BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.
doi 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
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Compendio
La dopamina (DA) regula el comportamiento emocional y motivacional a través de la vía dopaminérgica mesolímbica. Se cree que los cambios en la señalización de DA en la neurotransmisión mesolímbica modifican los comportamientos relacionados con la recompensa y, por lo tanto, están estrechamente relacionados con la adicción a las drogas. La evidencia reciente ahora sugiere que, al igual que con la adicción a las drogas, la obesidad con conductas alimentarias compulsivas implica circuitos de recompensa del cerebro, particularmente los circuitos que involucran sustratos neurales dopaminérgicos. La creciente cantidad de datos de estudios de imágenes en humanos, junto con el análisis genético, han demostrado que las personas obesas y los adictos a las drogas tienden a mostrar una expresión alterada de los receptores DA D2 en áreas específicas del cerebro, y que áreas similares del cerebro son activadas por alimentos y drogas. señales relacionadas Esta revisión se centra en las funciones del sistema DA, con un enfoque específico en la interpretación fisiológica y el papel de la señalización del receptor DA D2 en la adicción a la comida. [BMB informa 2013; 46 (11): 519-526]
Palabras clave: Adicción, Dopamina, Receptor de dopamina, Recompensa de alimentos, Circuito de recompensa
INTRODUCCIÓN
Las catecolaminas a menudo se han relacionado con la patología del comportamiento de una serie de trastornos neurológicos y psiquiátricos como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la adicción a las drogas, la depresión y la esquizofrenia. La dopamina (DA) es la catecolamina predominante en el cerebro y es sintetizada por neuronas mesencefálicas en la sustancia negra (SN) y el área tegmental ventral (VTA). Las neuronas DA se proyectan desde el SN y el VTA a muchas áreas diferentes del cerebro. Estos grupos de células dopaminérgicas se designan como células del grupo 'A', lo que indica células que contienen DA aminérgico, y se subdividen en grupos de células A8 a A14. Células DA dentro del pars compacta (A8) y áreas vecinas (grupo A9) del proyecto SN a los ganglios basales (cuerpo estriado, globo pálido y núcleo subtalámico). Esta proyección constituye la vía nigrostriatal, que está involucrada principalmente en el control del movimiento voluntario pero también en las conductas dirigidas a la meta ( ). Desde el VTA, el grupo celular A10 se proyecta hacia el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal y otras áreas límbicas. Por lo tanto, este grupo de células se denomina vías mesolímbicas y mesocorticales ( ). Estas neuronas desempeñan un papel crucial en los comportamientos y la motivación relacionados con la recompensa. Otro grupo distinto de células constituye la vía tubero-infundibular. Estas células surgen del núcleo arqueado (grupo de células A12) y del núcleo periventricular (grupo de células A14) del hipotálamo y se proyectan a la pituitaria. Esta vía es conocida para controlar la liberación y la síntesis de la hormona pituitaria, principalmente la prolactina. (1–4).
Vías dérmicas en el cerebro. Se presentan las tres rutas dopaminérgicas principales: Primero, la ruta nigrostriatal donde las células DA se encuentran dentro de pars compacta (A8) y el área vecina (grupo A9) desde el proyecto SN al estriado, esta proyección está involucrada principalmente en el control ...
La regulación del sistema DA para comportamientos relacionados con la recompensa está mediada por las vías mesolímbica y mesocortical. El papel de la DA en el comportamiento relacionado con la recompensa recibió mucha atención debido a las graves consecuencias de la disfunción dentro de los circuitos mesolímbicos y mesocorticales, que incluyen la adicción a las drogas y la depresión. Recientemente se aceptó que la recompensa de alimentos mediada por DA está relacionada con la obesidad, un problema de salud pública importante.
Es bien sabido que existe un centro de regulación homeostática para los comportamientos de alimentación en el cerebro, en particular el hipotálamo, y sirve para integrar diferentes señales hormonales y neuronales que controlan la homeostasis del apetito y la energía para controlar el peso corporal. Esta regulación homeostática del peso corporal controla el nivel de adiposidad corporal al emplear diferentes reguladores, como la leptina, la insulina y la grelina. (5). Sin embargo, la motivación para los alimentos está fuertemente asociada con la recompensa, y la respuesta a las propiedades hedónicas de los alimentos, como su vista, olfato y gusto, puede estar asociada con señales de acondicionamiento. Estas cualidades hedónicas pueden anular el sistema homeostático. (6). Por lo tanto, es difícil delinear cómo este circuito de recompensa de alimentos en el cerebro puede controlar el apetito y las conductas alimentarias en relación con el sistema homeostático de equilibrio energético del cerebro.
Una considerable evidencia sugiere que las modificaciones sinápticas del sistema mesolímbico de DA están asociadas críticamente con los efectos gratificantes de las drogas de abuso, así como con la recompensa de alimentos (7–9). Sin embargo, la señalización de recompensa de DA es mucho más compleja de lo que parece, y también está implicada en los procesos de aprendizaje y acondicionamiento, como lo demuestran los estudios que revelan que las señales de recompensa dopaminérgicas están involucradas en la codificación del error de predicción de recompensa en el aprendizaje conductual (10–13).. En la adicción a las drogas, es bien sabido que los efectos gratificantes de las drogas se deben principalmente a una mayor liberación de DA al apuntar a un sustrato específico, como el transportador de DA en el caso de la cocaína. En la adicción a la comida, sin embargo, queda por aclarar cómo la recompensa de alimentos puede activar la señal de recompensa de DA de manera similar a la provocada por la adicción a las drogas. Es importante comprender los mecanismos por los cuales estos componentes de recompensa inducen cambios adaptativos en los circuitos de DA responsables de estos comportamientos adictivos (7–9).
En esta revisión, proporcionaré un breve resumen de la señalización dopaminérgica en los comportamientos relacionados con la recompensa de alimentos, con un enfoque en estudios recientes sobre el papel de los subtipos de receptores DA, en particular los receptores D2, en este proceso.
RECEPTORES DA D2
DA interactúa con los receptores de membrana que pertenecen a una familia de siete receptores acoplados a la proteína G del dominio transmembrana. Esto conduce a la formación de segundos mensajeros y a la activación o represión de vías de señalización específicas. Hasta la fecha, se han clonado cinco subtipos diferentes de receptores de DA de diferentes especies. Se ha realizado una subdivisión general en dos grupos según sus propiedades estructurales y de acoplamiento de proteínas G: los receptores similares a D1, que estimulan los niveles de AMPc intracelular y comprenden D1 (14,15). y D5 (16,17). receptores y los receptores tipo D2, que inhiben los niveles de AMPc intracelular y comprenden el D2 (18,19)., D3 (20), y D4 (21) receptores.
Los receptores D1 y D2 son los receptores DA más abundantes en el cerebro. La expresión de los receptores D3, D4 y D5 en el cerebro es considerablemente más restringida y más débil que la de los receptores D1 y D2. El receptor D2 está representado por dos isoformas generadas por el empalme alternativo del mismo gen (18,22).. Estas isoformas, a saber, D2L y D2S, son idénticas, excepto por un inserto de aminoácidos 29 presentes en el tercer bucle intracelular putativo de D2L, que de hecho está codificado por el exón 6 del gen receptor de D2, un dominio intracelular que se cree que tiene un papel en el acoplamiento de esta clase de receptor a segundos mensajeros particulares. La gran isoforma parece ser la forma predominante presente en todas las regiones del cerebro, aunque la proporción exacta de las dos isoformas puede variar. (22). De hecho, el fenotipo de ratones knockout totales para el receptor D2 se reveló como bastante diferente de los ratones knockout para D2L (23–25)., lo que indica que estas dos isoformas del receptor D2 pueden tener diferentes funciones in vivo. Los resultados recientes de Moyer y sus colaboradores apoyan una función in vivo diferencial de las dos isoformas del receptor D2 en el cerebro humano. Demostraron que las dos variantes del gen receptor D2 (Drd2), causada por el empalme alternativo del receptor D2, poseía polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) intrónicos que se asociaron de forma diferencial con el abuso de cocaína en los caucásicos (26,27).. Los niveles de ARNm de D2S y D2L se midieron en tejidos de autopsias cerebrales humanas (corteza prefrontal y putamen) obtenidos de los consumidores y controles de cocaína, y se examinó la relación entre el genotipo del gen del receptor D2, el empalme D2S / L y el abuso de cocaína. Los resultados apoyaron un efecto robusto de la diferencia de SNP específicos en la disminución de la expresión relativa de D2S en humanos, lo que representa fuertes factores de riesgo en casos de sobredosis de cocaína (26). Dado que estas dos isoformas se generan por empalme alternativo de un solo gen, también sería interesante ver si la proporción de las dos isoformas podría ser un factor que contribuya a dicha enfermedad.
Los receptores D2 también se localizan de forma presináptica, como lo indican los experimentos que examinan la expresión del receptor y los sitios de unión en las neuronas DA en todo el cerebro medio. (28). Estos autorreceptores D2 pueden ser autorreceptores somatodendríticos, que se sabe que disminuyen la excitabilidad neuronal. (29,30)., o autorreceptores terminales, que en su mayoría reducen la síntesis y el empaquetado de DA (31,32). e inhibir la liberación de DA (33–35).. Se ha sugerido que en la etapa embrionaria, el autorreceptor D2 puede desempeñar un papel en el desarrollo neuronal de la DA. (36–38)..
Bello y sus colaboradores generaron recientemente ratones condicionalmente deficientes para el receptor D2 en las neuronas DA del cerebro medio (denominadas ratones autoDrd2KO). Estos ratones autoDrd2 KO carecían de respuestas sinápticas somatodendríticas mediadas por DA e inhibición de la liberación de DA (39) y mostró una elevada síntesis y liberación de DA, hiperlocomoción y supersensibilidad a los efectos psicomotores de la cocaína. Los ratones también mostraron una mayor preferencia de lugar por la cocaína y una mayor motivación para la recompensa de alimentos, lo que indica la importancia de los autorreceptores D2 en la regulación de la neurotransmisión de DA y demuestra que los autorreceptores D2 son importantes para la función motora normal, el comportamiento de búsqueda de alimentos y la sensibilidad al locomotor y premiar las propiedades de la cocaína. (39). Por lo tanto, el papel principal de estos autorreceptores parece ser la inhibición y modulación de la neurotransmisión de DA. Como se demostró con los ratones deficientes en el autoreceptor D2, se puede suponer que modular el nivel de sensibilidad a la respuesta de recompensa a través del receptor presináptico D2 podría ser crucial en las respuestas de comportamiento motivacional a las drogas adictivas, así como a las recompensas de alimentos, aunque el papel celular y molecular de estos receptores presinápticos D2 aún deben investigarse más a fondo.
SEÑALIZACIÓN DE DOPAMINA EN LA RECOMPENSA DE ALIMENTOS
Como se mencionó anteriormente, las drogas de abuso pueden alterar nuestros sistemas de recompensa cerebral, en particular el sistema mesolímbico dopaminérgico. Además, se ha demostrado que los alimentos sabrosos con alto contenido de grasa y azúcar pueden activar significativamente los circuitos de recompensa DA. Estos hallazgos sugieren que existen sustratos neurales comunes para las adicciones a los alimentos y las drogas, y que ambos dependen de los circuitos dopaminérgicos. Además, los estudios de imágenes del cerebro humano apoyan firmemente el papel de los circuitos dopaminérgicos en el control de la ingesta de alimentos (40–43)..
Las drogas de abuso provocan grandes aumentos en las concentraciones sinápticas de DA en el sistema mesolímbico (44). Asimismo, se ha reportado que la recompensa de alimentos estimula la transmisión dopaminérgica en el NAc. (45–47).. Cuando se midió la DA mediante microdiálisis en el núcleo accumbens de ratas que se movían libremente en presencia de recompensas de alimentos, se observó que la inyección de anfetamina y cocaína aumentó los niveles de DA en la NAc, que normalmente se activa al comer; así, sugiriendo que la liberación de DA por comer podría ser un factor en la adicción a la comida (46). Además, al utilizar voltametría cíclica de barrido rápido en microelectrodos de fibra de carbono en el NAc de ratas entrenadas para presionar una palanca para sacarosa, Rotiman y colaboradores han demostrado que las señales indican la oportunidad de responder por la recompensa de sacarosa, o la entrega inesperada de sacarosa. liberación evocada de DA en el NAc (47); por lo tanto, implicando fuertemente la señalización de DA en la NAc como un modulador en tiempo real del comportamiento de búsqueda de alimentos. Sin embargo, algunos otros estudios han revelado la importancia del estriado dorsal, en lugar del NAc, en el control de la recompensa de los alimentos. Por ejemplo, la inyección del antagonista de la DA cis-flupentixol en el cuerpo estriado dorsal pero no en la NAc, la amígdala o la corteza frontal de las ratas produce una disminución en la presión de la palanca asociada con la recompensa de los alimentos (48). Además, los ratones deficientes en DA son hipofágicos, y la restauración mediada por virus de la producción de DA en ratones deficientes en DA revierte la afagia solo cuando se ha restaurado la señalización de DA en el putamen caudado y el estriado dorsal. En contraste, la restauración de la señalización dopaminérgica a la NAc no revirtió la afagia, aunque la respuesta del locomotor a un nuevo entorno o anfetamina se restauró mediante el suministro viral a la NAc (49,50)..
En los humanos, se ha observado que la mayor parte del estriado dorsal se correlaciona con los comportamientos de alimentación. Por ejemplo, Small y colaboradores utilizaron tomografía por emisión de positrones (TEP) en sujetos humanos para mostrar que el flujo sanguíneo cerebral regional medido mientras se comía chocolate se correlacionaba con las clasificaciones de placer en el caudado dorsal y el putamen, pero no en el NAc (41). En un estudio de imágenes PET de sujetos humanos sanos, se observó una correlación entre la reducción en la unión del ligando DA en el cuerpo estriado dorsal y la alimentación (42). De acuerdo con este hallazgo, la expresión del receptor de D2 estriatal disminuyó en individuos obesos en proporción a su índice de masa corporal (40); este tema será discutido más adelante en la siguiente sección.
Receptores D2 en comida recompensa
Aunque la alimentación aumenta la concentración de DA extracelular en el núcleo accumbens en ratas, (45,46)., al igual que las drogas de abuso, El agotamiento de DA en el NAc en ratas después de inyecciones bilaterales del agente neurotóxico 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el núcleo accumbens solo no altera la alimentación (51). El bloqueo farmacológico de los receptores D1 y D2 en el NAc afecta el comportamiento motor y la frecuencia y duración de la alimentación, pero no reduce la cantidad de alimentos consumidos (52). Otro estudio informó que cuando se exponen a la misma dieta alta en grasas, los ratones con una menor densidad del receptor D2 en el putamen ganan más peso que los ratones con una mayor densidad del receptor D2 (53), demostrando que el sistema dopaminérgico responde a los alimentos sabrosos. Davis y sus colegas evaluaron la hipótesis de que la obesidad inducida por la dieta reduce la función mesolímbica de DA (54). Compararon la rotación de DA en el sistema mesolímbico de DA entre ratas alimentadas con una dieta alta en grasas y aquellas que consumían una dieta estándar baja en grasas (54). Los resultados demostraron que los animales que consumían una dieta rica en grasas, independientemente del desarrollo de la obesidad, mostraron una disminución de la rotación de DA en la NAc, una menor preferencia por una señal de anfetamina y respuestas operantes atenuadas para las sucrosmi. Los autores también observaron que la obesidad inducida debido a una dieta alta en grasas atenuaba la rotación mesolímbica de DA en el núcleo accumbens, mientras que no había diferencias en la concentración de DA o la rotación en la corteza orbitofrontal, lo que sugiere un efecto específico de una dieta alta en grasas restringida a la NAc (54).
Recientemente, Halpern y sus colegas examinaron el efecto de la estimulación cerebral profunda (DBS) de la cáscara de NAc (55). Dado que este procedimiento se está investigando actualmente en humanos para el tratamiento de la depresión mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo y la adicción, plantean la hipótesis de que también puede ser eficaz para limitar el atracón. Curiosamente, se descubrió que la DBS de la concha NAc reduce el atracón y aumenta los niveles de c-Fos en esta región. La racloprida, un antagonista del receptor DA D2, atenuó los efectos de la DBS, mientras que el antagonista del receptor D1 SCH-23390 fue inefectivo, lo que sugiere que la señalización de la DA que involucra a los receptores D2 se requiere para el efecto de la DBS en la cáscara de la NAc (55). Cuando examinaron el efecto del DBS concha NAc crónico en ratones obesos inducidos por la dieta, se encontró que reducía de forma aguda la ingesta calórica e inducía la pérdida de peso y, por lo tanto, apoyaba la participación de las vías DA que contienen el receptor D2 en la recompensa alimentaria que contribuye a la obesidad , así como la eficacia de NAc shell DBS en la modulación de este sistema. (55).
Un estudio reciente realizado por Johnson y Kenny sugirió una fuerte correlación entre la expresión del receptor D2 y las conductas alimentarias compulsivas (56). En este estudio, se observó que en animales a los que se les daba una "dieta de cafetería", que consistía en una selección de alimentos altamente sabrosos y densos en energía que están disponibles en las cafeterías para consumo humano, estos animales ganaron peso y demostraron un comportamiento alimenticio compulsivo. (56). Además de su excesiva adiposidad y alimentación compulsiva, las ratas con dieta de cafetería disminuyeron la expresión del receptor D2 en el estriado. En otro estudio reciente, la eliminación selectiva de los receptores de insulina en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio en ratones demostró que esta manipulación produce un aumento del peso corporal, un aumento de la masa grasa y una hiperfagia. (57). Curiosamente, en estos ratones, la expresión del receptor DA D2 en el VTA disminuyó en comparación con la de los ratones de control, lo que sugiere una posible desinhibición de las células VTA / SN dopaminérgicas en un mecanismo dependiente del receptor D2 (57). HSin embargo, en nuestro laboratorio, observamos que, en comparación con los ratones de tipo salvaje (WT), los ratones con el receptor KO D2 tienen un fenotipo magro y exhiben una ingesta reducida de alimentos y peso corporal con señalización hipotalámica de leptina (58). Sobre la base de estos hallazgos, no podemos descartar que el receptor D2 tenga un papel en la regulación homeostática del metabolismo en asociación con reguladores homeostáticos del balance energético, como la leptina, además de su papel en el comportamiento de la motivación de los alimentos. Tpor lo tanto, parece que la expresión del receptor D2 está estrechamente asociada con la recompensa de los alimentos y los comportamientos alimentarios, y que, dependiendo de la localización de los receptores D2 en el cerebro, esto podría conducir a diferentes resultados en los circuitos relevantes.
Receptores DA D2 en la obesidad humana
Muchos estudios en humanos han indicado la importancia del receptor DA D2 en la regulación de la recompensa de los alimentos en el contexto de la obesidad, en particular que muestra un cambio en la función y la expresión del receptor estriatal D2 (59,60).. Las personas obesas y los adictos a las drogas tienden a mostrar una expresión reducida de los receptores DA D2 en áreas del cuerpo estriado, y los estudios de imagen han demostrado que las áreas cerebrales similares se activan por señales relacionadas con los alimentos y las drogas. (61,62).. Los estudios PET sugieren que la disponibilidad de los receptores DA D2 disminuye en individuos obesos en proporción a su índice de masa corporal (40); por lo tanto, lo que sugiere que la deficiencia de DA en individuos obesos puede perpetuar la alimentación patológica como un medio para compensar la disminución de la activación de los circuitos de recompensa dopaminérgica. Una explicación alternativa es que las personas con un número bajo de receptores D2 pueden ser más vulnerables a las conductas adictivas, incluida la ingesta compulsiva de alimentos, y, por lo tanto, proporcionar evidencia directa de un déficit en los receptores DA D2 en individuos obesos (40).
Basándose en la disponibilidad reducida del receptor D2 en la región estriatal de los individuos obesos, lo que sugiere un posible papel para los receptores D2 en el control inhibitorio de las conductas alimentarias compulsivas, Volkow y sus colegas investigaron si la disponibilidad del receptor D2 en sujetos obesos estaría asociada con el metabolismo en el frontal regiones como la circunvolución cingulada (CG), la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y la corteza orbitofrontal, que son regiones del cerebro que se han implicado en varios componentes del control inhibitorio (63). Su estudio reveló una asociación significativa entre los niveles de receptores D2 en el estriado y la actividad en la DLPFC, la OFC medial y la CG en sujetos obesos. Dado que estas regiones cerebrales están implicadas en el control inhibitorio, la atribución de saliencia y la reactividad emocional, este hallazgo sugiere que la interrupción de estas áreas puede causar conductas impulsivas y compulsivas, y que este puede ser uno de los mecanismos por los cuales los niveles bajos de receptores D2 en la obesidad Contribuir a la sobrealimentación y la obesidad. (63).
Se investigó la asociación entre el genotipo del receptor D2 y la obesidad en humanos, y se ha sugerido que las variantes alélicas de Taq1A El polimorfismo en el gen del receptor D2 afecta la expresión del receptor D2 (64,65).. Este polimorfismo se encuentra 10 kb aguas abajo de la región de codificación del gen y se encuentra dentro de la región de codificación de proteínas de un gen vecino Ankyrin repetición y dominio de quinasa que contiene 1 (ANKK1). los Taq1A El polimorfismo tiene tres variantes alélicas: A1 / A1, A1 / A2, y A2 / A2. Los estudios postmortem y PET sugieren que las personas con una o dos copias del alelo A1 tienen 30-40% menos de receptores D2 en comparación con aquellos sin un alelo A1 (64) y se ha sugerido una asociación del alelo A1 con alcoholismo. (64,66).. Curiosamente, se ha informado que el refuerzo de alimentos tiene un efecto significativo en la ingesta de energía, y este efecto es moderado por el alelo A1 (67,68).. Epstein y sus colegas examinaron el refuerzo de alimentos, los polimorfismos en los genes del receptor D2 de dopamina DXNUMX y los transportadores DA, y la ingesta de energía de laboratorio en humanos obesos y no obesos. El refuerzo de alimentos fue mayor en individuos obesos que en no obesos, especialmente en individuos obesos con TaqI Alelo A1. La ingesta de energía fue mayor para las personas con altos niveles de refuerzo de alimentos y mayor en aquellos que tenían altos niveles de refuerzo de alimentos, así como el TaqI Alelo A1 (68). Sin embargo, no se observó ningún efecto del gen transportador DA en este estudio, lo que indica una asociación entre el polimorfismo del gen del receptor D2 y el refuerzo de alimentos.
De acuerdo con este estudio, Stice y sus colaboradores utilizaron imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) para demostrar que en individuos con el alelo A1 de Taqia El polimorfismo en el gen del receptor D2, la activación estriatal más débil en respuesta a la ingesta de alimentos se relacionó significativamente más fuertemente con la masa corporal actual y el aumento de peso futuro durante un seguimiento de 1 año, en comparación con los que carecen del alelo A1 (59,69,70).. Con un paradigma experimental de fMRI diferente, Stice y sus colaboradores demostraron que la activación más débil del opérculo frontal, la corteza orbitofrontal lateral y el estriado respondían a la ingesta de alimentos apetitosos, en comparación con la ingesta imaginada de alimentos poco sabrosos o agua potable; Ganancia para aquellos con el alelo A1. (71). La activación más débil del opérculo frontal, la corteza orbitofrontal lateral y el cuerpo estriado en respuesta a la ingesta imaginada de alimentos sabrosos también predijo aumentos futuros en la masa corporal para aquellos con Taqia axnumx Alelo del gen receptor D2. (71), lo que sugiere que para aquellos que carecen de este alelo, una mayor capacidad de respuesta de estas regiones de recompensa de alimentos predijo aumentos futuros en la masa corporal.
Curiosamente, un informe reciente de Davis y colaboradores demostró otro aspecto del vínculo entre las señales del receptor D2 y las conductas alimentarias compulsivas (72). Demostraron que los adultos obesos con trastorno por atracón difieren biológicamente de sus contrapartes que no comen en exceso. De hecho, los adultos obesos con trastorno por atracón se caracterizaron por una señal de DA más fuerte en comparación con sus homólogos obesos pero no compulsivos, una diferencia que se asoció con un polimorfismo genético distinto de Taqia del gen receptor D2 (72).
Además, mientras que la señalización del receptor D2 en el estriado dorsal parece estar implicada en el control inhibitorio de las conductas alimentarias compulsivas, Caravaggio y colaboradores informaron recientemente una correlación positiva entre la masa corporal y el enlace agonista del receptor D2 / D3 en el estriado ventral (NAc) de humanos no obesos, pero no encontraron relación con la unión del antagonista. Estos datos sugieren que en individuos no obesos, una mayor masa corporal puede estar asociada con una mayor afinidad por el receptor D2 en la NAc, y que esta mayor afinidad puede potenciar la importancia de los estímulos de los alimentos y puede aumentar la motivación para consumir alimentos sabrosos. (73).
Por lo tanto, aunque una evidencia considerable indica que los niveles bajos de receptores D2 están asociados con aumentos en la ingesta de alimentos, aumento de peso y riesgo de adicción a la comida, como se observa en humanos con problemas de abuso de sustancias (74), sería valioso determinar cómo la expresión del receptor D2 y su señalización descendente pueden controlar esta asociación.
CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS
Se ha hecho cada vez más evidencia para delinear el circuito cerebral que controla la regulación homeostática de la ingesta de alimentos. Los hallazgos recientes han ayudado a demostrar la interacción notable entre los circuitos homeostáticos y de recompensa de los comportamientos de alimentación. Los estudios en humanos demuestran sorprendentemente la importancia de los sistemas de recompensa, en particular el sistema DA, en el control de la conducta alimentaria y la obesidad. Sobre la base de las susceptibilidades genéticas conocidas y la regulación del receptor D2 en estudios de recompensa de alimentos, está claro que la función del receptor D2 es fundamental para la motivación de los alimentos y la señalización cerebral en la obesidad. Sin embargo, sigue siendo difícil definir un marco de los circuitos cerebrales involucrados que incluya los sustratos moleculares relevantes para controlar la adicción a los alimentos. Estudios recientes de nuestro laboratorio demostraron que el receptor D2 no es necesario para la adquisición de la adicción a las drogas, pero desempeña un papel clave en la regulación de las modificaciones sinápticas provocadas por experiencias como el estrés. Por lo tanto, el receptor D2 funciona más bien como un mediador de conductas inducidas por la experiencia, de búsqueda de drogas y de recaída. (75), indicando su papel específico en conductas adictivas.
En cuanto a la adicción a las drogas, parece que los estímulos alimentarios activan el circuito mesolímbico dopaminérgico VTA-NAc, con la importancia fenotípica de las conductas de alimentación traducidas a través de la señalización en el putamen del caudado y el estriado dorsal, que interactúan con la corteza prefrontal para tomar decisiones y ejecutar conductas de alimentación. . Los reguladores homeostáticos mencionados anteriormente, como la leptina, la insulina y la grelina, ejercen su impacto en el sistema DA del cerebro medio que regula la conexión entre los sistemas homeostático y hedónico de la ingesta de alimentos. (6,9,76). ( ). No hay duda de que estas líneas de investigación han proporcionado una base para futuros estudios sobre los circuitos neuronales del sistema de DA, lo que ayudará en la elucidación de la fisiopatología subyacente de la adicción a los alimentos. Los recientes avances en herramientas como la optogenética y los DREADD (receptores de diseñador activados exclusivamente por medicamentos de diseño) facilitarán estos estudios al permitir el acceso a células o circuitos neuronales específicos que controlan conductas específicas relacionadas con la recompensa.
Circuito de recompensa de alimentos con sistema DA y receptores D2. Como la adicción a las drogas, parece que los estímulos alimentarios activan el circuito mesolímbico VTA-NAc DA con la importancia fenotípica de las conductas de alimentación traducidas a través de la señalización en el caudado putamen, dorsal ...
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por la subvención del Proyecto Coreano de Investigación y Desarrollo de Tecnología Sanitaria (A111776) del Ministerio de Salud y Bienestar, y en parte por el Programa de Investigación del Cerebro a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiado por el Ministerio de Ciencia, ICT & Future Planning (2013056101), República de Corea.
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