Comida recompensa, hiperfagia y obesidad (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenardy Andrew C. Shin

Dado el problema de la obesidad no disminuida, hay una creciente apreciación de expresiones como "mis ojos son más grandes que mi estómago", y estudios recientes en roedores y humanos sugieren que las vías de recompensa cerebral desreguladas pueden estar contribuyendo no solo a la adicción a las drogas sino también a un aumento en la ingesta de Alimentos sabrosos y finalmente obesidad. Después de describir el progreso reciente en la revelación de las vías neuronales y los mecanismos que subyacen a la recompensa de los alimentos y la atribución de la atención de incentivo mediante señales de estado interno, analizamos la posible relación circular entre la ingesta de alimentos aceptable, la hiperfagia y la obesidad. ¿Existen diferencias individuales preexistentes en las funciones de recompensa a una edad temprana, y podrían ser responsables del desarrollo de la obesidad en el futuro? ¿La exposición repetida a alimentos sabrosos provoca una cascada de sensibilización como en la adicción a las drogas y el alcohol? ¿Están alteradas las funciones de recompensa por los efectos secundarios del estado obeso, como el aumento de la señalización a través de las vías de estrés inflamatorio, oxidativo y mitocondrial? Responder estas preguntas tendrá un impacto significativo en la prevención y el tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades resultantes, así como los trastornos de la alimentación y la adicción a las drogas y el alcohol.

Los muchos placeres de comer.

La comida se suele experimentar como placentera y gratificante, y se ha especulado que la amabilidad inherente de la comida ha evolucionado para proporcionar la motivación necesaria para participar en este comportamiento crucial en entornos adversos y hostiles (94). Por lo tanto, la comida es un poderoso reforzador natural que compite con la mayoría de los otros comportamientos, en particular cuando un individuo está metabólicamente hambriento. El comportamiento ingestivo no se limita al acto de comer, sino que consiste en fases preparatorias, consumatorias y postconsumatorias (15). La evaluación hedónica y el procesamiento de la recompensa se llevan a cabo en cada una de estas tres fases de la conducta de ingesta y determinan críticamente su resultado.

En la fase preparatoria, antes de que se haga cualquier contacto oral con los alimentos, la expectativa de recompensa juega un papel fundamental. Esta fase se puede dividir en una fase de inicio (cambio de atención de otro comportamiento), una fase de adquisición (planificación, forrajeo) y una fase apetitiva (ver y oler los alimentos). La fase de iniciación es el proceso clave en el que se realiza una elección, selección o decisión para perseguir una actividad específica dirigida a un objetivo y no otra. El proceso de toma de decisiones responsable de cambiar la atención es fundamental para el campo moderno de la neuroeconomía, y la expectativa de recompensa es quizás el factor principal que determina el resultado de este proceso. La investigación sugiere que para hacer esta elección, el cerebro utiliza representaciones de la expectativa de recompensa y el requisito de esfuerzo / riesgo de experiencias anteriores para optimizar el costo / beneficio (76, 111, 118, 139, 148). Por lo tanto, la decisión de perseguir este nuevo objetivo depende en gran medida de esperar pero no consumir realmente la recompensa. El período de tiempo entre la toma de una decisión y la posibilidad de consumir la recompensa es la fase de adquisición. Esta fase solía ser bastante larga en nuestros antepasados ​​humanos y en los animales de vida libre de hoy, como, por ejemplo, lo ilustra la cabra montesa canadiense que desciende desde elevaciones más altas hasta el lecho del río más de cien millas para satisfacer su apetito por la sal. La expectativa de recompensa parece ser el principal factor para mantener la concentración durante este viaje. Durante la fase apetitiva, los atributos sensoriales inmediatos del objeto objetivo, como ver, oler y, en última instancia, saborear el primer bocado de la comida, comienzan a proporcionar la primera retroalimentación a su valor de recompensa previsto y pueden mejorar de forma aguda su poder motivador. Esta amplificación del apetito se refleja en la generación de respuestas de fase cefálica, conocidas anecdóticamente por los franceses como l'appetit vient en mangeant (el apetito crece con los primeros bocados). El primer bocado es también la última oportunidad para rechazar la comida si no cumple con las expectativas o es incluso tóxica.

La fase de consumo (comida) comienza cuando, según el primer bocado, se confirma o se supera la expectativa de recompensa inicial. Durante la comida, el placer directo e inmediato se deriva principalmente de las sensaciones gustativas y olfativas, conduciendo el consumo a lo largo de la comida hasta que dominan las señales de saciedad (166). La duración de la fase de consumo es muy variable, ya que toma solo unos minutos devorar una hamburguesa, pero puede tomar horas para saborear una comida de cinco platos. Durante comidas más largas, los alimentos ingeridos se involucran cada vez más en los procesos de recompensa postorales que interactúan con la recompensa oral.

La fase posconsumitiva comienza en la terminación de la comida y dura todo el camino hasta el próximo ataque ingestivo. Esta fase es probablemente la fase más compleja y menos entendida de la conducta ingestiva en términos de procesamiento de recompensa, aunque los mecanismos de saciedad y saciedad se han estudiado exhaustivamente y se ha identificado una larga lista de factores de saciedad. Como se mencionó anteriormente, los sensores de nutrientes en el tracto gastrointestinal y en otras partes del cuerpo también parecen contribuir a la generación de recompensa de alimentos durante y después de una comida (153). Los mismos receptores del sabor que se encuentran en la cavidad oral también se expresan en las células epiteliales intestinales (144) y en el hipotálamo (131). Pero incluso cuando todo el procesamiento del gusto se elimina por manipulación genética, los ratones aún aprenden a preferir el azúcar en lugar del agua, lo que sugiere la generación de recompensa de alimentos mediante procesos de utilización de la glucosa (44). En lugar del placer agudo de una comida sabrosa en la boca, hay una sensación general de satisfacción que permanece mucho tiempo después de la terminación, y lo más probable es que contribuya al poder de refuerzo de una comida. Además, en los seres humanos, las comidas a menudo están integradas en interacciones sociales agradables y en un ambiente agradable. Finalmente, saber que comer alimentos específicos o reducir la ingesta de calorías se verá recompensado por ser más saludable y vivir más tiempo puede generar otra forma de felicidad o recompensa.

Por lo tanto, una variedad de estímulos sensoriales y estados emocionales o sentimientos con perfiles temporales muy diferentes conforman la experiencia gratificante de comer, y las funciones neuronales subyacentes apenas comienzan a entenderse.

Mecanismos neuronales de las funciones de recompensa alimentaria: gustar y querer.

Así como no hay centro de hambre, no hay centro de placer en el cerebro. Dada la compleja participación del placer y la recompensa en los comportamientos ingestivos (y otros) motivados como se describe anteriormente, está claro que hay múltiples sistemas neuronales involucrados. Los sistemas neuronales activados al pensar en un plato favorito, saborear un dulce en la boca o reclinarse después de una comida saciante, probablemente son muy diferentes, aunque pueden contener elementos comunes. Identificar estas diferencias y elementos comunes es el objetivo final de los investigadores en el campo de la conducta ingestiva.

Quizás el proceso más accesible es el placer agudo generado por un caramelo en la boca. Incluso en la mosca de la fruta con su sistema nervioso primitivo, la estimulación de las neuronas gustativas con el azúcar se activa, mientras que la estimulación con una sustancia amarga inhibe, un par de neuronas motoras en el ganglio subesofágico, lo que lleva a una ingestión o rechazo vigoroso (68), que se suma a la creciente evidencia de que el gusto evolucionó como un sistema cableado que le dice al animal que acepte o rechace ciertos alimentos. En ratones con expresión transgénica del receptor para un ligando ordinariamente sin sabor en células receptoras de sabor dulce o amargo, la estimulación con el ligando produjo una fuerte atracción o evitación de soluciones dulces, respectivamente (197). Más notablemente, la quinina, un ligando amargo afín, produjo una fuerte atracción en ratones con la expresión de un receptor amargo en células receptoras de sabor dulce (114). Estos hallazgos sugieren que la forma más primitiva de gusto y disgusto ya puede ser inherente a los componentes de las vías gustativas periféricas. Como se demuestra en la rata decerebrada (70) y bebé anencefálico (171), expresión de la característica cara feliz al degustar dulces (11, 13) parece estar organizada neurológicamente dentro del tronco cerebral, lo que sugiere que el cerebro anterior no es necesario para la expresión de esta forma más primitiva de "afición" central (13). En los mamíferos, el tronco cerebral caudal es el equivalente al ganglio subesofágico, donde la retroalimentación sensorial directa de la lengua y el intestino se integra en los patrones motores básicos de la ingestión (166, 179). Por lo tanto, este circuito básico del tronco encefálico parece ser capaz de reconocer la utilidad y quizás la amabilidad de un estímulo del gusto e iniciar las respuestas de comportamiento apropiadas.

Sin embargo, incluso si parte de este comportamiento reflexivo guiado por el gusto primitivo está organizado dentro del tronco cerebral, está claro que los circuitos del tronco cerebral normalmente no actúan de forma aislada, sino que se comunican íntimamente con el cerebro anterior. Incluso en Drosophila, las células receptoras del sabor específico no hacen sinapsis directa con las neuronas motoras responsables de la salida del comportamiento guiado por el gusto (68), dejando muchas oportunidades para las influencias moduladoras de otras áreas del sistema nervioso. Claramente, para el impacto sensorial completo de los alimentos sabrosos y la sensación subjetiva de placer en los seres humanos, el gusto se integra con otras modalidades sensoriales, como el olfato y la sensación en la boca, en áreas del cerebro anterior, incluida la amígdala, así como la cortical sensorial primaria y de orden superior. áreas, incluyendo la corteza insular y orbitofrontal, para formar representaciones sensoriales de alimentos particulares (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Las vías neurales exactas a través de las cuales tales percepciones o representaciones sensoriales conducen a la generación de placer subjetivo ("agrado" de Berridge, ver Glosario) no son claros. Los estudios de neuroimagen en humanos sugieren que el placer, medido por valoraciones subjetivas, se computa en partes de la corteza orbitofrontal y quizás insular (13, 99).

En los animales, solo los componentes subconscientes del placer (el “agrado” central de Berridge) y la aversión son accesibles experimentalmente, y uno de los pocos paradigmas de prueba específicos es la medición de expresiones orofaciales positivas y negativas cuando se prueban estímulos placenteros (típicamente dulces) o aversivos (11). Usando este método, Berridge y sus colegas (12, 122) han demostrado hotspots de placer ("gusto") mediado por receptores opioides μ, estrechamente circunscritos, en la cáscara del núcleo accumbens y el pálido ventral. Recientemente hemos demostrado que la inyección en el núcleo accumbens de un antagonista del receptor μ-opioide suprimió de forma transitoria tales reacciones orofaciales hedónicas positivas provocadas por sacarosa (158). En conjunto, los hallazgos sugieren que la señalización opioide μ endógena en el núcleo accumbens (estriado ventral) está involucrada de manera crítica en la expresión de "agrado". Debido a que la salida conductual medida está organizada dentro del tronco cerebral, el hotspot ventral del "estriado" del estriado debe comunicarse de alguna manera con este circuito reflejo básico, pero las vías de comunicación no están claras.

Una de las preguntas clave es cómo la motivación para obtener una recompensa se traduce en acción (113). En la mayoría de los casos, la motivación llega a buen término al buscar algo que ha generado placer en el pasado, o en otras palabras, al querer lo que le gusta. La señalización de dopamina dentro del sistema de proyección de dopamina mesolímbica parece ser un componente crucial de este proceso. La actividad fásica de las proyecciones neuronales de la dopamina desde el área tegmental ventral al núcleo accumbens en el estriado ventral está específicamente involucrada en el proceso de toma de decisiones durante la fase preparatoria (apetitiva) de la conducta ingestiva (26, 148). Además, cuando en realidad se consumen alimentos sabrosos como la sacarosa, se produce un aumento sostenido y dependiente del dulzor en los niveles de dopamina y la rotación de núcleos accumbens (75, 80, 165). La señalización de dopamina en el núcleo accumbens por lo tanto parece desempeñar un papel tanto en la fase preparatoria como en la de consumo de un ataque ingestivo. La cáscara del núcleo accumbens es, por lo tanto, parte de un bucle neural que incluye el hipotálamo lateral y el área tegmental ventral, con las neuronas de orexina jugando un papel clave7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Este bucle es probablemente importante para la atribución de la atención de incentivo a los objetos de la meta por las señales de estado metabólico disponibles para el hipotálamo lateral, como se explica a continuación.

En resumen, aunque ha habido intentos recientes excelentes para separar sus componentes, el concepto funcional y los circuitos neuronales que subyacen a la recompensa de los alimentos aún están mal definidos. Específicamente, no se comprende bien cómo se calculan e integran la recompensa, generada durante la anticipación, la consumación y la saciedad. Será necesaria una investigación futura con técnicas modernas de neuroimagen en humanos y análisis neuroquímicos invasivos en animales para una comprensión más completa. Quizás el paso de procesamiento más importante en la traducción de tales representaciones sensoriales en acciones sea la atribución de lo que Berridge denomina "atención de incentivo". Este mecanismo permite a un animal hambriento saber que necesita calorías o un organismo carente de sal para saber que necesita sal. La modulación de los procesos hedónicos por el estado metabólico se discute a continuación.

Modulación a través del hipotálamo.

Dentro del hipotálamo, se pensó originalmente que el núcleo arqueado con sus neuronas neuropéptido Y y proopiomelanocortina desempeñaba un papel exclusivo en la integración de señales metabólicas. Pero claramente, los receptores de leptina están ubicados en otras áreas hipotalámicas como los núcleos ventromedial, dorsomedial y premamilar, así como en las áreas laterales y perifornicales donde probablemente contribuyen a los efectos de la leptina en la ingesta de alimentos y el gasto energético (101, 102). Desde hace tiempo se sabe que la estimulación eléctrica del hipotálamo lateral provoca la ingesta de alimentos y que las ratas aprenden rápidamente a autoadministrarse la estimulación eléctrica (83, 183). Las señales metabólicas modulan el umbral de estimulación para la autoestimulación y alimentación inducidas por el hipotálamo lateral (16, 17, 20, 64, 81–83, 89). Investigaciones recientes muestran que las neuronas hipotalámicas laterales que expresan orexina (77, 199) y otros transmisores como la neurotensina (101, 107) proporcionan información modulatoria a las neuronas de dopamina del cerebro medio que se sabe que son actores cruciales para traducir la motivación en acción (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Las neuronas de Orexin pueden integrar varias señales de estado metabólico, como leptina, insulina y glucosa (2, 25, 51, 107, 160). Además de las neuronas de dopamina del cerebro medio, las neuronas de orexina se proyectan ampliamente tanto en el cerebro anterior como en el cerebro posterior. En particular, un bucle hipotalámico-tálamo-estriado que involucra proyecciones de orexina al núcleo paraventricular del tálamo e interneuronas del estriado colinérgico (93), y proyecciones de orexina a áreas motoras oromotoras y autonómicas en el tronco cerebral caudal (6). Todas estas proyecciones estratégicas colocan a las neuronas oralaxinas hipotalámicas laterales en una posición ideal para vincular las necesidades internas con las posibilidades ambientales para tomar decisiones de adaptación óptimas.

Modulación del "deseo" a través del sistema de dopamina mesolímbica.

Se han acumulado pruebas considerables recientemente para una modulación directa de las neuronas de dopamina del cerebro medio por señales del estado metabólico. Después de la demostración inicial de que las inyecciones de leptina e insulina directamente en esta área del cerebro suprimieron la expresión de la preferencia de lugar condicionada por los alimentos (61), otros estudios demostraron que tales inyecciones de leptina disminuían la actividad de la neurona dopamina y suprimían de forma aguda la ingesta de alimentos, mientras que la caída adenovírica de los receptores de leptina específicamente en el área tegmental ventral (VTA) daba como resultado una mayor preferencia por la sacarosa y una ingesta sostenida de alimentos palatables (84). En contraste, la acción de la grelina directamente dentro del VTA parece activar las neuronas de la dopamina, aumentar el volumen de negocios de la dopamina y aumentar la ingesta de alimentos (1, 88, 116). Juntos, estos hallazgos sugieren que parte de la unidad orexigénica de la grelina y la unidad anorexigénica de la leptina se logra mediante la modulación directa de las funciones de búsqueda de recompensa mediadas por las neuronas de la dopamina del cerebro medio. Sin embargo, esta modulación puede ser más compleja, ya que los ratones deficientes en leptina (ausencia de señalización del receptor de leptina) exhiben una actividad de neurona de dopamina suprimida en lugar de aumentada [como se espera de los experimentos de eliminación viral en ratas (84)], y la terapia de reemplazo de leptina restableció la actividad de la neurona dopamina normal, así como la sensibilización locomotora inducida por anfetamina (63). Además, en ratas normales, la leptina promueve la actividad de tirosina hidroxilasa y el flujo de dopamina mediado por anfetamina en el núcleo accumbens (119, 124). Esto abre la interesante posibilidad de que un sistema de señalización de dopamina mesolímbica suprimida (en lugar de uno hiperactivo) esté asociado con el desarrollo de hiperfagia compensatoria y obesidad, como lo propone la hipótesis de deficiencia de recompensa que se analiza en la siguiente sección principal. Bajo este escenario, se esperaría que la leptina aumente la eficiencia de la señalización de la dopamina en lugar de suprimirla.

Modulación del "gusto" a través del procesamiento sensorial, la representación cortical y los controles cognitivos.

Como se explicó anteriormente, la información visual, olfativa, gustativa y de otro tipo relacionada con los alimentos converge en asociación polimodal y áreas relacionadas, como la corteza orbitofrontal, la ínsula y la amígdala, donde se cree que forman representaciones de la experiencia con alimentos para guiar el presente y el futuro. comportamiento. Estudios recientes sugieren que la sensibilidad de estos canales sensoriales y la actividad dentro de la corteza orbitofrontal, la amígdala y la ínsula están moduladas por señales de estado metabólico.

En roedores, se ha demostrado que la ausencia de leptina aumenta y la adición de leptina para amortiguar el sabor periférico y la sensibilidad olfativa (66, 90, 157). La leptina también puede modular el procesamiento sensorial en los pasos más altos del procesamiento gustativo y olfativo, como lo indica la presencia de receptores de leptina y la expresión de Fos inducida por leptina en el núcleo del tracto solitario, el núcleo parabrachial, el bulbo olfatorio y las cortezas de roedores insulares y piriformes (53, 74, 86, 112, 159).

En la corteza orbitofrontal y la amígdala de los monos, las neuronas individuales que responden al sabor de nutrientes específicos como la glucosa, los aminoácidos y la grasa fueron moduladas por el hambre de una manera sensorial específica (137, 138, 140, 141). De manera similar, la simpatía subjetiva en humanos se codificó por la actividad neural en el córtex orbitofrontal medial según lo medido por MRI funcional (fMRI) y se sometió a la saciedad sensorial específica, una forma de devaluación del reforzador (45, 100, 117, 135).

También mediante la medición por RMN, se demostró que los cambios inducidos por el gusto en la activación neuronal se produjeron en varias áreas de la corteza insular y orbitofrontal humana y, preferentemente, en el hemisferio derecho (164). Al comparar el estado de ayuno versus alimentación, la privación de alimentos aumentó la activación de las áreas de procesamiento sensorial visual (corteza occipitotemporal) y gustativa (corteza insular) por la vista y el sabor de la comida (181). En otro estudio, las imágenes de alimentos que provocaron una fuerte activación de la corteza visual y premotora, el hipocampo y el hipotálamo en condiciones eucalóricas, provocaron una activación mucho más débil después de 2 días de sobrealimentación (30). En un estudio reciente que exploró las consecuencias neurológicas funcionales de la dieta en humanos obesos, se encontró que después de una pérdida de peso corporal 10 inducida por la dieta, los cambios neuronales inducidos por señales visuales de los alimentos aumentaron significativamente en varias áreas del cerebro que trataban con sensores sensoriales de orden superior percepción y procesamiento de la memoria de trabajo, incluida un área en el giro temporal medio involucrada en el procesamiento visual de orden superior (142). Estas dos diferencias inducidas por la pérdida de peso se revirtieron después del tratamiento con leptina, lo que sugiere que la baja leptina sensibiliza las áreas del cerebro que responden a las señales de los alimentos. La activación neural en el núcleo accumbens provocada por los estímulos visuales de los alimentos es muy alta en los adolescentes con deficiencia de leptina y retorna rápidamente a los niveles normales tras la administración de leptina (57). En el estado deficiente de leptina, la activación del núcleo accumbens se correlacionó positivamente con las calificaciones de gusto por el alimento que se muestra en las imágenes tanto en estado de ayuno como de alimentación. Incluso los alimentos considerados blandos en condiciones normales (con leptina en estado de saciedad) se agradaron mucho en ausencia de señalización de leptina. Después del tratamiento con leptina en estos pacientes con deficiencia de leptina y en sujetos normales, la activación del núcleo accumbens solo se correlacionó con las calificaciones de agrado en el estado de ayuno (57).

Además, la actividad neuronal en áreas del cerebro que se cree que está involucrada en el procesamiento cognitivo de representaciones de alimentos como la amígdala y el complejo del hipocampo está modulada por la leptina (78, 79, 105) y grelina (27, 50, 92, 109, 147, 189). Por lo tanto, es bastante claro que los procesos de evaluación hedónica subconsciente y la experiencia subjetiva de lo agradable en animales y humanos están modulados por el estado interno.

En resumen, las señales del estado metabólico afectan a casi todos los procesos neuronales involucrados en la obtención, el consumo y el aprendizaje de los alimentos. Por lo tanto, es poco probable que los mecanismos que atribuyen la prominencia de incentivo a los estímulos apetitivos se originen exclusivamente de las áreas sensibles al nutriente en el hipotálamo mediobasal. Más bien, este proceso de mantenimiento de la vida se organiza de manera redundante y distribuida.

¿Las diferencias genéticas y otras preexistentes en las funciones de recompensa causan obesidad?

Una premisa fundamental aquí es que el acceso ilimitado a alimentos sabrosos conduce a la sobredosis hedónica y, eventualmente, a la obesidad, denominada hipótesis de la gula por simplicidad. Esta hipótesis está respaldada por numerosos estudios en animales que demuestran una mayor ingesta de alimentos sabrosos y el desarrollo de la obesidad, llamada obesidad inducida por la dieta (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). También hay muchos estudios en humanos que muestran los efectos agudos de la manipulación de la palatabilidad, la variabilidad y la disponibilidad de alimentos (191, 192), aunque pocos estudios controlados muestran efectos a largo plazo sobre el balance energético (120, 134).

En su forma más pura, la hipótesis de la gula no requiere que las funciones de recompensa sean anormales; solo requiere que las condiciones ambientales sean anormales (mayor acceso a alimentos sabrosos y exposición a señales). Aunque la presión ambiental indudablemente empuja a la población general a una mayor ingesta de alimentos y peso corporal, esta explicación simple no tiene en cuenta el hecho de que no todos los sujetos expuestos al mismo ambiente tóxico aumentan de peso. Esto sugiere que las diferencias preexistentes hacen que algunas personas sean más vulnerables al aumento de la disponibilidad de alimentos sabrosos y señales de alimentos, y la pregunta crucial es cuáles podrían ser estas diferencias. Aquí argumentamos que las diferencias en las funciones de recompensa son responsables, pero es igualmente posible que las diferencias en la forma en que el sistema homeostático maneja la ingesta hedónica sean importantes. Bajo este escenario, un individuo mostraría todos los signos de sobrealimentación hedónica aguda, pero el regulador homeostático (u otros mecanismos que causan un balance de energía negativo) podría contrarrestar este efecto a largo plazo.

Las diferencias preexistentes podrían determinarse por alteraciones genéticas y epigenéticas, y por experiencias de la vida temprana a través de la programación del desarrollo. Entre los genes 20 o más importantes (evidencia clara de al menos dos estudios independientes) relacionados con el desarrollo de la obesidad (129), ninguno está directamente implicado en mecanismos conocidos de funciones de recompensa. Sin embargo, debido a que el efecto combinado de estos genes solo representa menos del ∼5% de la obesidad humana, es muy probable que aún no se hayan descubierto muchos genes importantes, algunos de los cuales podrían operar dentro del sistema de recompensa.

Existe una gran cantidad de literatura que demuestra las diferencias en las funciones de recompensa entre los animales magros y obesos y los humanos (40, 162, 173, 174). Dichas diferencias podrían existir antes del desarrollo de la obesidad o podrían ser secundarias al estado obeso, pero pocos estudios han tratado de disociar estos dos mecanismos. También es importante tener en cuenta que las diferencias preexistentes en las funciones de recompensa no se traducen automáticamente en obesidad más adelante en la vida.

La comparación de sujetos delgados y obesos que portan diferentes alelos de los genes del receptor D2 de la dopamina o del receptor opioide μ revela diferencias en el comportamiento y las respuestas neuronales a los alimentos sabrosos (39, 40, 60, 172). En líneas criadas selectivamente de ratas propensas a la obesidad y resistentes a la obesidad, se han informado varias diferencias en la señalización de la dopamina mesolímbica (41, 65), pero la mayoría de estos estudios utilizaron animales adultos, ya obesos. En un solo estudio preliminar se observó una diferencia a una edad temprana (65), por lo que no está claro si las diferencias en las funciones de recompensa son preexistentes y genéticamente determinadas o adquiridas por la exposición a estímulos alimentarios sabrosos y / o secundarios al estado obeso. Debido a que las ratas propensas a la obesidad desarrollan cierto grado de obesidad incluso en la dieta regular del chow, tampoco está claro hasta qué punto la diferencia genética depende de la disponibilidad de una dieta sabrosa versus chow, para expresarse fenotípicamente (genes de susceptibilidad). La señalización de dopamina mesolímbica también se suprime severamente en pacientes con deficiencia de leptina ob / ob ratones y rescatados por reemplazo de leptina sistémica (63). Sin embargo, en seres humanos con deficiencia de leptina, la actividad neuronal en el núcleo accumbens provocada al ver imágenes de alimentos sabrosos se exageró en ausencia de leptina y se eliminó después de la administración de leptina (57). Además, la neuroimagen con PET mostró una disponibilidad reducida del receptor D2 de dopamina, principalmente en el estriado dorsal y lateral, pero no ventral (187). Sobre la base de esta última observación, se acuñó la hipótesis de la deficiencia de recompensa, lo que sugiere que el aumento de la ingesta de alimentos es un intento de generar más recompensa en compensación por la reducción de la señalización de dopamina mesolímbica (19, 128, 187). Claramente, se necesita evidencia no confundida por las diferencias en los sujetos y la metodología para tener claridad en la comprensión de cómo la señalización de la dopamina mesolímbica está involucrada en la hiperfagia de alimentos sabrosos y el desarrollo de la obesidad.

Además de los mecanismos genéticos, epigenéticos y no genéticos clásicos (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) también podría ser potencialmente responsable de las diferencias en los circuitos de recompensa neural y comportamientos de recompensa a una edad temprana, predisponiendo a la hiperfagia y la obesidad en el futuro. Dichos efectos se demuestran mejor en ratones consanguíneos o gemelos idénticos C57 / BL6J genéticamente idénticos. En uno de esos estudios, solo la mitad de los ratones machos C57 / BL6J se volvieron obesos con una dieta rica en grasas y sabrosa (55), pero las funciones de recompensa no fueron evaluadas.

En resumen, las diferencias en la señalización de la dopamina mesolímbica están más fuertemente implicadas en la alteración de los comportamientos alimenticios anticipatorios y la consumación y la obesidad. Sin embargo, todavía no está claro en qué medida las diferencias preexistentes y / o los efectos secundarios determinan estas alteraciones de comportamiento y causan obesidad. Sólo los estudios longitudinales en poblaciones genéticamente definidas proporcionarán respuestas más concluyentes.

¿La exposición repetida a los alimentos adictivos cambia los mecanismos de recompensa y conduce a un desarrollo acelerado de la obesidad?

Hay una discusión acalorada sobre las similitudes entre la adicción a los alimentos y las drogas (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Mientras que el campo de la adicción a las drogas tiene una larga tradición (por ejemplo, Refs. 96, 132), el concepto de adicción a la comida todavía no es generalmente aceptado, y sus mecanismos de comportamiento y neurológicos siguen siendo oscuros. Es bien sabido que la exposición repetida a drogas de abuso causa cambios neuroadaptativos que conducen a elevaciones en los umbrales de recompensa (recompensa reducida) que conducen a la ingesta acelerada de drogas (4, 87, 96, 97, 110, 145). La pregunta aquí es si la exposición repetida a alimentos sabrosos puede llevar a cambios neuroadaptativos similares en el sistema de recompensa de alimentos y la dependencia del comportamiento (ansia de alimentos sabrosos y síntomas de abstinencia) y si esto es independiente de la obesidad que generalmente se produce después de una exposición prolongada a alimentos palatables. . La limitada información disponible sugiere que el acceso repetido a la sacarosa puede regular la liberación de dopamina (5) y transportador de dopamina (9), y cambiar la disponibilidad de receptores de dopamina D1 y D2 (5, 8) en el núcleo accumbens. Estos cambios pueden ser responsables de la escalada observada del atracón de sacarosa, la sensibilización cruzada a la actividad locomotora inducida por anfetaminas, los síntomas de abstinencia, como el aumento de la ansiedad y la depresión (5), así como la reducción de la eficacia de refuerzo de los alimentos normales (33). Para los alimentos que no son dulces y que no son dulces (típicamente los alimentos con alto contenido de grasa), hay pruebas menos convincentes del desarrollo de la dependencia (21, 31), aunque el acceso intermitente al aceite de maíz puede estimular la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (106).

En ratas Wistar, la exposición a una dieta sabrosa de la cafetería dio lugar a una hiperfagia sostenida durante los días 40 y el umbral de autoestimulación eléctrica hipotalámica lateral aumentó en paralelo al aumento de peso corporal (89). Una insensibilidad similar del sistema de recompensa se observó previamente en ratas adictas, autoadministración de cocaína intravenosa o heroína (4, 110). Además, la expresión del receptor D2 de la dopamina en el estriado dorsal se redujo significativamente en paralelo al empeoramiento del umbral de recompensa (89), a niveles encontrados en ratas adictas a la cocaína (35). Curiosamente, después de 14 días de abstinencia de la dieta sabrosa, el umbral de recompensa no se normalizó a pesar de que las ratas eran hipofágicas y perdieron un body10% de peso corporal (89). Esto contrasta con la normalización relativamente rápida (∼48 h) en los umbrales de recompensa en ratas que se abstienen de la autoadministración de cocaína (110) y puede indicar la presencia de cambios irreversibles causados ​​por el alto contenido de grasa de la dieta (consulte la siguiente sección). Dada la observación de que los adictos a la cocaína y los sujetos humanos obesos exhiben una baja disponibilidad de D2R en el cuerpo estriado dorsal (190), estos hallazgos sugieren que la plasticidad de la dopamina debido al consumo repetido de alimentos sabrosos es algo similar a la debida al consumo repetido de drogas de abuso.

Como con la droga (71, 96, 156) y alcohol (18, 185) la adicción, la abstinencia de la sacarosa puede causar antojo y síntomas de abstinencia (5), conduciendo eventualmente al comportamiento de recaída (72, 73). Se piensa que la abstinencia incuba más cambios neuronales y moleculares (28, 185), facilitando la recuperación evocada de los programas de comportamiento automatizados. Por lo tanto, el comportamiento de recaída ha sido objeto de una intensa investigación, ya que es clave para interrumpir el ciclo adictivo y prevenir una mayor dependencia en espiral (156). Poco se sabe cómo afecta esta incubación al "gusto" y al "deseo" de los alimentos sabrosos y cómo interactúa con la obesidad, y el diagrama esquemático de Es un intento de delinear las principales vías y procesos.

 

Higo. 3.

Representación conceptual de los mecanismos en hiperfagia inducida por alimentos palatables. Un ambiente de abundancia favorece la ingesta habitual de alimentos sabrosos que pueden acelerar a un estado similar al de una adicción cuando el procesamiento normal de la recompensa está corrompido por la hiperactividad ...

En resumen, las primeras observaciones en roedores sugieren que algunos alimentos sabrosos como la sacarosa tienen un potencial adictivo en ciertos modelos animales experimentales, ya que recapitulan al menos algunos criterios clave establecidos para las drogas y el alcohol. Sin embargo, se necesita mucha más investigación para obtener una imagen más clara del potencial de abuso de ciertos alimentos y las vías neuronales involucradas.

¿El estado obeso está cambiando los mecanismos de recompensa y acelerando el proceso?

La obesidad se asocia con sistemas de señalización desregulados, como la resistencia a la leptina y la insulina, así como a una mayor señalización a través de citoquinas proinflamatorias y vías activadas por estrés del retículo oxidativo y endoplasmático (3). Se está volviendo claro que el ambiente interno tóxico inducido por la obesidad no perdona al cerebro (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Se cree que la resistencia a la insulina cerebral inducida por la obesidad tiene un efecto directo sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, ahora también llamada diabetes tipo 3 (46, 47), así como otras enfermedades neurodegenerativas (161).

Varios estudios recientes dirigieron la atención al hipotálamo, donde las dietas ricas en grasas perturban la delicada relación entre las células gliales y las neuronas a través del aumento del retículo endoplásmico y el estrés oxidativo, lo que lleva a vías de respuesta al estrés con efectos generalmente citotóxicos (48, 121, 177, 198). Los efectos finales de estos cambios son la resistencia a la leptina y la insulina central y la regulación hipotalámica del equilibrio de la energía, lo que favorece aún más el desarrollo de la obesidad y, a su vez, la neurodegeneración. Sin embargo, estos efectos tóxicos no se detienen en el nivel del hipotálamo, sino que también pueden afectar las áreas del cerebro involucradas en el procesamiento de recompensas. El ratón obeso, deficiente en leptina, es mucho más sensible a la neurodegeneración inducida químicamente, como la degeneración del terminal nervioso de dopamina inducida por metanfetamina, como lo indica la reducción de los niveles de dopamina del estriado (170). La obesidad y la hipertrigliceridemia producen un deterioro cognitivo en los ratones, incluido el prensado de palanca reducido para recompensa de alimentos (59), y los estudios epidemiológicos muestran una asociación entre el índice de masa corporal y el riesgo de enfermedad de Parkinson y el deterioro cognitivo (85). Las ratas propensas a la obesidad que se convirtieron en obesas en chow regular o alimentadas con una dieta rica en grasas para no ganar peso corporal adicional mostraron una respuesta operante significativamente reducida (punto de ruptura de relación progresiva) para sacarosa, preferencia de lugar condicionada inducida por anfetaminas, y recambio de dopamina en el núcleo accumbens (41). Estos resultados sugieren que tanto la obesidad en sí como la dieta alta en grasas pueden causar alteraciones en la señalización de la dopamina mesolímbica y comportamientos de recompensa. Las posibles vías y mecanismos por los cuales las manipulaciones dietéticas y la obesidad podrían afectar los circuitos de recompensa neuronal se muestran en .

 

Higo. 4.

Efectos secundarios de la obesidad en los circuitos de recompensa y la regulación del equilibrio energético hipotalámico. Las dietas sabrosas y ricas en grasa pueden llevar a la obesidad con o sin hiperfagia. Aumento de la señalización del estrés inflamatorio, mitocondrial y oxidativo dentro de la ...

En resumen, parece claro que el ambiente tóxico interno inducido por la obesidad no se detiene a nivel del cerebro, y dentro del cerebro no se detiene en el circuito de recompensa. Al igual que las áreas del cerebro involucradas en la regulación del equilibrio energético homeostático, como el hipotálamo, y en el control cognitivo, como el hipocampo y el neocórtex, es probable que los circuitos de recompensa en las áreas corticolímbicas y otras se vean afectados por los cambios inducidos por la obesidad en las señales periféricas Señalización cerebral y local a través de vías de estrés inflamatorio, oxidativo y mitocondrial.

Damos las gracias a Laurel Patterson y Katie Bailey por la ayuda con la edición y a Christopher Morrison y Heike Muenzberg por muchas discusiones.