Correlaciones neuronales del estrés y la ansiedad provocada por la ingesta de alimentos en la obesidad (2013)

. 2013 Feb; 36 (2): 394 – 402.

Publicado en línea 2013 Jan 17. doi  10.2337 / dc12-1112

PMCID: PMC3554293

Asociación con los niveles de insulina.

Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita sinhaDoctorado3,4,5 Cheryl LacadieBS6 Dana M. SmallDoctorado3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 y Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5

Resumen

OBJETIVO

La obesidad se asocia con alteraciones en las regiones del cerebro corticolímbico-estriado involucradas en la motivación y recompensa de los alimentos. El estrés y la presencia de indicios de alimentos pueden motivar cada uno la alimentación e involucrar a los neurocircuitos corticolimibic-estriado. Se desconoce cómo interactúan estos factores para influir en las respuestas del cerebro y si estas interacciones están influenciadas por la obesidad, los niveles de insulina y la sensibilidad a la insulina. Planteamos la hipótesis de que los individuos obesos mostrarían mayores respuestas en neurocircuitos corticolímbico-estriado tras la exposición al estrés y las señales de los alimentos y que las activaciones cerebrales se correlacionarían con el deseo subjetivo de alimentos, los niveles de insulina y el HOMA-IR.

DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN

Los niveles de insulina en ayunas se evaluaron en sujetos obesos y delgados que fueron expuestos a estrés individualizado y señales de alimentos favoritos durante la RM funcional.

RESULTADOS

Los individuos obesos, pero no magros, mostraron una mayor activación en las regiones estriatal, insular e hipotalámica durante la exposición a los alimentos favoritos y las señales de estrés. En individuos obesos pero no magros, el deseo de comer, la insulina y los niveles de HOMA-IR se correlacionaron positivamente con la actividad neuronal en las regiones del cerebro estriado-corticolímbico durante las comidas favoritas y las señales de estrés. La relación entre la resistencia a la insulina y el deseo de comer en individuos obesos estuvo mediada por la actividad en las regiones de motivación y recompensa, como el cuerpo estriado, la ínsula y el tálamo.

CONCLUSIONES

Estos hallazgos demuestran que los individuos obesos, pero no magros, exhiben un aumento de la activación corticolímbico-estriatal en respuesta a los alimentos favoritos y las señales de estrés y que estas respuestas cerebrales median la relación entre el HOMA-IR y el deseo de comer. Mejorar la sensibilidad a la insulina y, a su vez, reducir la reactividad corticolímbico-estriatal a las señales y el estrés de los alimentos puede disminuir el deseo de alimentos y afectar el comportamiento alimentario en la obesidad.

La obesidad es un problema de salud pública mundial que predispone a más de 500 millones de personas en todo el mundo () a condiciones médicas crónicas como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares (). El papel del sistema nervioso central en la obesidad se está explorando actualmente con la ayuda de sofisticadas técnicas de neuroimagen que permiten la investigación de la función cerebral humana.,). Señales de comida y estrés, dos factores ambientales que afectan los comportamientos alimenticios (,), provocan diferentes comportamientos (,–) y respuestas neuronales (–) en personas obesas en comparación con los delgados. Estas alteraciones neuronales incluyen, pero no se limitan al estriado (), una estructura implicada en el procesamiento de la recompensa-motivación y la respuesta al estrés (), y la ínsula, que participa en la percepción e integración de las sensaciones, como el gusto (), dentro del cuerpo () en respuesta a las señales de comida (,,) y eventos estresantes (). Se ha sugerido que las diferencias en estas regiones neuronales en individuos obesos () puede estar asociado con mayor deseo de comida () y conductas alimentarias desreguladas (), tal vez afectando la elección y el consumo de alimentos (,,). Por lo tanto, las nuevas intervenciones para la obesidad pueden facilitarse al comprender mejor hasta qué punto otros factores asociados con la obesidad (p. Ej., Factores hormonales y metabólicos) pueden relacionarse con los mecanismos neuronales que subyacen al estrés y las respuestas de las señales alimentarias y cómo estas diferencias pueden afectar a la alimentación. buscando motivaciones, como el ansia por la comida.

Las señales hormonales y los factores metabólicos regulan la homeostasis energética a través de acciones centrales y periféricas (). En el contexto de la obesidad, frecuentemente ocurren alteraciones en los niveles de insulina y sensibilidad a la insulina () y puede perpetuar la fisiología y el comportamiento inadaptados (). Se ha sugerido que la resistencia central a la insulina puede ser un factor importante que contribuye a la motivación alterada de los alimentos y los cambios en las vías de motivación-recompensa (). De hecho, los receptores de insulina se expresan en regiones homeostáticas del cerebro, como el hipotálamo (), así como las regiones de motivación-recompensa vinculadas a comportamientos relacionados con la alimentación, como el área ventral tegmental (VTA) y la sustancia negra (SN) (), dos estructuras que transmiten señales a través de las neuronas dopaminérgicas a las regiones del cerebro cortical, límbica y estriatal (). Esta visión está respaldada por estudios en roedores y humanos. Los ratones knockout para receptores de insulina específicos de neuronas desarrollan hiperinsulinemia y resistencia a la insulina en conjunción con la obesidad inducida por la dieta (). En humanos, se ha informado que la fuerza de conectividad de la red en el estado de reposo en el putamen y la corteza orbitofrontal (OFC) se correlaciona positivamente con los niveles de insulina en ayunas y negativamente con la sensibilidad a la insulina (), y se observó una disminución de la capacidad de la insulina para aumentar la captación de glucosa en el estriado ventral y la corteza prefrontal en sujetos resistentes a la insulina (). Además, en respuesta a las imágenes de los alimentos, los individuos obesos con diabetes tipo 2 mostraron una activación incrementada en la ínsula, la OFC y el estriado en comparación con los individuos sin diabetes tipo 2 (). También se han observado correlaciones entre la adherencia a la dieta y las medidas de eficacia y las activaciones en la ínsula y la OFC y entre la alimentación emocional y las activaciones en la amígdala, el caudado, el putamen y el núcleo accumbens ().

Sin embargo, no se sabe si las diferencias en los niveles de insulina y la sensibilidad a la insulina afectan las respuestas específicas del cerebro humano durante la exposición a estímulos comunes, como las señales de los alimentos y los eventos estresantes, y si dichas respuestas neuronales influyen en los antojos de alimentos que pueden generar conductas alimentarias. Planteamos la hipótesis de que los individuos obesos, pero no magros, exhibirían un aumento de las respuestas neuronales en los neurocircuitos de motivación-recompensa que abarcan procesos de integración sensorial y somática-interocepción (cortical), emoción-memoria (límbica) y motivación-recompensa (estriado) durante una breve guía. - exposición a imágenes de alimentos favoritos, estrés y señales neutrales relajantes; que estas respuestas neuronales se correlacionarían con el deseo de alimentos, los niveles de insulina y la resistencia a la insulina (según la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina [HOMA-IR]); y que la relación entre la resistencia a la insulina y el deseo por la comida estaría mediada por activaciones cerebrales regionales.

DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN

Hombres y mujeres, entre las edades 19 y 50 años, con un IMC ≥30.0 kg / m2 (grupo obeso) o 18.5 – 24.9 kg / m2 (grupo magro), que por lo demás estaban sanos, fueron reclutados a través de publicidad local. Los criterios de exclusión incluyeron afecciones médicas crónicas, trastornos psiquiátricos (criterios DSM-IV), lesiones o enfermedades neurológicas, toma de medicamentos recetados, coeficiente intelectual <90, sobrepeso (25.0 ≤ IMC ≤ 29.9 kg / m2), incapacidad para leer y escribir en inglés, embarazo, y claustrofobia o metal en el cuerpo incompatible con la resonancia magnética (IRM). El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación Humana de Yale. Todos los sujetos proporcionaron consentimiento informado firmado.

Evaluación bioquimica

En un día de evaluación previo a la sesión de MRI funcional (fMRI), se obtuvieron muestras de sangre para medir los niveles de glucosa y insulina en plasma en ayunas en 8: 15 am y se almacenaron a -80 ° C. La glucosa (glucosa plasmática en ayunas [FPG]) se midió utilizando el reactivo de glucosa Delta Scientific (Henry Schein) y la insulina utilizando un radioinmunoensayo de doble anticuerpo (Millipore [anteriormente Linco]). Cada muestra fue procesada por duplicado para su verificación. HOMA-IR se calculó de la siguiente manera: [glucosa (mg / dL) × insulina (μU / mL)] / 405. La neuroimagen se realizó dentro de los días 7 de adquisición de datos de laboratorio.

Desarrollo de guiones de imágenes.

Antes de la sesión fMRI de cada individuo, se desarrollaron guiones de imágenes guiadas para la señal de la comida favorita, el estrés y las condiciones relajantes neutrales utilizando métodos previamente establecidos (). Se desarrollaron guiones personalizados porque los eventos personales activan una mayor reactividad fisiológica y generan reacciones emocionales más intensas que las imágenes de situaciones no personales estandarizadas (). (Ver Dato suplementario y Tabla complementaria 7 para ejemplos de alimentos incluidos en las indicaciones de los alimentos favoritos y un ejemplo de un guión de referencia de alimentos favoritos, así como materiales complementarios en Jastreboff et al. El] para el estrés representativo y guiones de relajación neutra.)

sesión fMRI

Los participantes se presentaron para obtener imágenes en la tarde en 1: 00 pm o 2: 30 pm con instrucciones de haber comido ~ 2 h antes de la sesión de escaneo para que no estuvieran intensamente hambrientos ni llenos. Evaluamos las valoraciones subjetivas del hambre antes y después de las sesiones de exploración; no hubo diferencia estadísticamente significativa entre las medias de los dos grupos [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Cada participante fue aclimatado en una sala de pruebas a los aspectos específicos de los procedimientos del estudio de resonancia magnética funcional. Los sujetos se colocaron en el escáner de resonancia magnética y se sometieron a resonancia magnética funcional durante una sesión de 90 minutos. En un orden de contrapeso aleatorio, fueron expuestos a su señal personalizada de comida favorita, estrés y condiciones de imágenes relajantes neutrales. Se adquirieron seis ensayos de resonancia magnética funcional (dos por condición) utilizando un diseño de bloque con una duración de 5.5 minutos cada uno. Cada ensayo incluyó un período de referencia en silencio de 1.5 minutos seguido de un período de imágenes de 2.5 minutos (incluidos 2 minutos para imaginar su historia específica mientras se les estaba reproduciendo a partir de una grabación de audio realizada previamente y 0.5 minutos de tiempo de imágenes en silencio durante el cual ellos continuó imaginando la historia mientras yacía en silencio) y un período de recuperación tranquila de 1 minuto.

Validación del paradigma de imágenes guiadas.

Para evaluar las respuestas subjetivas a las condiciones de las imágenes de estrés, se obtuvieron calificaciones de ansiedad de los sujetos antes y después de cada guión de imágenes. Para evaluar la ansiedad, a los participantes se les preguntó como anteriormente () para evaluar qué tan tensos, ansiosos y / o nerviosos se sintieron al usar la escala de puntos Likert 10 antes y después de cada prueba fMRI. Tanto en los sujetos obesos como en los delgados, las calificaciones de ansiedad aumentaron después de la condición de estrés [obesos: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; apoyarse: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. No hubo diferencias en las calificaciones de ansiedad entre los grupos al inicio del estudio [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] o después de imágenes [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Además, se obtuvieron clasificaciones de intensidad subjetiva en las que los sujetos indicaron qué tan bien pudieron visualizar cada una de sus historias individuales mientras estaban en el escáner. No hubo diferencia entre los grupos en la clasificación de la intensidad de las imágenes [t(4) = 1.3, P = 0.26].

adquisición de fMRI y análisis de datos estadísticos

Las imágenes se obtuvieron en el Centro de Investigación de Resonancia Magnética de Yale utilizando un sistema de resonancia magnética 3-Tesla Siemens Trio equipado con una bobina de cabeza en cuadratura estándar, utilizando la secuencia de pulso de eco planar de un solo disparo sensible al T2 *. Ver Dato suplementario Para más detalles sobre la adquisición y análisis de fMRI. Para las estadísticas descriptivas, se evaluaron las diferencias entre los grupos en las medidas subjetivas y clínicas utilizando t prueba, Fisher exacto, y χ2 pruebas Usamos la macro SPSS con bootstrap 10,000 para estimar los modelos de mediación ().

RESULTADOS

Grupo de datos demográficos y parámetros metabólicos de ayuno.

Cincuenta voluntarios sanos obesos y magros fueron emparejados individualmente en función de la edad (media 26 años), sexo (38% femenino), raza (68% caucásico) y educación (Tabla complementaria 1). El grupo obeso (N = 25) tenía una media ± IMC SD de 32.6 ± 2.2 kg / m2, y el grupo magro (N = 25) tenía un IMC medio de 22.9 ± 1.5 kg / m2. Aunque a ningún sujeto se le diagnosticó diabetes, los sujetos obesos y magros difirieron con respecto a la resistencia a la insulina según lo evaluado por HOMA-IR [media obesa del grupo 3.8 ± 1.4 y magra del grupo 2.5 ± 1.0, t(41) = −3.42, P = 0.0013] y niveles de insulina en ayunas [grupo obeso 16.3 ± 5.8 μU / mL y 11.1 magro ± 3.7 μU / mL t(33.7) = −3.53, P = 0.0012]. Los niveles de FPG no difirieron entre los grupos [t(41) = −1.34, P = 0.19] (Tabla complementaria 1).

Mapas cerebrales de contraste: los individuos obesos exhiben un aumento de las respuestas neuronales en las regiones corticolímbico-estriatal

Como se esperaría, tanto los grupos delgados como los obesos mostraron activación de las regiones corticolímbico-estriatal en respuesta al estrés y las condiciones de la señal de los alimentos favoritos y solo la activación cortical talámica y auditiva durante la condición de relajación neutra (P <0.01, error familiar [FWE] corregido (Fig. 1 suplementario). En los mapas de contraste de las activaciones neurales de los sujetos obesos versus magros, no hubo diferencia entre los grupos en la activación media en respuesta a la condición de relajación neutra. Por lo tanto, la condición relajante neutra se usó como un estado de comparación activa en los contrastes entre grupos como en estudios anteriores (). Los individuos obesos demostraron un aumento de la activación neural a las señales de los alimentos favoritos, en relación con la condición de relajación neutra, en el putamen, la ínsula, el tálamo, el hipotálamo, el parahipocampo, el giro frontal inferior (IFG) y el giro temporal medio (MTG), mientras que los individuos delgados no demostró un aumento de la activación en estas regiones (P <0.01, FWE corregido) ( A). Durante la exposición al estrés en relación con la relajación neutra, nuevamente los individuos obesos pero no delgados exhibieron una activación incrementada en el putamen, la ínsula, la IFG y la MTG (P <0.01, corregido por FWE) ( B y Tabla complementaria 2). Una comparación de sujetos obesos versus magros durante la condición de cue de comida favorita mostró una activación relativamente mayor del estriado (putamen), la ínsula, la amígdala, la corteza frontal, incluyendo el área de Broca y la corteza premotora. En la condición de estrés, los individuos obesos versus magros mostraron una mayor activación en la ínsula, el giro frontal superior y el giro occipital inferior (Fig. 2 suplementario).

Figura 1 y XNUMX 

Diferencias de respuesta neural dentro del grupo en los contrastes de condición de cue. Rebanadas cerebrales axiales en los grupos de obesos y magros de activación neuronal observadas en los contrastes que comparan la señal de los alimentos favoritos frente a las condiciones neutras de relajación (A) y el estrés versus ...

Correlación de mapas cerebrales: la resistencia a la insulina se correlaciona con las respuestas neuronales observadas en individuos obesos

Para examinar cómo la resistencia a la insulina afecta la activación cerebral observada con las señales de los alimentos favoritos y las señales de eventos estresantes, utilizamos análisis de correlación basados ​​en voxel de todo el cerebro para examinar la asociación de HOMA-IR, insulina en ayunas y niveles de FPG con variabilidad individual en Respuestas neuronales a estas condiciones de referencia. Las correlaciones más robustas en las condiciones de estrés y señal de alimentos favoritos se observaron con HOMA-IR. En los individuos obesos pero no magros, los valores de HOMA-IR se correlacionaron positivamente con las activaciones neurales en las regiones corticolímbico-estriatales en cada condición de cue. Específicamente, se encontraron correlaciones positivas con la activación neural en el putamen, la ínsula, el tálamo y el hipocampo durante la condición de cue de comida favorita ( A y Fig. 3 suplementarioA); en el putamen, el caudado, la ínsula, la amígdala, el hipocampo y el parahipocampo durante la condición de estrés-señal ( B y Fig. 3 suplementarioA); y en el putamen, caudado, ínsula, tálamo y cingulado anterior y posterior durante la condición de relajación neutra (Fig. 3 suplementarioA y Tabla complementaria 3).

Figura 2 y XNUMX 

Análisis de correlación de todo el cerebro basados ​​en voxel con HOMA-IR. Los cortes cerebrales axiales y las correspondientes gráficas de dispersión muestran correlaciones entre la activación neural (pesos β) en el grupo obeso durante la condición de cue de comida favorita con HOMA-IR (A) y ...

No es sorprendente que los niveles de insulina en ayunas en individuos obesos, pero no magros, se correlacionen positivamente en regiones similares a las correlacionadas con HOMA-IR. Además, se encontraron correlaciones positivas con los niveles de insulina en la condición de estrés con la activación ventral del estriado y la amígdalar, y se observó una correlación positiva en la condición de relajación neutra con activación ventral del estriado (Fig. 3 suplementarioB). Además, los niveles de FPG en individuos obesos se correlacionaron positivamente con las activaciones durante la condición de cue de comida favorita en el putamen y el tálamo y durante la condición de relajación neutra en el putamen, caudado, ínsula, tálamo y cingulado anterior y posterior (Fig. 3 suplementarioC y Tabla complementaria 3).

El deseo de comer aumenta después de las señales de comidas favoritas y las señales de estrés

Para evaluar las respuestas subjetivas, se obtuvieron clasificaciones de antojo de alimentos de los sujetos antes y después de cada prueba de imágenes en una escala que varía de 0 a 10. No hubo diferencias en las calificaciones iniciales de los antojos de alimentos antes de cada prueba de imágenes entre los grupos obesos y magros [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Cuando se compararon los antojos de alimentos después de las condiciones de la imagen, hubo un efecto de condición significativo [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (indicación de comida favorita, obesidad 6.1 ± 2.9, 5.8 magra ± 2.7; señal de estrés, 4.4 ± 3.2 magra, 3.1 ± 2.2 magra y 3.9 ± XXXX ± XXX X ± XXX ± XXXX ± XXXX ± XXXX ± XXUMX) efecto principal del grupo [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] o efecto de interacción de grupo por condición [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Hubo aumentos en las calificaciones de ansia por la comida después de la señal de comida favorita en comparación con las condiciones de relajación neutra [t(92) = 7.33, P <0.0001] y después de la señal de comida favorita versus condiciones de estrés [t(92) = 7.09, P <0.0001] y ninguna diferencia significativa después del estrés versus condiciones de relajación neutra [t(92) = 0.25, P = 0.81].

Mapas cerebrales de correlación: las respuestas subjetivas a las ansias de alimentos a las condiciones de estrés y de cue de los alimentos favoritos se correlacionan positivamente con las activaciones en las regiones corticolímbico-estriatales en individuos obesos

Para investigar el vínculo entre las respuestas neuronales y el deseo de comida, examinamos la asociación de las calificaciones de antojo de alimentos autoinformadas de cada individuo con las respuestas neuronales a la señal de alimentos favoritos y las condiciones de estrés. En individuos obesos pero no magros, el ansia de alimentos en respuesta a la señal de alimentos favoritos y las condiciones de estrés se correlacionaron positivamente con las activaciones en múltiples regiones corticolímbico-estriatales ( , Fig. 4 suplementarioy Tabla complementaria 4).

Figura 3 y XNUMX 

Análisis de correlación de todo el cerebro a base de voxel con ansia por alimentos. Rodajas cerebrales axiales que muestran correlaciones entre las calificaciones de ansia de alimentos y la activación neural en la condición de estrés en los obesos (A) y magra (B) grupos (umbral en P <0.05, ...

Regiones del cerebro que se correlacionan con el deseo de comer y la resistencia a la insulina: efectos de mediación

Finalmente, evaluamos si la resistencia a la insulina estaba correlacionada con el deseo de comida en cada condición y si estas relaciones estaban mediadas por respuestas neuronales. Los niveles de HOMA-IR se correlacionaron con las calificaciones de ansia por los alimentos durante la exposición a la señal de los alimentos favoritos en sujetos obesos (r2 = 0.20; P = 0.04) pero no individuos delgados (r2 = 0.006; P = 0.75) ( A). Los niveles de HOMA-IR no se correlacionaron con el deseo de alimentos en el estrés (obesos: r2 = 0.12, P = 0.12; apoyarse: r2 = 0.003, P = 0.82) o neutral-relajante (obeso: r2 = 0.04, P = 0.38; apoyarse: r2 = 0.004, P = 0.80) condiciones.

Figura 4 y XNUMXFigura 4 y XNUMX 

Modelo de mediación: las regiones cerebrales superpuestas median el efecto observado entre el HOMA-IR y el deseo de comer en individuos obesos. A: Correlación entre los niveles de HOMA-IR y las calificaciones de ansia de alimentos en los grupos obesos y delgados. B: Superposición de regiones neurales ...

Para examinar si la resistencia a la insulina moduló el deseo por alimentos a través de las respuestas neuronales, primero evaluamos la superposición específica en las regiones que eran comunes en sus asociaciones neuronales a la resistencia a la insulina y al deseo por la comida. En sujetos obesos, la actividad en el tálamo y VTA / SN se correlacionó tanto con la resistencia a la insulina como con el deseo de comida en la condición de cue de comida favorita ( B y Tabla complementaria 5). Se observaron patrones similares para el putamen y la ínsula en la condición de estrés y el tálamo, el caudado, el putamen y la ínsula en la condición de relajación neutra ( B y Tabla complementaria 5). No encontramos tales regiones superpuestas en los sujetos delgados.

A continuación, examinamos si las relaciones entre HOMA-IR y el deseo de comida estaban mediadas por las activaciones cerebrales regionales superpuestas que se correlacionaban tanto con HOMA-IR como con el deseo de comida ( C). Los análisis de mediación estadística se pueden usar para examinar la relación entre dos variables y determinar en qué medida una tercera variable, potencialmente intermedia, puede ser responsable de la relación observada (). Dicho de otra manera, examinamos si las activaciones neuronales observadas en las regiones del cerebro del estriado corticolímbico estaban mediando estadísticamente la relación entre HOMA-IR y el deseo de comida en los participantes obesos. Según lo indicado por efecto indirecto significativo (a × b ruta) valores (Tabla complementaria 6), la relación entre HOMA-IR y el deseo de comer estaba mediada por las respuestas neuronales en el tálamo, el tronco cerebral (incluido el VTA / SN) y el cerebelo en la condición de cue de comida favorita y en el putamen y la ínsula en la condición de cue de estrés.

CONCLUSIONES

Observamos sorprendentes activaciones corticolímbico-estriatales en individuos obesos, pero no magros, en respuesta a la señal y el estrés de los alimentos favoritos en comparación con las condiciones de relajación neutra. Las respuestas neuronales en estas regiones durante la exposición a la señal alimentaria son consistentes con estudios previos (,,,). Las respuestas neuronales más pronunciadas que se observaron en sujetos obesos en regiones cerebrales implicadas en la motivación de recompensa, la memoria emocional, el procesamiento del gusto y la interocepción, se correlacionaron con HOMA-IR, una medida de la resistencia a la insulina, así como con la hiperinsulinemia. Además, estas respuestas neuronales mediaron estadísticamente la relación entre la resistencia a la insulina y el deseo por la comida en personas obesas, lo que sugiere que en las personas obesas, la resistencia a la insulina puede impactar directa o indirectamente las vías neuronales que impulsan los deseos de consumir alimentos favoritos, y con frecuencia altamente calóricos.

Nuestros hallazgos son consistentes con, y amplían, el trabajo previo que muestra que la insulina actúa como una señal reguladora del sistema nervioso central de la ingesta de alimentos y el peso corporal (,). De acuerdo con los datos que implican el hipotálamo y las vías de recompensa dopaminérgica en la obesidad y las acciones de insulina (–), 1) los individuos obesos demostraron una activación incrementada en las regiones corticolímbico-estriatal, incluyendo el estriado (tanto el putamen como el caudado), la ínsula y el tálamo y 2) la magnitud de la resistencia a la insulina, según lo evaluado por HOMA-IR, se correlacionó positivamente con la activación del cuerpo estriado y la ínsula en respuesta tanto a la señal de comida favorita como a las condiciones de estrés en individuos obesos. Estos datos están respaldados por trabajos anteriores que muestran que las alteraciones en la sensibilidad a la insulina en el VTA modifican las respuestas posteriores de las proyecciones al cuerpo estriado (); El metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina en el estriado ventral disminuye en los sujetos resistentes a la insulina (); y la activación insular y del hipocampo en respuesta a las señales de los alimentos está directamente relacionada con la hiperinsulinemia (). Consideradas en conjunto, estas observaciones pueden tener importantes implicaciones clínicas para los comportamientos relacionados con los alimentos y sugieren que la resistencia a la insulina puede afectar la capacidad de la insulina para suprimir las vías de promoción, acentuando así las respuestas neuronales relacionadas con el estrés y la señal alimentaria de forma selectiva en individuos obesos.

Las clasificaciones subjetivas y autoinformadas de ansias de alimentos, que dependen de las percepciones individuales, no se encontraron estadísticamente significativas en los individuos obesos y delgados. Además, los sujetos obesos y magros identificaron alimentos favoritos notablemente similares por sus señales de alimentos favoritos individualizados (Tabla complementaria 7), con la mayoría de los alimentos con alto contenido de grasa y calorías. Por lo tanto, las diferencias observadas no implican diferencias en los alimentos deseados sino, más bien, cómo se procesa e interpreta esta información y es probable que los comportamientos consumatorios se produzcan después de la exposición de la vida real a las señales de los alimentos favoritos. Cabe destacar, sin embargo, que los niveles de HOMA-IR en individuos obesos, pero no magros, se correlacionaron con las calificaciones de ansias de alimentos relacionadas con la señal de alimentos favoritos. De acuerdo con esta observación, cuando examinamos qué activaciones de la región del cerebro se correlacionaban con las calificaciones de HOMA-IR y de ansia por la comida, encontramos regiones del cerebro superpuestas en individuos obesos pero no magros. Estas regiones incluían no solo el VTA y el SN, sino también el cuerpo estriado, la ínsula y el tálamo, que contribuyen respectivamente al procesamiento de la recompensa a la motivación y la capacidad de respuesta al estrés (), sabor y señalización interoceptiva (,), y el relevo de la información sensorial periférica a la corteza (). Estos datos sugieren que la resistencia a la insulina, y / o las consecuencias de la resistencia a la insulina, pueden magnificar o sensibilizar las respuestas en los circuitos neuronales que afectan el deseo de alimentos por alimentos altamente deseables y, en última instancia, influyen en un mayor aumento de peso. La relación significativa entre los niveles de insulina y HOMA-IR con el ansia de alimentos y las activaciones cerebrales observadas en personas obesas, pero no magras, puede estar relacionada con la falta de variabilidad en los niveles de insulina en los individuos magros y otros factores que contribuyen de manera importante al deseo de alimentos. .

Las asociaciones de apoyo de datos entre el alto estrés incontrolable, el estrés crónico, el alto IMC y el aumento de peso (,). El estrés influye en los comportamientos alimentarios (,), aumentando la frecuencia de consumo de comida rápida (), aperitivos (), y alimentos ricos en calorías y altamente sabrosos (), y el estrés se ha asociado con un aumento de peso (). En nuestro estudio, durante la exposición al estrés, los valores de ansia por alimentos en personas obesas, pero no magras, se correlacionaron positivamente con la activación en el caudado, el hipocampo, la ínsula y el putamen. Estas diferentes relaciones sugieren que los antojos de alimentos relacionados con el estrés son impulsados ​​por distintos correlatos neuronales en individuos obesos y aumentan la posibilidad de que esta diferencia pueda aumentar el riesgo de consumir alimentos deseados y altamente sabrosos en momentos de estrés en individuos obesos. Estos hallazgos son consistentes con los datos que sugieren que la alimentación impulsada por el estrés se exacerba en las mujeres obesas (), mientras que la alimentación impulsada por el estrés parece tener un efecto inconsistente sobre el consumo de alimentos en individuos delgados (). Después de la exposición al estrés psicológico, las personas con sobrepeso saciado tienen mayor deseo de postres y bocadillos y una mayor ingesta calórica en comparación con las personas delgadas en condiciones idénticas (). En comparación con los individuos con un IMC más bajo, aquellos con un IMC más alto demuestran asociaciones más fuertes entre el estrés psicológico y el aumento de peso futuro (). En conjunto, estos estudios y nuestros hallazgos sugieren que las personas obesas pueden ser más vulnerables al estrés y al consumo de alimentos relacionado con el estrés y al posterior aumento de peso. Dado que tanto los hábitos alimentarios favoritos como los indicios de estrés inducidos por el estrés se correlacionaron con la activación neuronal corticolímbico-estriatal, sería relevante en estudios futuros simular situaciones de estrés real en la vida real para examinar la función de los circuitos neurales cuando las personas obesas se exponen simultáneamente a factores estresantes de la vida aguda y señales de comida favorita.

Finalmente, cabe destacar que los individuos obesos con evidencia de resistencia a la insulina mostraron alteraciones en el deseo de alimentos incluso en un estado relajado. Las activaciones corticolímbico-estriatales observadas en individuos obesos durante la condición de relajación neutra se correlacionaron con el deseo subjetivo de alimentos. Los niveles de HOMA-IR en individuos obesos también se correlacionaron con las respuestas neuronales durante la condición de relajación neutra, lo que sugiere que un estado crónico de resistencia a la insulina se asocia con una activación persistente en las regiones del cerebro estriado-corticolímbico, incluso durante condiciones de ausencia de estrés y señales no alimentarias (por ejemplo, , durante estados de reposo o relajados) en individuos obesos, y esta relación puede sostener el deseo de alimentos y promover el comportamiento alimentario durante estados de referencia o sin referencia.

La naturaleza transversal de este estudio excluye la evaluación de la causalidad. Los estudios longitudinales permitirían evaluar si la obesidad produce una mayor capacidad de respuesta a las señales y el estrés de los alimentos en las regiones cerebrales de motivación-recompensa o si las diferencias neuronales y sus asociaciones con la resistencia a la insulina están presentes inicialmente. La medición de la resistencia a la insulina con HOMA-IR carece de la precisión que ofrece la técnica de pinza euglucémica, aunque está estrechamente relacionada con la capacidad de respuesta periférica a la insulina y se usa ampliamente en la investigación y la práctica clínica (). Los niveles de insulina y glucosa se extrajeron en la mañana para permitir la evaluación de la sensibilidad a la insulina utilizando muestras de sangre en ayunas para el cálculo de HOMA-IR; los procedimientos de imágenes por resonancia magnética nuclear se realizaron en la tarde para que los sujetos no estuvieran intensamente hambrientos ni llenos. En estudios futuros, las mediciones de sangre inmediatamente antes, durante y después de la RMN pueden proporcionar información útil, aunque puede haber complicaciones potenciales (por ejemplo, posibles influencias de la flebotomía en los sistemas de respuesta al estrés). No se obtuvieron muestras de sangre en ayunas el día de la sesión fMRI; por lo tanto, no se puede establecer una relación temporal entre los parámetros metabólicos y las respuestas neuronales y las posibles diferencias entre grupos en la estabilidad de las medidas de HOMA-IR en individuos obesos y magros posiblemente podrían influir en las correlaciones observadas en el estudio actual. Sin embargo, notablemente, las medidas de HOMA-IR han demostrado tener una variabilidad intra e interindividual relativamente baja en la obesidad no diabética () y sobrepeso () individuos, y se ha encontrado que la insulina y la glucosa en plasma de estado estable son estables en sujetos sanos en un intervalo de 4-año (). Además, los coeficientes de variación para HOMA están entre 7.8 y 11.7% (). A pesar de estas limitaciones del estudio, nuestros datos proporcionan la primera evidencia de que la resistencia a la insulina juega directa o indirectamente un papel importante en las activaciones neurales asociadas con las señales de los alimentos favoritos y el estrés, y que tales respuestas neuronales modulan el deseo de comida en individuos obesos. Si la resistencia a la insulina central es un evento primario o el cambio en las respuestas cerebrales se produce secundariamente a la exposición crónica a la hiperinsulinemia sistémica y, a su vez, la regulación a la baja de los receptores de insulina del sistema nervioso central sigue siendo incierto; Sin embargo, estos resultados tienen potenciales implicaciones terapéuticas importantes.

Con el aumento sustancial en la prevalencia de la obesidad en las últimas tres décadas, estos hallazgos tienen implicaciones clínicas considerables para el tratamiento de la disfunción metabólica y la prevención de la diabetes tipo 2. Los hallazgos actuales indican que la resistencia a la insulina en la obesidad se relaciona con los mecanismos neuronales que regulan los estados o conductas motivacionales relacionados con los alimentos, como el deseo de comer o el deseo de obtener y comer alimentos. Estos hallazgos sugieren que los individuos con este fenotipo metabólico alterado pueden estar en riesgo de aumento de peso continuo o persistente. Además, dado que muchas de las regiones neuronales involucradas son subcorticales, especulamos que puede disminuir el control consciente sobre los comportamientos relacionados con los alimentos resultantes en estos individuos obesos, dando como resultado la perpetuación adicional de la obesidad y la resistencia a la insulina.

Llegamos a la conclusión de que la exposición a los indicios de alimentos favoritos y los escenarios de eventos estresantes promueve la activación de las regiones de recompensa de motivación cerebral, así como el deseo de alimentos en individuos obesos resistentes a la insulina. Es interesante especular que la resistencia a la insulina puede ocurrir centralmente en la obesidad y contribuir a motivaciones desreguladas para consumir alimentos que a su vez pueden predisponer a los individuos a comer en exceso, produciendo un ciclo viscoso que aumenta el aumento de peso. Por lo tanto, investigar los efectos centrales y las ramificaciones conductuales de los medicamentos que alteran la resistencia a la insulina puede proporcionar información sobre nuevos tratamientos para atenuar el deseo de alimentos densos en calorías y altamente sabrosos.

 

Material suplementario

Dato suplementario: 

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales / Institutos Nacionales de Salud T32 DK07058, Diabetes Mellitus y Trastornos del Metabolismo; T32 DK063703-07, Capacitación en endocrinología pediátrica e investigación de la diabetes; Centro de Investigación de Diabetes y Endocrinología P30DK045735; y R37-DK20495 y la Hoja de ruta de NIH para el Fondo Común de Investigación Médica otorgan a RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 y PL1-DA024859.

No se informaron posibles conflictos de intereses relevantes para este artículo.

AMJ realizó el análisis de datos, contribuyó a la interpretación de los datos y escribió el manuscrito. RS fue responsable del diseño del estudio, la financiación y la recopilación de datos; Contribuyó a la interpretación de los datos; y escribió el manuscrito. CL realizó análisis de datos. DMS contribuyó a la interpretación de los datos. RSS contribuyó a la interpretación de los datos y escribió el manuscrito. MNP fue responsable del diseño del estudio, la financiación y la recopilación de datos; Contribuyó a la interpretación de los datos; y escribió el manuscrito. MNP es el garante de este trabajo y, como tal, tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y se responsabiliza de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los mismos.

Partes de este estudio se presentaron en forma de resumen en las Sesiones científicas 71st de la American Diabetes Association, San Diego, California, 24 – 28 junio 2011.

Notas a pie de página

 

Este artículo contiene datos suplementarios en línea en http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.

 

Referencias

1. Hoja informativa sobre obesidad y sobrepeso de la Organización Mundial de la Salud [artículo en línea], 2011. Accedido a 15 Julio 2012
2. Ogden CL, Carroll MD, McDowell MA, Flegal KM. Obesidad entre adultos en los Estados Unidos: no hay probabilidad estadísticamente significativa desde 2003 – 2004. Resumen de datos de NCHS, 2007, pág. 1 – 8 [PubMed]
3. Berthoud HR. Vías homeostáticas y no homeostáticas involucradas en el control de la ingesta de alimentos y el balance energético. Obesidad (Silver Spring) 2006; 14 (Suppl. 5): 197S – 200S [PubMed]
4. Tataranni PA, DelParigi A. Neuroimagen funcional: una nueva generación de estudios del cerebro humano en la investigación de la obesidad. Obes Rev 2003; 4: 229 – 238 [PubMed]
5. Adam TC, Epel ES. El estrés, la alimentación y el sistema de recompensa. Physiol Behav 2007; 91: 449 – 458 [PubMed]
6. Lowe MR, van Steenburgh J, Ochner C, Coletta M. Neural se relaciona con las diferencias individuales relacionadas con el apetito. Physiol Behav 2009; 97: 561 – 571 [PubMed]
7. Bloque JP, He Y, Zaslavsky AM, Ding L, Ayanian JZ. Estrés psicosocial y cambio de peso en adultos de EE. UU. Am J Epidemiol 2009; 170: 181 – 192 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
8. Castellanos EH, Charboneau E, Dietrich MS, et al. Los adultos obesos tienen un sesgo de atención visual para las imágenes de señales de alimentos: evidencia de la función alterada del sistema de recompensa. Int J Obes (Lond) 2009; 33: 1063 – 1073 [PubMed]
9. Coelho JS, Jansen A, Roefs A, Nederkoorn C. Comportamiento alimentario en respuesta a la exposición a la indicación de los alimentos: examen de los modelos de reactividad de cue y control contraactivo. Psychol Addict Behav 2009; 23: 131 – 139 [PubMed]
10. Lemmens SG, Rutters F, Nacido JM, Westerterp-Plantenga MS. El estrés aumenta la "falta" de alimentos y la ingesta de energía en sujetos con sobrepeso visceral en ausencia de hambre. Physiol Behav 2011; 103: 157 – 163 [PubMed]
11. Tetley A, Brunstrom J, Griffiths P. Diferencias individuales en la reactividad de los alimentos. El papel del IMC y las selecciones diarias del tamaño de la porción. Appetite 2009; 52: 614 – 620 [PubMed]
12. Jastreboff AM, Potenza MN, Lacadie C, Hong KA, Sherwin RS, Sinha R. Índice de masa corporal, factores metabólicos y activación del estriado durante estados estresantes y de relajación neutra: un estudio FMRI. Neuropsicofarmacología 2011; 36: 627 – 637 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
13. Martin LE, Holsen LM, Chambers RJ, et al. Mecanismos neurales asociados a la motivación alimentaria en adultos obesos y con peso saludable. Obesidad (Silver Spring) 2010; 18: 254 – 260 [PubMed]
14. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, et al. Activación diferencial del cuerpo estriado dorsal por estímulos visuales de alimentos con alto contenido calórico en individuos obesos. Neuroimagen 2007; 37: 410 – 421 [PubMed]
15. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relación de la recompensa de la ingesta de alimentos y la ingesta de alimentos anticipada a la obesidad: un estudio de resonancia magnética funcional. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924 – 935 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
16. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Activación generalizada del sistema de recompensa en mujeres obesas en respuesta a imágenes de alimentos ricos en calorías. Neuroimagen 2008; 41: 636 – 647 [PubMed]
17. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Circuitos neuronales superpuestos en la adicción y la obesidad: evidencia de patología de sistemas. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3191 – 3200 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
18. Pequeño DM. El sabor está en el cerebro. Physiol Behav. 17 April 2012 [Epub ahead of print] [PubMed]
19. Mayer EA, Naliboff BD, Craig AD. Neuroimagen del eje del cerebro: desde la comprensión básica hasta el tratamiento de trastornos GI funcionales. Gastroenterología 2006; 131: 1925 – 1942 [PubMed]
20. Karhunen LJ, Lappalainen RI, Vanninen EJ, Kuikka JT, Uusitupa MI. Flujo sanguíneo cerebral regional durante la exposición a alimentos en mujeres obesas y de peso normal. Cerebro 1997; 120: 1675 – 1684 [PubMed]
21. Pepino MY, Finkbeiner S, Mennella JA. Similitudes en los antojos de alimentos y estados de ánimo entre mujeres obesas y mujeres que fuman tabaco. Obesidad (Silver Spring) 2009; 17: 1158 – 1163 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
22. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Recompensa, dopamina y control de la ingesta de alimentos: implicaciones para la obesidad. Tendencias Cogn Sci 2011; 15: 37 – 46 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
23. Chechlacz M, Rotshtein P, Klamer S, et al. El control dietético de la diabetes altera las respuestas a las imágenes de los alimentos en las regiones del cerebro asociadas con la motivación y la emoción: un estudio funcional de imágenes de resonancia magnética. Diabetologia 2009; 52: 524 – 533 [PubMed]
24. Sharkey KA. De la grasa a la totalidad: mecanismos periféricos y centrales que controlan la ingesta de alimentos y el equilibrio energético: vista desde la silla. Obesidad (Silver Spring) 2006; 14 (Suppl. 5): 239S – 241S [PubMed]
25. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mecanismos que relacionan la obesidad con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Nature 2006; 444: 840 – 846 [PubMed]
26. Gao Q, Horvath TL. Neurobiología de la alimentación y gasto energético. Annu Rev Neurosci 2007; 30: 367 – 398 [PubMed]
27. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, y otros. Atenuación de las respuestas provocadas por la insulina en las redes cerebrales que controlan el apetito y la recompensa en la resistencia a la insulina: ¿la base cerebral para el control deficiente de la ingesta de alimentos en el síndrome metabólico? Diabetes 2006; 55: 2986 – 2992 [PubMed]
28. Schwartz MW. Biomedicina Mantenerse delgado con la insulina en mente. Science 2000; 289: 2066 – 2067 [PubMed]
29. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Expresión de receptores para insulina y leptina en el área tegmental ventral / sustancia negra (VTA / SN) de la rata. Brain Res 2003; 964: 107 – 115 [PubMed]
30. Redgrave P, Coizet V. Interacciones del tronco cerebral con los ganglios basales. Parkinsonismo Relat Disord 2007; 13 (Suppl. 3): S301 – S305 [PubMed]
31. Brüning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Papel del receptor de insulina cerebral en el control del peso corporal y la reproducción. Science 2000; 289: 2122 – 2125 [PubMed]
32. Kullmann S, Heni M, Veit R, et al. El cerebro obeso: asociación del índice de masa corporal y la sensibilidad a la insulina con la conectividad funcional de la red en estado de reposo. Hum Brain Mapp 2012; 33: 1052 – 1061 [PubMed]
33. Sinha R. Modelando el estrés y el deseo por las drogas en el laboratorio: implicaciones para el desarrollo del tratamiento de la adicción. Addict Biol 2009; 14: 84 – 98 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
34. Sinha R. El estrés crónico, el uso de drogas y la vulnerabilidad a la adicción. Ann NY Acad Sci 2008; 1141: 105 – 130 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
35. Predicador KJ, Hayes AF. Estrategias asintóticas y de remuestreo para evaluar y comparar los efectos indirectos en modelos de mediadores múltiples. Métodos de resolución de comportamiento 2008; 40: 879 – 891 [PubMed]
36. Davids S, Lauffer H, Thoms K, et al. Aumento de la activación de la corteza prefrontal dorsolateral en niños obesos durante la observación de estímulos alimentarios. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 94 – 104 [PubMed]
37. Schwartz MW, Figlewicz DP, Baskin DG, Woods SC, Porte D., Jr La insulina en el cerebro: un regulador hormonal del balance energético. Endocr Rev 1992; 13: 387 – 414 [PubMed]
38. Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte D., Jr La infusión intracerebroventricular crónica de insulina reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal de los babuinos. Nature 1979; 282: 503 – 505 [PubMed]
39. Sandoval D, Cota D, Seeley RJ. El papel integrador de los mecanismos de detección de combustible del SNC en el balance energético y la regulación de la glucosa. Annu Rev Physiol 2008; 70: 513 – 535 [PubMed]
40. Wallner-Liebmann S, Koschutnig K, Reishofer G, et al. Activación de insulina e hipocampo en respuesta a imágenes de alimentos ricos en calorías en adolescentes con peso normal y obesos. Obesidad (Silver Spring) 2010; 18: 1552 – 1557 [PubMed]
41. Sherman SM. El tálamo es más que un simple relevo. Curr Opin Neurobiol 2007; 17: 417 – 422 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
42. Steptoe A, Lipsey Z, Wardle J. Stress, molestias y variaciones en el consumo de alcohol, la elección de alimentos y el ejercicio físico: un estudio diario. Br J Health Psychol 1998; 3: 51 – 63
43. Oliver G, Wardle J. Efectos percibidos del estrés en la elección de alimentos. Physiol Behav 1999; 66: 511 – 515 [PubMed]
44. Epel E, Lapidus R, McEwen B, Brownell K. El estrés puede aumentar el apetito en las mujeres: un estudio de laboratorio sobre el cortisol inducido por el estrés y la conducta alimentaria. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: 37 – 49 [PubMed]
45. Laitinen J, Ek E, Sovio U. Comidas relacionadas con el estrés, consumo de alcohol, índice de masa corporal y factores predictivos de este comportamiento. Prev Med 2002; 34: 29 – 39 [PubMed]
46. Greeno CG, Ala RR. Alimentación inducida por el estrés. Psychol Bull 1994; 115: 444 – 464 [PubMed]
47. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Uso y abuso del modelado HOMA. Cuidado de la diabetes 2004; 27: 1487 – 1495 [PubMed]
48. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Jennings PE, Hepburn DA, Atkin SL. Variación biológica de la resistencia a la insulina derivada de la evaluación del modelo de homeostasis en la diabetes tipo 2. Cuidado de la diabetes 2002; 25: 2022 – 2025 [PubMed]
49. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Holding S, Jennings PE, Atkin SL. La variación biológica de la resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1560 – 1562 [PubMed]
50. Facchini F, Humphreys MH, Jeppesen J, Reaven GM. Las mediciones de la eliminación de glucosa mediada por insulina son estables en el tiempo. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1567 – 1569 [PubMed]