COMENTARIOS: Por uno de los mejores investigadores de adicciones del mundo. Este artículo compara y contrasta la adicción a la comida con la adicción química. Al igual que con otros estudios, encuentra que comparten los mismos mecanismos y vías cerebrales. Si una comida deliciosa puede causar adicción, Internet también puede potencialmente.
Michael Lutter * y Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 marzo; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Departamento de Psiquiatría, Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390
* A quién debe dirigirse la correspondencia. Email: [email protected].
4Dirección actual: Departamento de Neurociencia de Fishberg, Escuela de Medicina Mount Sinai, Nueva York, NY 10029.
RESUMEN
La ingesta de alimentos está regulada por unidades 2 complementarias: las vías homeostáticas y hedónicas. La vía homeostática controla el balance de energía al aumentar la motivación para comer después del agotamiento de las reservas de energía. En contraste, la regulación hedónica o basada en la recompensa puede anular la vía homeostática durante los períodos de abundancia relativa de energía al aumentar el deseo de consumir alimentos que sean altamente sabrosos. En contraste con el consumo de alimentos, la motivación para usar drogas de abuso está mediada solo por la vía de la recompensa. En este artículo revisamos la extensa investigación que ha identificado varios mecanismos por los cuales la exposición repetida a drogas de abuso altera la función neuronal y aumenta el incentivo motivador para obtener y usar estas sustancias. Luego comparamos nuestra comprensión actual de los cambios inducidos por medicamentos en los circuitos de recompensa neuronal con lo que se sabe sobre las consecuencias del consumo repetido de alimentos altamente sabrosos, como las dietas altas en grasa y en azúcar. A continuación, discutimos la regulación homeostática normal de la ingesta de alimentos, que es un aspecto único de la adicción a los alimentos. Finalmente, discutimos las implicaciones clínicas de estas adaptaciones neuronales en el contexto de la obesidad y los síndromes neuropsiquiátricos como la bulimia nerviosa y el síndrome de Prader-Willi.
INTRODUCCIÓN
En el campo de la medicina, el término adicción se aplica solo a las drogas de abuso como el alcohol y la cocaína. Aunque el concepto de adicción a la comida ha recibido una atención considerable por parte de los medios populares en los últimos años, en realidad no existe un diagnóstico de adicción a la comida en la ciencia médica. En contraste con la adicción a las drogas de abuso, se sabe mucho menos sobre las consecuencias neurobiológicas y de comportamiento de la exposición repetida a alimentos altamente sabrosos. Dado el requisito de Food for Life, mucho debate se ha centrado en definir el término adicción a la comida. Para los fines de esta discusión, utilizamos una definición simplificada pero útil de adicción a los alimentos como "una pérdida de control sobre la ingesta de alimentos". [Para una discusión completa de la definición de adicción a la comida, el lector es dirigido a una excelente revisión de Rogers y Smit (1).] Usando drogas de abuso como modelo, comparamos la regulación neuronal de la ingesta de alimentos con el consumo de drogas y discutimos El potencial para que los alimentos sean considerados adictivos.
ASPECTOS HEDONICOS DE LA DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS Y EL CONSUMO DE ALIMENTOS
Una considerable evidencia en roedores y humanos ahora apoya la teoría de que tanto las drogas de abuso como el consumo de alimentos altamente sabrosos convergen en una vía compartida dentro del sistema límbico para mediar conductas motivadas (2,3). Gran parte de este trabajo se ha centrado en la vía mesolímbica de la dopamina porque todas las drogas comunes de abuso aumentan la señalización de la dopamina desde las terminales nerviosas que se originan en el área ventral tegmental (VTA) 5 sobre las neuronas en el núcleo accumbens (también llamado estriado ventral) (Fig. 1 ). Se piensa que el aumento de la transmisión dopaminérgica ocurre ya sea por acción directa sobre las neuronas dopaminérgicas (estimulantes, nicotina) o indirectamente a través de la inhibición de las interneuronas GABAérgicas en el VTA (alcohol, opiáceos) (2,3). También está implicado en la mediación de la activación inducida por fármacos de las neuronas dopaminérgicas VTA el péptido neurotransmisor orexina, que se expresa en una población de neuronas hipotalámicas laterales que inervan ampliamente gran parte del cerebro, incluido el VTA (4-6).
FIGURA 1
Representación esquemática de los circuitos neuronales que regulan la alimentación. Las neuronas dopaminérgicas que se originan en el proyecto VTA a neuronas dentro del núcleo accumbens del estriado ventral. El hipotálamo lateral recibe información de proyecciones GABAérgicas del núcleo accumbens, así como neuronas melanocortinérgicas del arco del hipotálamo. Además, los receptores de melanocortina también se encuentran en las neuronas en el VTA y el núcleo accumben.
Las recompensas naturales, como la comida, estimulan respuestas similares dentro de la vía de la dopamina mesolímbica. La presentación de alimentos muy sabrosos induce una potente liberación de dopamina en el núcleo accumbens (3). Se cree que esta liberación de dopamina coordina muchos aspectos de los intentos de un animal de obtener recompensas alimentarias, incluido el aumento de la excitación, la activación psicomotora y el aprendizaje condicionado (recordar los estímulos asociados con la comida). El mecanismo por el cual los alimentos estimulan la señalización de la dopamina no está claro; sin embargo, parece que no se requieren receptores del gusto, ya que los ratones que carecen de receptores dulces todavía pueden desarrollar una fuerte preferencia por las soluciones de sacarosa (7). Una posibilidad es que las neuronas de orexina puedan activarse durante la alimentación, con la consiguiente liberación de orexina estimulando directamente las neuronas de dopamina VTA (8).
La importancia de la vía de dopamina mesolímbica en la enfermedad humana ha sido confirmada recientemente. Stoeckel et al. informaron que en las mujeres de peso normal, las imágenes de alimentos densos en energía estimulaban un aumento significativo en la actividad del caudado dorsal, una región del estriado dorsal. En contraste, las mujeres obesas que se presentaron con imágenes de alimentos de alta energía demostraron una activación incrementada en varias regiones límbicas, incluidas las cortezas orbitofrontal y prefrontal, la amígdala, el estriado dorsal y ventral, la ínsula, la corteza cingulada anterior y el hipocampo (9). Esta diferencia en la activación sugiere que los individuos obesos pueden haber alterado la evaluación de la recompensa de los alimentos, lo que resulta en una motivación aberrante para consumir alimentos de alta energía.
Como podría esperarse, la activación prolongada del sistema límbico por drogas de abuso conduce a adaptaciones celulares y moleculares que sirven en parte para mantener la homeostasis en la señalización de dopamina (2). Dentro de las neuronas dopaminérgicas del VTA, el uso crónico de fármacos se asocia con una disminución de la secreción basal de dopamina, un menor tamaño neuronal y un aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa (la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de la dopamina) y del factor de transcripción proteína de unión al elemento de respuesta AMP (CREB) (2,10). Dentro de las neuronas objetivo en el cuerpo estriado, el uso crónico de drogas aumenta los niveles de CREB así como los de otro factor de transcripción, deltaFosB, los cuales alteran la respuesta neuronal a la señalización de dopamina (2). Se piensa que estas adaptaciones son importantes para la motivación aberrante de obtener drogas de abuso observadas en pacientes adictos. Por ejemplo, aumentar los niveles de deltaFosB en el cuerpo estriado aumenta la sensibilidad a los efectos gratificantes de las drogas de abuso como la cocaína y la morfina y aumenta la motivación de incentivo para obtenerlos (2).
Se han descrito cambios celulares y moleculares similares en roedores expuestos a alimentos altamente sabrosos. Los ratones expuestos a una dieta alta en grasas para 4 wk y luego retirados abruptamente a una dieta semipurificada menos apetecible mostraron niveles reducidos de CREB activo en el estriado hasta 1 wk después del cambio (11). Estos hallazgos son consistentes con el trabajo de Barrot et al. (12) quien informó que la disminución de la actividad CREB en el estriado ventral aumenta la preferencia tanto por una solución de sacarosa (una recompensa natural) como por la morfina, una droga de abuso bien caracterizada. Además, los ratones expuestos a 4 semana de la dieta alta en grasas mostraron una elevación significativa en el nivel de deltaFosB en el núcleo accumbens (11), similar a los cambios observados después de la exposición a drogas de abuso (2). Además, el aumento de la expresión de deltaFosB en esta región del cerebro mejora la respuesta operante reforzada con alimentos, lo que demuestra un papel claro para deltaFosB en el aumento de la motivación para obtener recompensas de alimentos (13). En conjunto, estos estudios demuestran que las regiones límbicas experimentan neuroadaptaciones similares después de la exposición a recompensas de alimentos y drogas y que estas adaptaciones alteran la motivación para obtener ambos tipos de recompensas.
Aspectos homeostáticos de la ingesta de alimentos.
A diferencia de los aspectos hedónicos de la alimentación, que se centran en la recompensa asociada con la ingesta de alimentos, el control homeostático de la alimentación se ocupa principalmente de la regulación del equilibrio energético. La mayor parte de este trabajo se ha centrado en las hormonas circulantes que transmiten información sobre los niveles de energía periférica al cerebro.
Dos de las hormonas periféricas más importantes son la leptina y la grelina. La leptina es sintetizada por el tejido adiposo blanco, y su nivel aumenta en proporción a la masa grasa. Entre sus muchas acciones, los altos niveles de leptina suprimen potentemente la ingesta de alimentos y estimulan los procesos metabólicos para disipar el exceso de reservas de energía (14). En contraste, la grelina es un péptido derivado del estómago cuyo nivel aumenta en respuesta al balance energético negativo y estimula la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía (14).
Aunque los receptores para la leptina y la grelina se expresan ampliamente en todo el cuerpo y el sistema nervioso central, el núcleo arqueado (Arc) del hipotálamo es un sitio de particular importancia, dado su papel bien conocido en la regulación de la alimentación y el metabolismo (15). Dentro del Arc, los receptores de leptina se expresan en distintos subconjuntos de neuronas de 2 (Fig. 1). El primero expresa el neurotransmisor péptido pro-opiomelanocortina (POMC) y la transcripción regulada de cocaína-anfetamina (CART). La señalización del receptor de leptina estimula la actividad de las neuronas POMC / CART y suprime la alimentación mientras aumenta la tasa metabólica. Segundo, la activación del receptor de leptina inhibe un segundo conjunto de neuronas, que expresan el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con aguti (AgRP); estas neuronas normalmente aumentan la ingesta de alimentos. Por lo tanto, las neuronas POMC / CART y las neuronas NPY / AgRP ejercen efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos y el consumo de energía. De esta manera, la leptina es un potente supresor de la alimentación mediante la estimulación de las neuronas POMC / CART anorexigénicas mientras que inhibe recíprocamente la acción de las neuronas NPY / AgRP proappetite (15). En contraste, los receptores de grelina se expresan principalmente en las neuronas NPY / AgRP dentro del Arco; la activación de la señalización de grelina estimula estas neuronas y promueve el comportamiento de alimentación (14).
La evidencia emergente ahora apoya la idea de que las hormonas que regulan la alimentación, como la leptina y la grelina, también ejercen efectos sobre la motivación para obtener alimentos a través de la regulación de la señalización de la dopamina mesolímbica. La leptina puede disminuir la secreción basal de dopamina, así como la liberación de dopamina estimulada por la alimentación dentro del cuerpo estriado ventral de las ratas (16). Además, la activación del receptor de leptina inhibe la activación de las neuronas de dopamina VTA (17), mientras que el bloqueo a largo plazo de la señalización de leptina en VTA aumenta la actividad locomotora y la ingesta de alimentos (18). Los estudios de imagen en pacientes humanos confirman la participación de la señalización de la dopamina mesolímbica en la acción de la leptina. Farooqi et al. (19) informó los resultados de imágenes funcionales de pacientes humanos con 2 con deficiencia congénita en la leptina. Ambos individuos mostraron una activación mejorada de las regiones estriatales después de ver imágenes de los alimentos. Es importante destacar que esta activación estriatal mejorada podría normalizarse mediante 7 d de la terapia de reemplazo de leptina. Más recientemente, se ha demostrado que la grelina regula la señalización de la dopamina mesolímbica. Varios investigadores informan que el receptor de ghrelina es expresado por las neuronas VTA y que la administración de ghrelin estimula la liberación de dopamina en el cuerpo estriado (20-22). Además, Malik et al. (23) han confirmado un papel para la ghrelina en pacientes humanos. Los sujetos de control sanos que recibieron infusiones de grelina demostraron una mayor actividad en varias regiones límbicas, como la amígdala, la corteza orbitofrontal, la ínsula anterior y el estriado.
EFECTO DEL ESTRÉS EN LA ALIMENTACIÓN
Lo que complica aún más la imagen es el impacto del estrés psicosocial en la alimentación y la homeostasis del peso corporal. No solo es un cambio en el apetito 1 de las características diagnósticas principales del trastorno depresivo mayor (24), sino que existe una tasa de asociación del ∼25% entre el trastorno del estado de ánimo y la obesidad (25). Por lo tanto, es muy probable que el estrés pueda influir en la alimentación y el peso corporal independientemente de la palatabilidad de los alimentos o el estado energético del individuo. Recientemente, hemos demostrado un papel importante para la grelina y la orexina en los cambios apetitivos inducidos por el estrés crónico (26). Los ratones sometidos a estrés por derrota social crónica respondieron con una elevación significativa en los niveles de grelina activa que se correlacionan con un aumento en la ingesta de alimentos y el peso corporal. Este efecto sobre la alimentación y el peso corporal se perdió cuando los ratones que carecían del receptor de ghrelina se sometieron a estrés social crónico.
Es importante destacar que, aunque la regulación del estrés de la ingesta de alimentos y el peso corporal se bloqueó en ratones deficientes en el receptor de ghrelina, los animales mostraron mayores grados de síntomas depresivos. Estos hallazgos indican que las elevaciones inducidas por el estrés en la grelina no solo pueden alterar la ingesta de alimentos, sino que también pueden ayudar a compensar el efecto perjudicial del estrés sobre el estado de ánimo y la motivación. Estas diversas acciones de la grelina parecen estar mediadas en parte a través de la activación de las neuronas orexinas en el hipotálamo lateral (27). Otros grupos también han demostrado alteraciones en los sistemas de alimentación después del estrés crónico. Lu informó que los ratones sometidos a estrés leve crónico tienen niveles reducidos de leptina circulante (28). Teegarden y Bale demostraron, en una línea de ratones genéticamente vulnerables a los efectos del estrés, que el estrés crónico variable aumenta la preferencia por una dieta alta en grasas (29). Estos estudios resaltan el hecho de que es probable que los trastornos del estado de ánimo influyan tanto en los aspectos hedónicos como homeostáticos de la ingesta de alimentos, lo que dificulta una definición clara de la adicción a los alimentos (resumida en la Tabla 1).
TABLA 1
Factores neuronales que regulan la ingesta de alimentos.
Factor Vías reguladas Lugar de acción Acción sobre la alimentación Efecto del estrés
Leptina Ambos Arcuatos, VTA Inhibe Disminuye
Ghrelin ambos arqueados, VTA estimula aumentos
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA Inhibe Aumenta
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Estimula Incrementos
α-MSH1
PVN1 homeostático
inhibe?
¿Estimula el PVN homeostático AgRP?
NPY Homeostatic Múltiples sitios Estimula ?
Orexin Hedonic VTA Estimula Disminuye
1α-MSH, hormona estimulante de los melanocitos α; PVN, núcleo paraventricular.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
El término adicción a la comida se aplica generalmente a la obesidad en los medios populares. Además, los trastornos del comportamiento de 3, la bulimia nerviosa, el trastorno por atracón y el síndrome de Prader-Willi incluyen la ingesta compulsiva de alimentos como parte del síndrome clínico. Trabajos recientes han planteado la posibilidad de que la aberrante señalización de dopamina mesolímbica esté involucrada en estos trastornos.
Aunque el sobrepeso contribuye claramente al desarrollo de muchos trastornos, como la diabetes y el síndrome metabólico, por sí solo no se considera una enfermedad. Aún así, es importante considerar el efecto de la exposición crónica a alimentos altamente sabrosos en el sistema de recompensa en el desarrollo de la obesidad. La evidencia preliminar de los estudios de neuroimagen funcional sugiere que el sistema límbico puede ser hiper-sensible a las recompensas de alimentos en mujeres obesas, como se indicó anteriormente (9). Se necesita investigación futura para determinar las diferencias funcionales entre individuos con peso normal y obesos, incluida la participación de la actividad límbica en el rebote en el aumento de peso que se observa en muchos individuos después de una pérdida de peso exitosa. Hay varios métodos clínicos disponibles para lograr la pérdida de peso, incluidos la dieta y el ejercicio, la cirugía bariátrica y medicamentos como el rimonabant, un antagonista del receptor de cannabinoides. Estas poblaciones de tratamiento ofrecen sujetos ideales para técnicas de neuroimagen funcional para identificar mecanismos de pérdida de peso y susceptibilidad al rebote de peso.
Los modelos preclínicos también sugieren la importancia potencial de las adaptaciones neuronales en el desarrollo de la obesidad. Los factores de transcripción CREB y deltaFosB, mencionados anteriormente, son de particular interés debido a su papel bien establecido en la adicción a las drogas. Sin embargo, existe una clara falta de estudios post mortem en humanos sobre sujetos obesos. El tejido humano postmortem necesita ser analizado en busca de varias adaptaciones neuronales que podrían mediar o ser inducidas por la obesidad, incluido el tamaño de las neuronas dopaminérgicas en el VTA y los niveles de expresión de CREB y deltaFosB en el estriado ventral. Además, se indican pruebas adicionales de modelos de roedores. Los datos actuales apoyan el papel de CREB y deltaFosB en la mediación de la recompensa de alimentos, pero aún no han demostrado el requisito de estos factores de transcripción en el desarrollo de modelos de obesidad inducidos por la dieta u otros roedores. Las herramientas experimentales, incluidas las líneas de ratones transgénicos y la transferencia de genes mediada por virus, ya están disponibles para continuar esta línea de investigación.
Se sabe aún menos sobre la fisiopatología de la ingesta compulsiva de alimentos observada en la bulimia nerviosa, el trastorno por atracón y el síndrome de Prader-Willi. Aunque la experiencia clínica demuestra una motivación mucho mayor para obtener alimentos en individuos con estos trastornos, lo que sugiere un posible papel para el sistema de dopamina mesolímbico, existe poca evidencia para apoyar esta hipótesis. Dos estudios de neuroimagen han demostrado una activación anormal de la corteza cingulada anterior en pacientes con bulimia nerviosa (30,31), mientras que otro estudio demostró una disfunción del hipotálamo y la corteza orbitofrontal en pacientes con síndrome de Prader-Willi (32). El mecanismo de activación límbica anormal no se conoce, pero puede implicar niveles alterados de hormonas de alimentación periféricas. Por ejemplo, los niveles de grelina están muy elevados en el síndrome de Prader-Willi (33) y pueden explicar el aumento de la motivación para obtener alimentos observados en estos pacientes. Sin embargo, los estudios sobre el papel de las hormonas periféricas como la grelina en la etiología de los trastornos alimentarios, como la bulimia nerviosa y el trastorno por atracón, han producido resultados mixtos en el mejor de los casos (34), enfatizando que la fisiopatología de estos trastornos puede implicar interacciones complejas entre ellos. Muchos factores genéticos, ambientales y psicológicos.
Crear un nuevo diagnóstico para la adicción a la comida requiere un análisis cuidadoso no solo de la información científica pertinente sino también de las consideraciones sociales, legales, epidemiológicas y económicas que están más allá del alcance de esta revisión. Sin embargo, está claro que el consumo crónico de alimentos altamente sabrosos puede alterar la función cerebral de manera similar a las drogas de abuso, particularmente dentro de la vía de recompensa de dopamina mesolímbica. Determinar las consecuencias a largo plazo de las dietas ricas en azúcar y grasa en la función límbica y los comportamientos motivados pueden generar nuevas ideas importantes sobre la causa y el tratamiento de la alimentación compulsiva.
Otros artículos en este suplemento incluyen referencias (35 – 37).
Notas
1Publicado como suplemento de The Journal of Nutrition. Presentado como parte del simposio “Food Addiction: Fact or Fiction?” Presentado en la reunión de biología experimental de 2008, abril 8, 2008 en San Diego, CA. El simposio fue patrocinado por la Sociedad Americana para la Nutrición y fue apoyado por una subvención educativa del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, el Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y el Alcoholismo, y el Consejo Nacional de Productos Lácteos. El simposio fue presidido por Rebecca L. Corwin y Patricia S. Grigson.
2 Apoyado por las siguientes subvenciones: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, Premio a la Joven Investigadora NARSAD, Astra-Zeneca, El Programa de Investigación Científica del Risina, Astra-Zeneca, The Physician Training Institute.
3Autor autorizaciones: M. Lutter y E. Nestler, no hay conflictos de intereses.
5 Abreviaturas utilizadas: AgRP, péptido relacionado con agutí; Arco, núcleo arqueado; CART, transcripción regulada de cocaína y anfetamina; CREB, proteína de unión al elemento de respuesta AMP cíclico; NPY, neuropéptido Y; POMC, pro-opiomelanocortin; VTA, área tegmental ventral.
Referencias
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