Conectividad efectiva de una red de recompensa en mujeres obesas (2009)

Cerebro Res Bull. Agosto 2009 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.

Stoeckel LE1, Kim j, Weller RE, Cox JE, Cocinar EW 3rd, Horwitz B.

Resumen

La reactividad exagerada a las señales alimentarias en las mujeres obesas parece estar mediada en parte por un sistema de recompensa hiperactiva que incluye el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza orbitofrontal. El presente estudio utilizó imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) para investigar si las diferencias entre las mujeres obesas con 12 y las de peso normal con 12 en la activación cerebral relacionada con la recompensa en respuesta a las imágenes de los alimentos pueden explicarse por los cambios en las interacciones funcionales entre las regiones clave de la red de recompensa.

Se usó un enfoque de dos pasos de análisis de ruta / Modelo lineal general para probar si existían diferencias de grupo en las conexiones de red entre el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza orbitofrontal en respuesta a las imágenes de alimentos altas y bajas en calorías. Hubo conectividad anormal en el grupo de obesos en respuesta a las señales de los alimentos altos y bajos en calorías en comparación con los controles de peso normal.

En comparación con los controles, el grupo obeso tenía una deficiencia relativa en la modulación de la activación de la amígdala tanto en la corteza orbitofrontal como en el núcleo accumbens, pero una influencia excesiva de la modulación de la activación de la corteza orbitofrontal en el núcleo accumbens. Las proyecciones deficientes de la amígdala podrían relacionarse con una modulación subóptima de los aspectos afectivos / emocionales del valor de recompensa de un alimento o la relevancia motivacional de una señal asociada, mientras que el aumento de la conectividad de la corteza orbitofrontal al núcleo accumbens podría contribuir a un mayor impulso de comer en respuesta a un alimento. señal.

Por lo tanto, es posible que no solo una mayor activación del sistema de recompensa, sino también diferencias en la interacción de las regiones en esta red puedan contribuir al valor motivacional relativamente mayor de los alimentos en individuos obesos.

Palabras clave: Conectividad, señales alimentarias, obesidad, sistema de recompensa.

La etiología de la obesidad parece explicarse, en parte, por una reactividad exagerada a las señales asociadas con los alimentos, especialmente a los alimentos ricos en grasa y con alto contenido de energía (por ejemplo, [12]). El mecanismo para la mayor prominencia motivacional de estos estímulos en individuos obesos puede ser un sistema de recompensa hiperactiva, que incluye el núcleo accumbens / estriado ventral (NAc), amígdala (AMYG) y corteza orbitofrontal (OFC). Un estudio previo de imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) encontró un aumento en la activación de estas regiones en respuesta a las imágenes de alimentos con alto contenido calórico en personas obesas en comparación con los individuos de peso normal ([77]; ). Otros estudios que exponen a individuos obesos o aquellos con IMC más altos a estímulos alimentarios también encontraron patrones anormales de activación en estas regiones ([22], [23], [28], [43], [68]), así como otros ([40], [68]). Los estímulos asociados con los alimentos altos en calorías pueden desencadenar una motivación excesiva para el consumo no homeostático de estos tipos de alimentos ([10], [11], [53]). Este deseo excesivo no homeostático de consumir alimentos se ha denominado saliente de incentivo o "carencia" y parece estar regulado en gran medida a través del sistema de dopamina mesocorticolímbica, que incluye NAc, AMYG y OFC (por ejemplo, [6]).

  

Se encontró una mayor activación en los participantes obesos en comparación con los participantes de control a los alimentos con alto contenido calórico> automóviles en (A) Lateral izquierdo OFC (vista axial). Se encontró una mayor activación en los participantes obesos en comparación con los participantes de control a los alimentos altos en calorías> bajos en calorías en ...

La mayoría de los estudios de RMN humanos utilizan un enfoque de análisis estadístico univariado masivo para discernir las características funcionales de diferentes regiones cerebrales macroscópicas. Los investigadores a menudo integran información sobre la especialización funcional de un grupo de regiones para explicar cómo estas regiones pueden interactuar para realizar una función determinada. Sin embargo, las únicas conclusiones válidas basadas empíricamente que pueden extraerse de tales análisis se relacionan con la magnitud y el alcance de la activación en un conjunto dado de regiones cerebrales, no con la interacción funcional de estas regiones. Los análisis de conectividad permiten a los investigadores estudiar cómo interactúan las redes de regiones cerebrales para realizar funciones cognitivas y conductuales (por ejemplo, [34]). Es importante tener en cuenta que las inferencias de los estudios de activación tradicionales no se transfieren directamente a los estudios de conectividad. Es decir, puede haber diferencias medidas en el magnitud de activación cerebral entre grupos, pero no hay diferencias grupales en Wirelessy viceversa (por ejemplo, [52]).

El análisis de la trayectoria, un tipo de modelo de ecuación estructural, es un enfoque multivariado basado en hipótesis aplicado a la neuroimagen funcional para investigar relaciones direccionales entre un conjunto dado de regiones cerebrales conectadas ([51]). Este es un método para analizar la conectividad efectiva, en este caso significa cambios en la activación de una región del cerebro como resultado de cambios en la activación en otra región. Los modelos de ruta se desarrollan en base a a priori hipótesis y asumir una estructura causal, donde A → B significa que los cambios en la región A se hipotetizan a porque cambios en la región B (por ejemplo, [69]). Las regiones cerebrales en un modelo de red generalmente se seleccionan en función de estudios de neuroimagen funcional anteriores, y las conexiones entre estas regiones generalmente se definen en base a las conexiones neuroanatómicas conocidas, principalmente de la literatura animal, asumiendo homología en regiones cerebrales entre especies (por ejemplo, [69]). Los valores estimados de los parámetros calculados utilizando el análisis de ruta representan la cuantificación de las rutas direccionales entre regiones en el modelo. Estos coeficientes de ruta se pueden usar para hacer comparaciones entre las conexiones dentro de los sujetos en respuesta a los cambios en las condiciones de la tarea o entre los sujetos y los grupos dentro del marco del Modelo lineal general (GLM) (por ejemplo, [44], [64]).

La NAc, AMYG y OFC funcionan juntas como parte del sistema de recompensa. Existen fuertes conexiones anatómicas entre estas regiones (ver ; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71], y OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Aunque está claro que NAc, AMYG y OFC se activan más fuertemente en los obesos en comparación con los controles de peso normal cuando se ven imágenes de alimentos, particularmente imágenes de alimentos con alto contenido calórico ([77]), es incierto si la activación en estas regiones se relaciona con algún proceso de recompensa subyacente común (por ejemplo, la importancia de incentivo o la motivación para acercarse y consumir una recompensa) o si existen procesos diferentes (por ejemplo, hedonics o el componente de placer de recompensa y / o o aprendizaje) que tienen en cuenta este patrón de activación (ver [8] para una discusión de estos diferentes procesos de recompensa). La NAc, AMYG y OFC tienen numerosas propiedades funcionales. El estriado NAc / ventral funciona como una interfaz entre el procesamiento relacionado con la recompensa, los mecanismos homeostáticos y la salida del motor (por ejemplo, [41]), pero también puede codificar el valor de recompensa ([57]). La OFC puede codificar representaciones sensoriales multimodales de alimentos y señales de alimentos ([10], [11]). Juntos, AMYG y OFC pueden mediar en los procesos asociativos mediante los cuales los estímulos relacionados con los alimentos adquieren prominencia de incentivo u otras propiedades motivacionales (por ejemplo, [6], [31]), pero ambos también codifican para valores hedónicos, AMYG a través de procesos ascendentes y OFC mediante procesos descendentes ([7]).

  

El modelo de ruta para la red de recompensa probado incluye las tres regiones (NAc, AMYG y OFC) para los hemisferios izquierdo y derecho (círculos) y sus conexiones direccionales (indicadas por las flechas).

En este estudio, utilizamos los datos fMRI de Stoeckel et al. El77] y un análisis de ruta de dos etapas más un enfoque GLM para investigar las interacciones de las estructuras de recompensa clave (NAc, AMYG y OFC) en una red simple para determinar si estas estructuras funcionan juntas en respuesta a imágenes de alimentos altos y bajos en calorías Diferentemente en individuos obesos y de peso normal. Esperábamos encontrar conexiones efectivas entre las regiones del cerebro según lo especificado en nuestro modelo en controles de peso normal en respuesta a imágenes de alimentos con alto y bajo contenido calórico. Además, esperábamos encontrar una serie de conexiones efectivas alteradas en nuestro grupo de obesos que podrían ayudar a explicar por qué los alimentos han aumentado la potencia motivacional de estas personas.

Materiales y métodos

Los datos utilizados para el análisis de la trayectoria fueron los mismos datos informados en Stoeckel et al. El77]. Con la excepción de la sección que analiza los métodos de análisis de ruta, la información a continuación se proporciona con mayor detalle en Stoeckel et al. El77].

Participantes

Los participantes eran 12 mujeres diestras obesas (índice de masa corporal, IMC = 30.8 - 41.2) y 12 de peso normal (IMC = 19.7 - 24.5) reclutadas en la comunidad de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB). No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la edad media (obesos: 27.8, DE = 6.2; control: 28, DE = 4.4), etnia (obesos: 7 afroamericanos, 5 caucásicos; control: 6 afroamericanos, 6 caucásicos), educación (obesidad: 16.7 años, DE = 2.2; control: 17.2, DE = 2.8), o día medio del ciclo menstrual (obesidad: día 6.8, DE = 3.1, control: día 5.7, DE = 3.3, todos en la fase folicular ). Los participantes fueron reclutados con anuncios publicados en el periódico de la UAB y folletos colocados en varios lugares del campus de la UAB. Se les informó que el propósito del estudio era observar patrones de actividad cerebral en participantes "hambrientos" de diferentes IMC en respuesta a imágenes visuales de varios objetos como alimentos e imágenes de control. Los individuos fueron excluidos en base a múltiples criterios relacionados con la salud, incluidos antecedentes positivos de trastornos alimentarios, dieta activa o participación en un programa de pérdida de peso, o peso> 305 libras (138 kg) con una circunferencia> 64 pulgadas (163 cm), este último debido a las limitaciones del escáner. Todos los participantes firmaron un consentimiento informado por escrito después de que se explicaran los procedimientos del estudio y los riesgos involucrados. Todos los procedimientos fueron revisados ​​y aprobados por el Comité de Revisión Institucional para Uso Humano de la UAB.

Los estímulos

Los estímulos utilizados durante la sesión de imágenes consistieron en imágenes en color 252, todas de tamaño, resolución y luminancia consistentes ([77]). Las imágenes de alimentos de 168 se subdividieron en categorías bajas en calorías y altas en calorías, cada una de las cuales consta de imágenes únicas de 84. Las imágenes de alimentos bajos en calorías consistían en artículos bajos en grasa como las verduras al vapor y el pescado a la parrilla. Los alimentos ricos en calorías eran principalmente productos con alto contenido de grasa, como la tarta de queso o la pizza. Los estímulos de control consistían en imágenes de automóviles, que variaban ampliamente en cuanto a marca, modelo, edad y color. Las imágenes de los autos fueron pensadas como estímulos de control moderadamente interesantes que coincidían con las imágenes bajas en calorías en cuanto a lo placentero según los resultados de Stoeckel et al. El77], con los alimentos altos en calorías clasificados más altos.

Procedimiento

Después de un examen exhaustivo para validar el IMC y verificar otros criterios de estudio, se programó a los participantes para la sesión de fMRI. Se les indicó que comieran un desayuno normal entre 7 – 8 AM, pero que omitieran el almuerzo y consumieran solo agua para que hubieran ayunado durante aproximadamente 8 – 9 h antes de tomar imágenes entre 3 – 5 PM. No hubo diferencias de grupo en cuanto a las calificaciones subjetivas de hambre.

Mientras los participantes estaban en el imán, los estímulos visuales se presentaron en un formato de diseño de bloque, con un total de seis ejecuciones mínimas de 3: 09 por sesión de imágenes. Cada ejecución consistió en dos épocas de 21, cada una de los autos (C), alimentos bajos en calorías (LC) y alimentos ricos en calorías (HC) presentados pseudoaleatoriamente a los participantes. Dentro de cada época de imágenes de alimentos o automóviles de 21, se presentaron siete imágenes individuales para cada 2.5. Un espacio de 0.5 separó las imágenes, y un espacio de 9 separó las épocas. Todos los huecos consistían en una pantalla gris en blanco con una cruz de fijación. Cada ejecución consistió en volúmenes 63 para un total de volúmenes 378 en seis ejecuciones, de los cuales se adquirieron volúmenes 84 durante cada exposición del automóvil, alimentos bajos en calorías y alimentos altos en calorías. Las imágenes visuales fueron presentadas por una computadora portátil con software VPM ([18]). Las imágenes se proyectaron en una pantalla detrás de la cabeza del participante y se vieron a través de un espejo de proyección posterior de una sola superficie 45 ° unido a la bobina de la cabeza. Los participantes fueron compensados ​​financieramente por su participación. Todos los procedimientos fueron revisados ​​y aprobados por la Junta de Revisión Institucional de Uso Humano de la UAB.

Adquisición y procesamiento de resonancia magnética

Los datos funcionales de IRM se adquirieron utilizando un imán de agujero ultra corto Intera 3T de Philips equipado con una bobina de cabezal de codificación de sensibilidad (SENSE). Las imágenes se recolectaron utilizando una secuencia de pulsos EPI de gradiente-eco ponderado por T2 * de un solo disparo. Usamos TE = 30 msec, TR = 3 seg, y un ángulo de giro de 85 ° para cortes axiales de 30 de 4 mm de grosor con una brecha entre segmentos de 1 mm, una resolución de escaneo de 80 × 79, reconstruido a 128 x 128, y con un 230 × 149 × 230 mm FOV. Los primeros cuatro escaneos se descartaron para permitir que el imán logre una magnetización en estado estable.

Los datos se preprocesaron (corrección de movimiento, normalización al sistema de coordenadas MNI utilizando la plantilla SPM2 EPI y suavizado con un filtro gaussiano FWHM de 6 mm) utilizando el paquete de software SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, Londres, Reino Unido). Ningún conjunto de datos no cumplió con los criterios de inclusión de movimiento, que eran que el movimiento antes de la corrección era <2 mm en el movimiento de traslación y <2 ° en el movimiento de rotación (detalles en [77]).

El análisis de datos

datos fMRI

Las respuestas dependientes del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD) del diseño de bloques se analizaron en el contexto del Modelo lineal general voxel a voxel según se implementó en SPM2 ([27]). El curso temporal de la activación cerebral se modeló con una función de tranvía convolucionada con la función de respuesta hemodinámica canónica (HRF) y una función derivada temporal. Los datos se filtraron con paso alto (1 / 128 Hz) para eliminar las desviaciones de baja frecuencia. También se implementó un modelo autorregresivo de primer orden para corregir las autocorrelaciones en el término de error del modelo fMRI.

Se utilizó un procedimiento de efectos aleatorios de dos etapas para el análisis estadístico para tener en cuenta la variabilidad dentro del sujeto y la variabilidad entre sujetos. Primero, se utilizaron los datos fMRI de cada participante individual para generar contrastes estadísticos de las estimaciones de los parámetros para probar las diferencias entre los puntos de tiempo correspondientes a los alimentos altos en calorías y bajos en calorías. Resultados de un estudio previo ([77]) encontraron diferencias grupales en los patrones de activación relacionada con la recompensa, con el grupo obeso exhibiendo una mayor activación a los alimentos ricos en calorías y controles a los alimentos bajos en calorías. El contraste de estímulos de alimentos> control se ingresó luego en análisis de prueba t de una muestra de segundo nivel para las comparaciones dentro del grupo para localizar los máximos de grupo para nuestras regiones de interés (ROI): NAc bilateral, AMYG y OFC medio (p <.05, sin corregir).

Los ROI para AMYG y OFC se definieron utilizando los atlas de WFU Pickatlas y AAL y Talairach Daemon ([47], [49], [79]). Debido a que NAc no estaba disponible en estas bibliotecas, dibujamos una esfera 6 mm en radio con las Pickatlas WFU centradas en una ubicación de voxel determinada al promediar las dimensiones de ubicación de voxel de los estudios de fMRI relevantes ([1], [54], [58]). La clasificación de la ubicación regional de los vóxeles activados se verificó mediante el uso de Pickatlas de la WFU y la inspección visual de los datos utilizando un atlas del cerebro humano ([48]).

Análisis de ruta

El análisis de trayectoria se utilizó para determinar la fuerza y ​​la dirección de las relaciones (conexiones efectivas) entre las variables observadas (ROI), estimadas mediante ecuaciones de regresión simultáneas a través de la estimación de máxima verosimilitud. Este es uno de los enfoques de modelado más comunes utilizados para estudiar la conectividad eficaz ([69]). Utilizamos un enfoque de dos pasos de análisis de trayectoria / GLM, siguiendo un método similar al de Kim et al. El44]. Para cada participante: (1) las ROI se seleccionaron para incluir en el modelo, (2) los datos de la serie de tiempo se dividieron en dos grupos asociados con volúmenes para las dos condiciones de la tarea (alimentos altos en calorías y bajos en calorías), (3) resumen se extrajeron los datos para cada condición para cada ROI, (4) se designó un modelo que especificaba las interacciones de las ROI, (5) se calculó la matriz de varianza-covarianza (número de volúmenes de escaneo X número de ROIs) para cada condición, y (6) los coeficientes de ruta para las conexiones entre las ROI en los modelos se estimaron mediante la estimación de máxima verosimilitud. Se usaron ANOVA de medidas repetidas para determinar las diferencias dentro del grupo (es decir, la condición) y entre grupos en las conexiones del modelo utilizando los coeficientes de trayectoria de los modelos para cada individuo.

Especificación del modelo

Las regiones incluidas en el modelo (OFC, AMYG y NAc) son componentes de lo que se ha denominado el "circuito motivo" ([63]), que involucra el sistema de dopamina mesocorticolímbico ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). Las conexiones en el modelo se definieron en parte basándose en la conectividad anatómica conocida de las estructuras en esta red, pero también considerando las restricciones metodológicas (por ejemplo, la resolución temporal de la IRMf y el problema de la identificación con modelos no recursivos mediante el uso de modelos de ecuaciones estructurales);7], [30], [38], [60], [65], [71]; ). Con el fin de estimar valores de coeficientes de ruta confiables, el modelo fue restringido para ser recursivo (es decir, no se incluyeron rutas recíprocas en el modelo).

Se construyó el mismo modelo de trayectoria para cada sujeto. Para permitir la variabilidad entre sujetos, definimos las coordenadas exactas de cada región para cada hemisferio a partir del máximo local del mapa estadístico de cada participante dentro de los 12 mm del máximo del grupo (dentro de la misma región anatómica) resultante del contraste entre alimentos> automóviles ( p <.05, sin corregir; [52]). Las coordenadas MNI de las regiones fueron NAc, izquierda (x, y, z): −6, 10, −10 [controles] y −10, 14, −6 [obeso]; NAc derecha, (x, y, z): 6, 10, −10 [controles] y 6, 12, −10 [obeso]; AMYG, izquierda (x, y, z): −26, −2, −20 [controles] y −20, 0, −24 [obeso]; AMYG, derecha (x, y, z): 22, 0, −20 [controles] y 24, 2, −24 [obeso]; OFC, izquierda (x, y, z): −22, 36, −10 [controles] y −22, 30, −14 [obeso]; OFC, derecha (x, y, z): 26, 36, −14 [controles] y 26, 30, −4 [obesos]. Para cada región, el eigenvariato principal de la serie de tiempo se extrajo de una esfera 4-mm centrada en el máximo local específico del sujeto. El principal (es decir, 1st) eigenvariate es una medida de resumen, similar a una media ponderada robusta a valores atípicos, basada en la varianza de todos los voxels incluidos dentro de la esfera 4 mm en radio.

Los datos de las series de tiempo regionales (valores de eigenvariados principales) se separaron luego en dos conjuntos de datos: puntos de tiempo asociados con (1) los alimentos altos en calorías y (2) los alimentos bajos en calorías. Para dar cuenta del retraso hemodinámico, asumimos un retraso fisiológico de 6 (2 TR) entre el inicio y el desplazamiento de nuestras dos condiciones y ajustamos los datos que extrajimos en consecuencia ([32]). Esto dio como resultado dos matrices de datos 84 (número de volúmenes de escaneo) X 6 (número de ROIs) de cada condición (alimentos altos y bajos en calorías) para cada participante.

Estimaciones de parámetros de ruta

Se ajustó un modelo de ruta a la matriz de datos para los alimentos ricos en calorías y bajos en calorías de forma independiente para cada participante. Los coeficientes de ruta libre se estimaron minimizando la discrepancia entre una matriz de correlación observada a partir de los datos de fMRI y una matriz de correlación predicha por el modelo utilizando el software LISREL (Versión 8, SSI Scientific Software). Las estimaciones de parámetros estandarizados (similares a β en la regresión), o coeficientes de ruta, para cada conexión (AMYG → OFC, OFC → NAc y AMYG → NAc) dentro de cada hemisferio (izquierda y derecha) de ambos modelos (alta y baja) alimentos calóricos) de cada participante se importaron a SPSS para análisis posteriores. Se realizó un ANOVA de modelo mixto para cada una de las tres conexiones, en el que los factores fueron grupo (obesidad versus control), categoría de alimentos (alta versus baja en calorías) y hemisferio. Como se trataba de un estudio exploratorio, probamos la importancia de los coeficientes de trayectoria específicos siempre que los modelos ómnibus mostraran al menos efectos casi significativos (p <0.10). Para cada grupo, se utilizaron pruebas t de una muestra para probar si los coeficientes de ruta en los modelos de alimentos altos y bajos en calorías eran significativamente diferentes de cero, lo que indica conectividad según lo especificado. Se utilizaron comparaciones por pares para probar las diferencias en los coeficientes de trayectoria para cada hemisferio (izquierdo y derecho) para comparaciones dentro del grupo (alimentos con alto contenido calórico frente a bajo en calorías) y entre grupos (obeso frente a controles para alto y bajo contenido calórico). -alimentos calóricos, de forma independiente). Se utilizaron pruebas t pareadas para las comparaciones dentro de los grupos y se utilizaron pruebas t de muestras independientes para las comparaciones entre grupos.

Resultados

Todos los coeficientes de trayectoria estimados fueron significativamente diferentes de cero para el grupo obeso y los controles para ambos hemisferios en los modelos de alimentos altos y bajos en calorías, de acuerdo con el modelo de conectividad especificado (valores de p <0.001; Tabla 1).

Tabla 1 

Los coeficientes de ruta para las conexiones probadas en el modelo de recompensa para los alimentos con alto contenido calórico y las condiciones alimentarias bajas en calorías para los grupos de obesos y de peso normal.

Comparaciones entre grupos

OFC → NAc

No hubo efecto principal de grupo para la conexión OFC → NAc, aunque hubo una tendencia (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), lo que indica una mayor conectividad para el grupo obeso (0.53 ± 0.06) en comparación con los controles (0.41 ± 0.06). No hubo interacciones significativas de lateralidad grupo X categoría o grupo X categoría X, aunque hubo una tendencia hacia una interacción de lateralidad grupo X (p = 0.059). Los coeficientes de la trayectoria del lado izquierdo de OFC → NAc fueron significativamente más altos en el grupo de obesos para los alimentos con alto y bajo contenido calórico (valores de p <.03; ).

  

Comparaciones de grupos (controles de obesos vs. controles) relacionados con los coeficientes de ruta para (A) alimentos altos en calorías y (B) alimentos bajos en calorías. Las flechas más gruesas indican diferencias significativas o de tendencia. OB = obeso, CTRL = controles. Todas las demás convenciones mencionadas. ...

AMYG → OFC

Hubo un efecto principal del grupo tal que la conectividad media de AMYG → OFC fue menor para los participantes obesos (0.64 ± 0.07) en comparación con los controles (0.84 ± 0.07), lo que indica una relación direccional relativamente más fuerte en la activación cerebral entre estas estructuras en respuesta a alimentos en los controles (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). No hubo interacciones significativas de grupo por categoría o grupo por lateralidad, aunque hubo una tendencia (p = 0.066) hacia un grupo por interacción de lateralidad de categoría X. Los análisis posteriores mostraron que los coeficientes de trayectoria fueron significativamente mayores en los controles de alimentos ricos en calorías de forma bilateral y de AMYG derecho → OFC derecho para alimentos bajos en calorías (valores de p <.05; ).

AMYG → NAc

Hubo un efecto principal del grupo para la conexión media AMYG → NAc de manera que hubo una conectividad más débil para el grupo obeso (0.35 ± 0.05) en comparación con los participantes de control (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ). No hubo interacciones significativas de lateralidad grupo X categoría o grupo X categoría X, aunque hubo una tendencia hacia una interacción de lateralidad grupo X (p = 0.09). Las comparaciones por pares indicaron que los coeficientes de la trayectoria del lado izquierdo fueron significativamente mayores para los controles de alimentos con alto y bajo contenido calórico (valores de p <.05; ).

Comparaciones dentro del grupo de las condiciones de los alimentos altos en calorías frente a las bajas en calorías

Los coeficientes de ruta de AMYG → OFC bilateralmente fueron significativamente mayores para la comparación de categorías de alimentos con alto contenido calórico en los controles (izquierda: p = 0.007, derecha: p = 0.002; consulte ). Ninguno de los coeficientes de la trayectoria difirió significativamente entre las condiciones de los alimentos con alto y bajo contenido de calorías dentro del grupo de obesos.

  

Comparaciones de categorías de alimentos (alimentos con alto contenido de calorías frente a alimentos con bajo contenido de calorías) dentro del grupo de control. Las flechas más gruesas indican diferencias significativas o de tendencia. HC = alimentos altos en calorías, LC = alimentos bajos en calorías. Todas las demás convenciones mencionadas anteriormente. ...

Discusión

Investigaciones anteriores han demostrado que las señales de los alimentos, especialmente las relacionadas con los alimentos con alto contenido calórico, desencadenan hiperactividad en las regiones del cerebro, incluidas NAc, AMYG y OFC, pensadas para mediar o al menos codificar procesos motivacionales y emocionales en individuos obesos (por ejemplo, [68], [77]). En el presente estudio, evaluamos si existían diferencias en las conexiones de red entre NAc, AMYG y OFC en respuesta a las imágenes de alimentos con alto y bajo contenido calórico dentro y entre los grupos de obesos y de peso normal. Es importante tener en cuenta que este es el primer estudio de conectividad humana que utiliza neuroimagen funcional para medir la interacción de las regiones del cerebro en una red de recompensa. Encontramos una conectividad aberrante en el grupo de obesos en respuesta a las señales de los alimentos altos y bajos en calorías en comparación con los controles de peso normal. Específicamente, parece que el grupo obeso tiene una deficiencia relativa en la activación modulada por AMYG tanto de OFC como de NAc, pero una tendencia hacia la influencia excesiva de la modulación de OFC de la activación de NAc. Así, es posible que no sólo mayor activación del sistema de recompensa, pero también diferencias en el interacción Las regiones en esta red pueden contribuir al valor motivacional relativamente mayor de los alimentos en individuos obesos.

El modelo de recompensa

Todas las conexiones de ruta entre NAc, AMYG y OFC fueron significativas para los modelos de alimentos con alto y bajo contenido de calorías tanto en el grupo de obesos como en los controles de peso normal, compatibles con las conexiones anatómicas conocidas entre estas regiones ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Esta red está inervada por el área tegmental ventral, que libera dopamina a este circuito en respuesta a eventos sobresalientes motivacionales ([9], [39], [71]). Sin embargo, las proyecciones entre NAc, AMYG y OFC como se ilustra en son glutamatérgicos ([39], [71]).

Esta red de recompensa NAc, AMYG y OFC es un subcircuito de un "circuito motriz" más grande pensado para activar y dirigir el comportamiento en respuesta a estímulos motivacionales relevantes ([39], [63]). La NAc, AMYG y OFC, en particular, tienen importantes funciones relacionadas con la recompensa que probablemente contribuyen a los procesos motivacionales generales y específicos de los alimentos ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). El striatum ventral / NAc se ha conceptualizado como la interfaz 'motor-límbico' ([55]) y parece estar involucrado en el procesamiento relacionado con el condicionamiento pavloviano, la importancia de los incentivos y la disponibilidad, el valor y el contexto de la recompensa ([13], [15], [21]). Esta región, junto con el pálido ventral a través de mecanismos mediados por opioides, también puede codificar el valor hedónico ([9], [10], [11], [74], [75]). El estriado NAc / ventral también parece codificar para el medio motivacional general (por ejemplo, [14]), que permitiría la organización jerárquica de las señales entrantes relacionadas con la recompensa. Para la recompensa de alimentos, el estriado ventral / NAc parece mostrar una participación preferente en la codificación de las señales asociadas con los alimentos (en comparación con el consumo de alimentos) y puede integrar señales homeostáticas y no homeostáticas para modular el estado motivacional ([42], [76]). Esta región también podría codificar el valor relativo de recompensa de los estímulos alimentarios disponibles ([57]). El AMYG parece estar involucrado en procesos asociativos motivacionales relevantes ([61], [62]). Además de codificar propiedades afectivas y motivacionales más generales, la actividad AMYG puede relacionarse con las propiedades específicas de los estímulos relacionados con los alimentos ([2]). La OFC parece ser una región clave para convertir el valor de recompensa en experiencia hedónica ([46]), procesando las características temporales y de certeza de la recompensa ([14]), y participa en procesos de aprendizaje relacionados con la motivación en conjunto con AMYG ([24], [59]). La OFC muestra respuestas multimodales a las señales de los alimentos ([67]) y se le conoce como el 'área de sabor terciario', después del procesamiento gustativo en la corteza insular ([10], [11]).

Significación de las diferencias grupales en conectividad.

OFC → NAc

Las mujeres obesas mostraron una mayor conectividad OFC → NAc en el hemisferio izquierdo que los controles para alimentos altos y bajos en calorías. Esta ruta puede haberse fortalecido en el grupo de obesos por la combinación de una mayor activación de la OFC por imágenes de alimentos y la función elevada de dopamina (DA) dentro de la NAc en estos individuos. Horvitz [33] ha propuesto que DA actúe para controlar las entradas de recompensa glutamatérgica de la OFC a la NAc. Debido a esta activación, en presencia de una alta función de DA dentro de NAc, los altos niveles de actividad dentro de la OFC se vuelven más efectivos para aumentar aún más la actividad de NAc. Aunque el papel de la DA en la obesidad es controvertido ([20], [29], [81]), la evidencia indirecta sugiere una función DA elevada dentro del sistema de recompensa de individuos leves a moderadamente obesos (por ejemplo, [20]), como los de nuestra muestra. Especulamos que la ruta OFC → NAc puede ser clave para las relaciones positivas propuestas entre la reactividad de la señal alimentaria, una mayor ingesta y un IMC alto ([25], [78]) debido al fuerte acoplamiento del valor de recompensa subjetiva exagerada de las señales de alimentos mediadas por la OFC con las rutas de salida a las que se accede mediante la NAc. Finalmente, debido a los paralelismos sugeridos entre la obesidad y la adicción a las drogas (por ejemplo, [82]), cabe destacar que los investigadores de la adicción han propuesto que la transmisión de glutamato sináptico PFC desregulado (incluida la OFC) → NAc explica una mayor motivación para los medicamentos en respuesta a las señales relacionadas con las drogas ([37], [39]).

AMYG → OFC y AMYG → NAc

En los participantes obesos en comparación con los controles, encontramos coeficientes de trayectoria reducidos de AMYG a OFC y NAc. Estas diferencias fueron significativas para AMYG → OFC bilateralmente para alimentos ricos en calorías y en el hemisferio derecho para alimentos bajos en calorías. La conectividad AMYG → NAc fue menor en el grupo de obesos en el hemisferio izquierdo, tanto para los alimentos altos en calorías como en los bajos en calorías. Aunque la relevancia de estas diferencias grupales para la obesidad no está clara, es posible que una conectividad reducida de AMYG a estas estructuras pueda afectar la flexibilidad en la actualización del valor de recompensa. El aprendizaje básico mediante el cual los estímulos asociados con las recompensas primarias adquieren un valor motivacional puede ocurrir en el AMYG ([5]). La proyección AMYG → OFC puede transferir información asociativa básica motivacionalmente relevante a la OFC, que utiliza la información de AMYG para determinar el valor subjetivo e influir en el comportamiento de elección instrumental posterior ([15]). Como ejemplo de la importancia de esta ruta para modificar el valor de recompensa, Baxter y sus colegas [3] encontraron que los macacos rhesus no cambiaron su comportamiento durante una tarea de devaluación de recompensa después de que se interrumpió la conexión entre AMYG y OFC. En un paradigma de aprendizaje basado en un resultado, Schoenbaum y sus colegas [70] encontró que la interrupción de la vía AMYG → OFC a través del lesionamiento dio lugar a un disparo de neuronas OFC más selectivas a la señal en respuesta a las propiedades sensoriales en oposición a las propiedades asociativas de la señal. Con respecto a la conducta de ingesta, una conexión deficiente de AMYG → OFC en los participantes obesos puede indicar una transferencia subóptima del valor afectivo / emocional básico con respecto a los alimentos y señales importantes para actualizar el valor de la recompensa subjetiva de estas señales para facilitar la flexibilidad en el comportamiento de la ingesta de alimentos. En comparación con los individuos de peso normal, el valor de recompensa de los alimentos y las señales de los alimentos puede estar más fuertemente impulsado por las propiedades sensoriales de los alimentos y las señales de los alimentos para las personas obesas. Además, el valor de la recompensa sensorial de los alimentos y las señales de los alimentos puede ser menos maleable frente a las cambiantes contingencias de la recompensa.

Similar a la conexión AMYG → OFC, una conexión deficiente en la obesidad de AMYG → NAc podría indicar la señal hedónica básica que sirve para modular el valor de recompensa de los alimentos o las señales de los alimentos (AMYG) no se ponderan adecuadamente con otras señales (por ejemplo, , homeostático) antes de que se determine el comportamiento ingestivo apropiado ([84]).

Limitaciones y advertencias

  1. La especificación de un modelo utilizando el análisis de ruta en fMRI puede ser un desafío porque el número y la combinación de conexiones entre regiones aumenta sustancialmente con cada región adicional incluida en el modelo, lo que hace que la estimación de estos coeficientes de ruta sea más confiable y la interpretación de los hallazgos sea más difícil. Por ejemplo, en este estudio con regiones 3 por hemisferio (regiones 6 en total), hay k = N(N + 1) / 2 = grados de libertad 21 por conjunto de datos (k = Grados de libertad 42 para los dos modelos probados) asignados para estimar los efectos de interés. Se utilizan doce grados de libertad para estimar las variaciones asociadas con cada región en ambos modelos (regiones 6 por modelo x modelos 2). Con un mínimo de los puntos de datos 5 necesarios para estimar los valores de los parámetros para cada ruta en el modelo de manera confiable ([4]), esto deja un máximo de rutas estimables 30 para dos modelos con regiones 6 cada una (rutas estimables 15 por modelo). Esto limita la complejidad del modelo que se puede probar utilizando el análisis de ruta y es una de las razones por las que optamos por no incluir conexiones interhemisféricas en nuestros modelos.
  2. Elegimos el enfoque SEM / GLM de dos etapas para probar directamente las diferencias de grupo entre las conexiones en un modelo hipotético y no estábamos tan interesados ​​en comparar el ajuste del modelo entre los grupos per se. Este enfoque es diferente de la metodología tradicional de análisis de ruta y RMF denominada "enfoque de modelo apilado" que compara el ajuste del modelo entre tareas o grupos ([50]). Sin embargo, Protzner y McIntosh [64] informó recientemente que la información de ajuste absoluta del modelo no es necesaria para generar estimaciones de parámetros confiables utilizando el análisis de ruta.
  3. Otra limitación de este estudio se relaciona con el poder para detectar diferencias entre los coeficientes de trayectoria estimados en nuestros modelos debido a los pequeños tamaños de muestra utilizados para cada grupo. Con grupos de mayor tamaño, nuestros hallazgos de nivel de tendencia probablemente habrían alcanzado significación estadística.
  4. No incluimos el área tegmental ventral (VTA), la fuente de dopamina dentro del circuito mesocorticolímbico propuesto para mediar en muchos de los procesos asociados con la recompensa ([26], [35], [72]), en nuestro modelo debido a las limitaciones metodológicas relacionadas con la RMRI BOLD que dificulta la detección de la activación en regiones del tronco cerebral como el VTA ([19]).

Conclusiones y resumen

En resumen, nuestro estudio de neuroimagen encontró una conectividad de red de recompensa aberrante en individuos obesos en comparación con los controles, con una conectividad reducida de AMYG a OFC y NAc y una mayor conectividad en OFC → NAc en estos participantes. Estos resultados se suman a los informes anteriores al mostrar que no solo hay una activación del sistema de recompensa exagerada en respuesta a los alimentos, sino también una interacción anormal entre las regiones de esta red en individuos obesos. En particular, pensamos que comer en exceso en individuos obesos podría estar influenciado por dos mecanismos: (1) el aumento de la conectividad OFC → NAc podría contribuir a un mayor impulso para consumir alimentos y (2) la conectividad deficiente de AMYG podría resultar en una modulación subóptima de la afectividad / emocional Aspectos de una comida o señales de comida recompensan el valor. Sin la información afectiva / emocional adecuada para indicar la devaluación de los alimentos o las señales de los alimentos después de la ingesta de alimentos, el aumento del impulso puede abrumar los mecanismos homeostáticos que conducen a la hiperfagia y al aumento de peso. Es cierto que hemos probado una red de recompensa simple. Se necesitan más estudios para investigar la conectividad en el sistema de recompensa y cómo estas regiones pueden interactuar con los mecanismos homeostáticos en el hipotálamo y el tronco cerebral, así como los mecanismos cognitivos del control de la ingesta de alimentos en la corteza prefrontal. También será interesante determinar cómo las diferencias individuales y los factores interoceptivos y exteroceptivos modulan esta red de recompensas para comprender mejor cómo los mecanismos de recompensa influyen en el comportamiento de ingestión.

AGRADECIMIENTOS

Apoyado por el Programa de Investigación Intramural NIH-NIDCD, el GCRC otorga M01 RR-00032 del Centro Nacional para Recursos de Investigación, Procter and Gamble Co., y los recursos del Centro para el Desarrollo de Imágenes Funcionales (CDFI) de la UAB.

Notas a pie de página

Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta primera versión del manuscrito. El manuscrito se someterá a revisión, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista pertenecen.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia.

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