Hoge JA, Tsopelas N, Klunk WE. Estudios de imágenes de amiloides humanos con Pittsburgh Compound-B en Deterioro cognitivo leve (MCI): ¿Es MCI el período crítico de la deposición de la placa amiloide? Neurología. 2006
- den Heijer T, Vermeer SE, van Dijk EJ, Prins ND, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. Diabetes tipo 2 y atrofia de las estructuras del lóbulo temporal medial en la RM cerebral. Diabetologia. 2003;46(12): 1604-10. [PubMed]
- Edgington ES. Pruebas de aleatorización. Edición 3rd Marcel Dekker; Nueva York: 1995.
- Elias MF, Elias PK, Sullivan LM, Wolf PA, D'Agostino RB. Obesidad, diabetes y déficit cognitivo: Estudio del corazón de Framingham. Neurobiol Envejecimiento. 2005;26(Suppl 1): 11-6. [PubMed]
- Ferguson SC, Blane A, Perros P, McCrimmon RJ, Mejor JJ, Wardlaw J, Deary IJ, Frier BM. Capacidad cognitiva y estructura cerebral en la diabetes tipo 1: relación con la microangiopatía y la hipoglucemia severa precedente. Diabetes 2003;52(1): 149-56. [PubMed]
- Fried LP, Borhani NO, Enright P, Furberg CD, Gardin JM, Kronmal RA, Kuller LH, Manolio TA, Mittelmark MB, Newman A, et al. El Estudio de Salud Cardiovascular: Diseño y Justificación. Ann Epidemiol. 1991;1(3): 263-276. [PubMed]
- Gazdzinski S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ. Índice de masa corporal y marcadores de resonancia magnética de la integridad cerebral en adultos. Ann Neurol. 2008;63(5): 652-7. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
- Genovese CR, Lazar NA, Nichols TE. Umbral de mapas estadísticos en neuroimagen funcional utilizando la tasa de descubrimiento falso. Neuroimagen. 2002;15(4): 870-878. [PubMed]
- Guo X, Pantoni L, Simoni M, Gustafson D, Bengtsson C, Palmertz B, Skoog I. Función respiratoria de la mediana edad relacionada con lesiones de la materia blanca e infartos lacunares en la edad avanzada: Estudio prospectivo de la población de mujeres en Gotemburgo, Suecia. Carrera. 2006;37(7): 1658-62. [PubMed]
- Gustafson D, Lissner L, Bengtsson C, Bjorkelund C, Skoog I. A 24 año de seguimiento del índice de masa corporal y atrofia cerebral. Neurología. 2004;63(10): 1876-81. [PubMed]
- Holmes CJ, Hoge R, Collins L, Woods R, Toga AW, Evans AC. Mejora de las imágenes de RM utilizando el registro para el promedio de la señal. J Comput Assist Tomogr. 1998;22(2): 324-33. [PubMed]
- Hua X, Leow AD, Parikshak N, Lee S, Chiang MC, Toga AW, Jack CR, Jr., Weiner MW, Thompson PM. Morfometría basada en tensor como un biomarcador de neuroimagen para la enfermedad de Alzheimer: un estudio de resonancia magnética de 676 AD, MCI y sujetos normales. Neuroimagen. 2008
- Ikram MA, Vrooman HA, Vernooij MW, van der Lijn F, Hofman A, van der Lugt A, Niessen WJ, Breteler MM. Volúmenes de tejido cerebral en la población general de edad avanzada. El estudio de exploración de Rotterdam. Neurobiol Envejecimiento. 2008;29(6): 882-90. [PubMed]
- Irie F, Fitzpatrick AL, López OL, Kuller LH, Peila R, Newman AB, Launer LJ. Mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en personas con diabetes tipo 2 y APOE epsilon4: el estudio de cognición de salud cardiovascular. Arco Neurol. 2008;65(1): 89-93. [PubMed]
- Kalmijn S, Fesken EM, Launer LJ, Stignen T, Kromhout D. Intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia y función cognitiva en una población general de hombres mayores. Diabetologica. 1995;38: 1096-1102.
- Kawasaki K, Ishii K, Saito Y, Oda K, Kimura Y, Ishiwata K. Influencia de la hiperglucemia leve en los patrones de distribución cerebral de FDG calculados mediante el mapeo paramétrico estadístico. Ann Nucl Med. 2008;22(3): 191-200. [PubMed]
- Knopman DS, Mosley TH, Catellier DJ, Sharrett AR. Factores de riesgo cardiovascular y atrofia cerebral en una cohorte de mediana edad. Neurología. 2005;65: 876-881. [PubMed]
- Kochunov P, Lancaster J, Thompson P, Toga AW, Brewer P, Hardies J, Fox P. Un cerebro objetivo individual optimizado en el sistema de coordenadas de Talairach. Neuroimagen. 2002;17(2): 922-7. [PubMed]
- Korf ES, van Straaten EC, de Leeuw FE, van der Flier WM, Barkhof F, Pantoni L, Basile AM, Inzitari D, Erkinjuntti T, Wahlund LO, et al. Diabetes mellitus, hipertensión y atrofia medial del lóbulo temporal: el estudio LADIS. Diabet med. 2007;24(2): 166-71. [PubMed]
- Leibson CL, Rocca WA, Hanson VA. Riesgo de demencia entre las personas con diabetes mellitus: un estudio de cohorte basado en la población. Am J Epidemiol. 1997;145: 301-308. [PubMed]
- Leow AD, Yanovsky I, Parikshak N, Hua X, Lee S, Toga AW, Jack CR, Jr., Bernstein MA, Britson PJ, Gunter JL, et al. Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer: un estudio de seguimiento de un año que utiliza morfometría basada en tensor que correlaciona las tasas degenerativas, los biomarcadores y la cognición. Neuroimagen. 2009;45(3): 645-55. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
- Lepore N, Brun CA, Pennec X, Chou YY, López OL, HJ A, Becker JT, Toga AW, Thompson PM. Plantilla media para morfometría basada en tensor utilizando tensores de deformación. En: Ayavhe N, Ourselin S, Maeder A, editores. MICCAI2007, Parte II, LNCS 4792. Springer-Verlag; Berlin Heidelberg: 2007. pp. 826 – 833.
- López OL, Jagust WJ, Dulberg C, Becker JT, DeKosky ST, Fitzpatrick A, Breitner J, Lyketsos CG, Jones B, Kawas C, et al. Factores de riesgo para la insuficiencia cognitiva leve en el Estudio de Cognición de Estudio de Salud Cardiovascular: Parte 2. Arco Neurol. 2003a;60: 1394-1399. [PubMed]
- López OL, Kuller LH, Becker JT, Jagust JW, Fitzpatrick A, Carlson M, Breimer J, Lyketsos C. Clasificación de la demencia vascular en el estudio de salud cardiovascular sobre estudios cognitivos. Neurobiology of Aging. 2004;25(Suppl 1): S483.
- López OL, Kuller LH, Fitzpatrick A, Ives D, Becker JT, Beauchamp N. Evaluaciones de demencia en el estudio de cognición de salud cardiovascular. Neuroepidemiología. 2003b;22(1): 1-12. [PubMed]
- Lupien SJ, de Leon M, de Santi S, Convit A, Tarshish C, Nair NP, Thakur M, McEwen BS, Hauger RL, Meaney MJ. Los niveles de cortisol durante el envejecimiento humano predicen la atrofia del hipocampo y los déficits de memoria. Neurociencia de la naturaleza. 1998;1(1): 69-73. [ver comentario] [aparece un error en Nat Neurosci 1998 Aug; 1 (4): 329]
- Mankovsky BN, Ziegler D. Stroke en pacientes con diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20: 268-287. [PubMed]
- Morra JH, Tu Z, Apostolova LG, Green AE, Avedissian C, Madsen SK, Parikshak N, Toga AW, Jack CR, Jr, Schuff N, Weiner MW, Thompson PM. Mapeo automatizado de la atrofia del hipocampo en datos de resonancia magnética repetidos de 1 año de 490 sujetos con enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve y controles de edad avanzada. Neuroimagen. 2009 Mar;45(Suplemento 1): S3 – 15. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
- McNeill AM, Katz R, Girman CJ, Rosamond WD, Wagenknecht LE, Barzilay JI, Tracy RP, Savage PJ, Jackson SA. Síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular en personas mayores: el estudio de salud cardiovascular. J Am Geriatr Soc. 2006;54(9): 1317-24. [PubMed]
- Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Anomalías cerebrales en la obesidad humana: un estudio morfométrico basado en voxel. Neuroimagen. 2006;31(4): 1419-25. [PubMed]
- Swan GE, DeCarli C, Miller BL, Reed T, Wolf PA, Jack LM, Carmelli D. Asociación de la presión arterial de la mediana edad al deterioro cognitivo de los últimos años y la morfología cerebral. Neurología. 1998;51(4): 986-93. [PubMed]
- Taki Y, Kinomura S, Sato K, Inoue K, Goto R, Okada K, Uchida S, Kawashima R, Fukuda H. Relación entre el índice de masa corporal y el volumen de materia gris en individuos sanos de 1,428. Obesidad (Silver Spring) 2008;16(1): 119-24. [PubMed]
- Thompson PM, Giedd JN, Woods RP, MacDonald D, Evans AC, Toga AW. Los patrones de crecimiento en el cerebro en desarrollo se detectan mediante el uso de mapas de tensor de mecanismo continuo. Naturaleza. 2000;404(6774): 190-193. [PubMed]
- Thacker NA, Williamson DC, análisis basado en Pokric M. Voxel del volumen de tejido a partir de datos de MRI. Br J Radiol. 2004;77(Spec No 2): S114 – 25. [PubMed]
- Tiehuis AM, van der Graaf Y, Visseren FL, Vincken KL, Biessels GJ, Appelman AP, Kappelle LJ, Mali WP. La diabetes aumenta la atrofia y las lesiones vasculares en la RM cerebral en pacientes con enfermedad arterial sintomática. Carrera. 2008;39(5): 1600-3. [PubMed]
- van Dijk EJ, Prins ND, Vermeer SE, Vrooman HA, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Proteína C reactiva y enfermedad cerebral de pequeños vasos: el estudio de exploración de Rotterdam. Circulación. 2005;112(6): 900-5. [PubMed]
- van Oijen M, Okereke OI, Kang JH, Pollak MN, Hu FB, Hankinson SE, Grodstein F. Niveles de insulina en ayunas y deterioro cognitivo en mujeres mayores sin diabetes. Neuroepidemiología. 2008;30(3): 174-9. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
- Watson GS, Peskind ER, Asthana S, Purganan K, Wait C, Chapman D, Schwartz MW, Plymate S, Craft S. La insulina aumenta los niveles de LCR A-Beta-42 en adultos mayores normales. Neurología. 2003;60: 1899-1903. [PubMed]
- Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relación de la obesidad con la función cognitiva: importancia de la obesidad central e influencia sinérgica de la hipertensión concomitante. El estudio del corazón de Framingham. Curr Alzheimer Res. 2007;4(2): 111-6. [PubMed]
- Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz N, Barrtett-Connor E, Krueger K. Diabetes, glucosa alterada en ayunas y desarrollo de deterioro cognitivo en mujeres mayores. Neurología. 2004;63: 658-663. [PubMed]
- Yue NC, Arnold AM, Longstreth WT, Elster AD, Jungreis CA, O'Leary DH, Poirier VC, Bryan RN. Cambios en la sustancia blanca, ventricular y sulcal en la resonancia magnética en el cerebro envejecido: datos del estudio de salud cardiovascular. Radiología. 1997;202: 33-39. [PubMed]
;
