Frontal nutr. 2016; 3: 6.
Publicado en línea 2016 Feb 15. doi 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Introducción
Con la crisis mundial de la obesidad que sigue cobrando su precio, la demanda de soluciones ha aumentado. La discusión sobre la naturaleza frente a la nutrición y la biología frente a la psicología ha culminado en declarar la obesidad como una enfermedad por parte de algunas organizaciones médicas. Los factores ambientales y la predisposición genética, más que la responsabilidad personal, son los culpables, como ocurre con cualquier otra enfermedad. Esta visión implica que los procesos biológicos que regulan el peso corporal operan esencialmente en el reino inconsciente. Aunque esto ha sido aceptado por mucho tiempo para la llamada regulación homeostática del balance de energía, es menos claro para los controles hedónicos. Aquí, evaluamos críticamente la importante pregunta de cómo los modelos de roedores pueden ayudar a comprender la contribución de los procesos neuronales hedónicos a la regulación del peso corporal. Al observar los conceptos de recompensa, refuerzo, motivación, adicción al placer y sus mecanismos neuronales, en el contexto de la alimentación y el ejercicio, surge la nueva visión de que los controles homeostáticos y hedónicos están estrechamente relacionados entre sí y, a menudo, actúan al unísono en el nivel inconsciente para Lograr respuestas biológicamente adaptativas. Aunque la discusión de un punto de ajuste del peso corporal se ha descuidado en los últimos años, este tema se vuelve más urgente como un aspecto importante para el tratamiento eficaz de la obesidad.
Los mecanismos hedónicos superan la regulación homeostática
Cuando el peso corporal de los animales y los seres humanos se ve perturbado por períodos de subalimentación o sobrealimentación, regresa rápidamente a los niveles de pre-perturbación a través de un proceso denominado regulación homeostática que involucra los controles de la ingesta de energía y el gasto de energía (1, 2). El circuito hipotalámico básico que subyace a esta regulación se conoce desde hace mucho tiempo (3) y fue mucho más refinado, particularmente durante los últimos 20 años después del descubrimiento de la leptina. En resumen, dos poblaciones neuronales distintas en el hipotálamo mediobasal actúan como sensores de energía primaria y se conectan a una red compleja de circuitos efectores que controlan tanto la entrada de energía como la salida de energía de una manera biológicamente adaptativa [para una revisión, ver Ref. (4–7)].
Sin embargo, aunque la mayoría está de acuerdo con dicha regulación homeostática básica, ha habido mucha discusión sobre el nivel exacto de peso corporal defendido y los mecanismos involucrados (8–13). Claramente, no hay un punto fijo alrededor del cual las especies de mamíferos regulen su peso corporal. Más bien, es flexible, dependiendo de las condiciones internas y externas, incluidas la predisposición genética y epigenética, la disponibilidad de alimentos, la palatabilidad de los alimentos y otros factores ambientales (10). Esto se ilustra mejor con el punto de ajuste del peso corporal de los hibernadores que se puede variar de forma homeostática y defiende de manera homeostática (14).
Un factor que se cree que es muy importante para influir en el punto de ajuste del peso corporal individual es la alimentación hedónica, particularmente el cambio hacia un mayor peso corporal por alimentos altamente sabrosos y ricos en calorías. (Figura (Figura 1A) .1UNA). El ejemplo más claro de este cambio en el peso corporal defendido es la rata y el ratón obesos inducidos por la dieta de la cafetería (15). Aunque se sospecha que la mayor disponibilidad de alimentos altamente sabrosos y de gran densidad energética también es responsable de la epidemia actual de obesidad, es mucho más difícil de demostrar, debido a las dificultades para controlar estrictamente el equilibrio energético y las condiciones ambientales en los seres humanos durante largos períodos de tiempo. Tiempo como es posible en modelos animales. Una opinión ampliamente aceptada es que en individuos genéticamente y / o epigenéticamente susceptibles, el entorno alimentario obesogénico es capaz de establecer un nuevo punto de ajuste de peso corporal mayor que se defiende de manera similar contra el ayuno forzado y la sobrealimentación como en individuos con peso normal (11). Por lo tanto, uno de los problemas clave para comprender la regulación del peso corporal es la explicación neurológica de este cambio en el peso corporal defendido. ¿Cuáles son los mecanismos neuronales que permiten la disponibilidad y el sabor de los alimentos densos en energía para dominar el sistema de defensa homeostático básico? La comprensión de estos mecanismos podría llevar al desarrollo de fármacos o intervenciones conductuales más específicas en la lucha contra la obesidad.
El procesamiento hedónico es una parte integral del sistema regulador homeostático
La opinión de que los circuitos neuronales hedónicos y homeostáticos no son entidades separadas sino que forman parte del mismo sistema regulador está ganando terreno rápidamente. Esto se basa en la evidencia de la modulación bidireccional de las áreas cerebrales corticolímbicas mediante señales interoceptivas y del hipotálamo mediante señales exteroceptivas y sus correlatos cognitivos y emocionales (Figura (Figura 11B).
Modulación de abajo hacia arriba de los circuitos corticolímbicos de la cognición y la motivación mediante señales interoceptivas de disponibilidad de nutrientes
El control de abajo hacia arriba de los procesos hedónicos y cognitivos mediante señales internas no es una idea nueva. Dada la importancia crucial de los nutrientes para la supervivencia, es un atributo fundamental de la expresión del hambre y se remonta al comienzo de la evolución del sistema nervioso. Específicamente, el estado hambriento se caracteriza por un aumento en la atribución de la atención de incentivo (el mecanismo por el cual un objeto objetivo, como el alimento, se vuelve altamente deseado y deseable, un imán conductual), que se manifiesta neurológicamente por la actividad incrementada del sistema de dopamina mesolímbica (16–18). Lo que es nuevo, son algunos de los mensajeros y mecanismos neuronales que se muestran involucrados. Por ejemplo, ahora está claro que uno de los reguladores homeostáticos más eminentes del peso corporal, la leptina, modula el apetito actuando no solo sobre el hipotálamo sino también sobre los componentes del sistema de dopamina mesolímbica (19–22) y sobre el procesamiento sensorial olfativo y gustativo (23–25). De manera similar, muchas otras señales internas de disponibilidad de nutrientes, como la grelina, GLP-1 intestinal y PYY, y la insulina, así como la glucosa y la grasa, también actúan en parte sobre las estructuras corticolímbicas involucradas en los aspectos cognitivos y gratificantes del control de la ingesta de alimentos (26–36). Los efectos sobre las funciones cognitivas de estas hormonas son interesantes en el contexto de estudios en humanos que muestran alteraciones de las funciones cognitivas y metabólicas en pacientes obesos (37–39). Aunque aún no se conoce el vínculo común, una hipótesis principal sugiere que la disbiosis intestinal es el resultado de una interacción entre la nutrición subóptima, la microbiota intestinal y el sistema inmunitario innato con cambios posteriores en la señalización del intestino al cerebro y la integridad de la barrera hematoencefálica. son importantes (40–43).
Modulación descendente del regulador hipotalámico clásico mediante señales sensoriales, cognitivas y motivacionales
El otro impulsor de esta visión integrada es una nueva visión de la modulación descendente de los circuitos homeostáticos clásicos mediante el procesamiento cognitivo y emocional en sistemas corticolímbicos (44). Se cree que la ingesta de alimentos condicionada y inducida por señales es un mecanismo importante para que los humanos coman en exceso en un entorno obesogénico (45, 46) y ha sido estudiado en roedores durante bastante tiempo (47). Algunas de las vías relevantes involucradas en esta ingesta de alimentos dependiente de la cognición se han identificado en la rata al demostrar la dependencia de la amígdala y las proyecciones del hipotálamo prefrontal a lateral (48, 49). Más recientemente, se presentaron pruebas de la modulación descendente de las neuronas AGRP en el hipotálamo mediobasal, el epicentro de la regulación homeostática clásica. Se ha pensado que estas poderosas neuronas están controladas principalmente por hormonas y metabolitos circulantes en una forma relativamente lenta de cera y menguante en proporción con los estados de ayuno y alimentación. Mediante el uso de tecnología moderna, basada en genes específicos de neuronas, se demostró que la actividad de las neuronas AGRP también se controla segundo a segundo por la expectativa condicionada de la inminente ingesta de alimentos (50, 51). Este control sensorial y cognitivo externo agudo sobre la tasa de activación de las neuronas AGRP probablemente se logra mediante entradas directas o indirectas de varias áreas corticales y subcorticales como lo demuestra el rastreo viral retrógrado específico de las neuronas (52).
El control de la ingesta de alimentos y la regulación del balance energético es predominantemente subconsciente
Está claro que el circuito neural hipotalámico clásico responsable de la regulación homeostática del balance energético y el peso corporal, similar a la regulación homeostática de otras funciones corporales, como la glucosa en la sangre o la presión arterial, está funcionando en gran medida más allá de la conciencia, en el nivel inconsciente. Además, y como se discutió anteriormente, el mecanismo de sensibilización de incentivo mediante el cual las señales interoceptivas de agotamiento de energía, como la baja leptina, hacen que "deseen" el sistema de dopamina mesolímbico (16, 18, 53) también funciona en gran medida fuera de la conciencia como se demuestra en estudios de neuroimagen humana (54–56). Incluso en ausencia de hambre metabólica y señales de sensibilización interoceptivas asociadas, no parece necesario tener conciencia de la señal. Esto se ha demostrado en ratas con ingesta de alimentos condicionada inducida por señales (47, 48). Además, el cerebro humano puede aprender el valor de las recompensas monetarias y utilizarlo para la toma de decisiones sin el procesamiento consciente de señales contextuales (57). Aunque la toma de decisiones óptima requiere autocontrol, representada en la corteza prefrontal dorsolateral (58, 59), la transformación de la acción conductual impulsada por la recompensa no está bajo el control obligatorio de esta área del cerebro y, a menudo, restringe la libre voluntad de actuar (60). Finalmente, la actividad neuronal en ciertas áreas del cerebro puede estar ocurriendo varias veces antes de que los humanos tomen conciencia de su propia decisión (61, 62), lo que sugiere que gran parte de los procesos que conducen a una decisión se llevan a cabo en el nivel inconsciente.
El comportamiento ingestivo tanto en humanos como en roedores parece volverse particularmente resistente a los controles cognitivos cuando es altamente habitual (63, 64). En condiciones normales, la información sobre los posibles resultados es importante para las acciones dirigidas a la meta inducidas por señales que hacen que tales acciones sean sensibles a la devaluación. Sin embargo, el comportamiento habitual ya no depende de las expectativas de recompensa aprendidas y, por lo tanto, es en gran medida insensible a los mecanismos de devaluación de la recompensa (64, 65). Los circuitos neuronales que gobiernan los comportamientos no habituales están organizados de manera diferente a los de los comportamientos habituales o automáticos. Los comportamientos no habituales dependen en gran medida del estriado ventral (núcleo accumbens) y del córtex prefrontal ventromedial, mientras que los comportamientos habituales dependen más del estriado dorsolateral (65, 66). Los mecanismos de almacenamiento y recuperación de memoria también son diferentes para las acciones y comportamientos habituales frente a los no habituales. En distinción a las memorias declarativas que requieren una mente consciente, las memorias de procedimiento operan en gran medida por debajo del nivel de conciencia consciente y el almacenamiento está más distribuido (67–69). Como consecuencia, las memorias de procedimiento y las conductas ingestivas habituales que guían son relativamente resistentes al control cognitivo inhibitorio y a las funciones ejecutivas.
Conclusión
Los modelos animales han sido cruciales para diseccionar los complejos mecanismos que subyacen a la predisposición a la obesidad. Dado que la gran mayoría de los loci genéticos relacionados con la obesidad humana están asociados con funciones neuronales (70), no es sorprendente que los controles neuronales de la ingesta de alimentos y la regulación del balance energético sean un componente principal de estos mecanismos. Aunque la neuroimagen funcional en humanos también está comenzando a realizar contribuciones importantes, solo los enfoques más invasivos en roedores han sido capaces de proporcionar explicaciones mecanicistas. Como resultado, la tradicional dicotomía entre sistemas homeostáticos y no homeostáticos / hedónicos responsables del control del apetito y la regulación del peso corporal, aunque heurísticamente sigue siendo útil, ya no describe adecuadamente las extensas interacciones anatómicas y funcionales entre los dos sistemas. Además, gran parte de la salida de este sistema interactivo más grande es pasar por alto la conciencia. Las implicaciones de estos nuevos conocimientos son de gran alcance ya que guiarán no solo la investigación futura, sino también el diseño de terapias farmacológicas y conductuales para la obesidad y los trastornos de la alimentación.
Contribuciones de autor
HM y CM ayudaron a concebir la opinión, revisaron la literatura, escribieron partes del manuscrito y editaron la versión pre-final del manuscrito. EQ-C y SY participaron en discusiones sobre la idea original, revisaron partes de la literatura, escribieron partes del manuscrito y editaron el manuscrito pre-final. H-RB concibió la idea original para la opinión, discutió varios borradores del manuscrito con todos los coautores, investigó la literatura y escribió el manuscrito final.
Declaracion de conflicto de interes
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Oportunidades
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud, subvención DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) y DK081563 (CM).
Referencias
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