Alimentación y recompensa: perspectivas de tres modelos de rata de comer en exceso (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 y Mary M. Boggiano⁴

La investigación se ha centrado en comprender cómo comer en exceso puede afectar los mecanismos de recompensa cerebral y los comportamientos posteriores, tanto de forma preclínica como en entornos de investigación clínica. Este trabajo se debe en parte a la necesidad de descubrir la etiología y los posibles tratamientos para la epidemia de obesidad en curso. Sin embargo, comer en exceso, o el comportamiento de alimentación no homeostática, puede ocurrir independientemente de la obesidad. Aislar la variable de comer en exceso de la consecuencia del aumento de peso corporal es de gran utilidad, ya que es bien sabido que el aumento de peso corporal o la obesidad pueden impartir sus propios efectos perjudiciales sobre la fisiología, los procesos neuronales y el comportamiento. En esta revisión, presentamos datos de tres modelos animales seleccionados de comportamiento de alimentación no homeostática de peso normal que han sido significativamente influenciados por la carrera 40 + -yr de Bart Hoebel, que estudia la motivación, la alimentación, el refuerzo y los mecanismos neurales que participan en la regulación de estos procesos Primero, se describe un modelo de atracones de azúcar (Avena / Hoebel), en el que los animales con acceso repetido e intermitente a una solución de azúcar desarrollan conductas y cambios cerebrales similares a los efectos de algunas drogas de abuso, que sirven como el primer modelo animal. de la adicción a la comida. En segundo lugar, se describe otro modelo (Boggiano) en el que una historia de dieta y estrés puede perpetuar aún más el atracón de alimentos sabrosos y no sabrosos. Además, se describe un modelo (Boggiano) que permite clasificar a los animales como que tienen un fenotipo propenso a los atracones frente a los resistentes a los atracones. Por último, se describe un modelo de acceso limitado (Corwin) en el que las ratas sin privación de alimentos con acceso limitado esporádico a un alimento alto en grasa desarrollan comportamientos de tipo compulsivo. Estos modelos se consideran dentro del contexto de sus efectos en los sistemas de recompensa cerebral, incluida la dopamina, los opioides, los sistemas colinérgicos, la serotonina y el GABA. En conjunto, los datos derivados del uso de estos modelos muestran claramente que las consecuencias neuronales y de comportamiento de los atracones en un alimento palatable, incluso cuando tienen un peso corporal normal, son diferentes de las que resultan de simplemente consumir el alimento palatable de manera no compulsiva. manera. Estos hallazgos pueden ser importantes para comprender cómo comer en exceso puede influir en el comportamiento y en la química cerebral.

Los atracones de azúcar dan como resultado conductas similares a la adicción

Ha habido relatos anecdóticos en los que las personas dicen ser "adictas" a ciertos alimentos, y esta adicción se manifiesta como exceso de comida, una sensación de angustia cuando no se dispone de alimentos sabrosos y el deseo de ciertos alimentos [9]. Estas adicciones a los alimentos tienden a centrarse en alimentos muy sabrosos y densos en energía, o para algunas personas, carbohidratos refinados. Al igual que una persona adicta a las drogas, aquellos que sienten que son adictos a ciertos alimentos tienen dificultades para dejar de comer en exceso, lo que en última instancia puede resultar en un aumento de peso corporal para algunas personas.

Aunque el término "adicción a la comida" se usa a menudo de manera coloquial, su definición científica recién está surgiendo, y se están acumulando pruebas para sugerir que el consumo excesivo de ciertos alimentos en condiciones específicas puede, de hecho, producir conductas y cambios en el cerebro que se parecen a una adicción. -como estado Los adictos a los alimentos refinados autoidentificados usan los alimentos para automedicarse; comen cuando se sienten cansados, ansiosos, deprimidos o irritables para escapar de un estado de ánimo negativo [9]. Para establecer pautas para la identificación de tales individuos, se desarrolló la Escala de Adicción a la Alimentación de Yale. Este instrumento es la primera escala validada psicométricamente que establece criterios para la dependencia de los alimentos, basada en modificaciones de los criterios del DSM-IV para la dependencia de sustancias [10]. Además del establecimiento de criterios de comportamiento de identificación claros, los estudios del cerebro y la genética también apoyan la idea de que el consumo excesivo de alimentos sabrosos tiene paralelos con la adicción. Las puntuaciones en la Escala de Adicción a la Alimentación de Yale se correlacionan con una mayor activación de la corteza cingulada anterior, la corteza orbitofrontal medial y la amígdala, regiones asociadas con la motivación, en respuesta a la anticipación de alimentos sabrosos [11]. El consumo de alimentos que son particularmente sabrosos puede activar estas mismas regiones cerebrales [11, 12], que puede subyacer en los aspectos cognitivos del deseo de comer. Además, las tomografías PET revelan que los sujetos obesos muestran una reducción en el estriado D₂ Disponibilidad de receptores asociada con el peso corporal del sujeto [13] y es similar en magnitud a las reducciones informadas en sujetos adictos a las drogas [14]. Además, estos cambios están más estrechamente relacionados con el comportamiento de comer en exceso que con el peso corporal [15]. También se ha demostrado que los sujetos que comen en exceso tienen una "ganancia de función" del gen del receptor opioide mu, que se correlaciona con puntuaciones más altas en una medida de autoinforme de la alimentación hedónica [16]. Varios otros documentos han descrito las superposiciones que existen entre la adicción y la sobrealimentación [17].

Uno puede preguntarse cómo algo tan inocuo como un alimento sabroso, que muchas personas consumen regularmente sin efectos adversos sobre la salud o el bienestar, podría ser similar a una droga de abuso. En esta sección, analizamos un modelo animal que se desarrolló en el laboratorio de Hoebel y que demuestra las formas en que un alimento sabroso puede producir comportamientos en ratas que son similares a las observadas con sustancias de abuso. Este modelo, que fue desarrollado y refinado en la etapa final de la carrera de Bart, es el resultado final de una búsqueda de un año 20 + para comprender si la comida puede volverse adictiva o no. Como se indicó en uno de sus primeros documentos de microdiálisis en los que se informaron los efectos de la ingesta de alimentos en los niveles de dopamina extracelular (DA) en el núcleo accumbens (NAc): "Comer puede ser adictivo en la medida en que tiene efectos como la cocaína".18], pág. 1711). El modelo de adicción al azúcar demuestra la presciencia de esas palabras.

En este modelo, las ratas se mantienen con privación diaria de alimentos de 12-h, seguido por el acceso de 12-h a una solución de 25% glucosa o 10% sacarosa y pienso para roedores [19, 20]. El modelo ha sido descrito en detalle anteriormente [20], y los hallazgos que utilizan este modelo se discuten en revisiones anteriores [19, 21]. En resumen, después de unos pocos días en este programa, las ratas comienzan a aumentar su ingesta diaria y aumentan el consumo de azúcar, como lo indica un aumento en la ingesta de la solución de azúcar durante la primera hora de acceso. Además de un atracón en el inicio del acceso, los patrones de alimentación diarios cambian de manera que las ratas consumen grandes cantidades de azúcar durante todo el período de acceso en comparación con los animales de control alimentados con azúcar. ad libitum. Cuando se administra la naloxona, un antagonista de los receptores opioides, se observan signos somáticos de abstinencia, como el parloteo de los dientes, el temblor de las patas delanteras y los temblores de cabeza en ratas que han ingerido excesivamente azúcar [22]. Las ratas que hacen atracones de azúcar también exhiben una conducta similar a la ansiedad, medida por una cantidad reducida de tiempo invertido en el brazo expuesto del laberinto elevado. Los signos de abstinencia de tipo opiáceo también emergen espontáneamente (es decir, sin tratamiento con naloxona), cuando se extrae todo el alimento para 24 h [19, 22]. Las ratas que hacen atracones de azúcar también muestran signos de mayor motivación para obtener sacarosa; la palanca de ratas presionada para 23% más de azúcar en una prueba después de 2 semanas de abstinencia que antes [23], mientras que un grupo control con 0.5-h diario de acceso diario al azúcar seguido de 2 semanas de abstinencia no mostró el efecto. Esto sugiere un cambio en el impacto motivacional del azúcar que persiste durante un período prolongado de abstinencia, lo que lleva a una mayor ingesta. Los resultados sugieren además que episodios relativamente breves de ingesta de azúcar no son suficientes para aumentar la ingesta después de la abstinencia, sino que se necesita un acceso limitado en forma de una ingesta diaria prolongada de tipo compulsivo para producir el efecto.

Además, otros estudios sugieren que las ratas que beben azúcares muestran una sensibilización cruzada con algunas drogas de abuso. Son hiperactivos en respuesta a una dosis baja y desafiante de anfetamina que tiene poco o ningún efecto sobre los animales ingenuos, mientras que las ratas mantenidas en el horario de alimentación del azúcar pero la solución salina administrada no son hiperactivas, ni las ratas en los grupos de control (por ejemplo, las ratas pueden atracón solo en chow, o con ad libitum acceso al azúcar y al chow, o ad libitum acceso a comida solamente) que recibieron la dosis de desafío de anfetamina [24]. Además, cuando las ratas consumen mucho azúcar y luego se las obliga a abstenerse, posteriormente muestran una mayor ingesta de 9% de alcohol en comparación con los grupos de control que previamente se mantuvieron en ad libitum sacarosa y chow, ad libitum Chow o acceso compulsivo a Chow solo [25]. Esto sugiere que el consumo excesivo de azúcar intermitente puede ser una puerta de entrada al consumo de alcohol. Junto con los hallazgos neuroquímicos que se describen a continuación, los resultados de este modelo sugieren que el consumo excesivo de una solución de azúcar afecta a los sistemas mesolímbicos DA y opioides, con las adaptaciones neurales resultantes que se manifiestan como signos de dependencia.

Una clara ventaja de este modelo es que es el primer modelo animal en el que se describe un conjunto completo de criterios asociados con la adicción cuando las ratas comen un alimento sabroso. Por lo tanto, puede proporcionar una herramienta útil con la cual estudiar los mecanismos cerebrales asociados con episodios repetitivos de atracones, y tal vez ayudar con el desarrollo de farmacoterapias destinadas a suprimir el atracón o, quizás, la "adicción" a los alimentos sabrosos [26]. Dichas terapias podrían resultar particularmente útiles en poblaciones clínicas que expresan el uso de sustancias comórbidas y trastornos de la alimentación compulsiva [5, 6]. Otro punto fuerte de este modelo (y, de hecho, de los otros modelos descritos en esta revisión) es que, como las ratas en exceso no tienen sobrepeso, la variable de comportamiento de la alimentación de tipo compulsivo puede aislarse. Esto es importante, ya que se sabe que los efectos de la obesidad pueden impartir cambios en el cerebro que influyen en la recompensa [27]. Por lo tanto, al aislar la variable de comer de forma compulsiva de la consecuencia del aumento de peso corporal, se pueden determinar los efectos de los atracones de comida sabrosa en el cerebro y el comportamiento.

Otros laboratorios han reportado hallazgos complementarios que sugieren que pueden surgir signos de adicción cuando se usan otros programas de acceso intermitente a la sacarosa. Acceso intermitente a la sacarosa sensibilizado con la cocaína [28] y facilita la sensibilización al agonista DA quinpirol [29]. Además, se ha informado de una conducta similar a la ansiedad en ratas con acceso limitado a una dieta alta en sacarosa [30]. Otros cambios fisiológicos y de comportamiento que sugieren un estado negativo se han observado en ratas que consumen azúcar de forma intermitente. Por ejemplo, se ha informado que la eliminación de azúcar disminuye la temperatura corporal [31] e instigar signos de comportamiento agresivo [32].

Un historial de dietas + estrés resulta en atracones

El modelo HD + Stress se ha descrito en detalle en otra parte [33, 34]. Este modelo recapitula varias características del atracón clínico [35, 36] y promueve el atracón al predisponer a las ratas a un historial de dieta (HD) y al estrés. Por lo tanto, es apropiado para el estudio de la bulimia nerviosa, la anorexia nerviosa de purga compulsiva y la BED, todas las cuales son antecedidas comúnmente por una EH y el estrés, y se caracterizan por la ingesta compulsiva [8, 37–40].

Se comparan cuatro grupos de ratas hembras jóvenes: un grupo de control puro (noHD + noStress), un grupo solo HD (HD + noStress), un grupo solo estrés (noHD + Stress) y el grupo experimental que modela el atracón, el HD + Grupo de estrés. Una HD se simula al someter a las ratas a ciclos de restricción de alimentos y realimentación. Se les da 66% del control de los controles para los días 5 seguidos de los días 2 de ad libitum Galletas de Oreo (como la comida sabrosa) con ad libitum Chow, luego 4 días con solo ad libitum perro chino. La prueba ocurre en el 12^th El día del ciclo y para entonces los grupos de HD han recuperado el peso perdido y pesan lo mismo que las ratas noHD. El estrés se administra con 3 sec de 0.6 mA shock antes de la prueba de alimentación. Las ratas en la condición sin estrés pasan el mismo tiempo en la cámara de choque sin choque. Durante la prueba de alimentación, las ratas han ad libitum Cantidades de galletas y chow en sus jaulas. Después del tercer ciclo de restricción / realimentación y de tensión, y después de cada ciclo posterior (se han informado hasta 23 ciclos [41]), el grupo HD + Stress se distingue por comer estadísticamente más alimentos (de 30 – 100% más kcals de alimentos sabrosos que los otros tres grupos) dentro del primer 4 h de la prueba de alimentación a pesar del hecho de que no estaban un estado de privación de alimentos [33]. Las ratas se juntan con las galletas, no con el chow, consistentes con comer por recompensa en lugar de la necesidad metabólica [33, 42], y confirmando que no existe un déficit calórico persistente de la restricción / realimentación. La prueba más convincente de que el atracón no es conducido homeostáticamente ocurre cuando las ratas son estresadas y probadas mientras tienen hambre (durante la fase de restricción calórica). Las ratas HD con y sin estrés consumen más alimentos al aumentar su ingesta normal de chow, pero el grupo HD + Stress supera esta sobrealimentación impulsada por la homeostática al consumir también alimentos significativamente más sabrosos [43]. El atracón de comida sabrosa contra chow, y los estudios posteriores con fármacos opioidérgicos (que se analizan a continuación) sugieren que el atracón se basa en la recompensa. Comer como recompensa y los efectos desencadenantes del estrés (en comparación con el hambre) son característicos de la ingesta compulsiva clínica [44–48]. Cabe señalar que los tres grupos de control siempre comen más alimentos sabrosos que chow en condiciones de saciedad, un efecto normal impulsado por la alta palatabilidad de las galletas. Sin embargo, la ingesta exagerada demostrada por las ratas HD + Stress no es normal, y en este modelo se considera funcionalmente atracones. Varios otros grupos han modificado el modelo HD + Stress, al alterar la duración de cada componente del ciclo, el tipo de comida de atracón, el tipo de estrés administrado y la especie de roedor utilizada [60, 62, 91, 92, 182].

Aunque el estrés es un disparador importante, las ratas necesitan no estar expuesto al estrés o a los alimentos sabrosos durante los ciclos iniciales de HD para que ocurra el atracón subsiguiente [49]. Si bien los tres factores son necesarios en los puntos posteriores para que se exprese el atracón, la historia previa de privación de energía es el factor más crítico en la neuroadaptación de las ratas al atracón [33]. Bart Hoebel proporcionó por primera vez una explicación científica de la conexión entre la dieta y la recompensa: la privación de alimentos redujo drásticamente los niveles extracelulares de DA en la NAc [50]. También encontró que las ratas trabajaron más duro para autoestimularse eléctricamente en el hipotálamo lateral cuando tenían hambre [51] e informaron que la realimentación de una vez en ratas privadas de alimentos eleva los niveles de DA en la concha NAc a cantidades que duran más que el período de alimentación [52]. Este trabajo ayudó a consolidar una conexión neurobiológica entre los estados de alimentación y la recompensa, y sugirió un mecanismo por el cual una EH podría cebar al cerebro para que se emborrachara. Un HD produciría anhedonia que se revierte por el aumento de DA que se obtiene al comer. De hecho, el trabajo posterior del laboratorio Boggiano encontró que las ratas con una EH desarrollaron cambios neuroquímicos y de comportamiento consistentes con la anhedonia a pesar del equilibrio energético normal. Esto fue cierto independientemente de la experiencia con o sin estrés [53] y si las ratas tuvieron exposición intermitente, diaria o nula a alimentos sabrosos durante la HD [53, 54]. En la traducción a los humanos, los "alimentos prohibidos" (normalmente alimentos sabrosos) se consumen a menudo durante un atracón [55, 56]. El aumento de acompañamiento en la DA haría que estos alimentos sean mucho más reforzantes para las personas en un estado de privación de energía (es decir, durante una dieta baja en calorías), que en las personas que consumen los mismos alimentos en un estado sin privación de energía.

Además de la influencia aparentemente fuerte que tiene una EH sobre el atracón posterior, la evidencia reciente también sugiere que el atracón puede reducir el estrés. Este valor positivo adicional haría que comer en exceso sea más difícil de extinguir. Bart Hoebel hizo la predicción temprana de que "la liberación de DA inducida por el estrés puede facilitar los circuitos en el NAc y otros sitios que procesan estímulos y respuestas de alimentación" ([57], pág. 182). De hecho, se ha demostrado que el estrés y específicamente la corticosterona (CORT) aumentan la liberación de DA en la NAc [58, 59]. De varias hormonas metabólicas examinadas, los estudios realizados en el laboratorio de Boggiano y por otros que usaron el modelo HD + Stress revelaron que las elevaciones en la CORT en plasma distinguían a las ratas que comían de forma compulsiva de los grupos de control (incluido el grupo noHD + Stress). Esto se encontró incluso cuando se utilizan factores de estrés alternativos. Por ejemplo, Cifani et al. usó un factor de estrés más isomórfico que el shock en el pie, el de permitir que las ratas vean y huelan los alimentos sabrosos (una pasta de Nutella® / chow), pero no les permiten comerlos durante minutos 15 [41, 60–62]. Esto introduce la posibilidad de apuntar al eje HPA para tratar el atracón; Esto se discutirá más adelante en la sección de neuroquímica.

Un hallazgo sorprendente con el modelo HD + Stress fue que si a las ratas HD + Stress se les da un bocado de comida sabrosa y luego se las deja con solo comida para ratas después del estrés, todavía se emborrachan. De hecho, consumieron 160% más de chow kcals que los grupos de control que fueron preparados de manera similar con alimentos sabrosos [43]. Se observó una acción similar de los alimentos sabrosos a la preparación excesiva de la comida simple en ratas sin ciclo si se encontraban en un lugar con indicaciones previamente combinadas con la ingesta de alimentos sabrosos (también Oreos) [63]. Este aumento del consumo de incluso un alimento menos preferido que se puede desencadenar al comer alimentos sabrosos [64–67], se atribuye a procesos cognitivos superiores en los seres humanos (p. ej., pensamientos contraproducentes o racionalizaciones sobre el aumento de peso o la incapacidad de adherirse a una dieta) [56, 68–70]. Los procesos cognitivos, sin duda, desempeñan un papel en la activación de atracones en humanos, pero la ingesta de comida grande mostrada por las ratas HD + Stress sugeridas sugiere que los alimentos sabrosos pueden activar un poderoso impulso reflexivo para comer en exceso, uno que sería muy difícil de controlar. Los azúcares y las harinas refinadas, las grasas saturadas y los altos niveles de sodio son ingredientes comunes de los alimentos palatables modernos [71–73] y puede estar actuando como cebadores de drogas [9, 10, 72–75]. En el cerebro predispuesto, solo una pequeña cantidad puede llevar a una recaída. Hoebel ha proporcionado algunos de los datos animales más convincentes sobre la existencia de una "adicción a la comida", como se describe en la sección anterior [18, 22, 76–78]. El poder de los alimentos sabrosos para desencadenar el atracón en este y otros modelos de ratas debe considerarse al tomar decisiones sobre la introducción de tales alimentos en el manejo de los trastornos alimentarios caracterizados por atracones (sin embargo, consulte Murphy et al., 2010 [79], con respecto a abordar las reglas dietéticas en el tratamiento de la alimentación compulsiva).

Una nota sobre las diferencias individuales: pistas del modelo Bone-Eating Prone vs. Resistant

Entre los seres humanos, no todos con una EH o que sufren un trauma o estrés por atracones en los alimentos. Se sabe que las experiencias genéticas y posiblemente tempranas de la vida aumentan el riesgo de atracones [80–83]. Lo mismo puede ser cierto para la alimentación de tipo compulsivo que se expresa en ratas una vez sometidas a una EH y estrés. Durante el trabajo con el modelo HD + Stress, se observó que había ratas que comían constantemente por debajo o por encima de la ingesta media del grupo de alimentos sabrosos dentro del grupo HD + Stress. Por lo tanto, si no fuera por el atracón dramático de algunas ratas, la ingesta media del grupo puede no haber diferido de los controles. Por lo tanto, esta consistencia dentro de la rata en la ingesta de alimentos sabrosos ha sido estudiada sistemáticamente, lo que condujo al desarrollo de un modelo animal diferente, el modelo propenso a los atracones y el modelo resistente a los atracones (modelo BEP / BER) [84].

Los detalles sobre este modelo se describen en otra parte [84] pero en resumen, se observó que mientras que las ratas hembras comen cantidades homogéneas de chow, cuando se dispone de alimentos sabrosos (p. ej., galletas Oreo), aproximadamente un tercio consume de manera considerable más kalis de alimentos sabrosos (BEP, por sus siglas en inglés) que el alimento más apetecible que se pueda comer tercero (BER) en el primer acceso de alimentos sabrosos de 4 a 24, por encima de su consumo regular de chow [84]. Al igual que otros modelos descritos aquí, los alimentos sabrosos se administran de forma intermitente en comparación con los diarios (2 – 3x a la semana para 24 h). Resulta interesante que cuando se produce una conmoción en el pie, ambos grupos disminuyen la ingesta total, pero la disminución de BEP se debe a la reducción de la ingesta de chow, mientras que para BER se debe a la reducción del consumo de alimentos sabrosos [84]. También en condiciones de saciedad, más BEP que BER cruzan niveles crecientes de choque en el pie para M & Ms® con BEP que también toleran niveles más altos de choque que BER para recuperar M & Ms® [85]. El atracón de BEPs generaliza no solo a otras grasas / alimentos dulces [85–87] pero también a grasas no dulces (por ejemplo, Crisco®) y dulces sin grasa (por ejemplo, Froot Loops®). Además, cuando las ratas BEP y BER se colocan en un régimen tradicional de obesidad inducida por la dieta, donde solo se dispone diariamente de pellets con alto contenido de grasa [88], la mitad de las BEP y la mitad de las BER se vuelven obesas, mientras que la otra mitad de las BEP y las BER resisten la obesidad [84]. Por lo tanto, este modelo puede ser útil para explorar los mecanismos subyacentes a diversas afecciones clínicas, por ejemplo, BED (modelado por BEP con tendencia a la obesidad), obesidad sin BED (modelado por BER con propensión a la obesidad), bulimia nerviosa (modelado por BER resistente a la obesidad) y peso normal no comer individuos sanos desordenados (modelados por BER resistentes a la obesidad).

Además de las diferencias inherentes en la propensión a consumir alimentos sabrosos, las diferencias en el comportamiento alimentario también pueden surgir de las experiencias ambientales de la vida temprana. A pesar de la robustez del modelo HD + Stress a las alteraciones en las manipulaciones experimentales realizadas por nosotros y otros [33, 43, 53, 60–62, 89–92], no siempre hemos podido obtener atracones en las ratas. Algunas veces, otros, también, no pudieron obtener el efecto con el shock en el pie o, si lo hicieron, el atracón se atenuó [91, 92]. Si bien es frustrante, el problema realmente presenta una oportunidad fortuita para investigar factores predispositivos. Curiosamente, Hancock et al. encontrado, al usar el modelo HD + Stress, que , solamente ratas privadas de lamer y el aseo materno cuando los cachorros luego se emborracharon después de una EH y estrés [92]. Esto solo ocurrió durante la adolescencia y no más tarde en la edad adulta, pero es consistente con la edad humana típica de inicio para los trastornos relacionados con el atracón [8]. De manera similar, las crías de rata que experimentan separación materna muestran una ingesta exagerada de chow durante la fase de realimentación de los ciclos de restricción / realimentación en la adolescencia. Estas ratas también tienen niveles elevados de CORT frente a cohortes sin estrés temprano [93, 94]. Desde entonces, hemos aprendido que las colonias de roedores comerciales, incluso dentro de las compañías proveedoras, no controlan las diferencias en el número de crías criadas por madre u otros factores de cría. Incluso el estrés del envío puede tener diferentes efectos latentes en los animales. Estos son factores que se sabe que influyen en los resultados de los protocolos experimentales que de otro modo estarían exquisitamente controlados [95–100]. Teniendo en cuenta esto, no podemos descartar la posibilidad de que las experiencias de la vida temprana también estén impulsando las diferencias en la ingesta de alimentos sabrosos en el modelo BEP / BER. En resumen, los factores estresantes de la vida temprana y posiblemente cualquier diferencia en la dieta que se derive de esos factores estresantes deben considerarse cuando se usan modelos de atracones en roedores. Esto es relevante para el fuerte vínculo etiológico entre el trauma infantil y los factores estresantes de la vida temprana en los atracones en humanos [101–104].

El acceso limitado y esporádico a los alimentos sabrosos resulta en una alimentación de tipo compulsivo

El modelo de acceso limitado se ha descrito en detalle en otra parte [105]. A diferencia de los modelos HD + Stress y el consumo excesivo de azúcar descritos anteriormente, el modelo de acceso limitado no utiliza la privación de alimentos anterior o actual para estimular la alimentación de tipo compulsivo. Las ratas en este modelo nunca están privadas de alimentos, ya que tienen acceso continuo a comida y agua en todo momento. Esto ha permitido el estudio del consumo de tipo compulsivo que es independiente de las alteraciones neuronales que pueden introducirse mediante el uso de la privación de alimentos. Para estimular la alimentación de tipo compulsivo, a las ratas se les da acceso esporádico (generalmente 3 veces por semana), limitado en el tiempo (generalmente 1-2 h) a alimentos sabrosos, además del chow continuamente disponible. El modelo de acceso limitado tiene relevancia para comer en ausencia de hambre, como se describe para BED [8, 106], así como a la hipótesis de "alimentos prohibidos" de atracones humanos en el que los alimentos a los que las personas restringen su acceso son los alimentos a los que atracan [55, 56].

Se utilizan dos grupos de ratas en este modelo, uno que tiene un acceso breve y limitado al tiempo a los alimentos sabrosos todos los días (grupo de control de acceso diario), y uno que tiene un breve acceso limitado al tiempo a los alimentos sabrosos unas cuantas veces (generalmente Días 3) a la semana (grupo de atracones de acceso esporádico). El alimento sabroso suele ser un tazón de manteca vegetal pura, que es una grasa sólida hidrogenada que se usa comúnmente en productos horneados. Cuando se proporciona un acortamiento para las horas 1 – 2 todos los días, el consumo no cambia mucho a lo largo del tiempo y las ingestas generalmente están alrededor de 2 g (∼18 kcal). Sin embargo, cuando la reducción se proporciona esporádicamente, las ingestas durante el período de acceso limitado aumentan durante un período de varias semanas a 4-6 g (∼36-54 kcal), y se vuelven significativamente mayores que las de las ratas con acceso diario. El atracón se define operativamente en este modelo cuando la ingesta de alimentos sabrosos en el grupo de acceso esporádico supera la del grupo de acceso diario. De hecho, después de aproximadamente 4 semanas, el grupo esporádico consume tanto o más alimentos sabrosos en 1 – 2 h que las ratas con acceso continuo al consumo de alimentos sabrosos en 24 h [107, 108]. La escalada de la ingesta de alimentos sabrosos ocurre en el grupo esporádico, aunque siempre tienen acceso al chow; Solo se restringe el acceso a la comida palatable. Las ratas con acceso diario limitado a alimentos sabrosos se incluyen como controles para la palatabilidad de los alimentos sabrosos, así como para aprender sobre el período limitado de tiempo durante el cual los alimentos sabrosos están disponibles. El grupo diario se considera, por lo tanto, los controles "normales", contra los cuales se compara el atracón en el grupo esporádico. El fenómeno se ha notificado en hombres y mujeres, diferentes cepas y en varios grupos de edad [107, 109, 110].

Aunque el acortamiento se ha utilizado generalmente en este modelo, también se han probado otros alimentos sabrosos, incluidas las soluciones de sacarosa, diversas concentraciones de grasa presentadas como emulsiones sólidas, dietas ricas en grasas y mezclas de grasa / sacarosa [111–118]. El acortamiento funciona bien como alimento sabroso para estos estudios, ya que las ratas lo consumen fácilmente [119] y las diferencias entre grupos pueden ser evaluadas. Además, aunque las ingestas se acercan al techo de la capacidad del estómago de la rata (según lo calculado de acuerdo con Bull y Pitts [120]) no alcanzan del todo el relleno estomacal máximo. Esto permite evaluar tanto las reducciones como las estimulaciones de la ingesta utilizando sondas farmacológicas (p. Ej., [121]).

Es importante usar un alimento sabroso en este modelo que se consuma fácilmente, pero que no promueva tomas tan grandes que no se puedan discernir las diferencias de grupo. Si los grupos diarios y los grupos esporádicos consumen grandes cantidades, entonces la ingesta compulsiva no se puede distinguir de la que se induce simplemente por la palatabilidad de los alimentos sabrosos, como se ha informado en algunos estudios. Por ejemplo, las ratas consumieron grandes cantidades (5-9 g) de emulsiones de grasa sólida durante el período de acceso limitado en un estudio, y las ingestas no difirieron entre los grupos diarios y esporádicos [116]. También se ha informado de una falta de diferencia entre los grupos diarios y esporádicos cuando se ha utilizado el alimento con alto contenido de grasa, las mezclas de azúcar / grasa y ciertas soluciones de azúcar como alimento aceptable [111–115, 117, 118]. Curiosamente, se han notificado diferencias de comportamiento y farmacológicas entre los grupos de acceso esporádico y diario, incluso cuando la ingesta durante el período de acceso limitado no difirió entre los grupos (por ejemplo, [115, 116, 121, 122]). Sin embargo, incluso en estos casos, las ingestas fueron relativamente grandes. Si las ingestas son limitadas en cantidad (sujetadas) durante un período inicial de 5-semana de exposición a acortamiento (a las ratas solo se les permite consumir 2 g), el atracón subsiguiente se atenúa cuando ya no se sujeta la ingesta [108]. Por lo tanto, la mera exposición a los alimentos sabrosos y la posibilidad de tomarlos no es suficiente; se debe permitir que las ratas se "hundan" cuando se introducen por primera vez en el alimento sabroso para que el comportamiento de atracón se exprese más tarde.

Las ratas con acceso breve esporádico a alimentos sabrosos no ganan más peso y no acumulan significativamente más grasa corporal que los controles de chow [107, 109]. Esto se debe a las reducciones en la ingesta de chow que se producen. En las ratas, se desarrolla un patrón de ingesta diaria / sobredimensionamiento o "diente de sierra" en las ratas con acceso esporádico a alimentos sabrosos porque comen excesivamente en los días en que se proporcionan los alimentos sabrosos y no se consumen cuando no se proporcionan alimentos sabrosos [107, 109, 112–115, 123]. El resultado neto es que la ingesta total de energía acumulada (chow + acortamiento) y el peso corporal no difieren entre las ratas de acceso esporádico y los controles de chow (por ejemplo, [107, 109, 112, 113, 115]. Desde que las ratas en exceso comieron en exceso en los días en que hubo atracones y los que no lo hicieron en los días sin atracones, se han realizado estudios para determinar si el atracón se desarrolla debido a la restricción energética periódica autoimpuesta que se produce en los días previos al acceso a los alimentos sabrosos. Esto no parece ser el caso; el atracón aún se desarrolla, incluso cuando no se produce infravaloración el día anterior [124]. El mantenimiento de la ingesta de energía y el peso corporal en niveles de control es similar a las condiciones humanas como la bulimia nerviosa en la que se producen atracones, pero el peso corporal se mantiene dentro del rango normal debido a un comportamiento compensatorio como el subalterno [8]. De hecho, el hecho de que no se acumule el exceso de peso corporal es una característica común de los modelos descritos en esta revisión y es típico de los atracones humanos; solo alrededor del 35% de las personas que tienen atracones tienen un IMC ≥30 [5].

Además de consumir más acortamiento durante el período de acceso limitado, las ratas compulsivas esporádicas también trabajan más duro para acortar en sesiones operantes. El punto de ruptura de la relación progresiva aumenta con el tiempo en ratas con acceso esporádico a acortamiento [125], y es significativamente mayor que la de las ratas diarias [122]. La proporción progresiva que responde a la sacarosa después de un período de privación de alimentos también aumentó en mayor medida en ratas con acceso esporádico a manteca vegetal endulzada en relación con ratas con acceso diario [115]. La respuesta de razón progresiva se considera una medida de motivación del comportamiento [126] sugiriendo que los circuitos relacionados con la recompensa pueden involucrarse de manera diferente en ratas con episodios esporádicos y diarios de consumo de alimentos sabrosos.

¿De qué se trata los ataques esporádicos de ingesta de alimentos sabrosos que pueden producir tales alteraciones? Claramente, las ratas aprenden a atracarse, pero los neurocircuitos involucrados en ese proceso de aprendizaje apenas han comenzado a caracterizarse. Una posibilidad es que pueda tener lugar alguna forma de potenciación de la alimentación inducida por la señal. Las ratas en la adicción al azúcar y los modelos HD + Stress aprenden a consumir los alimentos sabrosos cuando están privados de alimentos. Por lo tanto, parte de lo que puede impulsar el consumo de tipo compulsivo en esos modelos es el neurocircuitry requerido para aprender asociaciones entre señales ambientales y alimentos sabrosos en un estado de privación de energía, como lo describen Holland y sus colegas [127]. Datos recientes del laboratorio de Boggiano indican que este aprendizaje también puede ocurrir incluso en ausencia de privación de alimentos [63]. Por lo tanto, es muy posible que la potenciación de la alimentación inducida por la señal esté operando también en el modelo de acceso limitado, aunque las ratas nunca estén privadas de alimentos.

Si bien la potenciación de la alimentación inducida por la señal puede ser común a los tres modelos, es totalmente posible que también estén involucrados diferentes mecanismos. El modelo de adicción al azúcar proporciona azúcar todos los días a ratas con escasez de alimento durante varias horas en el ciclo oscuro. Por lo tanto, la presentación del azúcar es altamente predecible en ese modelo. En contraste, la presentación de los alimentos sabrosos es esporádica, y menos predecible, en los modelos HD + Stress y Limited Access. Proponemos que el consumo impredecible de alimentos sabrosos contribuye al atracón. La investigación humana apoya esta idea. Los atracones no siempre son planeados [8] y las ingestas de atracón en atracón pueden variar ampliamente para cualquier individuo dado [128]. Además, los entornos que fomentan patrones de comida impredecibles parecen promover los atracones. Por ejemplo, cuando las hembras adolescentes cenan frecuentemente con la familia, la probabilidad de atracones es menor que cuando las hembras adolescentes rara vez cenan con la familia [129]. Al menos una intervención terapéutica exitosa tiene como objetivo la naturaleza impredecible de los episodios de alimentación y el consumo de alimentos sabrosos al establecer una alimentación regular como parte de la estrategia de tratamiento [79].

En el modelo de acceso limitado, el atracón se desarrolla en ratas sin privación de alimentos que solo obtienen el atracón tres veces por semana, es decir, esporádicamente. La mayoría de estos estudios han proporcionado la comida de atracón en lunes, miércoles y viernes cada semana. Así, a veces solo hay un día entre atracones y otras dos. Este programa de acceso introduce un cierto nivel de incertidumbre con respecto a cuándo ocurrirán las oportunidades de atracón. También hemos probado horarios más esporádicos con resultados similares [36]. Además, las ratas con acceso esporádico a alimentos sabrosos se alojan en la misma habitación que las ratas que tienen acceso diario. Por lo tanto, las ratas esporádicas están expuestas a señales asociadas con alimentos sabrosos todos los días, pero solo llegan a comerlos de manera esporádica. Como resultado, las asociaciones cue-food también están asociadas con la incertidumbre. Fiorillo et al. [130] informaron el disparo diferencial de las neuronas DA en el área tegmental ventral (VTA) como una función de la incertidumbre en un protocolo en el que las señales predijeron la entrega de una recompensa de alimentos líquidos. Por lo tanto, la señalización dopaminérgica en los sitios de proyección VTA (NAc, corteza prefrontal) puede diferir en ratas con acceso esporádico (incierto / impredecible) y ratas con acceso diario (cierto / predecible) a alimentos sabrosos. De hecho, los datos farmacológicos recopilados utilizando el modelo de acceso limitado son consistentes con este escenario (ver más abajo).

La dopamina

La participación de DA y sus receptores en atracones ha sido revisada en otra parte [131, 132], y el trabajo de Bart Hoebel ha tenido un profundo impacto en esta área de investigación. Las drogas de abuso pueden alterar los receptores de DA y la liberación de DA en las regiones mesolímbicas del cerebro [133, 134]. Se han observado cambios similares utilizando el modelo de adicción al azúcar (ver [19, 21] para la revisión). Específicamente, la autorradiografía revela un aumento de la unión del receptor D1 en la NAc y una disminución de la unión del receptor D2 en el cuerpo estriado en relación con las ratas alimentadas con chow [76]. Otros han informado de una disminución en la unión del receptor D2 en la NAc de ratas con acceso intermitente a sacarosa y chow en comparación con las ratas alimentadas con chow restringido solo [135]. Las ratas con acceso intermitente a azúcar y chow también tienen una disminución del ARNm del receptor D2 en la NAc, y un aumento en el ARNm del receptor D3 en la NAc y el caudato-putamen en comparación con los controles alimentados con comida [78]. Sin embargo, una de las similitudes neuroquímicas más fuertes entre los atracones de azúcar y las drogas de abuso es el efecto sobre la DA extracelular. El aumento repetido de DA extracelular dentro de la cubierta NAc es un efecto distintivo de las drogas que se abusan [136], mientras que normalmente durante la alimentación, la respuesta de la DA se desvanece después de la exposición repetida a los alimentos a medida que pierde su novedad [137]. Cuando las ratas consumen mucho azúcar, la respuesta de la DA es más parecida a la de una droga de abuso que a un alimento, y la DA se libera en cada atracón [77]. Control de ratas alimentadas con azúcar o chow ad libitumLas ratas con acceso intermitente solo al chow, o las que prueban el azúcar solo dos veces, desarrollan una respuesta DA embotada que es típica de un alimento que pierde su novedad. Por lo tanto, el consumo excesivo de azúcar produce una respuesta neurológica que es bastante diferente a la de consumir azúcar sin atracones, incluso si la ingesta total de azúcar es similar en ambas condiciones. Estos resultados están respaldados por hallazgos que usan otros modelos de exceso de consumo de azúcar en los que se han informado alteraciones en el volumen de negocios de DA de Accumbens y el transportador de DA138, 139].

En el modelo de acceso limitado, se han probado las sondas farmacológicas para los receptores D1 y D2. Administración periférica del antagonista tipo D1 SCH23390 reducción de la ingesta de grasa y azúcar en ratas de atracón y control, pero estos resultados a menudo también fueron acompañados por reducciones en la ingesta de chow [121]. Por lo tanto, los efectos del bloqueo D1 pueden deberse a una supresión generalizada del comportamiento. La administración periférica de la racloprida antagonista tipo D2, por otro lado, tuvo efectos que no se explicaron por la supresión generalizada del comportamiento. La racloprida redujo el consumo de soluciones de azúcar en ratas con acceso diario o esporádico, pero tuvo efectos diferenciales en el consumo de alimentos grasos palatables. Específicamente, la ingesta de alimentos grasos palatables generalmente se redujo con racloprida a dosis relativamente altas en ratas con acceso diario limitado, pero no se vio afectada o aumentó con racloprida a dosis más bajas en ratas con acceso limitado esporádico [121]. Estos resultados implican a los receptores D2 en el consumo de alimentos grasos, pero también indican la señalización diferencial de D2 en ratas y controles. Dado que las dosis más bajas estimularon la ingesta en las ratas de atracón (esporádicas) y las dosis más altas redujeron la ingesta en los controles, estos resultados sugieren además una señalización diferencial pre y post-sináptica de D2 en condiciones de atracón y control. Estos hallazgos son consistentes con los informes en humanos y en ratas que implican señales DA alteradas en el consumo de alimentos grasos [3] y en atracones [15, 131].

Además de la NAc, las neuronas de dopamina VTA se proyectan a las regiones de la corteza prefrontal involucradas en la toma de decisiones y la función ejecutiva (cingulado anterior), así como también la atención (agranular medial o Fr2;140]; ver [141] para la revisión). Los estudios de imágenes en humanos sugieren la participación del cingulado anterior en las personas que atracan [142–146], y la participación de las regiones agranulares mediales en la masticación [147]. Por lo tanto, se han iniciado estudios recientemente utilizando el modelo de acceso limitado en el que se han administrado infusiones directas de antagonistas del receptor de DA en estas áreas del cerebro. Los resultados, hasta el momento, son consistentes con los resultados obtenidos con las inyecciones periféricas, es decir, una dosis baja del antagonista de D2, eticloprida, incrementó el consumo de grasa en las ratas compulsivas pero no en los controles [148]. En conjunto, estos resultados indican que las acciones reducidas del receptor D2 en las regiones corticales no causan atracones, pero pueden exacerbar el atracón una vez que se establece. En resumen, los resultados sugieren que la experiencia de atracón puede interrumpir la señalización DA, lo que dificulta la detención una vez que se ha iniciado un atracón.

Receptores de opioides

Además de los efectos sobre la DA, los sistemas opioides también se ven afectados por el atracón de una manera que es consistente con los efectos de algunas drogas de abuso. Los datos generados a partir del modelo de adicción al azúcar han demostrado que el exceso de azúcar disminuye el ARNm de encefalina en el núcleo accumbens [78], y la unión al receptor opioide mu está significativamente mejorada en la cáscara de NAc, cingulado, hipocampo y locus coeruleus, en comparación con los controles alimentados con pienso [76]. Además, el hecho de que las ratas que hacen atracones de azúcar son sensibles a los efectos del antagonista opioide naloxona, que puede precipitar signos de abstinencia [22], sugiere que los episodios repetidos de ingesta excesiva de azúcar pueden alterar los sistemas opioides del cerebro.

Los resultados de los modelos HD + Stress y Limited Access también respaldan el papel de los opioides en el comportamiento de comer en exceso. HD + El atracón inducido por el estrés es abolido por la naloxona, un antagonista mixto del receptor kappa / mu. Aunque es de acción corta, no hay atracones compensatorios en las horas de 24; por lo tanto, la señalización de los receptores opioides puede ser necesaria para que ocurra el atracón [89]. Un mecanismo por el cual una HD parece cebar al cerebro para que se convierta en atracón es a través de la sensibilización de los receptores de opioides [149]. La sensibilización puede ocurrir a partir de una disminución en los receptores de opioides porque las ratas que comen compulsivamente exhiben una respuesta anoréctica exagerada al bloqueo del receptor mu / kappa con naloxona [89]. La regulación negativa del receptor produciría un bloqueo de naloxona más completo como ocurre en la adicción a los opiáceos [150–152]. Consistente con la sensibilidad del receptor de opioides, el agonista del receptor de opioides butorfanol logra una hiperfagia más potente en las ratas que comen compulsivamente en comparación con los grupos de control a pesar de que ya han aumentado los niveles de ingesta [89]. Dada la amplificación de la liberación de DA por los receptores de opioides en las neuronas mesolímbicas [153] y sus papeles confluentes en querer y gustar [132] respectivamente, no es sorprendente que los cambios inducidos por la EH en los receptores de opioides deban jugar un papel en la alimentación compulsiva. Es importante destacar que los hallazgos amplían los informes pioneros de Hoebel sobre la relación inversa entre la privación de alimentos y la recompensa al advertir que incluso las privaciones de alimentos anteriores pueden inducir cambios duraderos en los circuitos relacionados con la recompensa.

Si bien una HD puede hacer que el cerebro se convierta en un atracón a través de la sensibilización de los receptores de opioides, una HD puede no ser necesaria para que ocurra dicha sensibilización al azúcar. En el modelo de acceso limitado, el antagonista opioide naltrexona redujo la ingesta de 100% de grasa sólida (acortamiento), emulsiones sólidas hechas con diferentes concentraciones de manteca (32%, 56%) y mezclas de sacarosa grasa cuando la concentración de sacarosa fue baja en ratas. acceso diario limitado, así como ratas con acceso limitado esporádico a los alimentos sabrosos [116, 121]. Por lo tanto, la naltrexona fue eficaz para reducir el consumo de alimentos grasos independientemente de la condición de acceso. Por el contrario, las ratas de atracón y de control que consumían sacarosa eran sensibles a los efectos reductores de la ingesta de naltrexona. Específicamente, la naltrexona redujo la ingesta de 3.2% y 10% de soluciones de sacarosa en ratas con acceso limitado esporádico, pero no en ratas con acceso diario limitado [118]. Esto es consistente con otros informes que indican la participación de los receptores de opioides en el consumo de alimentos azucarados de tipo compulsivo en ratas [76, 78, 89] así como en humanos [154]. Por lo tanto, si bien el bloqueo de los receptores de opioides reduce efectivamente el consumo de sustancias grasas en condiciones de tipo no compulsivo y de tipo compulsivo, los opioides pueden tener un papel único en el consumo de tipo alimenticio de alimentos ricos en azúcar.

En conjunto, los resultados anteriores sugieren que el atracón puede estar mediado por la supersensibilidad al receptor de opioides (posiblemente como resultado de la liberación repetida de opioides endógenos debido a la ingesta de alimentos sabrosos, que libera opioides endógenos [155–160]. Esto es análogo a la adicción a los opiáceos donde los opiáceos, no los alimentos sabrosos, inundan el cerebro con la estimulación de opiáceos endógenos, lo que da como resultado una disminución del receptor compensatorio [150–152]. Cabe destacar que se sabe que los adictos en abstinencia consumen demasiado azúcar, como un sustituto de las acciones de los opiáceos en el cerebro. Su impulso por el azúcar es tal que puede conducir a la obesidad y la desregulación de la glucosa [161–163]. Por lo tanto, apuntar a los tratamientos contra el antojo utilizados en la adicción a los opiáceos puede resultar beneficioso en el tratamiento de atracones (por ejemplo, con buprenorfina [164], buprenorfina / naloxona [165], D-fenilalanina / L-aminoácidos / naloxona [163]). La identificación de marcadores genéticos que son comunes entre la adicción a los opiáceos y la alimentación compulsiva (en lugar de la obesidad) también puede acelerar el progreso del tratamiento. El apoyo a esta idea ha sido proporcionado por estudios clínicos en los que se ha reducido la unión del receptor mu de la ínsula en pacientes con bulimia nerviosa [166] y se informó una mayor frecuencia de la variante A118G del receptor mu (implicada en la recompensa y la adicción) entre los sujetos obesos BED frente a los obesos no BED [17].

Acetilcolina (ACh)

Un aumento en la ACh extracelular se ha asociado con el inicio de la saciedad [167]. En el modelo de adicción al azúcar, las ratas que consumen azúcares desarrollan un retraso en el aumento de ACh, lo que puede ser una de las razones por las que el tamaño de la comida de atracón aumenta con el tiempo [77]. Las neuronas colinérgicas de Accumbens también parecen tener un papel en los comportamientos aversivos. Los signos de comportamiento de la abstinencia de drogas suelen ir acompañados de alteraciones en el equilibrio DA / ACh en la NAc; DA disminuye mientras ACh aumenta. Este desequilibrio se ha demostrado durante la abstinencia de varias drogas de abuso, incluida la morfina, la nicotina y el alcohol [168–170]. Las ratas que se alimentan de azúcar también muestran este desequilibrio neuroquímico en DA / ACh durante la extracción. Este resultado se produce tanto cuando a las ratas se les da naloxona para precipitar la abstinencia de tipo opiáceo [22] y después de 36 h de privación de alimentos [19].

La serotonina

Hoebel y sus colegas realizaron estudios seminales en ratas que ayudaron a sentar las bases para que la serotonina fuera un objetivo en el tratamiento de la alimentación anormal [171, 172]. En el modelo HD + Stress, la fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que está aprobado para el tratamiento de la bulimia, redujo la ingesta de ratas HD + noStress tan potentemente como el atracón de ratas HD + Stress en 2 h. En 4 h después del tratamiento, la fluoxetina todavía era efectiva en las ratas que comían en exceso, pero no en los controles de HD + sin estrés [53]. Por lo tanto, una EH puede imponer cambios duraderos en la regulación de la saciedad, una función clave de la serotonina, a pesar del peso corporal normal. Se sabe que el estrés incrementa de manera transitoria los niveles de serotonina sináptica, lo que puede explicar la eficacia anoréxica prolongada de la fluoxetina observada en las ratas con estrés HD + [53]. A la inversa, la fluoxetina es ineficaz para reducir la alimentación de tipo compulsivo si las ratas tienen un balance energético negativo, posiblemente debido a una serotonina sináptica insuficiente para la acción del ISRS [173]. Además, la fluoxetina ejerció el efecto anoréxico más fuerte en ratas con acceso esporádico extendido (24h) a alimentos palatables en relación con ratas con HD que nunca tuvieron alimentos palatables o los tenían todos los días [54]. Por lo tanto, el papel de los alimentos sabrosos intermitentes para interactuar con una EH para interrumpir la función de la serotonina no debe ser subestimado.

Receptores de GABA y Glutamato

El receptor GABA-B ha captado atención en la última década debido a la capacidad de los agonistas para reducir la autoadministración de fármacos en estudios con animales, y por su potencial en el tratamiento de trastornos por uso de sustancias [174, 175]. En el modelo de acceso limitado, el aglista de GABA-B baclofeno redujo la ingesta de manteca, así como las emulsiones sólidas altas en grasa (56%), en ratas con acceso breve tanto diario como esporádico a dosis que estimulan o no tienen efecto en la ingesta de chow El116, 121]. Por el contrario, el baclofeno no tuvo efecto en la ingesta de tres soluciones diferentes de sacarosa (3.2%, 10%, 32%) en ratas con acceso limitado esporádico o diario [121]. Cuando la grasa y la sacarosa se mezclaron, el baclofeno redujo la ingesta en ratas con acceso esporádico o diario cuando la concentración de sacarosa fue baja (3.2%, 10%) pero no tuvo efecto en ninguno de los grupos cuando la concentración de sacarosa fue alta (32%) [118]. Otros resultados han sido reportados por otros. Por ejemplo, el baclofeno no redujo el consumo de un alimento sabroso que contiene 40% de grasa y ∼16% de sacarosa en un modelo de ratón de comer en exceso [112]. En el trabajo informado por Hoebel y sus colegas, el baclofeno redujo el consumo de manteca vegetal en ratas con acceso diario a 2-h, pero no tuvo efecto en la ingesta de una solución de azúcar [111]. Por lo tanto, los efectos reductores de la ingesta de baclofeno en ratas parecen ser específicos de los alimentos con alto contenido de grasa, y la eficacia se ve atenuada por el aumento de las concentraciones de azúcar.

Sin embargo, ensayos clínicos recientes sugieren la utilidad potencial del baclofeno en el tratamiento de la ingesta compulsiva [176, 177]. Específicamente, el baclofeno redujo significativamente el tamaño del atracón en etiqueta abierta [176] así como estudios controlados con placebo [177]. Los tipos de alimentos consumidos y la composición de macronutrientes de los atracones no se evaluaron en esos ensayos. Sin embargo, los datos de ratas sugieren que el baclofeno puede resultar más efectivo para aquellas personas que consumen principalmente alimentos grasos que no tienen un alto contenido de azúcar.

El trabajo con el fármaco topiramato indica que los cambios funcionales en los receptores de GABA-A y glutamato pueden ser la base de una alimentación de tipo compulsivo producida por una EH y el estrés. Usando su modelo modificado HD + Stress, Cifani et al. encontró que, mientras que la fluoxetina y la sibutramina suprimían la ingesta compulsiva, solo el topiramato redujo de forma selectiva la ingesta en el grupo de estrés con HD + sin afectar el consumo en los grupos de control puro, solo estrés y solo HD [60]. Los autores sospechan que pueden ser propiedades anti-deseo de topiramato promovidas por su activación de los receptores GABA-A y la inhibición de los receptores de AMPA / kainato glutamato que suprimieron selectivamente la ingesta de tipo compulsivo [60, 178]. Al pasar por alto su desafortunado perfil de efectos secundarios altos, el topiramato ha sido eficaz para reducir el atracón clínicamente [179]. Sin embargo, los resultados de los roedores son valiosos porque sugieren la neurobiología única creada por la interacción de la restricción calórica pasada, el estrés y los alimentos sabrosos para alterar el control cerebral de la alimentación. Se justifican investigaciones adicionales sobre el papel de GABA y el glutamato en el atracón.

Eje HPA

Además de la influencia aparentemente fuerte que tiene una HD en la alimentación compulsiva posterior, la evidencia reciente también sugiere que la alimentación compulsiva puede reducir el estrés, lo que hace que sea más difícil extinguir el comportamiento compulsivo. Bart Hoebel hizo la predicción temprana de que "la liberación de DA inducida por el estrés puede facilitar los circuitos en el NAc y otros sitios que procesan estímulos y respuestas de alimentación" ([57], pág. 182). De hecho, se ha demostrado que el estrés, y específicamente el CORT, aumenta la liberación de DA en la NAc [58, 59]. Como se mencionó anteriormente, los niveles elevados de CORT son un marcador hormonal de ratas que comen compulsivamente en el modelo HD + Stress [41, 61]. Cifani et al., Observaron niveles elevados de CORT utilizando su versión modificada del modelo HD + Stress [60, 90]. Se ha demostrado que la ingesta aceptable de alimentos reduce la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) [114, 180, 181]. En ratones, la restricción de energía puede aumentar la sensibilidad a los factores estresantes (acompañada de una mayor liberación de CORT) y puede aumentar la ingesta de una dieta alta en grasas en respuesta al estrés [182]. Es importante destacar que CORT también aumenta durante la eliminación de la dieta alta en grasas [2], ya que está en abstinencia de drogas adictivas [183]. Esto puede establecer un círculo vicioso similar al de la adicción de comer alimentos sabrosos cuando está estresado y luego sufrir las consecuencias de la abstinencia de alimentos sabrosos, un factor estresante en sí mismo [180].

Para abordar esto, Cottone et al. encontraron que las ratas con acceso intermitente a alimentos sabrosos provocan síntomas de abstinencia cuando no se dispone de alimentos sabrosos, los síntomas se revierten por el antagonismo del factor liberador de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés) receptores 1 [4]. El mismo proceso puede estar ocurriendo en los trastornos alimenticios caracterizados por atracones. En individuos obesos con niveles de BED, los niveles de cortisol son altos en comparación con los individuos obesos sin BED [184, 185]; los niveles de cortisol en la sangre en respuesta al estrés predicen una mayor ingesta de dulces [186]; y los niveles de cortisol en la saliva se correlacionan positivamente con la severidad del atracón compulsivo [187]. Además de activar las respuestas al estrés, CORT también está implicado en la motivación para buscar sustancias gratificantes [158, 188–190]. Por lo tanto, cualquier cosa que pueda detener este ciclo (p. Ej., La sustitución de alimentos sabrosos con una recompensa saludable y / o que apunte farmacológicamente a la activación de HPA) puede resultar terapéuticamente útil en el tratamiento de atracones al prevenir la recaída. Se necesita más investigación para determinar si la activación anormal de la hormona HPA para el estrés es un factor de riesgo preexistente para el atracón como un estudio sugiere que podría ser [185].

Aún así, las elevaciones de CORT en el modelo HD + Stress y en individuos con BED sugieren que la alimentación compulsiva relacionada con el estrés implica una disfunción en el eje HPA. Por lo tanto, apuntar a las hormonas del estrés puede ser efectivo en el tratamiento del atracón. La nociceptina / orfanina es un ligando endógeno del receptor opioide de la nociceptina (también conocido como OP4, ORL1). Sus acciones antiestrés y para mejorar el apetito, ambas reversibles por CRF, lo han denominado un antagonista funcional de CRF [191]. Curiosamente, las dosis bajas pero no altas reducen significativamente el atracón de ratas HD + Stress [192]. Aunque los investigadores describieron los efectos como "leves", sugiere que no debemos pasar por alto el enfoque del tratamiento de atracones con medicamentos que aumentan el apetito, si también pueden reducir farmacológicamente el estrés. Por lo tanto, la dosificación puede ser crítica. Una característica adicional atractiva de esta molécula es que, a diferencia de los antagonistas de CRF, puede estar ejerciendo efectos terapéuticos sin inhibir el eje HPA [191].

Salidroside es un glucósido en Rhodiola rosea L. (también conocida como Golden Root, Roseroot), una planta conocida en Europa Oriental y Asia por sus propiedades antiestrésicas "adaptogénicas" [193, 194]. En el modelo HD + Stress, las dosis de este compuesto no tuvieron efecto en la ingesta de comida sabrosa o palatable de ratas de control puro, solo estrés o solo HD, pero eliminaron completamente el consumo excesivo de alimentos palatables en el HD + estrés. ratas También porque no afectó la ingesta de ratas no cicladas cuando estaba saciada o privada de alimentos [62], el efecto no puede deberse a la supresión de un aumento general en la ingesta (inducido por el hambre o la palatabilidad) como es típico de los agentes serotoninérgicos [62]. Aunque el compuesto puede aumentar las monoaminas y B-endorfina, su efecto anti-atracón se atribuye a un embotamiento del estrés [195] ya que el compuesto también abolió la elevación CORT típica de estas ratas que comen compulsivamente [62]. El antagonismo directo de los receptores CRF-1 también puede ser un objetivo prometedor, dado que existe evidencia de que reducen la búsqueda de comida palatable inducida por el estrés en ratas [190, 196].

• Se describen tres modelos de rata de comer de forma compulsiva y sus resultados neuronales
• Los resultados asociados con el atracón son diferentes de los no atracados.
• Comer de forma compulsiva puede ocurrir independientemente de la obesidad.

Apoyo para los estudios descritos aquí proporcionados por MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Instituto de Penn State para la Diabetes y Obesidad (RLC), Asociación Nacional de Trastornos de la Alimentación (NMA) y DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) y Premio Laureate NEDA (MMB).

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