La exposición breve a entornos nuevos o enriquecidos reduce la reactividad de la succión de la sacarosa y el consumo en ratas después de los días de abstinencia forzada de la autoadministración de 1 o 30 (2012)

Introducción

El uso indebido de drogas sigue contribuyendo a los resultados sociales y de salud negativos [ 1 ], [ 2 ]. La atención se ha dirigido recientemente al consumo excesivo de alimentos ("abuso de alimentos") ya que las tasas de obesidad se han duplicado en algunas regiones de los Estados Unidos entre 1999 y 2008. [ 3 ]. Se ha sugerido que la alimentación desordenada y la adicción a las drogas comparten características neuroconductuales comunes [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]. La autoadministración de sacarosa por parte de ratas proporciona no solo un modelo de conductas de adicción relevantes para comprender la adicción a las drogas, sino incluso más específicamente las conductas de preocupación por los alimentos que pueden contribuir a la sobrealimentación y la obesidad. [ 7 ].

Nosotros y otros hemos examinado diversos aspectos de la búsqueda de sacarosa y el comportamiento de las ratas. En nuestro procedimiento típico, las ratas adquieren la autoadministración en sesiones diarias en cámaras de acondicionamiento operante donde la respuesta de la palanca se refuerza con las entregas de sacarosa líquida que se combinan con la presentación de un estímulo visual y auditivo. La respuesta se prueba luego en ausencia de sacarosa, pero con el estímulo de sacarosa aún disponible. Las ratas responderán por la administración de este estímulo, y esta tasa de respuesta aumenta durante un período de abstinencia forzada de la autoadministración de sacarosa. [ 8 ]. Este aumento dependiente de la abstinencia en la reactividad de la señal de sacarosa ("incubación del deseo") es similar a lo que se ha observado en ratas con antecedentes de drogas (cocaína, metanfetamina, nicotina, alcohol), autoadministración y en humanos con antecedentes de Abuso de cocaína, heroína o cigarrillos. [ 7 ].

Al caracterizar la incubación del efecto del deseo en ratas, nosotros y otros hemos examinado la efectividad de las manipulaciones conductuales y farmacológicas para reducir la reactividad de la succión de sacarosa. [ 6 ], [ 8 ], [ 9 ]. Una manipulación excepcionalmente robusta que pareció bloquear la incubación de reactividad de la sucarosa de sacarosa fue un mes de enriquecimiento ambiental [ 10 ]. El efecto fue sorprendentemente similar en ratas con antecedentes de autoadministración de cocaína. [ 11 ], [ 12 ].

Con el objetivo general de examinar los sustratos neurales del efecto de enriquecimiento, el presente estudio se llevó a cabo para evaluar primero de manera paramétrica los componentes clave de un ambiente enriquecido que conduzca a una disminución de la reactividad de la sacarosa en ratas durante un período de abstinencia forzosa de la autoadministración de la sacarosa. Examinamos los efectos de la vivienda aislada (CON), enriquecimiento social (SE), enriquecimiento del contexto (SoloEE), exposición a un entorno alternativo (AEnv) o el enriquecimiento ambiental "completo" (22 h) frente al tratamiento crónico (días 29). (EE) sobre la reactividad de la succión con sacarosa después de un período breve o prolongado (días 1 o 30) de abstinencia forzada. El consumo de sacarosa también se midió en todas las ratas el día siguiente a la prueba de reactividad de señal.

Se encontró que, mientras que en algunos casos la SE y la AVN redujeron la reactividad y el consumo de sacarosa, la exposición al contexto de EE produjo de manera consistente las mayores disminuciones en la reactividad y el consumo de la sacarosa. La exposición aguda a estas manipulaciones fue en muchos casos igual que, si no más efectiva que la exposición crónica. También se encontró que casi todas las manipulaciones que fueron crónicas o se administraron justo antes del 30^th El día de la abstinencia forzada bloqueó la expresión de la incubación de reactividad de reactancia de sacarosa.

Materiales y Métodos

Materias

179 ratas macho Long-Evans (aproximadamente 3.5 meses de edad; 455.1 ± 4.6 g (media ± error estándar de la media) (SEM)) al inicio del estudio; Simonsen, Gilroy, California, EE. UU., Criados en el vivero de la Western Washington University se alojaron individualmente en un ciclo día / noche inverso de 12-h (luces apagadas en 0700) con Purina Mills Inc. Mazuri Roent Pellets (Gray Summit, MO, USA) y agua disponible. ad libitum En jaulas a domicilio y en cámaras de acondicionamiento operante. Todo el entrenamiento y las pruebas se realizaron entre 0900-1500 con cohortes de ratas siempre entrenadas y probadas al mismo tiempo diariamente. Las ratas se pesaron cada lunes, miércoles y viernes durante la duración del experimento. Inmediatamente antes de la fase de entrenamiento, los animales fueron privados de agua para 17 h para fomentar la autoadministración de sacarosa el primer día de entrenamiento. Todos los procedimientos siguieron las pautas descritas en los "Principios del cuidado de animales de laboratorio" (publicación de NIH n. 86 – 23) y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Western Washington.

aparato

El entrenamiento y las pruebas operantes se llevaron a cabo en cámaras de acondicionamiento operante (30 × 20 × 24 cm; Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.) Que contienen dos palancas (una estacionaria y otra retráctil), un generador de tonos, una luz de estímulo blanca sobre el Palanca retráctil, y una luz roja de la casa en la pared opuesta. Una bomba de infusión entregó sacarosa en un recipiente de recompensa a la derecha de la palanca activa. Las cámaras de acondicionamiento operante estaban encerradas en gabinetes de atenuación de sonido con ventiladores.

Formación en autoadministración de sacarosa

Las ratas pasaron 2 h / día durante 10 días consecutivos en cámaras de acondicionamiento operante y se les permitió presionar la palanca retráctil (activa) en un programa 1 de proporción fija para un suministro de 0.2 ml de solución de sacarosa 10 en el receptáculo a la derecha del palanca. Esta respuesta también activó un estímulo compuesto que consiste en un tono (2 kHz, 15 dB sobre ruido ambiental) y la luz blanca. El estímulo compuesto duró 5 y fue seguido por un tiempo de espera de 40, durante el cual se registraron las presiones sobre la palanca activa, pero no tuvo ninguna consecuencia programada. Una respuesta en la palanca inactiva (estacionaria) no tuvo una consecuencia programada, pero se registraron las prensas. Cuatro rayos infrarrojos entrecruzaban la cámara. El número total de roturas del haz se registró durante el entrenamiento y las pruebas. Al final de cada sesión de entrenamiento, las ratas fueron devueltas a las jaulas de la casa.

Abstinencia forzada

La fase de abstinencia forzada comenzó inmediatamente después del 10.^th Día de la fase de entrenamiento. Ese día se conocerá como el primer día, o "Día 1", de la abstinencia forzada.

Condiciones de tratamiento

Las ratas se asignaron al azar a las condiciones de tratamiento después del entrenamiento de autoadministración. Las condiciones de tratamiento fueron agudas o crónicas (Figura 1 y XNUMX). La exposición aguda fue 22 h antes de la prueba de reactividad de cue. La exposición crónica fue desde la tarde de la prueba de reactividad de señal del Día 1 hasta inmediatamente antes de la prueba de reactividad de señal del Día 30. Además de las manipulaciones agudas y crónicas, hubo cinco condiciones de tratamiento: control (CON), enriquecimiento social (SE), enriquecimiento solo para el medio ambiente (SoloEE), enriquecimiento ambiental (EE) o entorno alternativo (AEnv). Los detalles de estas condiciones se proporcionan en Tabla 1.

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Figura 1. Plan experimental general.

Después de 10 días de autoadministración de sacarosa (SA), las ratas se movieron a manipulaciones agudas o crónicas (ver Tabla 1 para detalles de manipulaciones). Todas las ratas fueron devueltas a las condiciones CON después de la prueba de reactividad de señal del día 30 (o la prueba de reactividad de señal del día 1 para manipulaciones del día 1 agudo).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g001

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Tabla 1. Detalles de la condición de tratamiento.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t001

Las jaulas CON, SE y AEnv fueron de Lab Products Inc. (Seaford, DE, EE. UU.) Y las jaulas SoloEE / EE fueron de Quality Cage Company (Portland, OR, EE. UU.). El fundamento de las manipulaciones agudas y crónicas fue identificar si la exposición relativamente breve al enriquecimiento podría producir un cambio en la reactividad de la succión de sacarosa. Tal efecto se ha descrito recientemente para la reactividad de la cocaína en ratas [ 11 ], [ 13 ]. La razón para el examen del efecto de las manipulaciones agudas después de 1 o 30 días de abstinencia forzada fue comprobar si las manipulaciones agudas eran más o menos efectivas para alterar la reactividad de la cue de la sacarosa "incubada". Finalmente, se incluyeron las cinco condiciones de tratamiento para examinar la contribución (es) potencial (es) de la interacción social (grupo SE), un entorno (SoloEE) enriquecido con el medio ambiente (pero no con enriquecimiento social) y / o la exposición a un contexto diferente al jaula de casa o cámara de acondicionamiento operante (AEnv) para el efecto EE que informamos anteriormente [ 10 ].

Prueba de reactividad de reactancia de sacarosa

En el Día 1 y el Día 30, las ratas se analizaron en las cámaras de acondicionamiento operante para determinar la reactividad de la señal de sacarosa (búsqueda de sacarosa). Esta sesión fue idéntica al procedimiento de entrenamiento 2-h, pero la sucrosa no se entregó después de una respuesta de palanca. Después de la prueba del Día 1, las ratas asignadas a una manipulación crónica se colocaron en esas condiciones y las ratas que acababan de recibir una manipulación aguda se devolvieron a las condiciones de vivienda CON. Después de la prueba del Día 30, todas las ratas fueron devueltas a las condiciones de vivienda CON.

Pruebas de consumo de sacarosa

En el día 2 or El día 31, las ratas se devolvieron a las cámaras de acondicionamiento operante para una prueba de autoadministración de sacarosa (Consumo). La prueba consistió en evaluar la persistencia de los efectos de enriquecimiento o novedad en la motivación para consumir la propia sacarosa. Esta sesión fue idéntica al procedimiento de entrenamiento 2-h. Se ejecutó un grupo separado de ratas CON de consumo (n = 11) con pruebas de consumo en el Día 2. Este fue el grupo de comparación para todos los comportamientos de Day 1 y Day 2. Todas las demás ratas CON solo tuvieron pruebas de consumo en el Día 31. Este fue el grupo de comparación para todos los comportamientos de Day 30 y 31.

Análisis estadístico

La respuesta de palanca activa, las entregas de sacarosa, la respuesta de palanca inactiva y las interrupciones del fotobayo durante el entrenamiento de autoadministración de sacarosa se analizaron utilizando ANOVA de factores mixtos de los días de entrenamiento de 10 (TIEMPO) y el factor entre los grupos de MANIPULACIÓN. Hubo niveles de MANIPULACIÓN 14 ya que en el estudio había 14 distintos grupos de ratas. Este análisis se utilizó para verificar que todos estos grupos recibieron igual capacitación. La adquisición de la autoadministración de sacarosa se definió como un promedio de 20 o más entregas diarias de sacarosa durante los últimos cuatro días de entrenamiento de autoadministración para cada rata, y un aumento general del grupo en la respuesta de sacarosa durante los días de entrenamiento de 10. Los datos de las pruebas se analizaron primero por separado para cada día de abstinencia forzada. Para las pruebas de reactividad y consumo de señales de dos horas, los efectos de la MANIPULACIÓN en cada medida dependiente (respuestas de palanca activa, respuestas de palanca inactiva, roturas de fotobeam) se evaluaron utilizando ANOVA. Hubo niveles de 5 de esta variable para la comparación del Día 1 y niveles de 9 de esta variable para la comparación del Día 30. Posteriormente, se calcularon dos correlaciones r de Pearson para comparar la reactividad de señal con la respuesta al consumo (ver Discusión). Para verificar la incubación del deseo en la condición CON, se calculó una prueba t para comparar la respuesta de la palanca activa CON Day 1 frente a CON Day 30.

Para evaluar más a fondo los efectos dependientes de la abstinencia de las manipulaciones en la reactividad de señal, todos los datos de respuesta de palanca activa se convirtieron en un porcentaje de las respuestas promedio del CON Day 1 y luego se compararon utilizando ANOVA (niveles de MANIPULACIÓN 13). Se calcularon dos ANOVA adicionales para examinar los efectos perdurables de las manipulaciones agudas experimentadas antes del Día 1 comparando el Día 30 y la respuesta de la palanca activa 31 de los grupos que tenían una manipulación aguda antes de la Prueba de reactividad a las cuevas del Día 1 (niveles de MANIPULACIÓN 5, ver Discusión).

Para todas las comparaciones estadísticas distintas de las pruebas post-hoc, p <0.05 fue el criterio alfa de significación estadística. Se realizaron comparaciones ANOVA post-hoc con pruebas t de una cola utilizando niveles alfa ajustados por corrección de la tasa de error familiar de Bonferroni para determinar la significación estadística. Estos alfa corregidos, más conservadores, se utilizaron para evitar el error de tipo 1. Los ANOVA y las correlaciones se calcularon utilizando SPSS versión 19. Las pruebas T se calcularon utilizando EXCEL 2010. Los datos de grupo se presentan como medias ± SEM en el texto y las figuras. En general, en el texto solo se indican las estadísticas de efectos e interacciones significativos. Para las pruebas post-hoc, optamos por reducir los errores de Tipo 1 y Tipo 2 haciendo preguntas específicas en lugar de examinar todas las posibles diferencias entre los grupos. Primero, comparamos los grupos de manipulación con la condición CON relevante para determinar si una manipulación particular disminuyó la búsqueda o el consumo de sacarosa. A continuación, comparamos todas las manipulaciones con la manipulación EE Acute (EE Agudo Día 1 para el porcentaje final de todos los grupos de la comparación del Día 1 CON) ya que en todas las comparaciones de reactividad señal EE se clasificó como la manipulación más eficaz para reducir la reactividad señal versus el grupo CON. Usamos este enfoque porque sentimos que la manipulación EE Acute proporcionó un punto de referencia para comparar la importancia relativa de las diversas manipulaciones que consistían en varios componentes de EE Acute (enriquecimiento social, enriquecimiento contextual y novedad). Además, elegimos examinar principalmente los efectos de las diversas manipulaciones utilizando comparaciones entre grupos en el día 1 o el día 30. Por lo tanto, no se recopilaron todos los datos (por ejemplo, el día 1, la reactividad de las ratas en las condiciones agudas o crónicas del día 30) están representados en los Resultados.

Resultados

De las ratas 179 que fueron entrenadas para la autoadministración de sacarosa, 7 se retiraron del estudio porque no cumplieron con el criterio de respuesta mínimo para la adquisición de un promedio de entregas de sacarosa 20 / día durante los últimos cuatro días de entrenamiento. Los tamaños finales del grupo se indican en mesas 2 y 3.

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Tabla 2. Respuesta de palanca inactiva y roturas de fotobeam durante las pruebas de reactividad de señal (media ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t002

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Tabla 3. Respuesta de palanca inactiva y roturas de fotobeam durante las pruebas de consumo (media ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t003

Todas las ratas restantes adquirieron la autoadministración de sacarosa con una respuesta activa de palanca y un aumento de las entregas de sacarosa durante los 10 días de entrenamiento (palanca activa TIEMPO F (9,1422) = 5.9, p <0.001; tiempo de infusiones F (9,1422) = 39.0, p <0.001) y la respuesta de palanca inactiva disminuyó durante los 10 días de entrenamiento (TIEMPO F (9,1422) = 103.0, p <0.001). La actividad locomotora también disminuyó durante los 10 días de entrenamiento (TIEMPO F (9,1422) = 46.3, p <0.001). No hubo diferencias significativas entre los 14 grupos de animales. Las tasas medias de respuesta en el último día de entrenamiento fueron palanca activa, 166.2 ± 6.1, infusiones, 83.1 ± 2.0, palanca inactiva, 6.1 ± 0.6 y roturas del haz de luz, 1946.3 ± 38.4.

Prueba de reactividad de reactancia de sacarosa

Para la respuesta del Día 1, hubo un efecto significativo de MANIPULACIÓN para las respuestas de palanca activa (F (4,55) = 40.8), las respuestas de palanca inactiva (F (4,55) = 6.8) y las roturas del haz de luz (F (4,55) = 5.8), todos p <0.01. Para la respuesta del día 30 hubo un efecto significativo de MANIPULACIÓN para las respuestas de palanca activa (F (8,103) = 11.8), respuestas de palanca inactiva (F (8,103) = 3.2) y roturas de la viga fotoeléctrica (F (8,103) = 14.1), todos p <0.01. Las respuestas de palanca activa y los resultados de las pruebas post hoc seleccionadas se presentan en Figura 2 y XNUMX. En Figura 2 y XNUMX, los grupos se presentan a la derecha del grupo CON clasificados de menor a mayor tasa de respuesta media. CON La respuesta de palanca activa del día 30 fue significativamente mayor que la CON Día 1 t (33) = 2.3, p <0.05) lo que indica una incubación del ansia en condiciones de control (CON Día 1 frente a CON Día 30 no indicado en Figura 2 y XNUMX).

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Figura 2. Cue-reactividad después de 1 o 30 días de abstinencia forzada y una manipulación aguda o crónica.

Los datos de grupo se presentan clasificados por promedios de grupo. * indica una diferencia significativa del grupo CON yx indica una diferencia significativa del grupo EE Agudo, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g002

Los efectos de las diversas manipulaciones en las respuestas de la palanca inactiva y las roturas del fotobayo fueron bastante similares a sus efectos en las respuestas de la palanca activa. Los medios ± SEMS de respuestas de palanca inactivas y roturas de fotobeam junto con pruebas post hoc se presentan en Tabla 2.

Pruebas de consumo de sacarosa

Para la respuesta del Día 2, hubo un efecto significativo de MANIPULACIÓN para las respuestas de palanca activa (F (4,55) = 3.3) y las roturas del haz de luz (F (4,55) = 6.4), ambos p <0.05. Para la respuesta del Día 31, hubo un efecto significativo de MANIPULACIÓN para las respuestas de palanca activa (F (8,103) = 10.2), respuestas de palanca inactiva (F (8,103) = 2.5) y roturas de la viga fotoeléctrica (F (8,103) = 8.5), todos p <0.05. Las respuestas de palanca activa y los resultados de las pruebas post-hoc se presentan en Figura 3 y XNUMX. Datos en Figura 3 y XNUMX se clasifican de acuerdo con el ranking de respuesta-reactividad-respuesta en Figura 2 y XNUMX. Los efectos de las diversas manipulaciones en las respuestas de palanca inactivas y roturas del fotobayo (con la excepción de las respuestas de palanca inactivas del Día 2) fueron muy similares a sus efectos en las respuestas de palanca activa. Los medios ± SEMS de respuestas de palanca inactivas y roturas de fotobeam junto con pruebas post hoc se presentan en Tabla 3.

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Figura 3. Consumo de sacarosa al día siguiente de la prueba de reactividad Cue.

Todas las ratas se alojaron en condiciones CON después de la prueba de reactividad Cue. * indica una diferencia significativa del grupo CON yx indica una diferencia significativa del grupo EE Agudo, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g003

Las respuestas de palanca activa como porcentaje de las respuestas de CON Día 1 se analizaron mediante ANOVA (13 niveles que incluyen CON Día 30 pero sin CON Día 1). Hubo un efecto significativo de MANIPULACIÓN F (12,148) = 19.9, p <0.001. Estos datos transformados se presentan en Figura 4 y XNUMX Con los resultados de las pruebas post-hoc. Datos en Figura 4 y XNUMX se clasifican de bajo a alto. Los ANOVAs de Day 30 y Day 31 activaron la palanca activa de los grupos probados en el Día 1 después de una manipulación aguda que no reveló efectos persistentes significativos de MANIPULACIÓN (datos no mostrados). Es decir, a pesar de los grandes efectos de las manipulaciones ambientales antes de las pruebas del Día 1, las ratas respondieron de manera similar a las ratas CON un mes después.

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Figura 4. Cue-reactividad como un porcentaje del Día 1 CON.

Responder a un grupo del día 30 por encima del 100% sugeriría la incubación del deseo. Los datos de grupo se presentan clasificados por promedios de grupo. * indica una diferencia significativa con el grupo del día 30 CON yx indica una diferencia significativa con el grupo del día 1 con EE agudo, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g004

Discusión

Efectos de las manipulaciones sobre la reactividad al taco.

Todas las manipulaciones agudas, excepto el SE Agute Day 30, fueron efectivas para reducir la reactividad de la sacarosa en comparación con las ratas CON. Las manipulaciones crónicas de EE y SoloEE también fueron efectivas, pero las crónicas de SE Chronic y AEnv no lo fueron. Parece que las manipulaciones no significativas de SE (SE Acute Day 30 y SE Chronic) tuvieron cierta eficacia, sin embargo, estos efectos pueden haber sido enmascarados por nuestro enfoque estadístico (ver Analisis estadisticos). En cualquier caso, la manipulación más efectiva, por clasificación, fue la condición EE aguda. Este fue el caso si el enriquecimiento ocurrió antes del Día 1 o la prueba de reactividad de señal 30. En términos de significación estadística, EE Acute fue más efectivo que AEnv Agute y SE Agute, pero no SoloEE Agute, en el momento del día 1 (Figura 2 y XNUMX). EE Acute también fue más efectivo que todos los otros tratamientos, pero SoloEE Agute en el momento del día 30. Como se señaló en los Resultados para la mayoría de las manipulaciones, una disminución en la respuesta de la palanca activa se realizó en paralelo con una disminución en las respuestas de la palanca inactiva y roturas del fotobayo (Tabla 2). Esto puede indicar una disminución general en el valor de incentivo de las señales emparejadas con sacarosa dentro de la cámara de acondicionamiento operante.

Efectos de las manipulaciones en el consumo de sacarosa

El presente estudio se diseñó para optimizar nuestra capacidad de detectar los efectos de las manipulaciones en la reactividad de la succión con sacarosa y dado que las manipulaciones agudas debían ser una exposición de una noche, se optó por evitar otra exposición antes de las pruebas de consumo de sacarosa (la agudeza ya no lo haría). ser agudo). A pesar de esta limitación de diseño potencial y el hecho de que la reactividad de señal no siempre predice la autoadministración (por ejemplo, [ 9 ]), pudimos detectar efectos persistentes significativos de enriquecimiento o manipulaciones novedosas en el consumo de sacarosa (Figura 3 y XNUMX). Para las pruebas del Día 2, el consumo se redujo en una medida similar en comparación con las ratas CON, aunque la manipulación de SoloEE no alcanzó la significación estadística. Para el Día 31, todas las manipulaciones, excepto SE Chronic y AEnv Chronic, redujeron el consumo; La mayor disminución aparente fue en la EE. Crónico grupo. En general, las correlaciones entre la reactividad de señal y el consumo para todas las ratas fueron: Día 1 y Día 2 (n = 60) r = 0.57, Día 30 y Día 31 (n = 112), r = 0.56 (ambos p <0.001). Finalmente, como se señaló en los Resultados y arriba con respecto a la respuesta de reactividad de señal, una disminución en la respuesta de la palanca activa en la prueba de consumo fue paralela a una disminución en las respuestas de la palanca inactiva y roturas del haz de luz (Tabla 3). Junto con la disminución en la respuesta general durante la prueba de reactividad de señal y la respuesta de palanca activa disminuida para la sacarosa durante la prueba de consumo, esto indica una disminución general en el valor de incentivo no solo de la cámara de acondicionamiento operante y las señales emparejadas de sacarosa, sino de la sacarosa. también.

Mecanismos propuestos para los efectos de la EE en conductas motivadas

Se ha demostrado que EE funciona como un reforzador natural. [ 14 ], como novedad tiene [ 15 ]. Desde una perspectiva de análisis de comportamiento, la exposición al enriquecimiento o la novedad puede crear un contraste. [ 16 ] de manera que cuando a las ratas se les permite responder posteriormente por la señal emparejada con sacarosa, no las encuentran tan reforzantes como el contexto enriquecido o novedoso del lugar donde acaban de llegar. Todavía somos especulativos con respecto al mecanismo real de los efectos de EE en el presente estudio. Sin embargo, si nuestra EE tiene propiedades de refuerzo, nuestros hallazgos podrían complementar otros hallazgos con respecto a los efectos de refuerzo alternativos en modelos animales de adicción. Por ejemplo, el acceso a la marcha de la rueda reduce la reactividad de la cocaína en ratas [ 17 ] y el acceso a refuerzo alternativo durante la extinción acelera la respuesta a la extinción [ 18 ]. En el presente estudio, el refuerzo alternativo ocurrió en un contexto diferente al de la cámara de acondicionamiento operante, expandiendo las condiciones bajo las cuales el refuerzo alternativo podría alterar la respuesta operante.

A diferencia de esta hipótesis de refuerzo, Solinas y sus colegas han sugerido que los efectos reductores de la adicción de la EE pueden deberse a los efectos antiestrés de la EE [ 19 ]. Los efectos antiestrés de este tipo se han examinado un poco en estudios recientes. Por ejemplo, se ha encontrado que los niveles plasmáticos de corticosterona disminuyen después de la EE aguda en ratas con antecedentes de autoadministración de cocaína [ 20 ]. Sin embargo, en este mismo informe, los niveles de corticosterona no fueron diferentes cuando se compararon ratas aisladas crónicamente frente a ratas que tenían EE crónica. Esto contrasta aún más con un hallazgo en ratas crónicas con EE en los niveles de corticosterona arriba controles aislados [ 21 ]. Es evidente que se necesita hacer más para evaluar el impacto potencial del estrés en los efectos del enriquecimiento ambiental.

Impacto de los componentes de EE en la reactividad de colada de sacarosa y el consumo

Si bien no hay comparaciones directas en la literatura para las manipulaciones agudas en la autoadministración de alimentos o medicamentos, nuestros efectos crónicos de EE están en la misma dirección que algunos estudios anteriores. Y aunque no es estadísticamente significativo, nuestras tendencias crónicas SE también son similares a estudios anteriores. Por ejemplo, las ratas EE crónicas se autoadministran menos etanol que las ratas aisladas y las ratas SE crónicas están algo aisladas entre el aislamiento y la EE en su ingesta [ 22 ]. Las ratas EE y SE crónicas no aumentan su autoadministración de una dosis relativamente baja de cocaína en comparación con las ratas aisladas [ 23 ]. Las ratas EE (hembras) crónicas tienen puntos de ruptura más bajos para la cocaína que las ratas aisladas [ 24 ]Aunque la tasa de referencia general de respuesta es mayor en ratas aisladas. Las ratas EE y SE crónicas también se auto administran una dosis relativamente baja de anfetamina a una tasa más baja que los controles aislados [ 25 ]. Los resultados de autoadministración de sacarosa son menos consistentes. Bardo et al. encontraron que las ratas crónicas con EE inicialmente se autoadministran gránulos de sacarosa a una tasa más alta que las ratas SE crónicas y aisladas [ 25 ], pero las ratas EE y SE crónicas consumen menos sacarosa (de una botella) que las ratas aisladas [ 26 ]. En estudios del impacto de la EE en la droga. la búsqueda deLas ratas expuestas a viviendas sociales son más reactivas a las señales pareadas con cocaína que las ratas EE, pero menos que las ratas aisladas. [ 27 ]. Las ratas con alojamiento social son menos reactivas a una señal emparejada con sacarosa que las ratas con alojamiento aislado, pero más que las ratas EE [ 28 ].

En el presente estudio, las ratas SE respondieron un poco (pero no significativamente) menos para la señal de sacarosa o para la sacarosa que las ratas CON, pero en general más que las ratas EE (agudas o crónicas) (Figuras 2 y 3). Estos resultados se ajustan al patrón general de los hallazgos de los estudios que se acaban de describir. Claramente, la interacción social no tiene en cuenta los efectos de EE que observamos en el presente estudio, sin embargo, la interacción social tiene un impacto constante en la búsqueda de recompensas y en el refuerzo de drogas y alimentos. Caín et al. informó que la vivienda social reduce la respuesta ante un nuevo estímulo visual en ratas (de nuevo, no tanto como un efecto con EE) [ 15 ]. Algún aspecto de la situación social, tal vez reforzando el comportamiento del juego. [ 29 ], puede alterar la motivación de las ratas para responder por reforzadores (primarios o condicionados) o novedad. La inclusión de las condiciones de SoloEE y AEnv en el presente estudio fue un esfuerzo por aislar los factores ambientales más allá de la interacción social que podrían contribuir al efecto EE. De lo que manipulamos, encontramos que la exposición a un ambiente enriquecido sin cohortes sociales fue suficiente para reducir la reactividad y la toma de la sacarosa. Los efectos SoloEE que reportamos son, quizás, los primeros de su tipo y demuestran que el enriquecimiento del ambiente solo puede tener un gran efecto en la motivación de la sacarosa. También encontramos que el cambio agudo a un entorno novedoso (AEnv) fue suficiente, pero la exposición crónica no fue suficiente, aunque hubo una ligera (no significativa) disminución en la reactividad y el consumo en el grupo crónico. Para las pruebas de consumo, esto podría deberse, irónicamente, a la novedad del cambio de la condición crónica de AEnv a la carcasa CON para el 24 h entre las pruebas de reactividad de señal y las pruebas de consumo de sacarosa. Los hallazgos de AEnv corroboran los hallazgos de otro estudio en el que la exposición a la novedad en la cámara de acondicionamiento operante, o justo antes de ingresar, retrasa la adquisición de la autoadministración de anfetamina [ 30 ]. En resumen, encontramos que, en la mayoría de los casos, todos los "componentes" de la EE por sí solos son suficientes para reducir la reactividad de la sacarosa y el consumo. Sin embargo, las manipulaciones más efectivas fueron las que tienen el contexto de EE.

Manipulaciones agudas vs. crónicas

Casi todos los estudios con manipulaciones de enriquecimiento tienen animales enriquecidos durante varias semanas antes de las pruebas de comportamiento. Los más relevantes para el presente estudio son los resultados de la reducción en la búsqueda de cocaína por parte de ratas después de un enriquecimiento ambiental inferior a 24. [ 11 ], [ 13 ]. De manera similar a sus hallazgos, observamos una disminución dramática en la respuesta a una señal previamente asociada con la autoadministración luego de una exposición aguda a EE. Los dos autores anteriores cuestionaron si los efectos agudos de la EE estaban mediados por los mismos mecanismos neuroconductuales que la EE crónica. Estamos de acuerdo en que los efectos agudos y crónicos pueden disociarse en algunos casos. Por ejemplo, es probable que algunos aspectos del entorno se habitúen a lo largo de varias semanas y este fue probablemente el caso de todas las manipulaciones crónicas que utilizamos. El paso del tiempo en el enriquecimiento también podría conducir al desarrollo de comportamientos que podrían mediar en la búsqueda y el consumo de sacarosa. Por ejemplo, previamente planteamos la hipótesis de que una reducción en la búsqueda de sacarosa después de un mes de enriquecimiento ambiental podría deberse a una mayor capacidad de aprendizaje. [ 10 ].

Teniendo esto en cuenta, una explicación de los hipotéticos efectos de contraste de refuerzo que informamos aquí podría ser alteraciones rápidas en la actividad / microestructura de los sistemas neuronales, incluidos el núcleo accumbens y la corteza orbitofrontal, que participan en el seguimiento del valor actual de una recompensa. [ 31 ], [ 32 ]. Los cambios a más largo plazo en la función cerebral podrían mediar algunos de los efectos crónicos. Estos cambios pueden ocurrir en las regiones del cerebro, incluida la corteza orbitofrontal y la corteza frontal. Por ejemplo, las ratas crónicas de EE muestran un comportamiento impulsivo disminuido cuando responden por sacarosa [ 33 ]. La impulsividad generalmente se atribuye a cambios en la función de la corteza orbitofrontal y prefrontal [ 34 ], [ 35 ]. Esperamos identificar regiones clave y sistemas de mensajería en futuros estudios.

Manipulación De Enriquecimiento Bloque De Incubación De Crava De Sacarosa

Los autores de un estudio publicado recientemente en ratas con antecedentes de autoadministración de cocaína concluyeron que el enriquecimiento ambiental no es eficaz para bloquear la incubación del efecto de ansia [ 36 ]. Estos hallazgos contrastaron con lo que informamos en 2008 con respecto a ratas con antecedentes de autoadministración de sacarosa [ 10 ], y en parte de un informe de una atenuación mediada por EE en la incubación de la búsqueda de cocaína en ratas [ 37 ]. En nuestro estudio anterior, comparamos la respuesta de ratas en ambos días 1 y 30 de abstinencia forzada. Las ratas que fueron expuestas a un enriquecimiento ambiental durante los días 29 de abstinencia forzada entre las pruebas de reactividad de respuesta respondieron a tasas similares en ambos días 1 y 30 de abstinencia forzada [ 10 ]. Thiel et al. comparó la respuesta de ratas que recibieron EE esencialmente "aguda" antes de una prueba 1 de Día con la respuesta de ratas que recibieron EE esencialmente "crónica" antes de una prueba 21 de Día [ 36 ]. La respuesta fue mayor para las ratas Day 21 en comparación con Day 1. En el presente estudio, observamos un efecto similar: la respuesta en el Día 30 de las ratas EE Chronic fue significativamente mayor que la de las ratas EE Day 1 (Figura 4 y XNUMX). Sin embargo, la respuesta de las ratas EE Acute Day 30 no difirió de la respuesta de las ratas EE Acute Day 1 (ambas aproximadamente una reducción del% de respuesta de 85 en comparación con su grupo de control apropiado). Solo, estos datos indican que la incubación no se observó en las ratas EE Agute Day 30. De hecho, cuando se consideró como un porcentaje del promedio de respuesta del CON Day 1, cinco de los ocho grupos evaluados por el Día 30 (todos excepto las manipulaciones de SE y AEnv Chronic) respondieron significativamente menos que el grupo CON Day 30 y siete de los ocho grupos (todos pero AEnv Chronic) respondió menos que el punto de referencia 100% (CON Day 1) (Figura 4 y XNUMX). En la medida en que el grupo CON Day 30 representa una respuesta incubada, estos hallazgos podrían interpretarse en el sentido de que la incubación se bloqueó en cierta medida en casi todos estos grupos.

En este punto, solo podemos especular sobre cómo manipulaciones como la EE bloquean la incubación del deseo. Por ejemplo, el "bloqueo" de la incubación en el grupo de EE crónicos podría deberse a un embotamiento del desarrollo de la incubación, mientras que el bloqueo de la incubación en el día 30 EE grupo agudo podría deberse a un efecto específico de la expresión de incubación. Una explicación alternativa es que ambos efectos podrían haber sido mediados de la misma manera por el funcionamiento de EE como refuerzo alternativo. Esta puede ser la explicación parsimoniosa en la actualidad. Como se señaló anteriormente [ 13 ], [ 37 ], Los efectos de EE son transitorios. Aunque el presente estudio no fue diseñado para evaluar la persistencia de las manipulaciones, pudimos corroborar esta observación mediante el examen de la reactividad de respuesta y el consumo de ratas en el Día 30 y 31 que habían recibido una manipulación aguda antes del Día 1. Los ANOVA de respuesta activa de la palanca en los días 30 y 31 no revelaron ningún efecto significativo de la MANIPULACIÓN (datos no mostrados). Si las manipulaciones agudas hubieran afectado específicamente el desarrollo de la incubación, este no debería haber sido el caso. En general, la transitoriedad de la EE y otras manipulaciones apoya la hipótesis presentada anteriormente de que estas manipulaciones producen al menos un cambio de corta duración en la eficacia de refuerzo del entorno de autoadministración. Desde un punto de vista práctico, estos detalles con respecto a los métodos y la interpretación serán críticos en el desarrollo de futuros estudios sobre cómo EE afecta el comportamiento de búsqueda de recompensa.

Finalmente, como se señaló anteriormente, un hallazgo particularmente interesante en el presente estudio fue que mientras tanto el Día 30 agudo como el EE crónico redujeron la reactividad de la señal (bloqueando la incubación como se argumentó anteriormente), la manipulación aguda del Día 30 EE aparentemente tuvo un mayor efecto reactividad, mientras que la manipulación crónica de EE tuvo un mayor efecto sobre el consumo de sacarosa (Figuras 2 y 3). La respuesta de palanca activa no fue estadísticamente significativa entre los grupos (p = 0.029 con un alfa corregido por Bonferroni de p <0.0073), pero una comparación de seguimiento del número de entregas de sacarosa indicó que los grupos difirieron significativamente (p <0.0073; datos no mostrados ). Podría ser que la exposición crónica a EE produzca algunos cambios adicionales en la motivación por la sacarosa. Este efecto puede ser especialmente importante para comprender el papel del medio ambiente no solo en la búsqueda de alimentos, sino también en los comportamientos de toma de alimentos. Planeamos investigar los posibles efectos diferenciales de la EE aguda frente a la crónica sobre la actividad cerebral (por ejemplo, la activación de fos después de una prueba de reactividad de señal) como una forma de integrar estos hallazgos sobre el enriquecimiento con lo que se conoce sobre la neurobiología de la incubación del deseo. [ 38 ].

Resumen y Conclusiones

El enriquecimiento ambiental tuvo un profundo efecto en la reducción de la reactividad y el consumo de sacarosa en ratas con antecedentes de autoadministración de sacarosa. En la mayoría de los casos, el acceso conespecífico, la complejidad ambiental y la exposición solo a la novedad fueron suficientes para reducir la reactividad de la sacarosa y el consumo. Sin embargo, las disminuciones más sólidas en la reactividad de señal y el consumo se observaron cuando las ratas fueron expuestas a un contexto de enriquecimiento con o sin cohortes sociales.

Nuestros hallazgos proporcionan un enfoque para el estudio futuro de los factores que median los cambios de comportamiento relacionados con la recompensa luego del enriquecimiento ambiental. Los hallazgos de este y futuros estudios podrían proporcionar un marco para las formas de reducir la búsqueda y obtención de recompensas. Por ejemplo, según nuestros estudios y otros estudios con EE, se puede reducir la búsqueda de recompensas al alterar el valor del entorno de un "adicto". Los estudios futuros que diluciden los mecanismos neuronales que subyacen a los efectos agudos y crónicos de EE en el comportamiento podrían conducir a nuevas herramientas farmacológicas para reducir los comportamientos de adicción.