Los receptores de D2 estriados bajos en dopamina están asociados con el metabolismo prefrontal en sujetos obesos: posibles factores contribuyentes (2008)

COMENTARIOS: Este estudio sobre la obesidad, se centró en los receptores de dopamina (D2) y su relación con el funcionamiento del lóbulo frontal. Esta investigación, realizada por el jefe del NIDA, muestra que los cerebros de comedores en exceso son como los de los drogadictos en los dos mecanismos examinados. Al igual que los adictos a las drogas, los obesos tienen bajos receptores de D2 y hipofrontality. Los receptores D2 bajos son el factor principal en la desensibilización (respuesta de placer adormecida) del circuito de recompensa. La hipofrontalidad significa un metabolismo más bajo en la corteza frontal, que se asocia con un mal control de los impulsos, un aumento de la emocionalidad y un mal juicio de las consecuencias. Parece haber una relación entre los receptores con bajo D2 y el funcionamiento inferior de los lóbulos frontales. Es decir, la sobreestimulación conduce a una disminución en los receptores D2 que afecta los lóbulos frontales.


Neuroimagen. 2008 Oct 1; 42 (4): 1537-43. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan j, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Mayo, Pradhan k.

Fuente

Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, Bethesda MD 20892, EE. UU. [email protected]

Resumen

El papel de la dopamina en el control inhibitorio está bien reconocido y su alteración puede contribuir a trastornos conductuales de descontrol como la obesidad. Sin embargo, el mecanismo por el cual la neurotransmisión de dopamina alterada interfiere con el control inhibitorio es poco conocido. Anteriormente habíamos documentado una reducción en los receptores D2 de dopamina en sujetos con obesidad mórbida. To evaluar si las reducciones en los receptores D2 de dopamina se asociaron con la actividad en las regiones cerebrales prefrontales implicadas en el control inhibitorio, evaluamos la relación entre la disponibilidad del receptor D2 de dopamina en el estriado con el metabolismo de la glucosa cerebral (marcador de la función cerebral) en diez sujetos con obesidad mórbida (IMC> 40 kg / m2) y lo comparó con eso en doce controles no obesos. PET fue utilizado con [11C] racloprida para evaluar los receptores D2 y con [18F] FDG para evaluar el metabolismo regional de la glucosa en el cerebro.

En sujetos obesos, la disponibilidad del receptor D2 del estriado fue menor que en los controles y se correlacionó positivamente con el metabolismo en dorsolateral prefrontal, orbitofrontal medial, giro cingulado anterior y cortezas somatosensoriales.

En los controles, las correlaciones con el metabolismo prefrontal no fueron significativas, pero las comparaciones con los sujetos obesos no fueron significativas, lo que no permite atribuir las asociaciones como únicas a la obesidad. Las asociaciones entre los receptores D2 estriatales y el metabolismo prefrontal en sujetos obesos sugieren que las disminuciones de los receptores D2 estriatales podrían contribuir a la sobrealimentación a través de su modulación de las vías prefrontales estriatales, que participan en el control inhibitorio y la atribución de saliencia..

La asociación entre los receptores D2 del estriado y el metabolismo en las cortezas somatosensoriales (regiones que procesan la palatabilidad) podría ser la base de uno de los mecanismos a través de los cuales la dopamina regula las propiedades de refuerzo de los alimentos. Comida.

Palabras clave: Corteza orbitofrontal, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamine transporters, Raclopride, PET

El aumento de la obesidad y las enfermedades metabólicas asociadas observadas durante la última década ha generado preocupación debido a que, si no se controla, podría convertirse en la principal amenaza de salud pública prevenible para el siglo 21st (Sturm, 2002). Aunque múltiples factores contribuyen a este aumento de la obesidad, el aumento en la diversidad y el acceso a alimentos sabrosos no puede ser subestimado (Wardle, 2007). Dado que la disponibilidad y la variedad de los alimentos aumenta la probabilidad de comer en exceso Wardle, 2007) el fácil acceso a alimentos atractivos requiere la frecuente necesidad de inhibir el deseo de comerlos (Berthoud, 2007). El grado en que los individuos difieren en su capacidad para inhibir estas respuestas y controlar cuánto comen es probable que module su riesgo de comer en exceso en nuestros entornos actuales ricos en alimentos (Berthoud, 2007).

Habíamos demostrado que en individuos sanos la disponibilidad del receptor D2 en el estriado modulaba los patrones de comportamiento alimentario (Volkow et al., 2003). Específicamente, la tendencia a comer cuando se expone a emociones negativas se correlacionó negativamente con la disponibilidad del receptor D2 (cuanto más bajos son los receptores D2, mayor es la probabilidad de que un individuo coma si está estresado emocionalmente). Además, en un estudio diferente, mostramos que los sujetos con obesidad mórbida (IMC> 40) tenían una disponibilidad de receptor D2 más baja de lo normal y estas reducciones eran proporcionales a su IMC (Wang et al., 2001). Estos hallazgos nos llevaron a postular que la baja disponibilidad del receptor D2 podría poner a una persona en riesgo de comer en exceso. De hecho, esto es consistente con los hallazgos que muestran que el bloqueo de los receptores D2 (medicamentos antipsicóticos) aumenta la ingesta de alimentos y aumenta el riesgo de obesidad (Allison et al., 1999). Sin embargo, los mecanismos por los cuales la baja disponibilidad del receptor D2 aumenta el riesgo de comer en exceso no se conocen bien.

Recientemente se demostró que en controles sanos los polimorfismos en el gen del receptor D2 se asociaron con medidas de comportamiento del control inhibitorio (Klein et al., 2007). Específicamente, los individuos con la variante genética que se asocia con una menor expresión de D2 tuvieron menos control inhibitorio que los individuos con la variante genética asociada con una mayor expresión del receptor D2 y estas respuestas de comportamiento se asociaron con diferencias en la activación del giro cingulado (CG) y dorsolateral prefrontal corteza (DLPFC), que son regiones del cerebro que se han implicado en varios componentes del control inhibitorio (Dalley et al., 2004). Esto nos llevó a reconsiderar la posibilidad de que el mayor riesgo de comer en exceso en sujetos con baja disponibilidad del receptor D2 también puede ser impulsado por la regulación de DA de DLPFC y regiones prefrontales mediales, que han demostrado participar en la inhibición de tendencias de respuesta conductual inapropiadas (Mesulam, 1985; Le Doux, 1987; Goldstein y Volkow, 2002). Por lo tanto, realizamos un análisis secundario de los datos de sujetos que habían sido reclutados previamente como parte de los estudios para evaluar los cambios en los receptores D2 (Wang et al., 2001) y del metabolismo de la glucosa cerebral en la obesidad (Wang et al., 2002) y datos de los controles emparejados por edad. Nuestra hipótesis de trabajo fue que la disponibilidad del receptor D2 en sujetos obesos se asociaría con una actividad interrumpida en regiones prefrontales.

Para este estudio, los sujetos con obesidad mórbida y los sujetos no obesos se evaluaron con tomografía por emisión de positrones (PET) junto con [11C] racloprida para medir los receptores DA D2 (Volkow et al., 1993a) y con [18F] FDG para medir el metabolismo de la glucosa en el cerebro (Wang et al., 1992). Planteamos la hipótesis de que los receptores DA D2 se asociarían con el metabolismo en las regiones prefrontales (DLPFC, CG y corteza orbitofrontal).

Método

Materias

Diez sujetos con obesidad mórbida (5 mujeres y 5 hombres, 35.9 ± 10 de edad media) con masa corporal media (IMC: peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de 51 ± 5 kg / m2 fueron seleccionados de un grupo de sujetos obesos que respondieron a un anuncio. Doce sujetos no obesos (mujeres 6 y hombres 6, edad media 33.2 ± 8) con IMC promedio de 25 ± 3 kg / m2 fueron seleccionados para la comparación. Los participantes fueron evaluados cuidadosamente con un historial médico detallado, un examen físico y neurológico, un electrocardiograma, análisis de sangre de rutina y toxicología en orina para medicamentos psicotrópicos para garantizar que cumplieran con los criterios de inclusión y exclusión. Los criterios de inclusión fueron: 1) capacidad para comprender y dar consentimiento informado; 2) IMC> 40 kg / m2 para los sujetos obesos e IMC <30 kg / m2 para los sujetos de comparación y 3) 20 –55 años de edad. Los criterios de exclusión fueron: (1) enfermedad psiquiátrica y / o neurológica actual o pasada, (2) traumatismo craneal con pérdida de conciencia mayor que 30 min, hipertensión (3), diabetes y afecciones médicas que pueden alterar el funcionamiento cerebral, (4) uso de medicamentos anoréxicos o procedimientos quirúrgicos para perder peso en los últimos 6 meses, (5) medicamentos recetados en las últimas semanas 4, (6) historial pasado o presente de abuso de alcohol o drogas (incluido el hábito de fumar cigarrillos). Se instruyó a los sujetos para que suspendieran cualquier medicamento de venta libre o suplementos nutricionales 1 una semana antes de la exploración. Se realizaron pruebas de orina previas a la exploración para garantizar la ausencia de uso de drogas psicoactivas. Los consentimientos informados firmados se obtuvieron de los sujetos antes de la participación según lo aprobó la Junta de Revisión Institucional en el Laboratorio Nacional Brookhaven.

Imágenes PET

Las tomografías PET se realizaron con un tomógrafo CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Resolución 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, cortes 15) con [11C] raclopride y [18F] FDG. Se han publicado detalles sobre los procedimientos de posicionamiento, cateterización arterial y venosa, cuantificación del radiotrazador y escáneres de transmisión y emisión para [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a), y para [18F] FDG (Wang et al., 1992). Brevemente para [11C] racloprida, se iniciaron exploraciones dinámicas inmediatamente después de la inyección intravenosa de 4-10 mCi (actividad específica> 0.25 Ci / μmol en el momento de la inyección) durante un total de 60 min. Por [18F] FDG, una exploración de emisión (20 min) se tomó 35 min después de una inyección iv de 4 – 6 mCi de [18F] FDG. Las exploraciones se realizaron el mismo día; la [11C] La exploración con raclopride se realizó primero y fue seguida por [18F] FDG, que se inyectó 2 h después de [11C] raclopride para permitir la descomposición de 11C (vida media 20 min). Durante el estudio, los sujetos se mantuvieron acostados en la cámara PET con los ojos abiertos; La habitación estaba poco iluminada y el ruido se mantenía al mínimo. Una enfermera permaneció con los sujetos durante todo el procedimiento para asegurarse de que el sujeto no se durmiera durante el estudio.

Análisis de imágenes y datos.

Regiones de interés (ROI) en el [11C] imágenes de raclopride fueron obtenidas para el estriado (caudado y putamen) y para el cerebelo. El ROI se seleccionó inicialmente en una exploración promediada (actividad de 10 – 60 min para [11C] raclopride), y luego se proyectaron a las exploraciones dinámicas como se describió anteriormente (Volkow et al., 1993a). Las curvas de actividad del tiempo para [11C] La racloprida en el cuerpo estriado y el cerebelo y las curvas de actividad de tiempo para el trazador inalterado en plasma se utilizaron para calcular los volúmenes de distribución (DV) utilizando una técnica de análisis gráfico para un sistema reversible (Logan Plots) (Logan et al., 1990). El parámetro Bmax / Kd, obtenido como la proporción de DV en el estriado con respecto al cerebelo (DVstriatum / DVcerebellum) menos 1, se usó como un parámetro modelo de la disponibilidad del receptor DA D2. Este parámetro es insensible a los cambios en el flujo sanguíneo cerebral (Logan et al., 1994).

Para evaluar las correlaciones entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo de la glucosa en el cerebro, calculamos las correlaciones mediante el mapeo estadístico paramétrico (SPM) (Friston et al., 1995). Los resultados de SPM se corroboraron luego con regiones de interés dibujadas de forma independiente (ROI); es decir, regiones obtenidas utilizando una plantilla que no fue guiada por las coordenadas obtenidas de la SPM. Para los análisis de SPM, las imágenes de las medidas metabólicas se normalizaron espacialmente utilizando la plantilla provista en el paquete SPM 99 y posteriormente se suavizaron con un kernel gaussiano isotrópico de 16 mm. La significación de las correlaciones se fijó en P<0.005 (sin corregir, 100 vóxeles) y los mapas estadísticos se superpusieron en una imagen estructural de resonancia magnética.

Para el análisis del retorno de la inversión, extrajimos regiones utilizando una plantilla, que habíamos publicado anteriormente (Wang et al., 1992). Fuera de esta plantilla, seleccionamos las ROI para la corteza orbitofrontal (OFC) medial y lateral, la circunvolución cingulada anterior (CG) y la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) para las cuales hipotetizamos “a priori” una asociación con los receptores DA D2, las ROI para caudado y el putamen, que eran las ROI donde se midieron los receptores D2 estriatales, y las ROI en parietales (córtex somatosensorial y giro angular), temporales (girocompás e hipocampo parietales) y corticales occipitales, tálamo y cerebelo, que se eligieron como ROIs neutrales.

Se realizaron análisis de correlación del momento del producto de Pearson entre la disponibilidad del receptor D2 en el cuerpo estriado y las medidas metabólicas regionales. El nivel de significación para las correlaciones entre los receptores D2 y el metabolismo regional a partir del ROI se estableció en P<0.01 y valores de P<0.05 se informan como tendencias. Las diferencias en las correlaciones entre los grupos se probaron utilizando una prueba general de coincidencias para las regresiones y la significancia se estableció en P

Resultados

Las medidas de la disponibilidad del receptor D2 estriado (Bmax / Kd) fueron significativamente más bajas en los sujetos obesos que en los controles no obesos (2.72 ± 0.5 versus 3.14 ± 0.40, Student t prueba = 2.2, P

El análisis de SPM realizado en los sujetos obesos para evaluar la correlación entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo regional de la glucosa en el cerebro mostró que era significativo en los grupos 4 que se centraban en (1) prefrontal izquierdo y derecho (BA 9), CG (BA 32) y Corteza orbitofrontal lateral izquierda (BA 45) :( 2) Prefrontal izquierdo y derecho (BA 10); (3) giro cingulado ventral (BA 25) y corteza orbitofrontal medial (BA 11); y (4) corteza somatosensorial derecha (BA 1, 2 y 3) ( , Tabla 1).

   

Los mapas cerebrales obtenidos con SPM que muestran las áreas donde las correlaciones entre la disponibilidad del receptor D2 estriatal y el metabolismo de la glucosa en el cerebro fueron significativas. La significación corresponde a P<0.005, sin corregir, tamaño de grupo> 100 vóxeles.
Tabla 1  

Las regiones del cerebro donde SPM reveló significativa (P<0.005) correlaciones entre la disponibilidad del receptor D2 estriatal y el metabolismo de la glucosa

Un análisis independiente de las correlaciones entre la disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado y las medidas metabólicas extraídas mediante el ROI corroboró los hallazgos de SPM. Este análisis mostró que las correlaciones fueron significativas en el DLPFC izquierdo y derecho (correspondiente a BA 9 y 10), CG anterior (correspondiente a BA 32 y 25) y la corteza orbitofrontal medial (BA media 11). También corroboró una correlación significativa con la corteza somatosensorial derecha (corteza parietal postcentral) (Tabla 2, ).

   

Pendientes de regresión entre la disponibilidad del receptor DA D2 (Bmax / Kd) y el metabolismo regional de la glucosa (μmol / 100 g / min) en las regiones prefrontales y en la corteza somatosensorial. Los valores para estas correlaciones se muestran en Tabla 2.
Tabla 2  

Coeficientes de correlación (r valores) y niveles de significación (P valores) para las correlaciones entre las medidas de la disponibilidad del receptor estriatal DA D2 (Bmax / Kd) y el metabolismo cerebral regional en sujetos obesos y en controles

Además, el análisis que utiliza el ROI también mostró correlaciones significativas con la corteza somatosensorial izquierda y mostró una tendencia en el giro angular derecho y el caudado derecho (Tabla 2, ). Las correlaciones con las otras regiones cortical (córtex orbitofrontal occipital, temporal y lateral), subcortical (tálamo, estriado) y cerebelar no fueron significativas.

En contraste, en los controles, el análisis de ROI reveló que la única correlación significativa entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo se encontraba en el giro postcentral izquierdo. Hubo una tendencia a una correlación en la corteza orbitofrontal lateral derecha y en el giro angular derecho.

Discusión

Aquí mostramos que en sujetos con obesidad mórbida, la disponibilidad del receptor DA D2 se asoció con la actividad metabólica en las regiones prefrontales (DLPFC, corteza orbitofrontal medial y CG anterior). Todas estas regiones se han implicado en la regulación del consumo de alimentos y en la hiperfagia de las personas obesas (Tataranni y otros, 1999, Tataranni y DelParigi, 2003). También mostramos una correlación significativa con el metabolismo en la corteza somatosensorial (cortezas postcentrales) que fue significativa tanto en los controles obesos como en los no obesos (solo regiones de la izquierda). Mientras que habíamos planteado la hipótesis de las correlaciones con las regiones prefrontales, la asociación con la corteza somatosensorial fue un hallazgo inesperado.

Asociación entre los receptores D2 y el metabolismo prefrontal.

La asociación significativa entre la disponibilidad y el metabolismo de los receptores D2 en las regiones prefrontales es consistente con nuestros hallazgos previos en sujetos adictos a las drogas (cocaína, metanfetamina y alcohol) en los cuales mostramos que las reducciones en los receptores D2 se asociaron con un metabolismo disminuido en las regiones corticales prefrontales (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

De manera similar, en individuos con alto riesgo familiar de alcoholismo, documentamos una asociación entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo prefrontal (Volkow et al., 2006). Tanto la obesidad como la adicción comparten en común la incapacidad de restringir el comportamiento a pesar de la conciencia de sus efectos negativos. En la medida en que las regiones prefrontales están implicadas en varios componentes del control inhibitorio (Dalley et al., 2004) postulamos que la baja disponibilidad del receptor D2 en el cuerpo estriado de sujetos obesos (Wang et al., 2001) y en modelos de roedores de obesidad (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) puede contribuir a la obesidad en parte a través de la modulación de DA de regiones prefrontales que participan en el control inhibitorio.

Los hallazgos también sugieren que la regulación dopaminérgica de las regiones prefrontales en relación con el riesgo de obesidad puede meditarse a través de los receptores D2. Esto es consistente con los estudios genéticos, que han implicado específicamente el gen del receptor D2 (polimorfismo TAQ-IA), como uno que está involucrado en la vulnerabilidad a la obesidad (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat y Oscar-Berman, 2005). Además, el polimorfismo TAQ-IA, que parece resultar en niveles más bajos de receptores D2 en el cerebro (estriado) (Ritchie y Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) recientemente se encontró que estaba asociado con una capacidad reducida para inhibir comportamientos que resultaban en consecuencias negativas y con una activación alterada de las regiones prefrontales (Klein et al., 2007). Del mismo modo los estudios preclínicos han mostrado tlos animales de sombrero con niveles bajos de receptores D2 son más impulsivos que sus compañeros de camada con niveles altos de receptores D2 (Dalley et al., 2007). Por lo tanto, los hallazgos de nuestro estudio proporcionan evidencia adicional de que la asociación de los receptores D2 con el control inhibitorio y con la impulsividad está mediada en parte por su modulación de las regiones prefrontales. A este respecto, es interesante observar que los estudios morfológicos del cerebro han reportado volúmenes reducidos de materia gris en la corteza prefrontal en sujetos obesos en comparación con individuos delgados (Pannacciulli et al., 2006).

La asociación entre los receptores D2 y la DLPFC es particularmente interesante, ya que esta región se implicó recientemente en la inhibición endógena de la acción intencional. (Latón y Haggard, 2007). La evidencia de que la actividad neuronal precede a la conciencia de la intención de un individuo en 200-500 ms (Libet et al., 1983), ha llevado a algunos a cuestionar el concepto de “libre albedrío” detrás de las acciones intencionales y a proponer que el control refleja la capacidad de inhibir acciones que no queremos. De hecho, se sugirió que este poder de veto o "libre albedrío" puede ser la forma en que ejercemos el "libre albedrío" (Mirabella, 2007). En el caso de la obesidad, se podría postular que la exposición a alimentos o señales condicionadas por los alimentos resultará en la activación no voluntaria de los sistemas neuronales involucrados en la obtención y el consumo de los alimentos y que el control refleja la capacidad de inhibir estas acciones intencionales para querer comer. el foore. Uno puede concebir cómo la función inadecuada de la DLPFC, que permite la inhibición de acciones que producen resultados negativos, como comer cuando no tenemos hambre porque no queremos aumentar de peso, podría resultar en una sobrealimentación. Los hallazgos de imágenes que muestran mayores disminuciones en la activación de la DLPFC después de una comida en sujetos obesos que en individuos delgados apoyan esta hipótesis (Le et al., 2006).

La asociación entre la disponibilidad del receptor D2 y la corteza orbitofrontal medial (OFC) y la CG anterior es consistente con su participación en la regulación del apetito (Pliquett et al., 2006). Hay varias maneras en que se puede proponer por qué la activación dopaminérgica interrumpida de la OFC y la CG podrían aumentar el riesgo de comer en exceso. El OFC medial está involucrado con la atribución de prominencia, incluido el valor de los alimentos (Rolls y McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay y Schultz, 1999) y, por lo tanto, su activación secundaria a la estimulación de DA inducida por los alimentos podría resultar en una motivación intensa para consumir alimentos con una incapacidad concomitante para inhibirlos. Además, debido a que la interrupción en la actividad de la OFC da como resultado un deterioro en la reversión de las asociaciones aprendidas cuando se devalúa un reforzador (Gallagher et al., 1999) esto podría resultar en una alimentación continua cuando el valor de los alimentos se devalúa por la saciedad y podría explicar por qué el daño de la OFC se asocia con conductas compulsivas que incluyen comer en exceso (Mantequilla et al., 1963, Johnson, 1971). También la OFC participa en el aprendizaje de asociaciones de refuerzo-estímulo y condicionamiento (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) y, por lo tanto, podrían participar en la alimentación provocada por la señal condicionada (Weingarten, 1983). Esto es relevante porque es muy probable que las respuestas condicionadas inducidas por los alimentos contribuyan a comer en exceso independientemente de las señales de hambre (Ogden y Wardle, 1990).

El CG dorsal (BA 32) está implicado en el control inhibitorio en situaciones que requieren monitoreo de actividad y, por lo tanto, su actividad interrumpida junto con la de DLPFC con la que interactúa (Gehring y el caballero 2000) es probable que afecte aún más la capacidad del individuo obeso para inhibir la tendencia a comer en exceso. El CG ventral (BA 25) está implicado en la mediación de las respuestas emocionales a estímulos salientes (tanto gratificantes como aversivas) (Elliott et al., 2000) y los estudios de imagen han demostrado que BA 25 se activa por recompensas naturales y de medicamentos (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Por lo tanto, la asociación negativa entre los receptores D2 y la tendencia a comer cuando se exponen a emociones negativas se informó anteriormente en controles sanos (Volkow et al., 2003) Podría estar mediado por la modulación de BA 25.

La asociación entre la actividad metabólica en las regiones prefrontales y los receptores D2 podría reflejar las proyecciones a la corteza prefrontal desde el estriado ventral y dorsal (Ray y Price, 1993), que son regiones implicadas en los efectos de refuerzo y motivación de los alimentos (Koob y Bloom, 1988) y / o del área ventral tegmental (VTA) y la sustancia negra (SN), que son las principales proyecciones de DA al estriado (Oades y Halliday, 1987). Sin embargo, la corteza prefrontal también envía proyecciones al estriado, por lo que la asociación podría reflejar la regulación prefrontal de la actividad estriatal DA (Murase et al., 1993).

En los controles no obesos, las correlaciones entre el receptor D2 y el metabolismo prefrontal no fueron significativas. En hallazgos anteriores habíamos demostrado una correlación significativa entre el receptor D2 y el metabolismo prefrontal en sujetos adictos con baja disponibilidad de receptores D2 pero no en los controles (Volkow et al., 2007). Sin embargo, la comparación de las correlaciones entre los grupos obesos y de control no fue significativa, lo que sugiere que es poco probable que la asociación entre los receptores D2 y el metabolismo prefrontal sea exclusiva de la obesidad (o de la adicción según Volkow et al., 2007). Es más probable que las correlaciones más fuertes observadas en los individuos obesos reflejen el mayor rango de medidas del receptor del estriado D2 en los obesos (rango Bmax / Kd 2.1 – 3.7) que en los sujetos control (rango Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Al interpretar estos hallazgos, también es importante tener en cuenta que [11C] raclopride es un radiotrazador cuya unión a los receptores D2 es sensible a la DA endógena (Volkow et al., 1994) y, por lo tanto, las reducciones de la disponibilidad del receptor D2 en sujetos obesos podrían reflejar niveles bajos de receptores o aumentos en la liberación de DA. Los estudios preclínicos en modelos animales de obesidad han documentado una reducción en la concentración de los receptores D2 (Thanos et al., 2008), lo que sugiere que las reducciones en los sujetos obesos reflejan disminuciones en los niveles del receptor D2.

Correlación entre D2R y corteza somatosensorial

No habíamos "a priori" hipotetizado una asociación entre los receptores D2 y el metabolismo en la corteza somatosensorial. Cuando se compara con las regiones frontales o temporales, se sabe relativamente poco sobre la influencia de la DA en la corteza parietal. En el cerebro humano, la concentración de los receptores D2 y del ARNm de D2 en la corteza parietal, mientras que es mucho menor que en las regiones subcorticales, es equivalente a la informada en la corteza frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Aunque existe poca literatura sobre el papel de la corteza somatosensorial en la ingesta de alimentos y la obesidad. Los estudios de imagen informaron la activación de la corteza somatosensorial en sujetos de peso normal con exposición a imágenes visuales de alimentos bajos en calorías (Killgore et al., 2003) y con saciedad (Tataranni y otros, 1999), y habíamos demostrado un metabolismo basal superior al normal en la corteza somatosensorial en sujetos obesos (Wang et al., 2002). También un estudio reciente informó que en individuos obesos con deficiencia de leptina, la administración de leptina normalizó su peso corporal y redujo la activación cerebral en la corteza parietal mientras observaba estímulos relacionados con los alimentos (Baicy et al., 2007). La conectividad funcional entre el cuerpo estriado y la corteza somatosensorial se corroboró recientemente para el cerebro humano mediante un estudio de metanálisis en estudios de imagen funcionales de 126, que documentó la coactivación de la corteza somatosensorial con la del cuerpo estriado dorsal (Postuma y Dagher, 2006). Sin embargo, a partir de las correlaciones de nuestro estudio no podemos determinar la dirección de la asociación; por lo que no podemos determinar si la asociación con los receptores D2 refleja la modulación de DA de la corteza somatosensorial y / o la influencia de la corteza somatosensorial sobre la disponibilidad del receptor D2 estriado. De hecho, existe una amplia evidencia de que la corteza somatosensorial influye en la actividad de DA del cerebro, incluida la liberación de DA estriatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). También hay evidencia de que la DA modula la corteza somatosensorial en el cerebro humano (Kuo et al., 2007). En la medida en que la estimulación DA señala la saliencia y facilita el acondicionamiento (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Es probable que la modulación de DA de la respuesta de la corteza somatosensorial a la comida juegue un papel en la formación de una asociación condicionada entre la comida y las señales ambientales relacionadas con la comida y en el valor reforzante mejorado de la comida que ocurre en la obesidad (Epstein et al., 2007).

Limitaciones del estudio

Una limitación para este estudio es que no obtuvimos medidas neuropsicológicas y, por lo tanto, no podemos evaluar si la actividad en las regiones prefrontales está asociada con medidas conductuales de control cognitivo en estos sujetos obesos. Si bien los estudios neuropsicológicos sobre la obesidad son limitados y los hallazgos están confundidos por las complicaciones médicas de la obesidad (es decir, la diabetes y la hipertensión), existe evidencia de que en los sujetos obesos el control inhibitorio puede verse afectado. Específicamente, cuando se comparan con individuos de peso normal, los sujetos obesos toman decisiones menos ventajosas, lo que es un hallazgo consistente con el control inhibitorio alterado y con disfunción prefrontal (Pignatti y otros, 2006). Además, las tasas de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), que implica una interrupción de la impulsividad, son elevadas en los individuos obesos (Altfas, 2002). De manera similar, la impulsividad se ha relacionado con un IMC alto en algunas poblaciones (Fassino et al., 2003) y en controles saludables, el IMC también se ha asociado con el desempeño en tareas de función ejecutiva que median la impulsividad (Gunstad et al., 2007).

Además, mientras que en este documento nos centramos en el papel que tiene la corteza prefrontal en el control inhibitorio y la impulsividad, reconocemos que la corteza prefrontal está involucrada en una amplia gama de operaciones cognitivas, muchas de las cuales no están alteradas en sujetos obesos (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Es posible que las funciones de la corteza prefrontal que contribuyen a la obesidad sean las sensibles a la modulación de la DA a través de vías prefrontales del estriado (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Ni la desregulación de la actividad prefrontal ni el deterioro de la función ejecutiva son específicos de la obesidad. De hecho, se han documentado anomalías en el metabolismo prefrontal y deterioro de la función ejecutiva en una amplia gama de trastornos, incluidos aquellos con afectación dopaminérgica como la adicción a las drogas, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y el TDAH (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Otra limitación fue que la resolución espacial limitada del PET [11C] El método de raclopride no nos permitió medir la disponibilidad del receptor D2 en regiones cerebrales pequeñas que son importantes para mediar en los comportamientos asociados con los alimentos, como el hipotálamo.

Finalmente, las correlaciones no implican asociaciones causales y se requieren estudios adicionales para evaluar las consecuencias de la actividad cerebral DA interrumpida en la función prefrontal en sujetos obesos.

Resumen

Este estudio muestra una asociación significativa en sujetos obesos entre los receptores D2 en el estriado y la actividad en el DLPF, la OFC medial y la CG (regiones cerebrales implicadas en el control inhibitorio, la atribución de saliencia y la reactividad emocional y su interrupción puede dar lugar a conductas impulsivas y compulsivas), lo que sugiere que este podría ser uno de los mecanismos por los cuales los receptores bajos de D2 en la obesidad podrían contribuir a la sobrealimentación y la obesidad. Además, también documentamos una asociación significativa entre los receptores D2 y el metabolismo en la corteza somatosensorial que podría modular las propiedades de refuerzo de los alimentos (Epstein et al., 2007) y que merece una mayor investigación.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog y Linda Thomas por sus contribuciones. Esta investigación fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural de NIH (NIAAA) y por DOE (DE-AC01-76CH00016).

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