Déficits de neurotransmisión de dopamina mesolímbica en la obesidad alimentaria en ratas (2009)

Comentarios: un estudio revela que comer en exceso "comida de cafetería" a la obesidad conduce a una disminución en los niveles de dopamina y una respuesta embotada de dopamina a la comida normal de las ratas. Sin embargo, las ratas todavía tenían una respuesta de recompensa a la comida de la cafetería. Uno de los muchos estudios que muestran cambios cerebrales similares a los de los adictos a las drogas. El consumo excesivo de versiones supernormales de recompensas naturales puede provocar adicción.


Neurociencia. 2009 Abr 10; 159 (4): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Feb 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c y EN Pothosa,*

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Resumen

El aumento de la ingesta calórica en la obesidad alimentaria podría ser impulsado por mecanismos centrales que regulan el comportamiento de búsqueda de recompensa. El sistema de dopamina mesolímbico, y el núcleo accumbens en particular, son la base de la recompensa de alimentos y drogas. Investigamos si la obesidad en la dieta de ratas está relacionada con cambios en la neurotransmisión dopaminérgica en esa región. Las ratas Sprague-Dawley se colocaron en una dieta estilo cafetería para inducir la obesidad o una dieta de comida de laboratorio para mantener el aumento de peso normal. Los niveles de dopamina extracelular se midieron por in vivo microdiálisis. La liberación de dopamina evocada eléctricamente se midió ex vivo en cortes coronales del núcleo accumbens y el cuerpo estriado dorsal utilizando amperometría de fibra de carbono en tiempo real. Durante 15 semanas, las ratas alimentadas con dieta de cafetería se volvieron obesas (> 20% de aumento en el peso corporal) y exhibieron niveles de dopamina accumbens extracelulares más bajos que las ratas de peso normal (0.007 ± 0.001 frente a 0.023 ± 0.002 pmol / muestra; P<0.05). La liberación de dopamina en el núcleo accumbens de ratas obesas fue estimulada por un desafío de dieta de cafetería, pero no respondió a una comida de laboratorio. Administración de dLa anfetamina (1.5 mg / kg ip) también reveló una respuesta de dopamina atenuada en ratas obesas. Los experimentos que miden la señal de dopamina evocada eléctricamente ex vivo en rodajas de núcleo accumbens mostraron una respuesta mucho más débil en animales obesos (12 vs. 25 × 106 Moléculas de dopamina por estimulación. P<0.05). Los resultados demuestran que los déficits en la neurotransmisión de dopamina mesolímbica están relacionados con la obesidad alimentaria. La liberación de dopamina deprimida puede llevar a los animales obesos a compensar comiendo alimentos "reconfortantes" apetitosos, un estímulo que libera dopamina cuando falla la comida de laboratorio.

Palabras clave: núcleo accumbens, estriado, alimentación, peso corporal, anfetamina, hiperfagia

El rápido aumento de la obesidad alimentaria en las sociedades industrializadas indica que las vías de señalización no homeostáticas que permiten una ingesta de energía positiva crónica pueden ser las responsables. Una pregunta crucial es por qué los animales de laboratorio y los seres humanos continúan comiendo alimentos sabrosos y ricos en energía en la medida en que se vuelven obesos. Desde una perspectiva evolutiva, es de esperar que el cerebro haya desarrollado un sistema para responder a las recompensas naturales, como los alimentos. Estos mecanismos centrales se conservan en todas las especies para asegurar la supervivencia (Kelley y Berridge, 2002) y podría interactuar con o modular los circuitos que regulan el peso corporal. Por lo tanto, la disponibilidad de alimentos sabrosos y gratificantes puede llevar a un aumento de la ingesta calórica y al aumento de peso que los mecanismos impulsados ​​por la homeostasis, originados principalmente en el hipotálamo, no pueden superar. Esta posibilidad puede explicar, al menos en parte, las proporciones epidémicas de obesidad en la dieta.

Entre los sistemas neurales son prominentes las vías mesolímbicas de la dopamina, donde se sabe que la acción de la dopamina, particularmente en los terminales del núcleo accumbens, media los mecanismos de refuerzo. La activación de este sistema incluye la elevación de los niveles de dopamina y los cambios en la rotación de la dopamina después de comportamientos gratificantes naturales como la alimentación (Hernández y Hoebel, 1988; Radhakishun et al., 1988). Además, se sabe que la dopamina en el núcleo accumbens (y el estriado dorsal adyacente) aumenta con la exposición a estímulos asociados con los alimentos y la actividad motora relacionada con el logro de los alimentos (Mogenson y Wu, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone et al., 1991). Por lo tanto, es razonable esperar que la obesidad en la dieta esté relacionada con la capacidad de liberación de dopamina mesolímbica de alimentos de alta energía sabrosos.

En este estudio, investigamos si la exposición crónica (15 semanas) de ratas a una dieta de alta apetecible en la cafetería produce cambios en la dopamina del núcleo accumbens. Esta dieta altamente sabrosa es exitosa para inducir la obesidad dietética en ratas y es la más relevante para el desarrollo de la obesidad humana (Sclafani y Springer, 1976). Además, la dieta de la cafetería nos permitió distinguir entre preferencias altas en grasa y altas en carbohidratos y si dichas preferencias impactaron la liberación de dopamina mesolímbica. Encontramos que las ratas Sprague-Dawley tomaron la mayor parte de su ingesta calórica diaria de fuentes altas en carbohidratos y desarrollaron obesidad inducida por la dieta (DIO). Además, demostraron una liberación de dopamina basal deprimida en el núcleo accumbens y una respuesta de dopamina atenuada a una comida estándar o una administración sistémica de dopamina. d-anfetamina.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES

Animales

Las ratas Sprague-Dawley albinas hembras (Taconic, Hudson, NY, EE. UU.) Se combinaron para un peso corporal de 300 g cada una a la edad de 3 meses. Se eligieron animales hembra porque, a diferencia de las ratas macho, el peso corporal de las hembras alimentadas con comida de laboratorio es relativamente estable a lo largo del tiempo. Los animales se alojaron individualmente en la misma habitación bajo un ciclo de luz / oscuridad inversa 12-h (luces encendidas: 6 pm, luces apagadas: 6 am). En estas condiciones, no observamos ningún impacto de la fase del ciclo estral en la liberación de dopamina mesolímbica (Geiger et al., 2008). Todos los animales se utilizaron de acuerdo con las pautas publicadas por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los EE. UU. Y el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de la Universidad de Tufts y el Centro Médico de Tufts. Se hicieron todos los esfuerzos para limitar el número de animales utilizados para minimizar el uso y sufrimiento de los animales.

Composición de la dieta de la cafetería

Los animales se dividieron en el grupo DIO de la cafetería (también descrito como el grupo de obesos en la dieta a continuación) y el grupo alimentado con comida de laboratorio (grupo de peso normal). Todos los grupos fueron alimentados. ad libitum. La dieta de la cafetería incluía componentes con alto contenido de grasa como Crisco (33% de manteca vegetal, 67% Purina en polvo), salami, queso cheddar y mantequilla de maní; y componentes con alto contenido de carbohidratos, como leche condensada azucarada (marca Magnolia mezclada con agua, 1: 1), galletas con chispas de chocolate, chocolate con leche, bananas, malvaviscos y una solución de sacarosa 32. Esta dieta altamente sabrosa ha demostrado ser muy efectiva para inducir la obesidad en la dieta de ratas e imitar el desarrollo de la obesidad humana (Sclafani y Springer, 1976). Cada uno de los componentes estuvo disponible en todo momento y se cambió cuatro veces a la semana. El grupo de cafetería DIO, además de comida sabrosa, también recibió ad libitum Acceso al chow de laboratorio purina. Para identificar las preferencias de la dieta, la ingesta de cada uno de los componentes de la dieta de la cafetería se midió en dos períodos 48-h durante la undécima semana de la dieta. Los pesos corporales se registraron una vez por semana.

Cirugía estereotáxica

La cirugía estereotáxica se realizó durante la semana 7 del estudio (n= 24 ratas cafetería DIO, n= Ratas chow de laboratorio 32). Los animales se anestesiaron con ketamina (60 mg / kg ip) y xilazina (10 mg / kg ip) para la implantación de cánulas de guía de microdiálisis de acero inoxidable de 10 mm de calibre 21, de calibre 10 bilaterales dirigidas a la región posterior de la cáscara. Las coordenadas estereotáxicas fueron 1.2 mm anterior al interaural cero, 4 mm lateral al seno medio sagital y 4 mm ventral al nivel de la superficie del cráneo. La fibra de diálisis de la sonda extendió otro XNUMX mm ventral para alcanzar el sitio objetivo (Paxinos y Watson, 2007). Después de la cirugía, todos los animales fueron devueltos a sus jaulas y continuaron con su régimen dietético.

Procedimiento de microdiálisis y cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica (HPLC-EC).

La microdiálisis se realizó durante la semana 14 del estudio para permitir una recuperación adecuada de la cirugía. Para cada sesión de microdiálisis, los animales se colocaron individualmente en jaulas de microdiálisis y las sondas se colocaron en las cánulas de microdiálisis 12-15 h antes de recoger la primera muestra. El sitio de implantación (izquierda versus derecha) fue compensado. Las sondas de microdiálisis fueron del tipo concéntrico, realizadas localmente y han mostrado una recuperación del 10 de neuroquímicos en in vitro pruebas como se describió anteriormente (Hernández et al., 1986). Las sondas se perfundieron con una solución de Ringer (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaN2PO4) a una velocidad de 1 ° µl / min. El dializado se recogió en viales 40 µl que contenían 5 µl de conservante (0.1 M HCl y 100 ° µM EDTA) para reducir la oxidación de las monoaminas. La recolección de muestras comenzó en la mitad del ciclo de oscuridad, y todos los alimentos se retiraron 3 h antes del muestreo para todos los animales. Las muestras se recogieron a intervalos de 30-min durante al menos 2 h de la línea de base, seguido de una inyección sistémica de d-anfetamina (1.5 mg / kg ip; Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.). De cada muestra, se inyectaron 25 µl de dializado en un sistema amperométrico Antec HPLC-EC (GBC, Inc., Boston, MA, EE. UU.) Con una columna Rainin de 10 cm y un tampón de fase móvil de fosfato, que separa y detecta la dopamina. los metabolitos de la dopamina ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (HVA). Los picos resultantes fueron medidos y registrados. La colocación de la sonda de microdiálisis en el sitio objetivo se verificó al final del experimento mediante un examen histológico del tracto de la sonda después de la fijación del cerebro con paraformaldehído.

Para los animales que se presentan con un chow de laboratorio 30-min o una comida de dieta de cafetería en lugar de d-anfetamina, todos los grupos fueron privados de alimentos para 12 h antes del experimento de microdiálisis para asegurar una motivación adecuada para comer.

Electrofisiología de la rebanada

Los cerebros de rata se colocaron rápidamente en un líquido cefalorraquídeo artificial oxigenado en hielo (aCSF) en un vibratome Leica VT1000S (Leica Microsystems, Wetzlar, Alemania) y se cortaron en cortes coronales de 300 µm. El baño de corte contenía aCSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 11 mM glucosa, pH = 7.3). Después de que 1 h en aCSF, las rodajas se transfirieron a la cámara de registro con perfusión de aCSF oxigenado ajustada a 1 ml / min a 37 ° C. Se colocaron electrodos de fibra de carbono, 5 µm de diámetro, con una superficie recién cortada en la capa del núcleo accumbens o cuerpo estriado dorsal ~ 50 µm en la rebanada, con el electrodo de referencia (cable de Ag / AgCl) insertado en el baño aCSF y el conjunto de voltaje a + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union City, CA, EE. UU.). El electrodo de estimulación bipolar, alambre trenzado (diámetro 0.005 de alambre en: MS 303 / 3, Plastics One, Inc., Roanoke, VA, EE. UU.) Se colocó dentro de 100-200 µm del electrodo de fibra de carbono. Se suministró un estímulo de corriente monofásica constante de 2 ms a + 500 µA mediante un aislador de estímulo Isoflex (AMPI, Inc., Jerusalén, Israel) activado por un estimulador de corriente constante (Modelo S88; Grass Technologies, West Warwick, RI, EE. UU.) . La respuesta del electrodo amperométrico (cambio en la línea de base) se monitorizó y cuantificó mediante el software Superscope (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, EE. UU.). Los electrodos se calibraron antes y después de su uso con voltamogramas de fondo (cinco ondas aplicadas y promediadas, 300 V / s, −400 a + 1000 mV, en medio de grabación y medio con dopamina 10 µM). Los picos amperométricos se identificaron como eventos mayores a 3.5 × el ruido rms de la línea de base. El ancho del evento fue la duración entre (a) la intersección de la línea de base de la inclinación máxima desde la línea de base hasta el primer punto que excedió el corte y (b) el primer punto de datos después de la amplitud máxima que registró un valor de ≤0 pA. La amplitud maxima (imax) del evento fue el valor más alto dentro del evento. Para determinar el número total de moléculas (N) liberado, se determinó la carga total del evento entre las intersecciones de línea de base y el número de moléculas estimado por la relación N= Q /nF, donde Q es la carga, n el número de electrones donados por molécula y F es la constante de Faraday (96,485 C por equivalente). Las estimaciones se basaron en el supuesto de dos electrones donados por molécula oxidada de dopamina (Ciolkowski et al., 1994).

Micropunches de tejido

Cafetería DIO o laboratorio de ratas alimentadas con chow (n= 11 / grupo) se sacrificaron como en el experimento anterior y los punzones de 1 mm de diámetro del cuerpo estriado dorsal y el núcleo accumbens se tomaron de cortes de cerebro de 300 µm. Luego se expusieron los punzones a una solución de 40 mM KCl durante un mínimo de 3 para estimular la liberación de dopamina. Los niveles de dopamina extracelular se midieron utilizando el método de HPLC descrito anteriormente.

El análisis de datos

Se usó ANOVA de dos vías (tiempo de grupo) con medidas repetidas y el análisis post hoc de Fisher, según corresponda, para el análisis de los datos de microdiálisis. Se usó ANOVA de una vía para todos los otros ensayos. Para los experimentos de corte, los resultados de cinco estimulaciones diferentes en el mismo corte se promediaron por corte antes de ejecutar el ANOVA. Los resultados se expresan como media ± error estándar de la media (SEM).

RESULTADOS

Las ratas obesas dietéticas tienen una fuerte preferencia por alimentos altamente sabrosos

Las ratas de cafetería DIO mostraron una fuerte preferencia por la leche dulce (74.4 ± 6.4 g; 241 ± 21 kcal) y la solución de sacarosa 32% (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kcal) (Fig. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Además, estos animales comieron significativamente menos comida Purina (5.66 ± 1.02 g) en comparación con los animales alimentados con pienso de laboratorio (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Después de 14 semanas con la dieta de la cafetería, las ratas aumentaron el 53.7% de su peso corporal inicial hasta un peso final de 444.9 ± 19.0 g. Después del mismo período, las ratas con comida de laboratorio alcanzaron un peso final de 344.0 ± 10.8 (Fig. 2A).

  

Preferencias de los componentes de la dieta de la cafetería en ratas obesas. El consumo promedio de los componentes de la dieta de la cafetería en gramos (A) y kcal (B) durante dos períodos de 48-h durante la semana 11 de régimen dietético muestra una preferencia por la solución de leche dulce y sacarosa (media ± SEM; ...
  

Los niveles basales, de anfetaminas y de comida de laboratorio en el núcleo accumbens disminuyen los niveles de dopamina en ratas obesas en la dieta. (A) El peso corporal de las ratas DIO de la cafetería durante un período de 14-semana fue significativamente mayor que en el laboratorio alimentado con comida ...

Las ratas obesas dietéticas tienen baja dopamina basal y reducen la liberación de dopamina estimulada por anfetamina

En la semana 14 del estudio, las ratas DIO de cafetería mostraron niveles más bajos de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, en comparación con las ratas alimentadas con comida de laboratorio (muestra 0.007 ± 0.001 pmols / 25 µL vs. 0.023 ± 0.002 pmols / 25 µL muestra; respectivamente, Fig. 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), medido por in vivo microdiálisis Los niveles de referencia de los metabolitos de la dopamina, DOPAC y HVA, también se encontraron significativamente más bajos en las ratas DIO de la cafetería. Los niveles de DOPAC en ratas de cafetería DIO fueron 3.13 ± 0.42 vs. 8.53 ± 0.56 pmol en ratas alimentadas con comida de laboratorio (F(1,10) = 14.727, P<0.01). Los niveles de HVA fueron 1.0 ± 0.28 vs 4.28 ± 0.33 pmol respectivamente (F(1,20) = 6.931, P<0.05). Después del establecimiento de una línea base estable de dopamina, las ratas recibieron una inyección ip de anfetamina de 1.5 mg / kg. La liberación total de niveles de dopamina estimulados fue menor en las ratas DIO de la cafetería en comparación con los animales alimentados con pienso de laboratorio (Fig. 2B, F(9,162) = 2.659, P

Las ratas obesas dietéticas liberan dopamina en el núcleo accumbens cuando comen alimentos altamente sabrosos, no comida simple de laboratorio

Fig. 2D muestra que los niveles de dopamina extracelular en ratas DIO de la cafetería no aumentaron de forma detectable en respuesta a una comida de comida de laboratorio. Los animales comieron un promedio de 1.3 ± 0.4 g de comida sobre 30 min. Sin embargo, cuando un subconjunto de estos animales (n= 8) luego se alimentó con la dieta de la cafetería para 30 min, la dopamina aumentó 19.3% de 0.027 ± 0.003 a 0.033 ± 0.004 pmols / 25 µL muestra (F(11,187) = 8.757, P<0.05). Los niveles de DOPAC también aumentaron en un 17.13% ± 6.14%. Por el contrario, los niveles de dopamina en los animales alimentados con pienso de laboratorio aumentaron en un 51.10% ± 17.31% (F(7,119) = 3.902, P<0.05) 1 h después de la comida (los animales comieron en promedio 5.7 ± 0.8 g, significativamente más que los animales DIO; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Sin embargo, no esperamos que la menor ingesta de alimentos por parte de los animales DIO sea la causa directa de la falta de liberación de dopamina en estos animales, ya que se ha informado que la ingesta de alimentos tan baja como 0.6 g estimula la liberación de dopamina en el núcleo accumbens de las ratas (Martel y Fantino, 1996). Además, otros estudios han demostrado que las diferencias en la cantidad de dopamina liberada no necesariamente están directamente relacionadas con la cantidad de alimento presente, sino que también pueden verse afectadas por otros estímulos, como el nivel de saciedad del animal, la palatabilidad y los efectos novedosos del alimento presentado. (Hoebel et al., 2007). La dieta de la cafetería no se presentó como un desafío para los animales alimentados con comida de laboratorio porque se esperaba que provocara efectos de novedad que confundirían cualquier comparación con los animales DIO de la cafetería.

La liberación de dopamina estimulada eléctricamente se atenúa en cortes cerebrales agudos de ratas obesas en la dieta

Fig. 3A muestra trazas amperométricas representativas de rodajas de concha de núcleo accumbens de ratas obesas normales y dietéticas (n= Estimulaciones 30 en siete rebanadas vs. estimulaciones 24 en cinco rebanadas respectivamente). Las ratas de cafetería DIO tuvieron una menor liberación de dopamina evocada eléctricamente que las ratas alimentadas con comida de laboratorio (12 × 106± 4 × 106 vs 25 × 106± 6 × 106 moléculas; Fig. 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Esta diferencia en la liberación de dopamina evocada refleja tanto una disminución en la amplitud del evento (5.16 ± 1.10 pA en ratas DIO de cafetería frente a 7.06 ± 0.80 pA en ratas alimentadas con pienso de laboratorio; Fig. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) y ancho (2.45 ± 0.73 s en ratas DIO de cafetería frente a 4.43 ± 0.70 s en ratas alimentadas con pienso de laboratorio, Fig. 3D, F(1,52) = 3.851, P

  

Liberación evocada de dopamina desde el núcleo accumbens en cortes de cerebro (A) Rastros representativos de cortes de núcleo acconal aguda coronal de animales alimentados con chow (parte superior); n= Estimulaciones 30 en siete rebanadas) y animales DIO de cafetería (abajo; n= Estimulaciones 24 ...

muestra que las mismas tendencias estaban presentes en los cortes estriatales dorsales de las ratas obesas dietéticas. Rastros representativos del laboratorio alimentados con chow (n= Estimulaciones 31 en siete rebanadas) y cafetería DIO (n= 15 estimulaciones en cuatro cortes) grupos se muestran en Fig. 4A. La liberación de dopamina evocada eléctricamente del estriado fue 0.8 × 106± 0.1 × 106 en la cafetería ratas DIO vs. 44 × 106± 11 × 106 moléculas (Fig. 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) en animales alimentados con pienso de laboratorio. De nuevo, esto refleja una disminución tanto en la amplitud del evento (2.77 ± 0.42 frente a 9.20 ± 1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) y ancho (0.22 ± 0.03 frente a 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) en el grupo DIO de la cafetería (Fig. 4C, 4D).

  

Liberación de dopamina evocada desde el cuerpo estriado dorsal en rodajas de cerebro. (A) Rastros representativos de rebanadas del estriado dorsal coronal agudo de animales alimentados con chow (arriba); n= Estimulaciones 31 en siete rebanadas) y animales DIO de cafetería (abajo; n= 15 estimulaciones en ...

La liberación de dopamina estimulada por el potasio en micropunches tisulares se reduce en el núcleo accumbens y en el cuerpo estriado de ratas obesas dietéticas

Los niveles de dopamina extracelular después de la estimulación con KCl se midieron por HPLC-EC y se muestran en . Los niveles de dopamina extracelular fueron 0.16 ± 0.08 pmol / muestra en los micropunches de animales obesos (n= Micropunches 10) en comparación con 0.65 ± 0.23 pmol / muestra en los micropunches de los animales de control (n= Micropunches 11; Fig. 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Los niveles de dopamina extracelular fueron de 5.9 ± 1.7 pmol / muestra en los micropunches estriatales de obesos (n= 8 micropunches) ratas y 11.3 ± 1.9 pmol / muestra en el mismo sitio desde el control (n= 11 micropunches) ratas (Fig. 5B; F(1,17) = 7.5064, P

  

Niveles de dopamina extracelular a partir de micropunches de tejido estimulados con potasio. Cantidad de dopamina liberada de (A) núcleo accumbens (n= Micropunches 11 de cada grupo) y (B) estriado dorsal (n= 8 micropunches de obesos y n= 11 micropunches de los controles) ...

DISCUSIÓN

En este estudio, las ratas tuvieron sobrepeso al comer una dieta de la cafetería con una preferencia por los alimentos ricos en carbohidratos. En su estado de sobrepeso, tenían dopamina extracelular basal más baja, así como dopamina estimulada por chow o anfetamina en el núcleo accumbens. En estudios que usan drogas de abuso, los animales trabajarán para mantener los niveles de dopamina en el núcleo accumbens por encima de un cierto nivel (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). En el presente estudio, la "sustancia" abusada es un alimento palatable, por lo que la baja dopamina extracelular en los accumbens conduce a un mayor consumo de alimentos palatables.

Las ratas obesas también mostraron niveles atenuados de dopamina estimulada eléctricamente en rodajas de cerebro y dopamina estimulada estimulada con potasio en micropunches de tejido del núcleo accumbens y del estriado dorsal. Un déficit presináptico central en la exocitosis de dopamina es, por lo tanto, evidente en la obesidad alimentaria, ya que la depresión de la liberación de dopamina evocada está presente. in vivo, en cortes agudos del cerebro estriado y accumbal y en micropunches de tejido de animales obesos en la dieta. Hemos visto un efecto similar en un modelo genético de predisposición a la obesidad. En este modelo, la expresión de ARNm y proteínas de los reguladores de la síntesis de dopamina y la exocitosis, incluida la tirosina hidroxilasa y el transportador de monoamina vesicular neuronal (VMAT2), disminuyen en las neuronas dopaminérgicas del área ventral tegmentaria (VTA) de animales propensos a la obesidad (Geiger et al., 2008). Otro sitio potencial de alteración presináptica es el transportador de recaptación de dopamina en la membrana plasmática, DAT. Los estudios de electrofisiología de corte nos permiten distinguir entre las diferencias en la liberación de dopamina y la cinética de recaptación. La diferencia en el ancho de las puntas sugiere en principio que los animales obesos en la dieta no solo tienen una liberación evocada menor, sino también cambios en la recaptación debido a las diferencias en los sitios activos del transportador DAT en la membrana plasmática. En Zucker Grasa (fa / fa) ratas, se ha informado un aumento de los niveles de ARNm del transportador DAT en el VTA (Figlewicz et al., 1998). La posibilidad de un mayor aclaramiento de dopamina es compatible con la disminución de la señal de dopamina evocada en ratas DIO en el presente estudio.

Debemos tener en cuenta que la capacidad de liberación de dopamina de la anfetamina no se atenuó en los animales obesos (en términos de cambio porcentual con respecto al valor inicial) y esto puede "conspirar" junto con los niveles absolutos de dopamina más bajos para motivar a los animales obesos a obtener estímulos liberadores de dopamina. La anfetamina es una base débil que desplaza la dopamina de las vesículas al citosol y conduce al aumento de la dopamina extracelular a través del transporte inverso (Sulzer y Rayport, 1990). En casos de deficiencias graves en los grupos vesiculares de dopamina, como por ejemplo en el caso del ratón deficiente VMAT2 del transportador vesicular, la inyección de anfetamina estimula transitoriamente la nueva síntesis de dopamina en el citosol (Fon et al., 1997). Un aumento transitorio inducido por la anfetamina en la dopamina citosólica puede explicar el aumento temporal del cambio porcentual de la dopamina accumbens en los animales obesos en comparación con el observado en animales de peso normal y puede contribuir a la susceptibilidad de los animales obesos a los estímulos liberadores de dopamina junto con el valor extracelular absoluto más bajo. Niveles de dopamina en los accumbens.

¿Cuáles serían los mecanismos propensos a mediar el déficit presináptico de dopamina en animales obesos e impulsar sus preferencias dietéticas? El vínculo entre la preferencia de alimentos y el núcleo accumbens dopamina se muestra claramente en la respuesta embotada de los animales obesos dietéticos a chow, pero no a una dieta sabrosa. Nuestros hallazgos complementan un trabajo reciente que muestra que un agonista del receptor de dopamina D1 (D1) aumentó la preferencia de las ratas por alimentos altamente sabrosos (Cooper y Al-Naser, 2006). Además, la dopamina del núcleo accumbens se activa en ratas entrenadas para consumir la sacarosa (Avena et al., 2008), apoyando aún más la participación de la dopamina central en la preferencia por alimentos sabrosos ricos en carbohidratos. Hemos demostrado el déficit de dopamina central informado en el presente estudio en modelos adicionales de obesidad, incluidos los ob / ob El ratón deficiente en leptina y la rata propensa a la obesidad consanguínea (Fulton et al., 2006; Geiger et al., 2008). Por lo tanto, una posible señal que vincule el consumo de alimentos sabrosos y la liberación de dopamina de los accumbens podría ser la leptina. En los humanos con deficiencia congénita de leptina, el reemplazo de la leptina reduce su hiperfagia y cambia la activación de su cuerpo estriado ventral con respecto a la visualización de alimentos sabrosos (Farooqi et al., 2007). En ratas también se ha demostrado que la leptina disminuirá la autoadministración de sacarosa (Figlewicz et al., 2006, 2007). También se ha demostrado que otros insumos orexigénicos, como la grelina y la orexina, están involucrados en la activación del sistema de dopamina del cerebro medio (Rada et al., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Narita et al., 2006). Sería interesante examinar más a fondo si el cambio de animales obesos en la dieta a una comida de laboratorio normal sobre una base crónica mantendría su preferencia por alimentos sabrosos y la respuesta asociada a la dopamina de los accumbens independientemente de los cambios esperados en la leptina, grelina u orexina y otras señales. Relacionados con la regulación del apetito.

CONCLUSIÓN

En conclusión, los hallazgos de este estudio muestran que el sistema de dopamina mesolímbico desempeña un papel fundamental en la preferencia por dietas de alto contenido energético, hiperfagia y la obesidad alimentaria resultante. El núcleo accumbens y la neurotransmisión dopaminérgica del cuerpo estriado dorsal están deprimidos en ratas obesas en la dieta. Los animales pueden restaurar temporalmente los niveles de dopamina al comer alimentos altamente sabrosos y de alta energía. Estos resultados sugieren que la selección selectiva de los reguladores presinápticos del sistema de dopamina mesolímbico constituye un enfoque prometedor para el tratamiento de la obesidad alimentaria.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), un Premio a la Excelencia en Investigación Biomédica (ENP) de la Fundación de la Familia Smith y P30 NS047243 (Centro de Investigación de Neurociencia de Tufts).

Abreviaturas

  • aCSF
  • líquido cefalorraquídeo artificial
  • DAT
  • transportador de membrana plasmática de dopamina
  • DIOS
  • obesidad inducida por la dieta
  • DOPAC
  • ácido dihidroxifenilacético
  • HPLC-EC
  • Cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica.
  • HVA
  • acido homovanilico
  • VMAT2
  • transportador de monoamina vesicular neuronal
  • VTA
  • área tegmental ventral

Referencias

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