Enfoques de neuroimagen y neuromodulación para estudiar el comportamiento alimentario y prevenir y tratar los trastornos alimentarios y la obesidad (2015)

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Resumen

Neuroimagen funcional, molecular y genética ha puesto de manifiesto la existencia de anomalías cerebrales y los factores de vulnerabilidad de los nervios relacionados con la obesidad y los trastornos tales como atracones o la anorexia nerviosa comer. En particular, la disminución del metabolismo basal en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado así como alteraciones dopaminérgicas se han descrito en los sujetos obesos, en paralelo con el aumento de la activación de áreas cerebrales de recompensa en respuesta a señales de alimentos agradables al paladar. Elevada región recompensa responsividad puede desencadenar ansia por la comida y predecir el futuro aumento de peso. Esto abre el camino para estudios de prevención mediante neuroimagen funcional y molecular para realizar diagnósticos precoces y al fenotipo sujetos en riesgo mediante la exploración de diferentes dimensiones neuroconductuales de la elección de alimentos y los procesos de motivación. En la primera parte de esta revisión, ventajas y limitaciones de las técnicas de neuroimagen, como la resonancia magnética funcional (fMRI), la tomografía por emisión de positrones (PET), emisión de fotón único tomografía computarizada (SPECT), farmacogenética fMRI y espectroscopia de infrarrojo cercano funcional ( fNIRS) será discutido en el contexto de los trabajos recientes se trata de la conducta alimentaria, con un enfoque particular en la obesidad. En la segunda parte de la revisión, las estrategias no invasivas para modular los procesos cerebrales relacionados con la alimentación y las funciones se presentarán. En la vanguardia de las tecnologías no invasivas basadas en el cerebro se encuentra el neurofeedback fMRI (rtfMRI) en tiempo real, que es una herramienta poderosa para comprender mejor la complejidad de las relaciones cerebro-comportamiento humano. rtfMRI, solo o cuando se combina con otras técnicas y herramientas tales como EEG y la terapia cognitiva, podría ser utilizado para alterar la plasticidad neuronal y comportamiento aprendido para optimizar y / o restaurar la cognición y el comportamiento sano de comer. Otros neuromodulación no invasiva promisoria enfoques están estudiando son la estimulación repetitiva transcraneal magnética (EMTr) y la estimulación de corriente directa transcraneal (tDCS). La convergencia de la evidencia apunta al valor de estas estrategias de neuromodulación no invasiva para el estudio de los mecanismos básicos de la conducta alimentaria subyacente y para tratar sus trastornos. Ambos enfoques se pueden comparar a la luz de recientes trabajos en este campo, mientras que abordar cuestiones técnicas y prácticas. La tercera parte de esta revisión se dedicará a las estrategias de neuromodulación invasivos, como la estimulación del nervio vago (VNS) y la estimulación cerebral profunda (DBS). En combinación con los enfoques de neuroimagen, estas técnicas son herramientas experimentales prometedores para desentrañar las intrincadas relaciones entre los circuitos cerebrales homeostáticos y hedonistas. Se discutirá su potencial como herramientas terapéuticas adicionales para combatir la obesidad mórbida pharmacorefractory o trastornos de la alimentación agudas, en términos de desafíos técnicos, aplicabilidad y ética. En una discusión general, vamos a poner el cerebro en el núcleo de la investigación básica, la prevención y la terapia en el contexto de la obesidad y los trastornos alimentarios. En primer lugar, vamos a discutir la posibilidad de identificar nuevos marcadores biológicos de las funciones cerebrales. En segundo lugar, vamos a destacar el potencial de la neuroimagen y la neuromodulación en la medicina individualizada.

abreviaturas: 5-HT, serotonina; aCC, corteza cingulada anterior; TDAH, trastorno por déficit de atención con hiperactividad; AN, anorexia nerviosa; ANT, núcleo anterior del tálamo; MTD, tejido adiposo pardo; CAMA, trastorno por atracón; IMC, índice de masa corporal; BN, bulimia nerviosa; NEGRO, dependiente del nivel de oxigenación sanguínea; BS, cirugía bariátrica; CBF, flujo sanguíneo cerebral; CCK, colecistocinina; Cg25, corteza cingulada subgenual; DA, dopamina; daCC, corteza cingulada anterior dorsal; DAT, transportador de dopamina; DBS, estimulación cerebral profunda; DBT, terapia cerebral profunda; dlPFC, corteza prefrontal dorsolateral; DTI, imágenes de tensor de difusión; dTMS, estimulación magnética transcraneal profunda; ED, trastornos de la alimentación; EEG, electroencefalografía; resonancia magnética funcional, resonancia magnética funcional; fNIRS, espectroscopia de infrarrojo cercano funcional; GP, globo pálido; HD-tDCS, estimulación de corriente continua transcraneal de alta definición; DFH, dieta alta en grasas; HHb, hemoglobina desoxigenada; LHA, hipotálamo lateral; CPF, corteza prefrontal lateral; MER, grabación de microelectrodos; MRS, espectroscopia de resonancia magnética; Nac, núcleo accumbens; TOC, trastorno obsesivo-compulsivo; OFC, corteza orbitofrontal; O2Hb, hemoglobina oxigenada; pCC, corteza cingulada posterior; PD, enfermedad de Parkinson; PET, tomografía por emisión de positrones; PFC, corteza prefrontal; PYY, péptido tirosina tirosina; rCBF, flujo sanguíneo cerebral regional; rtfMRI, resonancia magnética funcional en tiempo real; rTMS, estimulación magnética transcraneal repetitiva; SPECT, tomografía computarizada por emisión de fotón único; STN, núcleo subtalámico; tACS, estimulación transcraneal de corriente alterna; tDCS, estimulación transcraneal de corriente continua; TMS, estimulación magnética transcraneal; TRD, depresión resistente al tratamiento; tRNS, estimulación de ruido aleatorio transcraneal; VBM, morfometría basada en vóxeles; vlPFC, corteza prefrontal ventrolateral; vmH, hipotálamo ventromedial; vmPFC, corteza prefrontal ventromedial; VN, nervio vago; VNS, estimulación del nervio vago; VS, estriado ventral; VTA, área tegmental ventral
Palabras clave: Cerebro, Neuroimagen, Neuromodulación, Obesidad, Trastornos de la alimentación, Humano

1. Introducción

Un estudio reciente estimó que la cantidad de adultos con sobrepeso en el mundo es aproximadamente 2.1 mil millones en 2013 (Ng et al., 2014). Solo en los Estados Unidos, las personas obesas tienen un 42% más alto en costos de atención médica que aquellos con peso saludable (Finkelstein et al., 2009). La obesidad está en aumento, y la obesidad grave aumenta a un ritmo particularmente alarmante (Flegal et al., 2010; Finkelstein et al., 2012). Debido a que la obesidad es una afección multifactorial con una etiología compleja, y debido a que el éxito de las intervenciones está sujeto a una gran variabilidad interindividual, no existe un tratamiento de panacea o "único para todos" para la obesidad. La cirugía bariátrica (BS) es el tratamiento de elección para la obesidad grave debido a su efectividad en comparación con las intervenciones conductuales y farmacológicas (Buchwald y Oien, 2013). Su utilidad y tasa de éxito es ampliamente aceptada. Sin embargo, 20 – 40% de aquellos que se someten a BS no pierden suficiente peso (Christou et al., 2006; Livhits et al., 2012) o recuperar un peso significativo después del tratamiento (Magro et al., 2008; DiGiorgi et al., 2010; Adams et al., 2012), y puede experimentar una serie de complicaciones durante y después de la cirugía o comorbilidades médicas y psiquiátricas (Shah et al., 2006; Karlsson et al., 2007; DiGiorgi et al., 2010; Bolen et al., 2012; Chang et al., 2014). Además de los métodos existentes, como el BS, que anualmente ayuda a miles de personas en todo el mundo, existe una clara necesidad de nuevos enfoques para la prevención y el tratamiento de la obesidad, incluido el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y fenotipado, así como terapias complementarias que puedan conducir a mejores resultados de tratamiento para pacientes que pueden requerir procedimientos invasivos como BS. En comparación con el aumento de la epidemia de obesidad, los trastornos de la alimentación (DE) son más escasos, pero también se subestiman y aumentan en un estado sorprendente (Makino et al., 2004). En los Estados Unidos, hasta 24 millones de personas en todas las edades y géneros sufren DE (anorexia - AN, bulimia - BN y trastorno de alimentación compulsiva - BED) (Renfrew Center Foundation para Trastornos de la Alimentación, 2003), y solo 1 en 10 las personas con DE reciben tratamiento (Noordenbox, 2002), aunque la DE tiene la tasa de mortalidad más alta de cualquier enfermedad mental (Sullivan, 1995). La epidemiología de la DE se describió en detalles (incluidos los factores de riesgo, la incidencia, la prevalencia y la morbilidad) en revisiones recientes (ver Smink et al., 2012; Mitchison y Hay, 2014).

En la lucha contra la obesidad y los trastornos alimentarios, se necesita un mejor conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos y neuroconductuales que subyacen a estas enfermedades para prevenir mejor las conductas de riesgo, diagnosticar y tratar a los pacientes y desarrollar nuevas terapias que sean más seguras y ajustables para cada paciente. Como lo señaló Schmidt y Campbell (2013), el tratamiento de los trastornos alimentarios no puede permanecer "sin cerebro", y lo mismo se aplica a la obesidad cuando consideramos la creciente cantidad de literatura que destaca el comportamiento y los cambios cerebrales / plasticidad inducidos por la obesidad (Wang et al., 2009b; Hamburguesa y Berner, 2014), cirugía bariátrica efectiva (Geliebter, 2013; Scholtz et al., 2014), e intervenciones neuromoduladoras (McClelland et al., 2013a; Gorgulho et al., 2014) En modelos animales y sujetos humanos.

Aunque existen varios excelentes artículos de revisión sobre este tema (ver McClelland et al., 2013a; Sizonenko et al., 2013; Hamburguesa y Berner, 2014; Gorgulho et al., 2014), falta un amplio trabajo de comparación de un amplio espectro de estrategias exploratorias y terapéuticas que utilizan tecnologías de neuroimagen y neuromodulación, en términos de ventajas y limitaciones, grado de invasividad y aplicabilidad a la medicina individualizada desde la prevención hasta el tratamiento, y puede ayudar a proporcionar una hoja de ruta para Futuras investigaciones y aplicaciones. Los estudios predictivos y de prevención que se benefician de la neuroimagen están surgiendo gracias a la caracterización de los factores de vulnerabilidad neuronal que aumentan el riesgo de aumento de peso y las conductas alimentarias de riesgo. La primera parte de nuestra revisión se dedicará a esta pregunta, así como a la función de la neuroimagen funcional, nuclear y genética en los programas fundamentales de investigación y prevención. Se pondrá un enfoque particular en la obesidad, porque es la preocupación número uno, aunque se incluirán referencias a ED específicos cuando sea relevante. En esta primera parte, también revisaremos por primera vez la contribución de una herramienta de neuroimagen funcional cortical menos costosa y más portátil (es decir, fNIRS) en el contexto de la investigación sobre el comportamiento alimentario. La segunda parte de nuestra revisión proporcionará una visión general de los enfoques neuromoduladores no invasivos para combatir los problemas de peso y la disfunción eréctil, incluida una presentación de neurofeedback fMRI en tiempo real junto con terapia cognitiva, así como una comparación entre la estimulación magnética transcraneal (TMS) y la estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS). La tercera sección estará dedicada a los enfoques neuromoduladores más invasivos para modular los mecanismos homeostáticos y hedónicos a través de la estimulación del nervio vago o de las estructuras cerebrales profundas. Finalmente, discutiremos todos los datos presentados en la perspectiva de la obesidad / fenotipos ED y la medicina individualizada, mientras abordamos las cuestiones éticas planteadas por los nuevos enfoques terapéuticos y su promesa.

2. Utilidad de la neuroimagen para investigar el comportamiento alimentario y dilucidar los factores de riesgo y mantenimiento para el aumento de peso y los trastornos alimentarios: hacia nuevas estrategias de prevención y fenotipado.

2.1. Predecir el aumento de peso futuro y el mantenimiento sobre la base de la capacidad de respuesta neuronal y el funcionamiento

Una mejor comprensión de los procesos de riesgo que dan lugar a un aumento de peso excesivo debería guiar el diseño de programas y tratamientos preventivos más efectivos, lo cual es vital porque las intervenciones existentes, con la posible excepción de la cirugía bariátrica, tienen una eficacia limitada. Los teóricos se han centrado en los circuitos de recompensa porque comer alimentos sabrosos aumenta la activación en regiones implicadas en la recompensa tanto en humanos como en otros animales, incluidos el estriado ventral y dorsal, el cerebro medio, la amígdala y la corteza orbitofrontal (OFC: Small et al., 2001; Avena et al., 2006; Berridge, 2009; Stice et al., 2013) y causa la liberación de dopamina (DA) en el cuerpo estriado dorsal, con la cantidad liberada en correlación con la amabilidad de la comida (Small et al., 2003) y la densidad calórica de los alimentos (Ferreira et al., 2012) en humanos. Tanto las propiedades orosensoriales del consumo de alimentos sabrosos (estimulación gustativa) como la infusión intragástrica directa de alimentos con alto contenido calórico inducen la liberación estriatal de DA en regiones de recompensa en estudios en humanos y animales (Avena et al., 2006; Tellez et al., 2013).

2.1.1. Recompensar las ideas de sensibilización y sensibilización de la obesidad.

El modelo Surfeit de recompensa sostiene que las personas con mayor capacidad de respuesta de la región de recompensa a la ingesta de alimentos tienen un riesgo elevado de comer en exceso (Stice et al., 2008b). El modelo de sensibilización incentiva sostiene que la ingesta repetida de alimentos sabrosos resulta en una respuesta elevada de las regiones de recompensa a las señales que se asocian con la ingesta de alimentos sabrosos a través del acondicionamiento, lo que provoca una ingesta elevada de alimentos cuando se encuentran estas señales (Berridge et al., 2010). De acuerdo con estudios en animales, la activación de las neuronas DA palidum del estriado y ventral se produce inicialmente en respuesta a la recepción de un nuevo alimento palatable, pero después de repetidas combinaciones de ingesta de alimentos palatables y señales que indican la recepción inminente de esa comida, las neuronas DA comienzan a dispararse en respuesta a las señales predictivas de recompensa y ya no se disparan en respuesta a la recepción de alimentos (Schultz et al., 1997; Tobler et al., 2005). Las respuestas elevadas relacionadas con la recompensa a la ingesta de alimentos y las señales supuestamente anulan los procesos homeostáticos de saciedad, promoviendo el aumento de peso excesivo.

La presente revisión se enfoca en estudios prospectivos porque los datos de corte transversal no pueden diferenciar los precursores de las consecuencias de comer en exceso, con un enfoque en estudios en humanos a menos que se indique lo contrario. Hiperrespuesta de las regiones de recompensa (estriado, amígdala, OFC) a imágenes de alimentos sabrosos (Demos et al., 2012), comerciales de televisión de alimentos sabrosos (Yokum et al., 2014), señales geométricas que señalan una presentación de imagen de comida apetitosa inminente (Yokum et al., 2011), olores de comida sabrosos que predicen inminente recepción de comida palatable (Chouinard-Decorte et al., 2010; Sun et al., 2013), y señales pictóricas que predicen inminentes recibos de alimentos sabrosos (Stice et al., 2015) predijo el aumento de peso futuro. Los humanos que muestran una elevada capacidad de respuesta del cuerpo estriado dorsal a las imágenes de alimentos sabrosos muestran un mayor aumento de peso en el futuro, pero solo si están en riesgo genético de una mayor capacidad de señalización de DA debido a que poseen un genotipo A2 / A2 del Taqia polimorfismo o una repetición 6 o más corta del polimorfismo de repetición en tándem (VNTR) del par de base 48 del número variable 3 del gen DRD4 (Stice et al., 2010b), ambos asociados con una mayor capacidad de respuesta de señalización DA y región de recompensa (Jonsson et al., 1999; Bowirrat y Oscar-Berman, 2005). La evidencia de laboratorios independientes que elevó la capacidad de respuesta de la región de recompensa a varias señales de alimentos, incluidos aquellos que predicen inminentes recibos de alimentos apetecibles, el aumento de peso futuro previsto proporciona un apoyo conductual para la teoría de la sensibilización de incentivos.

La sensibilidad del cerebro medio, el tálamo, el hipotálamo y el estriado ventral al sabor del batido de leche también predijo un aumento de peso futuro (Geha et al., 2013; Sun et al., 2013). Además, los individuos que muestran una elevada capacidad de respuesta del cuerpo estriado dorsal a la ingesta de alimentos apetecibles muestran un mayor aumento de peso en el futuro, pero solo si están en riesgo genético de una capacidad de señalización DA elevada debido a que poseen un genotipo A2 / A2 del Taqia polimorfismoStice et al., 2008a; Stice et al., 2015). La evidencia de que los individuos que muestran una elevada respuesta de la región de recompensa a la ingesta de alimentos sabrosos tienen más probabilidades de entrar en un período prolongado de balance energético positivo y ganar peso proporciona datos de comportamiento en apoyo de la teoría del tiempo de recompensa.

Aunque los datos existentes brindan apoyo tanto para la sensibilización incentivadora como para la recompensa de las teorías de obesidad sobre la obesidad, que no se excluyen mutuamente, los estudios futuros deben examinar simultáneamente las diferencias individuales en la respuesta neuronal al sabor de los alimentos palatables, señales que indican un sabor de los alimentos palatables inminentes e imágenes de alimentos palatables. para proporcionar una investigación más completa de los factores de vulnerabilidad neuronal que predicen el aumento de peso futuro. Los resultados implican que los programas de prevención que reducen la ingesta habitual de alimentos con alto contenido calórico deben atenuar el proceso de acondicionamiento que eventualmente lleva a una respuesta elevada de la región de recompensa a las señales de los alimentos, lo que puede reducir el aumento de peso futuro. Sin embargo, el hecho de que los programas de pérdida de peso conductual suelen dar como resultado una reducción transitoria de la ingesta de alimentos con alto contenido calórico, pero no produce una pérdida de peso sostenida implica que es muy difícil reducir la hiperreactividad de la región de recompensa a las señales de los alimentos una vez que ha surgido. Un estudio no controlado sugirió que los humanos que han podido mantener su pérdida de peso durante largos períodos de tiempo limitan cuidadosamente el consumo de alimentos altos en calorías, hacen ejercicio a diario y controlan su peso (Ala y Phelan, 2005). Estas observaciones implican que sería útil probar si las intervenciones que aumentan el control ejecutivo, ya sea mediante la modificación directa de la función del comportamiento del cerebro o indirectamente mediante la modificación del entorno (que podría compensar el riesgo de la elevada capacidad de respuesta de la región de recompensa) resultan en un peso más duradero pérdida.

2.1.2. Teoría del déficit de recompensa de la obesidad

El modelo de déficit de recompensa de la obesidad postula que las personas con menor sensibilidad de las regiones de recompensa basadas en DA comen en exceso para compensar esta deficiencia (Wang et al., 2002). Solo se han realizado unos pocos estudios prospectivos de IRMf que podrían haber determinado si la respuesta reducida de la región de recompensa precedió al aumento de peso, y no se han realizado estudios prospectivos que evalúen el funcionamiento futuro de DA (p. Ej., Evaluado con TEP) un cambio de peso futuro. De los seis estudios prospectivos que examinaron la relación de la respuesta BOLD con las imágenes de alimentos sabrosos, las señales que indican la recepción inminente de alimentos palatables y la recepción real de alimentos sabrosos con el aumento de peso futuro revisados ​​anteriormente (Chouinard-Decorte et al., 2010; Yokum et al., 2011; Demos et al., 2012; Geha et al., 2013; Yokum et al., 2014; Stice et al., 2015), ninguno encontró una relación entre la sensibilidad reducida de la región de recompensa a estos estímulos alimentarios y un mayor aumento de peso futuro. Curiosamente, sin embargo, un estudio prospectivo encontró que los adultos jóvenes que mostraron un menor reclutamiento de regiones del estriado en respuesta al recibo de batido de leche (Stice et al., 2008b, 2015) e imágenes de alimentos sabrosos (Stice et al., 2010b) mostraron una mayor ganancia de peso en el futuro si tuvieran una propensión genética para reducir la capacidad de señalización de DA. Los efectos interactivos implican que puede haber caminos de déficit a la obesidad cualitativamente distintos de recompensa y recompensa a la obesidad, que deberían investigarse más a fondo.

Los adultos obesos versus magros han mostrado una menor disponibilidad del receptor DA D2 del estriado (Volkow et al., 2008; de Weijer et al., 2011; Kessler y otros, 2014) y menor capacidad de respuesta estriatal al sabor de las bebidas con alto contenido calórico (Stice et al., 2008b). Curiosamente, Guo et al. (2014) También sugirió que las personas obesas tienen alteraciones en los neurocircuitos de DA que pueden aumentar su susceptibilidad a la sobrealimentación oportunista y, al mismo tiempo, hacer que la ingesta de alimentos sea menos gratificante, menos dirigida y más habitual. Si las alteraciones observadas en los neurocircuitos preexisten o se producen como resultado del desarrollo de la obesidad todavía son controversiales, pero hay pruebas considerables que sugieren que comer en exceso contribuye a una regulación negativa de los circuitos de recompensa basados ​​en DA. Los sujetos más jóvenes con riesgo de obesidad en el futuro debido a la obesidad de los padres muestran hipersensibilidad en lugar de hipo-respuesta de las regiones de recompensa al recibo de comida aceptable (Stice et al., 2011). Las mujeres que aumentaron de peso durante un período de 6-mes mostraron una reducción en la respuesta estriatal al recibo de alimentos sabrosos en relación con la línea de base y a las mujeres que permanecieron estables con el peso (Stice et al., 2010a). Las ratas asignadas al azar a las condiciones de comer en exceso que dan como resultado un aumento de peso en comparación con las condiciones de control muestran una regulación a la baja de los receptores D2 post-sinápticos y una sensibilidad reducida a D2, niveles extracelulares de DA en el núcleo accumbens y cambio de DA, y una sensibilidad más baja del circuito de recompensa DAKelley et al., 2003; Davis et al., 2008; Geiger et al., 2009; Johnson y Kenny, 2010). Los minipigs aleatorizados a una intervención de aumento de peso versus una condición de peso estable mostraron una reducción de la actividad del reposo de la corteza prefrontal, del cerebro medio y del núcleo accumbens (Val-Laillet y otros, 2011). La reducción en la capacidad de señalización de la DA parece ocurrir debido a que la ingesta habitual de dietas ricas en grasas causa una disminución en la síntesis de la oleoiletanolamina, un mensajero lipídico gastrointestinal (Tellez et al., 2013). Curiosamente, las personas que informan una ingesta elevada de un alimento en particular muestran una respuesta estriatal reducida durante la ingesta de ese alimento, independientemente del IMC (Hamburguesa y Stice, 2012; Verde y Murphy, 2012; Rudenga y Pequeño, 2012).

Geiger et al. (2009) se planteó la hipótesis de que la regulación a la baja inducida por la dieta de los circuitos de DA puede provocar una sobrealimentación para aumentar la señalización de DA. Sin embargo, los ratones en los que se indujo experimentalmente mediante la infusión intragástrica crónica de grasa la señalización de DA estriatal de la ingesta de alimentos funcionaron menos para la infusión intragástrica aguda de grasa y consumieron menos comida adata que los ratones control (Tellez et al., 2013). Además, los ratones deficientes en DA genéticamente modificados son incapaces de mantener los niveles apropiados de alimentación (Sotak et al., 2005). Estos datos parecen incompatibles con la idea de que una regulación disminuida inducida de los circuitos de recompensa DA conduce a una sobrealimentación compensatoria. los Tellez et al. (2013) El estudio también proporcionó evidencia adicional de que la ingesta de grasa puede reducir la respuesta de la DA a la ingesta de alimentos, independientemente del aumento de peso en sí.

2.1.3. Control inhibitorio

Las vulnerabilidades en la sensibilidad de la recompensa, el hábito y el control inhibitorio parecen interactuar para producir hiperfagia prolongada de alimentos altamente sabrosos que conducen al desarrollo y mantenimiento de la obesidad (Appelhans et al., 2011). Por extensión, una menor activación de las regiones cerebrales prefrontal-parietales implicadas en el control inhibitorio, puede conducir a una mayor sensibilidad a los efectos gratificantes de los alimentos altamente sabrosos y una mayor susceptibilidad a la tentación generalizada de los alimentos apetitosos en nuestro entorno, lo que aumenta la sobrealimentación en ausencia de satisfacer las necesidades de energía homeostática (Nederkoorn et al., 2006). De hecho, este patrón de comportamiento de la ingesta de alimentos parece ocurrir con solo un papel limitado para la entrada homeostática en la modulación del comportamiento de la ingesta de alimentos obesogénicos (Hall et al., 2014). La función de control inhibitorio poco eficiente o poco desarrollada puede aumentar el riesgo de obesidad en la primera infancia en un momento en que se está produciendo un desarrollo rápido en los sistemas cerebrales subcortical y prefrontal-parietal que apoyan las funciones de recompensa y control inhibitorio (ver Reinert et al., 2013; Miller et al., 2015 para revisiones recientes). Además, las alteraciones relacionadas con la obesidad en adipocinas, citoquinas inflamatorias y hormonas intestinales pueden conducir a una mayor alteración en el desarrollo neurológico, especialmente en la recompensa y las funciones de control inhibitorio, lo que puede aumentar el riesgo de bajo rendimiento académico e incluso el riesgo de demencia en la vida posterior (Miller et al., 2015). Por ejemplo, los adolescentes obesos versus magros mostraron una menor activación de las regiones prefrontales (córtex dorsolateral prefrontal [dlPFC], córtex ventral lateral prefrontal [vlPFC]) cuando intentaron inhibir las respuestas a imágenes de alimentos con alto contenido calórico y evidencia de comportamiento de control inhibitorio reducido (Batterink y otros, 2010) y los adultos que tuvieron una mayor activación de dlPFC cuando se les indicó que "resistieran el deseo" mientras veían imágenes de alimentos tuvieron mejor éxito de pérdida de peso después de la cirugía de bypass gástrico (Goldman et al., 2013). Otro estudio encontró que los participantes que mostraron menos reclutamiento de las regiones de control inhibitorio (giros frontales inferior, medio y superior) durante las elecciones difíciles en comparación con las fáciles en una tarea de descuento por demora mostraron un aumento de peso futuro elevado (Kishinevsky et al., 2012; r = 0.71); sin embargo, las diferencias individuales en el comportamiento de descuento por retraso no explicaron los resultados de peso (Stoeckel et al., 2013b). Estos resultados convergen con la evidencia de que los adultos obesos versus magros mostraron una disminución del volumen de la materia gris en la corteza prefrontal (Pannacciulli et al., 2006), una región que modula el control inhibitorio, y con una tendencia marginal para la reducción del volumen de materia gris en la corteza prefrontal para predecir el aumento de peso durante el seguimiento de 1-año (Yokum et al., 2011). Curiosamente, los seres humanos obesos versus magros también mostraron un menor reclutamiento de regiones inhibitorias (corteza prefrontal medial ventral [vmPFC]) en respuesta a imágenes de alimentos con alto contenido calórico (Silvers et al., 2014) y los anuncios de televisión de alimentos altos en calorías (Gearhardt et al., 2014). Además, una menor respuesta de dlPFC a imágenes de alimentos ricos en calorías predijo una mayor ingesta de alimentos ad lib durante los próximos 3 días (Cornier et al., 2010). Estos hallazgos son notables porque todos, excepto los resultados de los estudios Batterink, Kishinevsky y Stoeckel, surgieron en paradigmas que carecen de un componente de respuesta conductual. En ciertas ocasiones (Kishinevsky et al., 2012; Stoeckel et al., 2013b), los datos de neuroimagen fueron un mejor predictor de los resultados de peso que la medida de comportamiento. Este ejemplo destaca el potencial futuro de los "neuromarcadores" para mejorar la predicción de resultados e individualizar las estrategias de intervención para mejorar los resultados de peso (Gabrieli et al., 2015). Finalmente, también puede ser posible apuntar y normalizar directamente estos sistemas cerebrales utilizando varias de las herramientas y técnicas neuromoduladoras descritas a lo largo de este artículo, como la estimulación transcraneal, para mejorar los resultados del tratamiento (Alonso-Alonso y Pascual-Leone, 2007).

2.1.4. Implicaciones teóricas y futuras direcciones de investigación.

Por lo tanto, la mayoría de los estudios prospectivos y experimentales no han brindado apoyo para la teoría del déficit de recompensa de la obesidad, y mientras que los datos disponibles sugieren que la capacidad reducida de señalización de DA del circuito de recompensa puede resultar en gran medida de la sobrealimentación, los datos de extensión proporcionan poco apoyo a la idea de que esto Contribuye a la sobrealimentación compensatoria. Sin embargo, hay evidencia emergente de que puede haber vías de déficit de obesidad y de recompensa cualitativamente diferenciadas para la obesidad a la obesidad que se basan en diferencias individuales en los genes que afectan la señalización de DA y la capacidad de respuesta de la región al recibo de alimentos apetitosos, lo que implica que podría ser útil refinar nuestra Modelo de trabajo sobre los factores de vulnerabilidad neuronal que contribuyen a la obesidad. Según lo que podría denominarse el modelo de doble vía de la obesidad, postulamos que los individuos en el recompensa camino de surfeit inicialmente muestra una hiper-capacidad de respuesta de la recompensa, las regiones somatosensoriales gustativas y orales a la ingesta de alimentos sabrosos, lo que aumenta la ingesta habitual de alimentos densos en energía. La ruta de recompensa puede ser más probable para aquellos con riesgo genético de mayor capacidad de señalización de DA. La ingesta habitual de alimentos sabrosos conduce teóricamente al desarrollo de hipersensibilidad de las regiones de valoración de atención y recompensa a las señales que predicen la recompensa de alimentos a través del condicionamiento (Berridge, 2009), que mantiene comer en exceso porque la exposición a las señales ubicuas de los alimentos da como resultado un deseo que incita a comer. Los datos sugieren que la hiper-capacidad de respuesta de las regiones de recompensa a la ingesta de alimentos sabrosos contribuye a un aprendizaje más pronunciado de recompensa y señal, lo que aumenta el riesgo de aumento de peso futuro (Hamburguesa y Stice, 2014). Además, afirmamos que la sobrealimentación da lugar a una regulación a la baja de las regiones de recompensa basadas en DA, produciendo una respuesta estriatada contundente a la ingesta de alimentos que surge con la obesidad, pero que esto no puede contribuir a una mayor escalada en la alimentación. También teorizamos que los déficits en el control inhibitorio aumentan el riesgo de comer en exceso, y además el hecho de comer en exceso conduce a una reducción posterior en la respuesta inhibitoria a los estímulos de los alimentos, lo que también puede contribuir a una escalada futura en la comida en exceso. Esta predicción se basa en la evidencia de que los individuos exhiben mayores déficits de control inhibitorio en respuesta a recompensas experimentadas con frecuencia versus infrecuentemente; los individuos obesos versus magros muestran un mayor sesgo de recompensa inmediata a los estímulos alimentarios, pero no una recompensa monetaria (Rasmussen et al., 2010). En contraste, los individuos en el camino del déficit de recompensa, lo que puede ser más probable para aquellos con una propensión genética a una menor capacidad de señalización de DA, podría consumir más calorías por episodio de alimentación porque la señalización de DA más débil puede atenuar los sentimientos de saciedad, ya que las regiones de recompensa se proyectan al hipotálamo. Es posible que la señalización DA más débil de las regiones de recompensa atenúe los efectos de los péptidos intestinales que transmiten la saciedad. También es posible que la capacidad de respuesta de la región de señalización y recompensa de un DA más bajo funcione a través de un proceso completamente diferente, como por ejemplo reduciendo la actividad física, ya que estas personas pueden encontrar el ejercicio menos gratificante, lo que contribuye a un balance energético positivo. En términos más generales, los datos implican que la capacidad de respuesta de los circuitos de recompensa es demasiado grande o demasiado pequeña, lo que se denomina Principio de Goldilocks, sirve para interrumpir los procesos homeostáticos que han evolucionado para promover una ingesta calórica suficiente, pero no excesiva. Esta noción sería consistente con un modelo de carga alostática.

Con respecto a la investigación futura, estudios adicionales de imágenes cerebrales prospectivas deben tratar de identificar los factores de vulnerabilidad neuronal que predicen el aumento de peso futuro. En segundo lugar, los factores ambientales, sociales y biológicos, incluidos los genotipos, que moderan los efectos de estos factores de vulnerabilidad en el aumento de peso futuro deben examinarse con más detalle. En tercer lugar, estudios prospectivos adicionales de medidas repetidas deben intentar capturar la plasticidad de la respuesta de la región de recompensa a las imágenes / señales de alimentos y la recepción de alimentos, que parece ser el resultado de comer en exceso. Se podrían usar experimentos controlados aleatorios para abordar estas preguntas de investigación, permitiendo inferencias mucho más fuertes con respecto a estos procesos etiológicos. También será importante ampliar la investigación sobre otras funciones neuropsicológicas relevantes (por ejemplo, motivación, memoria de trabajo, procesamiento e integración multisensoriales, función ejecutiva), los sistemas neuronales que median estas funciones, su interacción con la recompensa y el cerebro homeostático (es decir, hipotálamo, tronco cerebral). sistemas, y cómo la disfunción en estos sistemas neuronales y funciones cognitivas puede impactar la recompensa y las funciones homeostáticas para tener un modelo de comportamiento de ingesta de alimentos más unificado del cerebro (Berthoud, 2012; Hall et al., 2014). Por ejemplo, se han estudiado el control inhibitorio y los sistemas cerebrales fronto-parietales que median esta función; sin embargo, hay otros aspectos de la función ejecutiva (por ejemplo, cambio de conjuntos mentales, actualización y monitoreo de la información; Miyake et al., 2000) que están mediadas por regiones disociables pero superpuestas de la red "ejecutiva" fronto-parietal y están poco estudiadas en el contexto de su relación con el comportamiento de la ingesta de alimentos. Finalmente, los investigadores deben continuar traduciendo los hallazgos de los estudios de imágenes cerebrales en intervenciones más efectivas de prevención y tratamiento de la obesidad.

2.2. Imagen dopaminérgica

Como se mencionó anteriormente, la dopamina (DA) desempeña un papel importante en la conducta alimentaria. Comprender los mecanismos neurocognitivos por los cuales la DA influye en el comportamiento alimentario es crucial para la predicción, la prevención y el tratamiento (farmacológico) de la obesidad. Para inferir la participación del sistema dopaminérgico, es importante medir realmente el procesamiento de DA. Los hallazgos de un aumento del metabolismo o del flujo sanguíneo en una región dopaminérgica no implican necesariamente que la DA esté directamente involucrada. Por ejemplo, la activación en el cuerpo estriado podría reflejar la modulación opioide de la "afición" hedónica en lugar de la modulación dopaminérgica de "querer" (Berridge, 2007). Aquí, vamos a entrar en más detalles sobre los resultados de los estudios que investigan directamente DA.

2.2.1. Tomografía nuclear

Las técnicas de imagen nuclear, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), utilizan trazadores radioactivos y la detección de rayos gamma para captar imágenes de las concentraciones de moléculas de interés en el tejido (por ejemplo, receptores DA). La PET y la SPECT tienen una resolución temporal muy baja (de decenas de segundos a minutos), por lo general requieren una sesión de imágenes para un punto de datos, lo que limita el tipo de preguntas de investigación que pueden abordarse con estos métodos.

Tabla 1 proporciona una visión general de los estudios de PET y SPECT dopaminérgicos que han evaluado las diferencias en función del IMC en humanos. En línea con una regulación a la baja de la señalización de dopamina con obesidad es la relación entre la capacidad de síntesis de dopamina inferior en el cuerpo estriado dorsal y un IMC elevado (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014) y la unión del receptor DA D2 / D3 del estriado inferior en individuos obesos versus magros (Wang et al., 2001; Haltia et al., 2007; Volkow et al., 2008; de Weijer et al., 2011; Kessler y otros, 2014; van de Giessen y otros, 2014). Sin embargo, otros han encontrado asociaciones positivas entre la unión del receptor D2 / D3 del estriado y el IMC (Dunn et al., 2012; Caravaggio et al., 2015), o ninguna asociación (Eisenstein et al., 2013). De los estudios mencionados anteriormente tampoco queda claro si las diferencias en el procesamiento de la DA reflejan una causa o una consecuencia de un aumento del IMC. Algunos han abordado esta pregunta al evaluar los cambios en la unión del receptor DA D2 / D3 después de la cirugía bariátrica y la pérdida significativa de peso. Mientras que un estudio encontró aumentos y el otro encontró disminuciones en la unión del receptor después de la cirugía (Dunn et al., 2010; Steele et al., 2010), un estudio con una muestra más grande no encontró cambios significativos (de Weijer et al., 2014).

Tabla 1 

Resumen de los estudios que utilizan SPECT o PET para imágenes dopaminérgicas en sujetos magros, con sobrepeso u obesos.

Otra forma de investigar la implicación de la DA en la obesidad es evaluar los cambios en los niveles extracelulares de DA inducidos por un psicoestimulante o un desafío alimentario (ver Tabla 1). En tales estudios de desafío, la menor unión del receptor se interpreta como una mayor liberación de DA endógena que conduce a una mayor competencia con el radioligando en los receptores. Los estudios de desafío han observado que los aumentos inducidos por alimentos o por psicoestimulantes en la DA extraciatular estriatal se asocian con un IMC más bajo (Wang et al., 2014), un IMC más alto (Kessler y otros, 2014), o no han encontrado diferencias entre los grupos de IMC (Haltia et al., 2007).

En resumen, los hallazgos de los estudios de imágenes nucleares que investigan las diferencias en el sistema DA estriatal en función del IMC son muy inconsistentes. En un intento por converger en una teoría de la hipoactivación dopaminérgica en la obesidad, diferentes autores han usado diferentes explicaciones para sus resultados. Por ejemplo, se ha interpretado que la unión al receptor DA D2 / D3 refleja la disponibilidad del receptor DA (por ejemplo, Wang et al., 2001; Haltia et al., 2007; Volkow et al., 2008; de Weijer et al., 2011; van de Giessen y otros, 2014), Afinidad del receptor DA (Caravaggio et al., 2015), o la competencia con DA endógena (Dunn et al., 2010; Dunn et al., 2012). Sobre la base de los datos, a menudo no está claro si tales diferencias en la interpretación son válidas. Además, un estudio muy reciente realizado por Karlsson y sus colegas mostró una disponibilidad de receptores μ-opioide reducida significativa en mujeres obesas en comparación con mujeres de peso normal, sin cambios en la disponibilidad de receptores D2, lo que podría ser un canal adicional que podría explicar los hallazgos inconsistentes en muchos otros estudios (Karlsson et al., 2015).

2.2.2. Resonancia magnética genética

Al investigar los efectos de las variaciones comunes en los genes DA, se puede determinar el papel de la vulnerabilidad predispuesta. Hasta la fecha, solo se han realizado algunos estudios que han combinado la genética con la neuroimagen en el dominio de la recompensa de alimentos. La mayoría de ellos son estudios funcionales de imágenes de resonancia magnética (IRMf).

La mayoría de los estudios genéticos de resonancia magnética nuclear que investigan la recompensa de alimentos han tenido en cuenta una variación común (es decir, un polimorfismo) denominada TaqIA, en la que el alelo A1 se ha asociado positivamente con el IMC en varios estudios genéticos iniciales (Noble et al., 1994; Jenkinson et al., 2000; Spitz et al., 2000; Thomas et al., 2001; Southon et al., 2003). El polimorfismo TaqIA se encuentra en el ANKK1 gen, ~ 10 kb aguas abajo del gen DRD2 (Neville et al., 2004). Los portadores alélicos A1 del polimorfismo TaqIA muestran una expresión reducida de D2R del estriado (Laruelle et al., 1998; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999). Los estudios genéticos de resonancia magnética nuclear han demostrado que los portadores de A1 muestran una disminución de las respuestas dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en las regiones ricas en DA en el cerebro (cuerpo estriado dorsal, cerebro medio, tálamo, corteza orbitofrontal) al consumir un batido de leche frente a una solución insípida relativa a los no transportistas (Stice et al., 2008a; Felsted et al., 2010). Es importante destacar que estas respuestas reducidas para el consumo de recompensa de alimentos, así como para la ingesta de alimentos imaginada, predijeron un aumento de peso futuro en los portadores de alelos de riesgo A1 (Stice et al., 2008a; Stice et al., 2010b). Esto está en línea con la idea de que la DA modula la respuesta embotada a la recompensa de los alimentos en la obesidad. En contraste, cuando se anticipa un batido de leche frente a una solución sin sabor, los portadores de A1 han demostrado aumentado Respuestas BOLD en el cerebro medio (Stice et al., 2012). Una puntuación compuesta multilocus de genotipos dopaminérgicos, incluyendo ANKK1 y otros cuatro - no predijeron una disminución de las respuestas del estriado para el consumo de alimentos, sino solo para el pago de una recompensa monetaria (Stice et al., 2012).

Por lo tanto, los estudios genéticos de IRMf sugieren que las diferencias individuales en los genes dopaminérgicos desempeñan un papel en las respuestas del cerebro a la recompensa de los alimentos, pero sus efectos no siempre se replican y parecen depender de la anticipación o el consumo de la recompensa de los alimentos.

2.2.3. Direcciones futuras para imágenes dopaminérgicas

En conjunto, los estudios de SPECT, PET y fMRI genético sugieren que la DA cerebral está involucrada en la obesidad. Sin embargo, estos hallazgos de neuroimagen no se interpretan fácilmente como una simple hipo o hiperactivación del sistema DA en la obesidad. Además, hay una gran cantidad de no replicaciones y hallazgos nulos, posiblemente debido al pequeño tamaño de las muestras. Con el fin de utilizar las imágenes dopaminérgicas como un método de fenotipado que indica vulnerabilidad para la obesidad o para predecir la eficacia del tratamiento, se debe aumentar la confiabilidad. Análisis de vías genéticas (ej. Bralten et al., 2013) o estudios de asociación amplia del genoma (por ejemplo, El-Sayed Moustafa y Froguel, 2013; Stergiakouli et al., 2014) podría ser más sensible y específico para revelar el papel de DA en la obesidad. En el contexto de la medicina personalizada, los estudios de fMRI genéticos de DA podrían combinarse con la farmacología (ver Kirsch et al., 2006; Cohen et al., 2007; Aarts et al., 2015) para revelar los mecanismos de los fármacos contra la obesidad, así como las diferencias individuales en la respuesta al tratamiento.

Otra razón para las inconsistencias observadas podría ser que la obesidad (es decir, el IMC) es demasiado compleja e inespecífica como fenotipo (ver también Ziauddeen et al., 2012), que también es evidente por el hecho de que los estudios que utilizan puntuaciones de riesgo poligénico solo han obtenido pequeñas asociaciones con fenotipos de obesidad (por ejemplo, Domingue et al., 2014). Los estudios de neuroimagen podrían revelar con mayor claridad los efectos dopaminérgicos cuando se utilizan paradigmas cognitivos que manipulan la motivación de los alimentos (es decir, la provisión de esfuerzos) o el aprendizaje de asociaciones de recompensa / señal, ya que la DA estriatal es bien conocida por su papel en estos procesos (Robbins y Everitt, 1992; Schultz et al., 1997; Berridge y Robinson, 1998). Sin embargo, evaluar las respuestas relacionadas con las tareas es un desafío durante la PET y la SPECT debido a su baja resolución temporal. Sin embargo, las medidas de PET / SPECT podrían estar relacionadas con el comportamiento de la tarea fuera de línea (ver, por ejemplo, Wallace et al., 2014). Además, las combinaciones de modalidades de imagen como la PET y la IRMf tienen un gran potencial para futuros estudios (ver, por ejemplo, Sander et al., 2013 en primates no humanos), haciendo un uso óptimo de la especificidad de PET y la resolución temporal y espacial de fMRI.

2.3. La contribución de la espectroscopia de infrarrojo cercano funcional (fNIRS)

A diferencia de otras técnicas de neuroimagen, como PET y fMRI, fNIRS no requiere que los sujetos estén en decúbito supino y no restringe estrictamente los movimientos de la cabeza, lo que permite adoptar una amplia gama de tareas experimentales adecuadas para investigar adecuadamente los trastornos alimentarios y la ingesta de alimentos. / estímulos. Además, fNIRS utiliza una instrumentación de costo relativamente bajo (con un tiempo de muestreo del orden de ms y una resolución espacial de hasta aproximadamente 1 cm). Por otro lado, aunque el EEG es una técnica electrofisiológica útil, su muy baja resolución espacial dificulta la identificación precisa de las áreas activadas del cerebro, limitando su aplicación a preguntas de investigación específicas relacionadas con los trastornos alimentarios (Jauregui-Lobera, 2012). Recientemente, para resolver este problema, el EEG se ha combinado con éxito con fMRI para superar las limitaciones espaciales del EEG y las limitaciones temporales del fMRI, utilizando sus características complementarias (Jorge et al., 2014). El uso paralelo o secuencial de EEG y fMRI en estudios relacionados con alimentos puede proporcionar información adicional sobre las cascadas de procesamiento neural. Sin embargo, aún no se han informado estudios combinados relacionados con alimentos EEG-fMRI. En conclusión, todas las ventajas antes mencionadas de usar fNIRS y EEG ofrecen la gran promesa de explorar funciones cerebrales cognitivas relacionadas con el gusto, que requieren tareas que involucran incluso la ingestión de alimentos / bebidas en situaciones más naturales.

2.3.1. Breve resumen de los principios, ventajas y limitaciones de fNIRS.

Los principios, ventajas y limitaciones de fNIRS o topografía óptica o imágenes de infrarrojo cercano (NIR) se han resumido en revisiones recientes (Hoshi, 2011; Cutini et al., 2012; Ferrari y Quaresima, 2012; Scholkmann y otros, 2014). fNIRS es una tecnología de neuroimagen no invasiva de base vascular que mide los cambios de concentración de la hemoglobina oxigenada (O2Hb) y hemoglobina desoxigenada (HHb) en vasos sanguíneos de microcirculación cortical. fNIRS se basa en el acoplamiento neurovascular para inferir cambios en la actividad neuronal que se refleja en los cambios en la oxigenación de la sangre en la región del área cortical activada (es decir, el aumento de O)2Hb y la disminución de HHb). A diferencia de la señal BOLD de fMRI, que se obtiene a partir de las propiedades paramagnéticas de HHb, la señal fNIRS se basa en los cambios en la absorción óptica intrínseca de HHb y O2Hb (Steinbrink et al., 2006). Los sistemas fNIRS varían en complejidad desde los canales duales a los arreglos integrales de varias docenas de canales. Los métodos de procesamiento / análisis de datos permiten la evaluación topográfica de los cambios hemodinámicos corticales regionales en tiempo real. Sin embargo, la resolución espacial relativamente baja de fNIRS dificulta la identificación precisa de las regiones corticales activadas. Además, las mediciones de fNIRS, que están limitadas a la superficie cortical, no pueden examinar las áreas de sabor primarias y secundarias, que están ubicadas en el interior del cerebro (Okamoto y Dan, 2007). Por lo tanto, las áreas cerebrales más profundas, como el estriado ventral y el hipotálamo, que serían clave para investigar el comportamiento alimentario, pueden explorarse solo mediante RMF y / o PET.

2.3.2. Aplicación de fNIRS para mapear respuestas corticales humanas en el contexto de estímulos / ingesta de alimentos y trastornos de la alimentación

El uso de fNIRS en el contexto de estudios sobre estímulos / ingesta alimentaria y trastornos alimentarios representa una aplicación relativamente novedosa, como lo demuestra el número limitado de publicaciones: 39 en los últimos 10 años. Tabla 2 Resume estos estudios. Los resultados de fNIRS relacionados incluyen principalmente: 1) una activación cortical frontal inferior en diferentes afecciones / estímulos cognitivos en pacientes con DE y 2) los diferentes patrones de activación en las cortezas frontales y temporales en diferentes afecciones / estímulos (es decir, sabor del alimento, sabor del alimento) , componentes del olor de los alimentos, ingestión de los componentes de la nutrición / alimentos e imágenes de los alimentos en sujetos sanos. Hasta ahora, pocas formas de disfunción eréctil han sido investigadas por fNIRS. Sólo un estudio informó las respuestas de PFC a los estímulos visuales en pacientes con AN (Nagamitsu et al., 2010). Los otros estudios relacionados con 4 ED informados en Tabla 2, y la extensa literatura de RMN (ver García-García et al., 2013 revisión que resume los estudios de 86) sugiere la existencia de diferencias neuronales entre el comportamiento alimentario normal y anormal en respuesta a la vista de los alimentos. Recientemente, Bartholdy et al. (2013) han revisado los estudios en los que se combinó neurofeedback con técnicas de neuroimagen, sugiriendo el uso potencial de fNIRS para evaluar los tratamientos de la DE. Sin embargo, la interpretación de los hallazgos de fNIRS podría complicarse por la mayor distancia del cuero cabelludo a la corteza en algunos pacientes con AN grave como consecuencia de su alteración cerebral después de la reducción del volumen de materia gris y / o el aumento del volumen del líquido cefalorraquídeo (Bartholdy et al., 2013; Ehlis et al., 2014). Por lo tanto, una evaluación del grado en que la atrofia cortical y la perfusión del cuero cabelludo podrían afectar la sensibilidad de fNIRS es esencial para evaluar la utilidad de esta técnica primero como una herramienta de investigación en pacientes con AN grave.

Tabla 2 

No lleva a cabo estudios de procesamiento cognitivo en pacientes con trastornos de la alimentación, así como en sujetos / pacientes sanos con ingesta de alimentos o estímulos alimentarios.

Treinta y cuatro de los estudios de 39 se han realizado solo en sujetos sanos (Tabla 2). Veinte estudios de ellos han demostrado cómo fNIRS puede proporcionar una contribución útil para el procesamiento del sabor del mapa, localizado principalmente en la corteza prefrontal lateral (CPPF). Once estudios están relacionados con la aplicación de fNIRS en estudios de intervención nutricional en paradigmas de intervención aguda y crónica (Jackson y Kennedy, 2013; Sizonenko et al., 2013 para comentarios). Estos estudios han sugerido que fNIRS es capaz de detectar el efecto de los nutrientes y los componentes de los alimentos en la activación de PFC.

Desafortunadamente, la mayoría de los estudios reportados en Tabla 2 se han realizado en muestras pequeñas, y la comparación entre pacientes y controles a menudo fue insuficiente. Además, solo un único estudio fNIRS, realizado con un instrumento fNIRS de alto costo basado en espectroscopia de resolución temporal, ha informado valores de concentración absoluta de O2Hb y HHb.

En la mayoría de los estudios informados, las sondas fNIRS cubrieron solo las regiones frontales del cerebro. Por lo tanto, no se investigó la participación de otras áreas corticales, incluidas las regiones parietal, fronto-temporal y occipital, que podrían estar asociadas con el procesamiento visuoespacial, la atención y otras redes perceptivas. Además, la mayoría de los estudios han reportado solo cambios en O2Hb haciendo difícil la comparación con los hallazgos de fMRI

Estos estudios preliminares indican que, cuando se usan en estudios bien diseñados, la neuroimagen fNIRS puede ser una herramienta útil para ayudar a dilucidar los efectos de la ingesta / suplementación dietética. Además, fNIRS podría ser fácilmente adoptado para: 1) evaluando la eficacia de los programas de tratamiento de la disfunción eréctil y los programas de entrenamiento conductual, y 2) investigando el control inhibitorio del dlPFC a las señales visuales de alimentos en sujetos sanos, así como en pacientes con DE.

3. Enfoques de neuromodulación no invasiva: desarrollos recientes y desafíos actuales

3.1. Neurofeedback fMRI en tiempo real y terapia cognitiva

3.1.1. Introducción al neurofeedback en la reevaluación cognitiva.

La reevaluación cognitiva es una estrategia explícita de regulación de la emoción que implica la modificación de los procesos cognitivos para alterar la dirección y / o la magnitud de una respuesta emocional (Ochsner et al., 2012). Los sistemas cerebrales que generan y aplican estrategias de reevaluación incluyen el cingulado anterior frontal, dorsal (dACC) y las cortezas parietales inferiores (Ochsner et al., 2012). Estas regiones funcionan para modular las respuestas emocionales en la amígdala, el estriado ventral (VS), la ínsula y la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) (Ochsner et al., 2012; ). Finalmente, se ha demostrado que el uso de estrategias de reevaluación cognitiva regula las respuestas apetitivas a alimentos altamente sabrosos a través de estos mismos sistemas neuronales (Kober et al., 2010; Hollmann et al., 2012; Siep et al., 2012; Yokum y Stice, 2013).

  

Un modelo del control cognitivo de la emoción (MCCE). (A) Diagrama de los pasos de procesamiento involucrados en la generación de una emoción y las formas en que los procesos de control cognitivo (caja azul) podrían usarse para regularlos. Como se describe en el texto, los efectos ...

Neurofeedback que usa datos de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) es un método de entrenamiento no invasivo que se usa para alterar la plasticidad neural y el comportamiento aprendido al proporcionar a los individuos información en tiempo real sobre su actividad cerebral para apoyar la autorregulación aprendida de esta actividad neural (Sulzer et al., 2013; Stoeckel et al., 2014; ). La combinación de neurofeedback por resonancia magnética funcional (RMF) en tiempo real con estrategias de reevaluación cognitiva es una estrategia de vanguardia para traducir los últimos avances en neurociencia, psicología clínica y tecnología en una herramienta terapéutica que puede mejorar el aprendizaje (Birbaumer et al., 2013), neuroplasticidad (Sagi et al., 2012), y resultados clínicos (deCharms et al., 2005). Este enfoque complementa otras tecnologías neuroterapéuticas existentes, incluida la estimulación cerebral profunda y la estimulación transcraneal, al ofrecer una alternativa no invasiva para los trastornos cerebrales y puede agregar valor por encima de la psicoterapia sola, incluida la terapia conductual cognitiva, al proporcionar información sobre cómo y dónde se producen los cambios en las cogniciones. causando cambios en la función cerebral (Adcock et al., 2005).

  

Esquema del bucle de control de imágenes de resonancia magnética funcional en tiempo real (rtfMRI). Por lo general, las imágenes de eco planar (EPI) se extraen en línea del escáner de resonancia magnética (MR), se analizan mediante un software de terceros y se presentan de nuevo a ...

Parece que hay anomalías en el uso de estrategias de reevaluación cognitiva y los sistemas cerebrales que las implementan y contribuyen a los trastornos de la conducta de ingestión, incluidos AN, BN, BED, obesidad y adicción (Kelley et al., 2005b; Aldao y Nolen-Hoeksema, 2010; Kaye et al., 2013). A lo largo de estos trastornos, a menudo hay disfunción en dos sistemas cerebrales principales que también tienen funciones clave en la reevaluación cognitiva: uno que involucra hipersensibilidad a señales de recompensa (por ejemplo, VS, amígdala, ínsula anterior, vmPFC, incluida la corteza orbitofrontal) y el otro con control cognitivo deficiente uso excesivo de alimentos u otras sustancias (p. ej. cingulado anterior, corteza prefrontal lateral - CPFC, incluida la corteza prefrontal dorsolateral - PPFC). Las nuevas intervenciones diseñadas para dirigirse directamente a estrategias de regulación emocional disfuncional y patrones de actividad neuronal pueden proporcionar una nueva dirección y esperanza para estos trastornos difíciles de tratar.

3.1.2. Reevaluación cognitiva, obesidad y trastornos de la alimentación.

La obesidad es un trastorno candidato que se utilizará para ilustrar cómo se puede implementar este novedoso enfoque de intervención impulsado por la neurociencia. Diferentes estudios sugieren que los individuos obesos versus magros muestran una respuesta de región de recompensa elevada a las imágenes de alimentos con alto contenido de grasa / azúcar, lo que aumenta el riesgo de aumento de peso (cf. Sección 2.1). Afortunadamente, las reevaluaciones cognitivas, como pensar en las consecuencias a largo plazo para la salud de comer alimentos poco saludables cuando se visualizan imágenes de dichos alimentos, aumentan la región inhibidora (dlPFC, vlPFC, vmPFC, lateral OFC, giro frontal superior e inferior) y la región de recompensa disminuye (striatum ventral, amígdala, aCC, VTA, ínsula posterior) y región de atención (precuneus, corteza cingulada posterior - PCC) relativa a las condiciones de contraste (Kober et al., 2010; Hollmann et al., 2012; Siep et al., 2012; Yokum y Stice, 2013). Estos datos sugieren que las reevaluaciones cognitivas pueden reducir la hipersensibilidad de las regiones de recompensa a las señales de alimentos y aumentar la activación de la región de control inhibitorio, lo cual es crucial porque nuestro entorno está repleto de imágenes y señales de alimentos (por ejemplo, anuncios en la televisión) que contribuyen a la sobrealimentación. En consecuencia, Stice et al. (2015) desarrollaron un programa de prevención de la obesidad que capacitó a los participantes para utilizar reevaluaciones cognitivas cuando se enfrentaban a alimentos poco saludables, razonando que si los participantes aprenden a aplicar automáticamente estas reevaluaciones, mostrarán una respuesta reducida de la región de atención y recompensa y una mayor capacidad de respuesta de la región inhibitoria a las imágenes de alimentos y señales de alta -Alimento graso / alto en azúcar, lo que debería reducir la ingesta calórica. Los adultos jóvenes en riesgo de aumento de peso en virtud de las preocupaciones de peso (N = 148) fueron asignados al azar a este nuevo Salud mental programa de prevención, un programa de prevención que promueve reducciones graduales en la ingesta calórica y aumentos en el ejercicio (el Peso saludable intervención), o una condición de control del video de educación sobre la obesidad (Stice et al., 2015). Un subconjunto de Salud mental y los participantes de control completaron una exploración de fMRI antes y después de la intervención para evaluar las respuestas neuronales a las imágenes de alimentos con alto contenido de grasa / azúcar. Salud mental los participantes mostraron reducciones significativamente mayores en la grasa corporal que los controles y el porcentaje de ingesta calórica de la grasa y el azúcar que Peso saludable Participantes, aunque estos efectos se atenuaron con el seguimiento de 6-mes. Promover, Salud mental los participantes mostraron una mayor activación de una región de control inhibitorio (giro frontal inferior) y una activación reducida de una región de atención / expectativa (giro cingulado medio) en respuesta a imágenes de alimentos sabrosos en relación con la prueba previa y los controles. Aunque el Salud mental la intervención produjo algunos de los efectos hipotéticos, solo afectó algunos resultados y los efectos a menudo mostraron una persistencia limitada.

Es posible que la adición del entrenamiento de neurofeedback rtfMRI a la Salud mental la intervención puede llevar a efectos más persistentes y mejores resultados de tratamiento. Dado el énfasis en el uso de la reevaluación cognitiva en el Salud mental intervención, se prefirió neurofeedback basado en fMRI en comparación con otras tecnologías complementarias, como la electroencefalografía (EEG) debido a la resolución espacial superior de fMRI, incluida la capacidad de apuntar a estructuras cerebrales subcorticales críticas para la regulación del comportamiento de la ingesta de alimentos para neurofeedback. El primer estudio que demuestra la terapéutico El potencial de neurofeedback rtfMRI se publicó en 2005 (deCharms et al., 2005). Se han realizado varios estudios que demuestran los cambios en la función cerebral inducidos por neurofeedback rtfMRI en múltiples estructuras de relevancia para los trastornos de la conducta de ingestión, incluida la amígdala (Zotev et al., 2011; Zotev et al., 2013; Bruhl et al., 2014), ínsulaCaria et al., 2007; Caria et al., 2010; Frank et al., 2012), aCC (deCharms et al., 2005; Chapin et al., 2012; Li et al., 2013), y PFC (Rota et al., 2009; Sitaram et al., 2011). Varios grupos también informaron la aplicación exitosa de rtfMRI para modificar los procesos cognitivos y conductuales relevantes para el tratamiento de trastornos clínicos (para una revisión de estos estudios, ver deCharms, 2007; Weiskopf et al., 2007; deCharms, 2008; Birbaumer et al., 2009; Caria et al., 2012; Chapin et al., 2012; Weiskopf, 2012; Sulzer et al., 2013), incluida una aplicación en el área de la obesidad (Frank et al., 2012). Para una revisión de las aplicaciones potenciales de neurofeedback rtfMRI para trastornos de la conducta ingestiva, vea Bartholdy et al. (2013).

3.1.3. Prueba de concepto para el uso de neurofeedback rtfMRI con reevaluación cognitiva para la regulación del comportamiento de la ingesta de alimentos

Como prueba de concepto, Stoeckel et al. (2013a) completó un estudio que combina el uso de estrategias de reevaluación cognitiva (descritas anteriormente) y neurofeedback rtfMRI en 16 participantes de peso saludable (IMC <25) sin antecedentes de trastornos alimentarios que estaban en ayunas agudos. En un estudio piloto, una muestra independiente de 5 participantes pudo mejorar el control de la inhibición relacionada (corteza frontal lateral inferior), pero no Relacionado con la recompensa (estriado ventral), activación cerebral mediante neurofeedback rtfMRI (Stoeckel et al., 2011). Por lo tanto, se seleccionó la corteza frontal inferior lateral como la región del cerebro objetivo de interés para el neurofeedback. Los participantes completaron dos visitas de neurofeedback, con una semana de diferencia. En cada visita, los participantes realizaron inicialmente una tarea de localización funcional, la tarea de la señal de parada, que es una prueba bien conocida de control inhibitorio (Logan et al., 1984) que activa la corteza frontal inferior lateral (Xue et al., 2008). Luego, los participantes intentaron autorregular la actividad cerebral dentro de esta región de interés utilizando estrategias de regulación cognitiva mientras veían imágenes de alimentos altamente sabrosas. Mientras veían las imágenes de los alimentos, se pidió a los participantes que mentalizaran su impulso de comer el alimento (antojo o `` regulación positiva '') o que consideraran las consecuencias futuras a largo plazo de consumir en exceso la comida (reevaluación cognitiva o `` regulación negativa ''). Al final de cada ensayo de entrenamiento de neurofeedback, los participantes recibieron retroalimentación de la región del cerebro identificada por el escaneo del localizador utilizando un software interno personalizado desarrollado en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (para obtener detalles técnicos, consulte Hinds et al., 2011). Los participantes también registraron sus antojos subjetivos en respuesta a las imágenes de los alimentos durante la sesión. En comparación con los ensayos de regulación al alza, los participantes tuvieron menos actividad de circuito de recompensa (área tegmental ventral (VTA), VS, amígdala, hipotálamo y vmPFC) y disminución del deseo cuando utilizaron estrategias de reevaluación (ps <0.01). Además, la diferencia de actividad en el VTA y el hipotálamo durante la regulación positiva vs la reevaluación se correlacionó con el deseo (rs = 0.59 y 0.62, ps <0.05). El entrenamiento de neurofeedback condujo a un mejor control de la corteza frontal inferior lateral; sin embargo, esto no se relacionó con la activación del circuito de recompensa mesolímbico o el deseo. El entrenamiento de neurofeedback rtfMRI condujo a un mayor control de la actividad cerebral en participantes de peso saludable; sin embargo, el neurofeedback no mejoró el efecto de las estrategias de regulación cognitiva sobre la actividad del circuito de recompensa mesolímbico o el deseo después de dos sesiones (Stoeckel et al., 2013a).

3.1.4. Consideración para los experimentos de neurofeedback rtfMRI dirigidos a trastornos de la conducta ingestiva

Antes de probar este protocolo en individuos con trastornos de la conducta ingestiva, incluida la obesidad, será importante considerar qué regiones del cerebro son buenas dianas para el entrenamiento de neurofeedback rtfMRI y cómo representar mejor las funciones neuropsicológicas en el nivel de los sistemas neuronales. Por ejemplo, el hipotálamo tiene un papel central en la regulación de la conducta ingestiva; sin embargo, es una estructura relativamente pequeña con varios subnúcleos con propiedades funcionales heterogéneas que contribuyen a la regulación del hambre, la saciedad y el metabolismo, pero también funciones menos relacionadas, como el sueño. Dada la resolución de rtfMRI, es posible que una señal de neurofeedback del hipotálamo incluya información de una combinación de estos subnúcleos, lo que puede afectar la efectividad de los esfuerzos para mejorar la regulación voluntaria de una función específica (por ejemplo, el hambre). También es importante tener en cuenta la probabilidad de que la función específica sea susceptible de capacitación. Por ejemplo, es posible que el control del control homeostático de la alimentación representado en el hipotálamo y el tronco cerebral pueda conducir a comportamientos compensatorios para defender el punto de ajuste del peso corporal, dado que estos son circuitos neuronales centrales y altamente conservados que controlan la homeostasis de energía normal. Sin embargo, puede ser posible atacar los mecanismos hedónicos, de control cognitivo u otros mecanismos "no homeostáticos" (y sus circuitos neuronales de apoyo) que pueden ayudar a las personas a adaptarse más eficazmente a su entorno mientras minimizan los comportamientos compensatorios que pueden conducir a una obesidad persistente. Tampoco está claro si se esperan mejores resultados de neurofeedback desde una región cerebral o un conjunto de regiones cerebrales anatómicamente restringidas, o si un enfoque de red que utiliza la retroalimentación basada en conectividad o la clasificación de patrones multivoxales (MVPA) puede ser preferible dada la regulación de la conducta ingestiva implica mecanismos homeostáticos y no homeostáticos representados en un circuito neuronal distribuido en el cerebro (Kelley et al., 2005a). Se podría usar un enfoque basado en el retorno de la inversión (ROI) para apuntar a una región específica del cerebro (por ejemplo, vmPFC para la regulación del valor de la recompensa subjetiva de señales de alimentos altamente sabrosas). Otra opción es normalizar las conexiones funcionales interrumpidas entre un conjunto de regiones del cerebro que ejemplifican una función bien caracterizada (por ejemplo, el sistema de recompensa mesocorticolímbico completo que consiste en VTA-amígdala-VS-vmPFC). MVPA puede ser preferible si hay un conjunto distribuido de múltiples redes cerebrales que subyacen en una construcción neuropsicológica compleja, como el deseo de comida. También puede ser necesario aumentar el entrenamiento de neurofeedback rtfMRI incluyendo una intervención de entrenamiento psicológico o cognitivo, como Salud mental, previo a neurofeedback. Finalmente, puede ser necesario aumentar el entrenamiento psicológico o cognitivo con farmacoterapia complementaria o neuromodulación basada en dispositivos como el TMS para mejorar la eficacia del entrenamiento con neurofeedback. Para una discusión más detallada de estos y otros temas relevantes para el diseño de los estudios de neurofeedback rtfMRI de trastornos de la conducta ingestiva, consulte Stoeckel et al. (2014).

3.2. Estimulación magnética transcraneal (TMS) y estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS)

3.2.1. Introducción a TMS y tDCS

Las técnicas de neuromodulación no invasivas permiten la manipulación externa del cerebro humano de manera segura, sin el requisito de un procedimiento neuroquirúrgico. En las últimas dos décadas ha habido un creciente interés en el uso de neuromodulación no invasiva en neurología y psiquiatría, motivado por la escasez de tratamientos efectivos. Las técnicas más utilizadas son la estimulación magnética transcraneal (TMS) y la simulación de corriente continua transcraneal (tDCS). TMS se basa en la aplicación de campos magnéticos que cambian rápidamente y que se entregan con una bobina recubierta de plástico que se coloca sobre el cuero cabelludo del sujeto ( UNA). Estos campos magnéticos variables causan una inducción de corrientes secundarias en la corteza adyacente que pueden ser lo suficientemente fuertes como para desencadenar potenciales de acción neuronales (Barker, 1991; Pascual-Leone et al., 2002; Hallett, 2007; Ridding y Rothwell, 2007). La TMS se puede administrar en pulsos únicos o múltiples, también llamada TMS repetitiva (rTMS). En el caso de tDCS, se aplican corrientes de CC suaves (generalmente del orden de 1 a 2 mA) directamente sobre la cabeza a través de un par de electrodos empapados en solución salina conectados a un dispositivo similar a una batería ( SEGUNDO). Aproximadamente el 50% de la corriente suministrada por tDCS penetra en el cuero cabelludo y puede aumentar o disminuir el potencial de membrana en reposo de las neuronas en áreas subyacentes (estimulación tDCS anódica o catódica, respectivamente), causando cambios en el disparo espontáneo (Nitsche et al., 2008). rTMS y tDCS pueden inducir cambios transitorios / duraderos que se cree que están mediados por cambios en la fuerza sináptica. Una visión general de estas técnicas y sus mecanismos de acción están más allá del alcance de esta sección y se pueden encontrar en otros lugares (Pascual-Leone et al., 2002; Wassermann y otros, 2008; Stagg y Nitsche, 2011). Tabla 3 presenta un resumen de las diferencias clave entre TMS y tDCS. Si bien el TMS y el tDCS han sido y siguen siendo las técnicas dominantes en el campo, en los últimos años se han desarrollado otras formas nuevas o modificadas de neuromodulación no invasiva, que se están investigando activamente, como el TMS profundo (dTMS) (Zangen et al., 2005), tDCS de alta definición (HD-tDCS) (Datta et al., 2009), simulación de corriente alterna transcraneal (tACS) (Kanai et al., 2008), o la estimulación de ruido aleatorio transcraneal (tRNS) (Terney et al., 2008). Técnicas adicionales para la neuromodulación son aquellas que son invasivas (cf. Sección 4), como la estimulación cerebral profunda (DBS), o aquellas que se dirigen a los nervios periféricos, como la estimulación del nervio vago (VNS).

  

Imágenes de (A) bobinas de mariposa para electrodos de estimulación magnética transcraneal (TMS) y (B) y batería para estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS).
Tabla 3 

Comparativo entre TMS y tDCS.

En las últimas dos décadas ha habido un progreso notable en nuestra comprensión de las bases neurocognitivas del comportamiento alimentario humano, la obesidad y los trastornos alimentarios. Varios estudios de neuroimagen y neuropsicología han identificado la interferencia entre la recompensa y la cognición como un componente central en la regulación de la conducta alimentaria y el peso corporal en los humanos (Alonso-Alonso y Pascual-Leone, 2007; Wang et al., 2009a; Kober et al., 2010; Hollmann et al., 2012; Siep et al., 2012; Vainik et al., 2013; Yokum y Stice, 2013). A medida que la investigación continúa en este campo, el conocimiento disponible hace posible comenzar a explorar intervenciones que cambian de comportamiento a neurocognición como objetivo principal. En general, las técnicas neuromoduladoras pueden aportar información valiosa y abrir nuevas vías terapéuticas en este nuevo escenario que coloca a la neurocognición como un componente central del comportamiento alimentario humano.

3.2.2. Resumen de estudios clínicos para modificar la conducta alimentaria y los trastornos alimentarios.

La conducta alimentaria es una aplicación reciente en el campo de la neuromodulación no invasiva, con el estudio más antiguo que se remonta a 2005 (Uher et al., 2005). TMS y tDCS son las únicas técnicas que se han utilizado en este contexto. Tabla 4 proporciona un resumen de estudios aleatorizados, controlados y de prueba de concepto. Hasta la fecha, estos estudios solo han probado los efectos agudos de una sola sesión, con dos excepciones: un estudio con rTMS en pacientes bulímicos (3 semanas) y un estudio reciente con tDCS en hombres sanos (8 días). El área objetivo, la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC), es una región cerebral compleja relacionada con las funciones ejecutivas que respalda el control cognitivo de la ingesta de alimentos. En general, la hipótesis subyacente es que la mejora de la actividad de dlPFC puede alterar el equilibrio recompensa-cognición hacia la facilitación del control cognitivo y posiblemente la supresión de los mecanismos relacionados con la recompensa que impulsan el deseo de comer y comer en exceso. Los procesos cognitivos específicos dependientes de dlPFC que se ven afectados por rTMS o tDCS y que median los efectos conductuales observados siguen siendo en gran parte desconocidos. Las posibilidades incluyen cambios en los mecanismos de valoración de recompensas (Camus et al., 2009), sesgos de atención (Fregni et al., 2008), o control inhibitorio (Lapenta et al., 2014). Los estudios de rTMS se han centrado únicamente en la dlPFC izquierda, a través de protocolos de excitación (10 y 20 Hz). Los estudios de tDCS se han centrado tanto en el dlPFC derecho como en el izquierdo, con enfoques / montajes ligeramente diferentes. La mayoría de los estudios, todos con tDCS y uno con rTMS, han evaluado los efectos sobre el deseo de comer, el apetito subjetivo y la ingesta de alimentos. En conjunto, han encontrado consistentemente una supresión aguda en las puntuaciones de antojo y apetito autoinformado medidos por puntuaciones o escalas analógicas visuales (EVA). Existe alguna indicación de que el efecto con tDCS puede ser más específico para el deseo de dulces. Los cambios en la ingesta de alimentos han sido bastante inconsistentes con una sola sesión de rTMS o tDCS. En el estudio más largo hasta la fecha con tDCS (8 días), los autores encontraron una disminución del 14% en el consumo de calorías (Jauch-Chara y otros, 2014). Un sesgo importante en algunos estudios es el uso de un procedimiento simulado sin ningún flujo de corriente como control, en lugar de la estimulación simulada en áreas que son irrelevantes para la ingesta de alimentos, por ejemplo. Dado que la estimulación a veces es perceptible por el paciente, no podemos excluir un efecto placebo en algunos casos.

Tabla 4 

Resumen de estudios con TMS y tDCS en el campo de la conducta alimentaria humana.

Los estudios con pacientes con trastornos de la alimentación hasta el momento solo han usado EMTr. Varios informes de casos (Kamolz et al., 2008; McClelland et al., 2013b) y un estudio abierto (Van den Eynde y otros, 2013) (no incluido en la tabla) sugiere un potencial de rTMS en la anorexia nerviosa, pero los hallazgos deben replicarse en ensayos controlados con placebo. Para el caso de BN, un informe de caso temprano sugirió beneficios potenciales con rTMS (Hausmann et al., 2004), pero esto no se confirmó en un ensayo clínico posterior que utilizó esta técnica durante 3 semanas (Walpoth y otros, 2008). Un estudio de caso reciente informó efectos beneficiosos utilizando rTMS de 10 Hz aplicada sobre un objetivo diferente, la corteza prefrontal dorsomedial, en un paciente refractario con BN (20 sesiones, 4 semanas) (Downar y otros, 2012). Esta región del cerebro representa un objetivo prometedor dado su papel general en el control cognitivo, específicamente el monitoreo del rendimiento y la selección de acciones (Bush et al., 2000; Krug y Carter, 2012), y su vinculación con el curso clínico de AN y BN (McCormick et al., 2008; Goddard et al., 2013; Lee et al., 2014).

3.2.3. Necesidades futuras: desde estudios empíricos hasta enfoques racionales y mecanicistas.

Los resultados de estos estudios iniciales proporcionan una buena prueba de concepto para la traducción de la neuromodulación no invasiva en el campo de la conducta alimentaria. Las aplicaciones potenciales pueden ser la mejora del control cognitivo y las regiones cerebrales subyacentes para apoyar el mantenimiento exitoso de la pérdida de peso en la obesidad (DelParigi et al., 2007; McCaffery et al., 2009; Hassenstab et al., 2012), o reequilibrando los sistemas cerebrales ventral y dorsal en AN y BN (Kaye et al., 2010). Si bien el razonamiento general es bastante claro, los aspectos específicos del uso de la neuromodulación no invasiva en el tratamiento de la obesidad y los trastornos de la alimentación están actualmente bajo investigación y aún quedan por definir los mejores enfoques y protocolos. La neuromodulación no invasiva se puede usar sola o en combinación con otras estrategias como la terapia conductual, el entrenamiento cognitivo, la condición física y la nutrición, para crear efectos sinérgicos. Aparte de las aplicaciones terapéuticas, las técnicas de neuromodulación se pueden usar para informar los mecanismos de la enfermedad, por ejemplo, examinar la participación causal de una región específica en un proceso cognitivo determinado o manifestación conductual (Robertson et al., 2003). Estudios recientes han examinado el potencial de TMS para cuantificar las respuestas de recompensa (Robertson et al., 2003) y los resultados de esta línea de trabajo podrían eventualmente llevar al desarrollo de biomarcadores objetivos que pueden ayudar a estudiar los fenotipos alimenticios.

Si bien existe un alto potencial para usos futuros de la neuromodulación en el campo de la conducta alimentaria, todavía hay muchas limitaciones y preguntas abiertas. El cegamiento es una cuestión clave, cuestionada por un estudio rTMS en el ansia por alimentos y un estudio tDCS en el que los sujetos pudieron adivinar la condición que habían recibido con 79% de precisión (Barth et al., 2011; Goldman et al., 2011). Los estudios futuros deben considerar diseños paralelos para superar este problema, o al menos descartar la posibilidad de un cegamiento incompleto cuando se usan diseños cruzados. Otra necesidad que se debe abordar en estudios futuros es la adición de resultados más significativos clínicamente. rTMS y tDCS han causado cambios en las medidas que son sensibles y válidas en un entorno experimental, por ejemplo, escalas analógicas visuales, pero su relevancia clínica sigue siendo incierta.

Todos los estudios hasta la fecha se han dirigido al DLPFC, como en otras aplicaciones de tDCS y rTMS en neuropsiquiatría. Hay necesidad de explorar objetivos adicionales; La corteza prefrontal dorsomedial / corteza cingulada anterior dorsal (DACC), las regiones parietales y la corteza insular anterior son particularmente prometedoras. Tanto rTMS como tDCS actualmente están optimizados para atacar regiones cerebrales ubicadas en la superficie. Llegar a estructuras cerebrales más profundas puede ser más factible con HD-tDCS o con dTMS para el caso de áreas de profundidad media como la corteza insular (Zangen et al., 2005). Un método descrito recientemente para el rTMS consiste en guiar la estimulación sobre la base de la conectividad funcional intrínseca determinada por la IRMf en estado de reposo (Fox et al., 2012a; Fox et al., 2012b). Además de dirigirse solo a las regiones del cerebro, la neuromodulación no invasiva se puede administrar con entrenamiento cognitivo simultáneo. Este enfoque puede llevar a efectos más funcionales (Martin et al., 2013; Martin et al., 2014) y es articularmente adecuado para los trastornos de la alimentación y la obesidad, donde existen alteraciones en dominios neurocognitivos específicos, como las funciones ejecutivas, aunque la imagen es compleja (Alonso-Alonso, 2013; Balodis et al., 2013). El uso del rendimiento cognitivo y / o las formas de medir la actividad cerebral también pueden facilitar el monitoreo del objetivo y, en general, contribuir a optimizar el suministro de neuromodulación. Un estudio reciente de tDCS apunta en esa dirección, con una combinación de potenciales relacionados con eventos de EEG y medidas de comportamiento del deseo y la ingesta de alimentos (Lapenta et al., 2014).

Se necesita más trabajo para comprender las posibles fuentes de variabilidad en la respuesta a la neuromodulación. La mayoría de los participantes en estos estudios de rTMS / tDCS han sido mujeres jóvenes con IMC variable. Los efectos de género siguen sin resolverse, sin comparaciones directas hasta ahora entre mujeres y hombres, pero las diferencias probablemente se basen en el efecto del género en las correlaciones cerebrales del apetito (Del Parigi et al., 2002; Wang et al., 2009a). Al estudiar los procesos y mecanismos relacionados con los alimentos, también es importante considerar la variabilidad subyacente en la actividad cerebral relacionada con el estado metabólico. Como se menciona en Tabla 4, los sujetos han sido estimulados típicamente en un estado intermedio, es decir, aproximadamente 2-4 h después de una comida. Se desconoce si diferentes condiciones pueden producir mejores resultados. Otro factor de confusión potencial que permanece sin abordar es el papel de la dieta. Los pacientes con trastornos alimentarios y obesidad suelen seguir dietas que pueden ser bastante restrictivas y, lo que es más importante, podrían tener efectos sustanciales sobre la excitabilidad cerebral y también sobre la sensibilidad / respuesta a la neuromodulación (Alonso-Alonso, 2013). Un factor adicional es si una persona recibe TMS o tDCS en un estado de peso reducido o en un estado de peso estable, lo que también tendría consecuencias en el estado cerebral en reposo y en la respuesta neuromoduladora (Alonso-Alonso, 2013). Por último, a un nivel más técnico, la anatomía individual de la cabeza puede alterar la transmisión eléctrica o electromagnética. Este problema se ha abordado ampliamente utilizando modelos computacionales de tDCS (Bikson et al., 2013). Una preocupación particular a este respecto es si la grasa de la cabeza, un tejido relativamente resistente, podría afectar la distribución de densidad de la corriente (Nitsche et al., 2008; Truong et al., 2013).

Con respecto a los efectos secundarios, tanto el TMS como el tDCS son técnicas no invasivas, seguras y bastante indoloras que son muy bien toleradas en la gran mayoría de los casos (Nitsche et al., 2008; Rossi et al., 2009). El efecto adverso más común con el rTMS es el dolor de cabeza, que ocurre aproximadamente en 25 – 35% de pacientes durante la estimulación con dlPFC, seguido por dolor de cuello (12.4%) (Machii et al., 2006). Con tDCS, una proporción sustancial de personas (> 50%) informan sensaciones transitorias debajo del electrodo que pueden definirse como hormigueo, picazón, ardor o dolor, y generalmente son leves o moderadas (Brunoni et al., 2011). Al diseñar un estudio, es importante excluir a los participantes con contraindicaciones para recibir TMS o tDCS, y recopilar eventos adversos de manera sistemática. Existen cuestionarios estandarizados disponibles para ese fin (Rossi et al., 2009; Brunoni et al., 2011). El efecto adverso más preocupante de la neuromodulación no invasiva es la inducción de convulsiones, que se ha reportado solo unas pocas veces con rTMS (Rossi et al., 2009).

El campo de la neuromodulación se está expandiendo muy rápidamente y ha comenzado a cruzar las fronteras más allá de la comunidad médica y de investigación para atraer a los consumidores individuales y usuarios recreativos. Es importante que nosotros, la comunidad de científicos que trabajamos en neuromodulación, sigamos comprometidos para garantizar la integridad de la investigación y mantener altos estándares éticos en el uso de estos métodos. La posibilidad de manipular el cerebro humano puede ser tan fascinante y tentadora como probar una nueva dieta para reducir el apetito, pero es importante recordar que el estado actual de la ciencia en este campo está lejos de ser concluyente. Y, lo que es más importante, los dispositivos transcraneales no son juguetes (Bikson et al., 2013).

4. Estrategias de neuromodulación invasiva: desarrollos recientes y desafíos actuales.

4.1. Visión general de las estrategias de neuromodulación periférica en el contexto de la ingesta de alimentos y el control de peso

4.1.1. Cambios en la señalización vagal durante la obesidad.

El control homeostático de la ingesta de alimentos implica un complejo sistema de comunicación bidireccional entre la periferia y el sistema nervioso central que se ha revisado exhaustivamente (Williams y Elmquist, 2012). El nervio vago, debido a que contiene principalmente neuronas aferentes que surgen del intestino, el páncreas y el hígado, desempeña un papel clave en esta comunicación. En individuos no obesos, los receptores quimiosensores (canales iónicos sensibles a los ácidos) y vagales mecanosensoriales indican la disponibilidad inmediata de alimentos (Page et al., 2012). Además, varias hormonas, incluyendo la grelina, la colecistoquinina (CCK) y el péptido tirosina tirosina (PYY) tienen la capacidad de activar aferentes vagales (Blackshaw et al., 2007).

Aparte de una acumulación excesiva de grasa, una gran cantidad de evidencia sugiere que la obesidad y / o la dieta alta en grasas está asociada con la alteración de las respuestas periféricas a los nutrientes. Los estudios en roedores sometidos a una dieta alta en grasas (DFH) o en obesidad inducida por la dieta muestran consistentemente una reducción de los efectos supresores de los nutrientes intestinales en la ingesta de alimentos en comparación con los animales de control (Covasa y Ritter, 2000; Pequeño, xnumx). Esto se asocia con una sensibilidad reducida de los aferentes yeyunales (principalmente vagales) a la distensión de bajo nivel y la excitabilidad reducida de los aferentes vagales yeyunales identificados dentro del ganglio de la nodosis a la exposición a CCK y 5-HT (Daly et al., 2011). Se han informado reducciones correspondientes en la expresión aferente vagal de los receptores para CCK, 5-HT y otros péptidos GI anoréxicos en el ganglio nodoso (Donovan y Bohland, 2009). Además, la HFD redujo las respuestas de los receptores de tensión vagal gástrica a la distensión y aumentó el efecto inhibitorio de la grelina sobre los aferentes vagales. Alternativamente, mientras que la leptina potenciaba las respuestas aferentes de la mucosa vagal, la potenciación de las aferentes de la mucosa por la leptina se perdió después de la HFD (Kentish et al., 2012). La pérdida de la señalización aferente vagal junto con el procesamiento alterado de las señales vagales dentro del complejo vagal dorsal sugiere que el restablecimiento de estas sensibilidades mediante la estimulación vagal crónica (VNS) podría reducir la sobrealimentación.

4.1.2. Efectos de la estimulación vagal.

La estimulación vagal cervical izquierda unilateral está aprobada para la depresión resistente al tratamiento y la epilepsia intratable en la Unión Europea, los Estados Unidos y Canadá. Los pacientes epilépticos informaron con frecuencia cambios en el comportamiento alimentario con alteración en las preferencias de la dieta (Abubakr y Wambacq, 2008). Estos informes generaron investigaciones adicionales, inicialmente por pura casualidad, que posteriormente utilizaron modelos animales para evaluar los efectos de VNS en la ingesta de alimentos y el control de peso relacionado (para las tablas sintéticas en estudios de VNS, consulte Val-Laillet y otros, 2010; McClelland et al., 2013a). Los estudios originales en 2001 de Roslin y Kurian (2001) en perros y el otro de Krolczyk et al. (2001) en ratas sugirió una disminución en el aumento de peso o una pérdida de peso durante la estimulación vagal crónica. Sorprendentemente, a pesar de los diferentes abordajes quirúrgicos, los resultados demostrados por estos autores fueron idénticos. En efecto, Roslin y Kurian (2001) usó una colocación bilateral del manguito dentro del tórax (por lo tanto, estimulando los troncos vagales dorsal y ventral) mientras Krolczyk et al. (2001) usó una colocación cervical en el único vago izquierdo para ser similar con la configuración clínica para la epilepsia intratable. Desde estos estudios pioneros, varios grupos de investigación, incluidos nosotros, han publicado resultados positivos utilizando varias ubicaciones de electrodos, configuración de electrodos y parámetros de estimulación. El primer intento de evaluar la ubicación adecuada de los electrodos para el control de la ingesta de alimentos se realizó mediante Laskiewicz et al. (2003). Demostraron que el VNS bilateral es más efectivo que la estimulación unilateral. Usando un modelo pre-clínico de animales grandes, utilizamos la estimulación vagal bilateral yuxtaabdominal en el estudio longitudinal más largo realizado hasta la fecha. Mostramos que la estimulación crónica del nervio vago disminuyó el aumento de peso, el consumo de alimentos y las ansias de dulce en los minipigs obesos adultos (Val-Laillet y otros, 2010). Además, a diferencia de otros estudios realizados en modelos animales más pequeños, la eficacia mejora con el tiempo de una manera comparable a la que ya se ejemplificó en pacientes con epilepsia intratable (Arle y Shils, 2011).

Desafortunadamente, los resultados positivos observados en casi todos los estudios preclínicos en animales no se han confirmado en humanos. Debido a las restricciones regulatorias, todos los estudios en humanos se realizaron utilizando el manguito vagal cervical izquierdo solo con ajustes de estimulación similares o casi idénticos a los utilizados para la depresión o la epilepsia. A pesar del uso de estimulación a largo plazo, la pérdida de peso se encontró en aproximadamente la mitad de los sujetos (Burneo et al., 2002; Pardo et al., 2007; Verdam et al., 2012). En la actualidad, no se puede ofrecer una explicación clara para estos temas que no responden. Un estudio reciente de Bodenlos et al. (2014) sugiere que las personas con un IMC grande responden menos a la VNS que las personas delgadas. De hecho, en su estudio, VNS suprimió la ingesta de alimentos solo en pacientes magros.

Varios autores han investigado las bases fisiológicas de VNS con referencia específica a la colocación cervical izquierda del electrodo. Vijgen et al. (2013) han demostrado en un elegante estudio que combina imágenes de PET del tejido adiposo marrón (BAT) y una cohorte de pacientes epilépticos con VNS que VNS aumenta significativamente el gasto de energía. Además, el cambio en el gasto de energía se relacionó con el cambio en la actividad de BAT, lo que sugiere un papel para BAT en el aumento de VNS en el gasto de energía. Se ha demostrado que VNS cambia la actividad cerebral en todo el cerebro (Conway et al., 2012) y modular los sistemas monoaminérgicos (Manta et al., 2013). En los seres humanos, el rCBF (flujo cerebral cerebral regional) inducido por VNS izquierda disminuye en la OFC lateral izquierda y derecha y en el lóbulo temporal inferior izquierdo. También se encontraron aumentos significativos en el cíngulo anterior dorsal derecho, la extremidad posterior izquierda de la cápsula interna / putamen medial, la circunvolución temporal superior derecha. A pesar de la importancia crítica de estas áreas para el control de la ingesta de alimentos y la depresión, no se encontró correlación entre la activación cerebral y el resultado de la puntuación de depresión después de 12 meses de terapia VNS. Por lo tanto, queda por demostrar que los cambios observados en la actividad cerebral son factores causales para explicar los efectos de la ENV. La demostración en ratas de que VNS modula la memoria afectiva relacionada con el dolor visceral (Zhang et al., 2013) podría representar una vía alternativa que podría explicar los efectos beneficiosos observados en aproximadamente la mitad de los pacientes. Nuestros primeros estudios sobre la activación cerebral después de VNS bilateral yuxtaabdominal se realizaron en cerdos en crecimiento (Biraben et al., 2008) El uso de escintigrafía gamma de fotón único fue el primero en evaluar los efectos VNS en el cerebro no patológico. Mostramos la activación de dos redes. El primero está asociado con las áreas de bulbo olfativo y proyecciones olfativas primarias. El segundo involucra áreas que son esenciales para integrar información mecanosensorial gastro-duodenal (hipocampo, palidez) para darles un valor hedónico. Se han reportado resultados similares en ratas usando PET (Dedeurwaerdere et al., 2005) o resonancia magnética (Reyt et al., 2010). A diferencia de los efectos conductuales que tardan varias semanas en identificarse, las alteraciones en el metabolismo cerebral identificadas por imágenes de PET estuvieron presentes solo una semana después del inicio de la terapia VNS. En nuestro modelo porcino de ENV yuxtaabdominal, la corteza cingulada, el putamen, el núcleo caudado y la sustancia negra / área ventral tegmental, es decir, la principal red dopaminérgica meso-límbica de recompensa, presentaron cambios en el metabolismo cerebral (Malbert, 2013; Divoux et al., 2014) ( ). La activación masiva de la red de recompensa en una etapa temprana de la estimulación crónica sugiere que las imágenes cerebrales podrían utilizarse como una herramienta para optimizar los parámetros de estimulación vagal.

  

Cambios en el metabolismo de la glucosa observados mediante tomografía por emisión de positrones (PET) después de la inyección de 18FDG (fluorodeoxiglucosa), entre animales estimulados vagal y simulados. N = 8 cerditos de Yucatán en ambos grupos. VNS (nervio vago ...

Al igual que con otras terapias, el éxito relativamente bajo de VNS en humanos obesos podría explicarse por una comprensión insuficiente de la acción de VNS en las redes cerebrales que controlan la ingesta de alimentos. La traducción de modelos animales a la práctica clínica fue (demasiado) rápida sin pistas experimentales hacia un procedimiento normalizado para la estimulación. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente, los primeros estudios en humanos se realizaron con estimulación vagal cervical unilateral, mientras que todos los estudios en animales sugirieron que la ubicación yuxtaabdominal bilateral para los manguitos estimulantes era más apropiada. Además, seguimos necesitando pistas tempranas para refinar los parámetros de estimulación sin tener que esperar cambios en el peso corporal. Se puede especular que los métodos de imagen cerebral junto con el modelo computacional de VNS (Helmers et al., 2012) podría ser de gran ayuda para este requerimiento clínico.

4.1.3. Efectos del bloqueo vagal.

Varios pacientes después de la vagotomía realizados como cura para la enfermedad ulcerosa informaron pérdida a corto plazo del apetito; con menos frecuencia, se ha observado una pérdida prolongada del apetito y una mayor pérdida de peso o la incapacidad para recuperar el peso (Gortz et al., 1990). La vagotomía troncal bilateral se ha usado históricamente como un tratamiento para la obesidad resistente a otras terapias, y se ha asociado con la saciedad y la pérdida de peso (Kral et al., 2009). Basado en esta observación y aunque se ha informado que los efectos sobre el peso corporal se pierden con el tiempo (Camilleri et al., 2008) y que la vagotomía troncal fue virtualmente inefectiva para reducir la ingesta de alimentos sólidos (Gortz et al., 1990), la terapia de bloqueo vagal se probó en humanos con el objetivo principal de reducir el peso de las personas con obesidad mórbida. El bloqueo vagal se realizó de forma bilateral a nivel abdominal mediante pulsos de corriente de alta frecuencia (5 kHz). El estudio a gran escala y duradero llamado EMPOWER (Sarr et al., 2012) demostraron que la pérdida de peso no fue mayor en el tratamiento en comparación con el control. A pesar de este fracaso terapéutico, la terapia con Vbloc en pacientes diabéticos tipo 2 (DM2) reduce el nivel de HbA1c e hipertensión poco después de la activación del dispositivo (Shikora et al., 2013). Este beneficio y la estabilidad de la mejora a lo largo del tiempo sugieren que los mecanismos de acción pueden ser, al menos en parte, independientes de la pérdida de peso. Dado que estos parámetros están totalmente relacionados con la deposición de grasa y la vagotomía troncal, se produjo una reducción significativa en la deposición de grasa abdominal visceral inducida por la dieta (Stearns et al., 2012), es muy posible que las neuronas eferentes bloqueadas por la terapia sean responsables de las mejoras observadas en los pacientes con DM2.

4.2. El estado del arte de la estimulación cerebral profunda (DBS) y su potencial para combatir la obesidad y los trastornos de la alimentación

4.2.1. Visión general sobre el estado del arte en DBS

4.2.1.1. Aplicaciones terapéuticas actuales de la DBS.

La estimulación cerebral profunda (DBS) es una técnica basada en electrodos implantados para el tratamiento de trastornos neuromotores como la enfermedad de Parkinson (EP), así como la epilepsia, a la vez que es prometedora para los trastornos psicológicos como la depresión resistente al tratamiento (TRD) y los trastornos obsesivo-compulsivos ( TOC) (Perlmutter y Visón, 2006).

El núcleo subtalámico (STN) se dirige comúnmente a la EP, mientras que el núcleo anterior del tálamo (ANT), la cingulada subgenual (Cg25) y el núcleo accumbens (Nac) se dirigen respectivamente a la epilepsia, TRD y OCD ( ). La penetración de DBS, aproximadamente 10,000 pacientes por año en todo el mundo, es minúscula en comparación con la prevalencia de EP resistente al tratamiento, epilepsia y trastornos psiquiátricos (ver allcountries.org; TRD: Fava, 2003; PD: Tanner et al., 2008; TOC: Denys et al., 2010). Esta sección está dirigida a identificar estos desarrollos tecnológicos y su potencial para combatir la obesidad y los trastornos alimentarios.

  

Objetivos DBT: (A) núcleo subtalámico (vista coronal, amarillo, etiquetado "STN"); (B) núcleo anterior del tálamo (representación 3D, azul oscuro, etiquetado como "anterior"); (C) cingulado anterior subgenual (vista medial, región resaltada) ...
4.2.1.2. Planificación de la cirugía tradicional en DBS

En el marco de la terapia cerebral profunda (DBT) tradicional, se adquiere RM cerebral preoperatoria, se coloca un marco estereotáctico en el paciente, quien luego se somete a una tomografía computarizada, y la trayectoria de inserción se establece según las modalidades registradas y un atlas cerebral profundo. en forma impresa (Sierens et al., 2008). Este marco impone restricciones a la elección del abordaje, y la planificación quirúrgica implica un cálculo mental considerable por parte del cirujano. La práctica moderna de DBS se basa en las grabaciones intraoperatorias de microelectrodos (MER) para su confirmación, a costa de tiempos operativos prolongados y un mayor potencial de complicaciones (Lyons et al., 2004). Si bien el uso de MER es común en la EP, la retroalimentación sobre el éxito de la focalización no es posible para muchos trastornos no motores.

4.2.1.3. Posibles complicaciones de DBS

En los enfoques tradicionales y guiados por imágenes, la orientación no tiene en cuenta el cambio de cerebro, y esta negligencia conduce a un mayor riesgo de complicaciones. Mientras que el cambio de cerebro puede ser despreciable bajo ciertas condiciones (Petersen et al., 2010), otros estudios sugieren que pueden producirse desplazamientos de hasta 4 mm (Miyagi et al., 2007; Khan et al., 2008). El peor de los casos es una complicación cerebrovascular, especialmente cuando se utilizan múltiples trayectorias durante la exploración (Hariz, 2002). Además, el riesgo de penetración de una pared ventricular es una consideración importante (Gologorsky et al., 2011), que se correlaciona fuertemente con las secuelas neurológicas. A pesar de lo anterior, DBS todavía tiene una tasa de complicaciones relativamente baja en comparación con la cirugía bariátrica (Gorgulho et al., 2014) y las recientes innovaciones de DBS mejorarán considerablemente la seguridad y precisión de esta cirugía.

4.2.2. Innovaciones recientes de DBS y terapias emergentes de DBS

Se han propuesto varias técnicas innovadoras en la DBS guiada por imágenes, que mejoran los aspectos funcionalmente descriptivos de la planificación de la cirugía. La mayoría de los grupos enfatizan solo un pequeño número de estas técnicas a la vez, que incluyen 1) un atlas digital de cerebro profundo que representa estructuras cerebrales profundas en humanos (D'Haese et al., 2005; Chakravarty et al., 2006) y modelos animales como el cerdo (Saikali et al., 2010); 2) un modelo de superficie, con estadísticas de formas, para registrar un atlas a los datos del paciente (Patenaude et al., 2011); 3) una base de datos electrofisiológica con coordenadas objetivo exitosas (Guo et al., 2006); 4) un modelo de estructuras venosas y arteriales, identificado a partir de la combinación de imágenes ponderadas de susceptibilidad y de resonancia magnética angiográfica de tiempo de vuelo (Bériault et al., 2011); 5) RM de contraste múltiple que delinea directamente las estructuras de los ganglios basales a través de imágenes corregidas ponderadas en T1, R2 * (1 / T2 *) y fase / magnitud de susceptibilidad (Xiao et al., 2012); 6) validación de la terapia cerebral profunda a través de ensayos con animales, en su mayoría confinados a roedores (Bove y Perier, 2012) pero también se aplica a (mini) cerdos (Sauleau et al., 2009a; Knight et al., 2013); 7) simulación por ordenador de DBS (McNeal, 1976; Miocinovic et al., 2006), utilizando un modelo de elementos finitos de distribución de voltaje del electrodo estimulante, así como un modelo anatómico del tejido neural estimulado; y 8) planificación de cirugía conectómica para DBS (Henderson, 2012; Lambert et al., 2012), donde se explotan los tractos de materia blanca específicos del paciente identificados a partir del tensor de difusión / imágenes de espectro (DTI / DSI) para una orientación efectiva.

Las tecnologías anteriores se relacionan con la planificación preoperatoria; Mientras tanto, se ha dedicado muy poco esfuerzo a la precisión intraoperatoria. La principal excepción es la DBS guiada por IRM intraoperatoria (ioMRI), que se propuso en Starr et al. (2010), utilizando un marco compatible con MRI. Otro desarrollo intraoperatorio reciente es Terapia de cerebro profundo en circuito cerrado, basado en la retroalimentación eléctrica o neuroquímica (Rosin et al., 2011; Chang et al., 2013).

Por último, se han propuesto terapias altamente selectivas para el tratamiento de la epilepsia, que se dirigen a los genes mutados que modulan los canales iónicos (Pathan et al., 2010).

Terapias que abordan las vías moleculares específicas de la EP (LeWitt et al., 2011), y TRD (Alexander et al., 2010) también se están desarrollando. En este tipo de terapia cerebral profunda, la estimulación eléctrica se reemplaza por la infusión de sustancias que modulan la neurotransmisión localmente.

4.2.3. Aplicabilidad de DBS en el contexto de la obesidad y trastornos de la alimentación.

4.2.3.1. Los efectos de la DBS sobre el comportamiento alimentario y el peso corporal.

En una revisión exhaustiva, McClelland et al. (2013a) presentó evidencia de estudios en humanos y animales sobre los efectos de la neuromodulación en el comportamiento alimentario y el peso corporal. Cuatro estudios observaron mejoras clínicas y aumento de peso en pacientes con anorexia nerviosa (AN) tratados con DBS (en el Cg25, Nac o cápsula / estriado ventral - VC / VS) (Israel et al., 2010; Lipsman et al., 2013; McLaughlin et al., 2013; Wu et al., 2013); un solo informe del caso mostró una pérdida de peso significativa en un paciente tratado con DBS que padece trastornos obsesivo-compulsivos (Mantione et al., 2010); y once estudios informaron sobre ingesta excesiva y / o aumentos en los antojos, el aumento de peso y el IMC después de la DBS del STN y / o globus pallidus - GP (Macia et al., 2004; Tuite et al., 2005; Montaurier et al., 2007; Novakova et al., 2007; Bannier et al., 2009; Sauleau et al., 2009b; Walker et al., 2009; Strowd y otros, 2010; Locke et al., 2011; Novakova et al., 2011; Zahodne et al., 2011). En pacientes tratados para la EP, podemos suponer que la disminución en la actividad motora y, por lo tanto, en el gasto de energía, podría explicar parte del aumento de peso aumentado, aunque Amami et al. (2014) Recientemente sugirió que la alimentación compulsiva puede estar relacionada específicamente con la estimulación de STN.

Entre los estudios con animales de 18 (principalmente ratas) que evaluaron la ingesta de alimentos y el peso adicional de DBS (McClelland et al., 2013a), solo dos estimularon el Nac o el cuerpo estriado dorsal, mientras que los otros se enfocaron en el hipotálamo lateral (LHA) o ventromedial (vmH). Halpern et al. (2013) mostró que la DBS de Nac puede reducir el atracón, mientras que van der Plasse et al. (2012) Curiosamente reveló diferentes efectos sobre la motivación del azúcar y la ingesta de alimentos según la sub-área de Nac estimulada (núcleo, lateral o concha media). La estimulación de LHA en su mayoría indujo la ingesta de alimentos y el aumento de peso (Delgado y Anand, 1953; Mogenson, 1971; Stephan et al., 1971; Schallert, 1977; Halperin et al., 1983), aunque Sani et al. (2007) Mostró una disminución del aumento de peso en ratas. La estimulación de vmH disminuyó la ingesta de alimentos y / o el aumento de peso en la mayoría de los casos (Brown et al., 1984; Stenger et al., 1991; Bielajew et al., 1994; Ruffin y Nicolaidis, 1999; Lehmkuhle et al., 2010), pero dos estudios mostraron una mayor ingesta de alimentos (Lacan et al., 2008; Torres et al., 2011).

Tomycz et al. (2012) publicó los fundamentos teóricos y el diseño del primer estudio piloto en humanos destinado a utilizar DBS para combatir específicamente la obesidad. Los resultados preliminares de este estudio (Whiting et al., 2013) indican que el DBS del LHA se puede aplicar de manera segura a los humanos con obesidad intratable, e inducir cierta pérdida de peso en entornos optimizados metabólicamente. Dos ensayos clínicos en DBS para AN también están en curso de acuerdo con Gorgulho et al. (2014), que demuestran que la DBS es un tema candente y una estrategia alternativa prometedora para combatir la obesidad y los trastornos de la alimentación.

4.2.3.2. Lo que el futuro tiene para ofrecer.

La mayoría de los estudios de DBS dirigidos a modificar el comportamiento alimentario o el peso corporal en modelos animales se realizaron de una a varias décadas atrás, y se centraron casi exclusivamente en el hipotálamo, que desempeña un papel fundamental en las regulaciones homeostáticas. La explosión de estudios funcionales de imágenes cerebrales y la descripción de anomalías cerebrales en la recompensa y los circuitos dopaminérgicos de sujetos que sufren de obesidad o trastornos de la alimentación muestran que las regulaciones hedónicas son de suma importancia para el control de la ingesta de alimentos.

El tratamiento más eficaz contra la obesidad sigue siendo la cirugía bariátrica, y especialmente la cirugía de bypass gástrico. Tenemos mucho que aprender de la efectividad de este tratamiento en términos de mecanismos cerebrales y posibles objetivos para DBS, y estudios recientes lograron describir la remodelación inducida por la cirugía de las respuestas cerebrales a la recompensa de los alimentos, el hambre o la saciedad (Geliebter, 2013; Frank et al., 2014; Scholtz et al., 2014). El Nac y el PFC son parte de las áreas del cerebro afectadas. Knight et al. (2013) mostró en cerdos que la DBS del Nac puede modular la actividad de áreas del cerebro psiquiátricamente importantes, como la PFC, para la cual se describieron anomalías en los humanos obesos (Le et al., 2006; Volkow et al., 2008) y minipigs (Val-Laillet y otros, 2011). Todas las mejoras en la DBS descritas de antemano ayudarán a identificar las mejores estructuras y sobrellevar el cambio de cerebro, y los modelos de animales grandes, como la minipig, son una ventaja para perfeccionar las estrategias quirúrgicas.

Los núcleos basales tienen una somatotopía compleja (Choi et al., 2012), y la liberación espacial y temporal de la DA involucra microcircuitos neuronales distintos dentro de las subregiones de estos núcleos (Besson et al., 2010; Bassareo et al., 2011; Saddoris y otros, 2013), lo que significa que pequeños errores en términos de focalización pueden tener consecuencias dramáticas en términos de redes neuronales y procesos de neurotransmisión impactados. Una vez que se logrará este desafío, las terapias altamente innovadoras para el cerebro profundo podrían dirigirse a algunas funciones del sistema dopaminérgico, por ejemplo, que se altera en pacientes que sufren de obesidad (Wang et al., 2002; Volkow et al., 2008) y modelos animales de antojos adictivos o atracones (Avena et al., 2006; Avena et al., 2008), con el objetivo de normalizar los procesos funcionales del sistema DA (como en el Parkinson para los trastornos motores). Aunque los hallazgos relacionados con la obesidad y las anomalías de la DA parecen a veces inconsistentes, probablemente se deba a que se han realizado interpretaciones o comparaciones incorrectas. La mayoría de las discrepancias en la literatura sobre DA surgieron debido a diferentes estadios patológicos (diferentes grados de obesidad con diferentes comorbilidades, déficit de recompensa frente a fenotipos de exceso), procesos cerebrales (actividad basal frente a respuesta a estímulos alimentarios) o procesos cognitivos (agrado vs. querer, consumo ocasional versus habitual) se compararon. Antes de proponer una estrategia de DBS, existe la necesidad de fenotipar a los pacientes en términos de circuitos / funciones neuronales afectados. Por ejemplo, el fenotipo de sensibilidad a la recompensa individual puede determinar el objetivo del tratamiento en términos de cambio cerebral objetivo (es decir, la respuesta de las regiones DA aumentada / disminuida para los fenotipos de déficit frente a exceso, respectivamente). En otros pacientes para los que no hay alteración del circuito de recompensa, sino más bien anomalías neuronales en los centros metabólicos (como el hipotálamo), la estrategia de DBS puede ser completamente diferente (por ejemplo, modular la actividad de LHA o vMH en AN o pacientes obesos para estimular o estimular disminuir la ingesta de alimentos, respectivamente).

Neurofeedback de resonancia magnética funcional en tiempo real combinado con terapia cognitiva (cf. Sección 3.1) también podría ser utilizado para la terapia de DBS de circuito cerrado. A pesar de que nunca se ha probado en nuestro conocimiento, la eficacia de apuntar a núcleos específicos para DBS podría validarse a través de su capacidad para mejorar el cerebro en tiempo real y los procesos cognitivos relacionados con el autocontrol sobre estímulos alimentarios altamente sabrosos (Mantione et al., 2014). Este enfoque podría utilizarse para ajustar con precisión los parámetros y la ubicación de la DBS para maximizar su impacto en tareas o procesos cognitivos específicos (por ejemplo, autocontrol sobre alimentos sabrosos).

En general, estos datos ofrecen un amplio campo de investigación y desarrollos para mejorar la cirugía de DBS y convertirla, algún día, en una alternativa más segura, flexible y reversible a la cirugía bariátrica clásica.

5. Discusión general y conclusiones: el cerebro en el centro de la investigación, la prevención y la terapia en el contexto de la obesidad y los trastornos alimentarios

Como se describe en esta revisión, los enfoques de neuroimagen y neuromodulación son herramientas emergentes y prometedoras para explorar los factores de vulnerabilidad neural y las anomalías cerebrales relacionadas con la obesidad y, eventualmente, proporcionar estrategias terapéuticas innovadoras para combatir la obesidad y la disfunción eréctil. Las diferentes secciones de este artículo de revisión pueden plantear varias preguntas en cuanto a la implementación de estas herramientas en investigaciones fundamentales, programas de prevención y planes terapéuticos. ¿Cómo pueden estas nuevas tecnologías y enfoques exploratorios encontrar un lugar dentro del flujo de trabajo médico actual, desde la prevención hasta el tratamiento? ¿Cuáles son los requisitos para su implementación, para los cuales un valor agregado en comparación con las soluciones existentes, y dónde podrían incluirse en el plan terapéutico actual? Para responder a estas preguntas, proponemos iniciar tres debates que inevitablemente requerirán más trabajo y reflexión. Primero, discutiremos la posibilidad de identificar nuevos marcadores biológicos de funciones cerebrales clave. En segundo lugar, destacaremos el papel potencial de la neuroimagen y la neuromodulación en la medicina individualizada para mejorar las vías clínicas y las estrategias. En tercer lugar, presentaremos las cuestiones éticas que son inevitablemente concomitantes a la aparición de nuevas terapias de neuromodulación en los seres humanos.

5.1. ¿Hacia nuevos marcadores biológicos?

"Es mucho más importante saber qué persona tiene la enfermedad que qué enfermedad tiene la persona". Esta cita de Hipócrates lleva la quintaesencia de la medicina preventiva. De hecho, la predicción confiable y la prevención eficiente son el objetivo final en salud pública. De manera similar, el diagnóstico preciso, el pronóstico y el tratamiento son obligatorios para una buena práctica médica. Pero no se puede alcanzar todo esto sin un buen conocimiento de los fenotipos individuales sanos y enfermos (o en riesgo), lo que se puede lograr a través de la descripción y validación de marcadores biológicos consistentes.

Los estudios psiquiátricos describieron ampliamente la sintomatología, así como los factores de riesgo ambientales y de comportamiento que subyacen en la DE, mientras que la obesidad se ha descrito a través de las lentes de múltiples disciplinas como una enfermedad multifactorial con una etiología compleja. A pesar de todo este conocimiento, aún faltan biomarcadores precisos o criterios clínicos y se utilizan índices obsoletos (como el IMC) en todo el mundo para definir y clasificar a los pacientes. Sin embargo, como lo recuerda Denis y Hamilton (2013), muchas personas clasificadas como obesas (IMC> 30) son saludables y no deben ser tratadas ni categorizadas como enfermas. Por el contrario, los sujetos que no se consideran en riesgo con los criterios clínicos clásicos pueden mostrar una vulnerabilidad real con marcadores más precisos, como se describe para el subfenotipo TOFI (es decir, delgado en el exterior, grasa en el interior ), que caracteriza a individuos con mayor riesgo metabólico con masa corporal, IMC y circunferencia de cintura normales, pero con adiposidad abdominal y grasa ectópica que el fenotipado de MRI y MRS puede ayudar a diagnosticar (Thomas et al., 2012). En el contexto de la neuroimagen, los factores de vulnerabilidad neural podrían ayudar a predecir un riesgo de aumento de peso o susceptibilidad para contraer una relación polémica con los alimentos, como se describe en Hamburguesa y Stice (2014). Por razones prácticas y económicas obvias, este enfoque no se podría usar para un examen sistemático, sino que se podría proponer a sujetos que están particularmente en riesgo, debido a un terreno genético o ambiental desfavorable. Dado que se encontró que los biomarcadores plasmáticos asociados con la obesidad cerebral y la obesidad están asociados con habilidades neurocognitivas (Miller et al., 2015), su detección podría abogar por la recolección de otros biomarcadores funcionales a nivel del cerebro y contribuir a un diagnóstico paso a paso. La identificación de los factores de riesgo neural en las personas en riesgo, preferiblemente en la edad temprana, podría guiar otras intervenciones (por ejemplo, terapia cognitiva) para el tratamiento pre-sintomático de la obesidad o trastornos de la alimentación. Por ejemplo, el fenotipo de sensibilidad de la recompensa puede dictar el objetivo del tratamiento en términos de cambio cerebral objetivo (es decir, el aumento / disminución de la sensibilidad de las regiones de recompensa por los fenómenos de déficit frente a los de surf, respectivamente). Otro ejemplo es el caso de pacientes que presentan síntomas que son comunes a diferentes enfermedades y para los cuales se requieren exploraciones específicas. Algunas enfermedades gastrointestinales comúnmente imitan la presentación de trastornos de la alimentación, lo que incita al médico a considerar un diagnóstico diferencial amplio al evaluar a un paciente para un trastorno de la alimentación (Berna y O'Brien, 2013). En consecuencia, los nuevos marcadores neuropsiquiátricos ayudarían al diagnóstico y deberían agregarse a la batería de criterios de decisión disponibles.

Los enfoques ómicos, que se refieren a plataformas tecnológicas innovadoras como la genética, la genómica, la proteómica y la metabolómica, pueden proporcionar datos extensos de los cuales el cálculo podría conducir a la formulación de nuevos biomarcadores para la predicción y el diagnóstico (Katsareli y Dedoussis, 2014; Cox et al., 2015; van Dijk et al., 2015). Pero la integración entre ómicas y tecnologías de imagen debería potenciar la definición de estos biomarcadores, a través de la identificación de metabolismos específicos del órgano (en particular, cerebro específico) y culpables asociados con enfermedades (Hannukainen et al., 2014). Como se describe en la primera sección de esta revisión, los factores de vulnerabilidad neuronal pueden aparecer antes de la aparición de la disfunción eréctil o los problemas de peso, destacando la posible existencia de predictores subliminales que las imágenes cerebrales solo pueden revelar.

Radiomics es una nueva disciplina que se refiere a la extracción y análisis de grandes cantidades de funciones de imágenes cuantitativas avanzadas con alto rendimiento a partir de imágenes médicas obtenidas con tomografía computarizada, PET o MRI estructural y funcional (Kumar et al., 2012; Lambin et al., 2012). La radiomia se ha desarrollado inicialmente para decodificar fenotipos tumorales (Aerts et al., 2014), incluidos los tumores cerebrales (Coquery et al., 2014), pero podría aplicarse a otros campos médicos distintos de la oncología, como trastornos de la alimentación y obesidad. Como se recuerda en Sección 2.2, la combinación de modalidades de imagen tiene potencial para futuros estudios para descifrar los mecanismos neuropatológicos de una enfermedad o trastorno. Radiomia (o neuromica cuando se aplica a imágenes cerebrales) podría combinar en el mismo individuo alguna información sobre la actividad cerebral y los procesos cognitivos (a través de fMRI, fNIRS, PET o SPECT) (ver Sección 2.1), disponibilidad de neurotransmisores, transportadores o receptores (a través de PET o SPECT) (ver Sección 2.2), diferencias focales en la anatomía cerebral (a través de la morfometría basada en voxel - VBM) o conectividad (a través de imágenes de tensor difusor - DTI) (Karlsson et al., 2013; Shott et al., 2015), estado inflamatorio cerebral (a través de PET o MRI) (Cazettes et al., 2011; Amhaoul et al., 2014), etc. Sobre la base de esta información multimodal, la neurómica podría generar un mapeo cerebral sintético para proporcionar una visión integradora / holística de las anomalías cerebrales asociadas con la pérdida del control de la ingesta de alimentos o la DE. Además, esta combinación de información neurológica podría ayudar a aclarar algunas discrepancias entre los estudios, o hallazgos aparentemente inconsistentes, como los resaltados en la literatura que relacionan el IMC y la señalización de DA, por ejemplo. De hecho, estas discrepancias podrían depender de la interpretación de los estudios que hayan analizado diferentes aspectos de la señalización de la dopamina o de procesos comparados (asociados a funciones cognitivas) que no fueron comparables.

Estos biomarcadores podrían usarse para fenotipiar a pacientes con un diagnóstico de obesidad y / o DE, así como para establecer pronósticos de otras intervenciones específicas. También podrían usarse en programas de prevención para identificar sujetos con factores de vulnerabilidad neuronal y proporcionar algunas recomendaciones para prevenir la aparición de problemas de comportamiento y de salud. En términos de terapia, la radiomia / neuromica tambien se puede usar antes de seleccionar objetivos cerebrales para la neuromodulacion, porque la informacion recopilada a traves de este metodo podria ayudar a predecir las consecuencias de la neuroestimulacion en la activacion de las redes neuronales o la modulacion de la neurotransmision.

5.2. Neuroimagen y neuromodulación en el ámbito de la medicina personalizada.

La medicina personalizada (o individualizada) es un modelo médico que propone la personalización de la atención médica utilizando toda la información clínica, genética y ambiental disponible, con decisiones médicas, prácticas y / o productos que se adaptan al paciente individual. Como lo recuerda Cortese (2007)La medicina individualizada ocupa una posición fundamental en la evolución de la atención médica nacional y mundial en el siglo 21st, y esta afirmación es particularmente válida para los trastornos y enfermedades nutricionales, dada la carga social y económica que la obesidad representa en el mundo, por ejemplo. así como la complejidad y diversidad de los fenotipos obesos (Blundell y Enfriamiento, 2000; Pajunen et al., 2011). Los avances en el poder computacional y las imágenes médicas están allanando el camino para tratamientos médicos personalizados que consideran las características genéticas, anatómicas y fisiológicas del paciente. Además de estos criterios, las mediciones cognitivas relacionadas con la conducta alimentaria (ver Gibbons et al., 2014 para una revisión) se debe utilizar junto con imágenes del cerebro porque vincular los datos de imágenes con procesos cognitivos (o medidas biológicas) puede potenciar el poder de análisis y discriminación.

Una vez que el paciente y la enfermedad están bien representados, surge la pregunta de cuál es la mejor terapia adecuada. Por supuesto, la historia individual (y, en particular, los intentos terapéuticos anteriormente fallidos) es particularmente importante. Hay una graduación tanto en la gravedad de la enfermedad como en el grado de invasividad de los tratamientos disponibles ( UNA). Obviamente, los requisitos básicos para un estilo de vida saludable (es decir, una dieta equilibrada, actividad física mínima, buen sueño y vida social, etc.) a veces son difíciles de lograr para muchas personas, y nunca son suficientes para quienes superaron un umbral particular en la progresión de la enfermedad. . El plan de tratamiento terapéutico clásico incluye intervenciones psicológicas y nutricionales, tratamientos farmacológicos y, en pacientes farmacorrefractarios, el siguiente paso lógico es la cirugía bariátrica (para la obesidad mórbida) o la hospitalización (para los trastornos alimentarios graves). Todas las estrategias de neuroimagen y neuromodulación presentadas en esta revisión pueden encajar en el posible plan terapéutico a diferentes niveles, por lo tanto, en diferentes etapas de una enfermedad, desde la identificación de rasgos de vulnerabilidad neural hasta el tratamiento de formas graves de la enfermedad ( UNA). Además, como se ilustra en B, todos los enfoques de neuromodulación presentados no apuntan a las mismas estructuras o redes cerebrales. El PFC, que es el objetivo principal de las estrategias de neuromodulación transcraneal (p. Ej., TMS y tDCS), envía proyecciones inhibitorias a la red orexigenic, pero también tiene un papel importante en el estado de ánimo, la valoración de los estímulos alimentarios, los procesos de toma de decisiones, etc. Mientras que el neurofeedback rtfMRI podría dirigidos a prácticamente cualquier región cerebral de tamaño moderado, los estudios existentes se enfocaron principalmente en el PFC, el estriado ventral, pero también la corteza cingulada, que es muy importante para los procesos de atención. Por último, en el contexto de los trastornos nutricionales, la DBS en sí puede apuntar a estructuras cerebrales profundas muy diferentes, como la recompensa o las regiones homeostáticas ( SEGUNDO). Como consecuencia, la elección de una estrategia de neuromodulación no puede basarse en un único criterio (por ejemplo, el equilibrio entre la gravedad de la enfermedad, por ejemplo, un IMC alto con comorbilidades, y la invasividad de la terapia), sino en múltiples criterios de evaluación, algunos de los cuales son directamente relacionados con el fenotipo del paciente y algunos otros con la interacción entre paciente y opción terapéutica ( C). Para algunos pacientes obesos, estimular el hipotálamo a través de la estimulación cerebral profunda, por ejemplo, podría ser ineficaz o contraproducente si su condición tiene sus raíces en anomalías del circuito de recompensa cerebral. En consecuencia, existe un gran peligro (el menor es perder tiempo y dinero, el peor es el empeoramiento de la condición del paciente) al probar la neuromodulación en pacientes antes de saber a qué proceso de regulación apuntar, y si el paciente realmente desarrolla anomalías neuroconductuales iatrogénicas relacionadas con este proceso.

  

Representación esquemática que muestra cómo se podrían incluir estrategias neuroterapéuticas potenciales en el plan de tratamiento terapéutico para pacientes que sufren de obesidad y / o trastornos de la alimentación. (A) Plan de tratamiento terapéutico simplificado que categoriza los diferentes ...

En el futuro, los modelos computacionales de redes cerebrales deben desempeñar un papel importante en la integración, reconstrucción, computación, simulación y predicción de datos cerebrales estructurales y funcionales de diversas modalidades de imágenes, desde sujetos individuales hasta poblaciones clínicas completas. Dichos modelos podrían integrar funcionalidades para la reconstrucción de la conectividad estructural a partir de datos tractográficos, la simulación de modelos de masa neural conectados mediante parámetros realistas, el cálculo de mediciones individualizadas utilizadas en imágenes del cerebro humano y su visualización científica basada en la web 3D (por ejemplo, The Virtual Brain, Jirsa et al., 2010), lo que lleva eventualmente a un modelo preoperatorio y predicciones en el campo de la neuromodulación terapéutica.

5.3. Ética relacionada con nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas.

Como se describe en este documento, la batalla contra la obesidad y los trastornos alimentarios ha dado lugar a muchos nuevos desarrollos interdisciplinarios. Novedosos tratamientos menos invasivos (en comparación con la cirugía bariátrica clásica, por ejemplo) se encuentran bajo escrutinio en investigaciones y clínicas. Sin embargo, debe mantenerse una buena actitud crítica hacia estas nuevas técnicas, especialmente antes de su aplicación clínica. Como se recuerda en Sección 3.2, incluso las técnicas de neuromodulación mínimamente invasivas no son juguetes (Bikson et al., 2013), y puede tener consecuencias neuropsicológicas que no son anodinas. Debido a nuestra incapacidad actual para comprender las complejidades de las modulaciones cerebrales y sus consecuencias en los procesos cognitivos, la conducta alimentaria y las funciones corporales, es crucial recordar otro aforismo de Hipócrates: "primero no hagas daño". Estudios preclínicos adicionales en modelos animales relevantes (por ejemplo, modelos porcinos, Sauleau et al., 2009a; Clouard et al., 2012; Ochoa et al., 2015) son, por lo tanto, obligatorios, junto con amplios programas de imágenes cerebrales para revelar los fenotipos e historias individuales ( D) que podría dar forma a los programas de prevención y posiblemente justificar el uso de la terapia de neuromodulación.

Para ser implementadas en el plan de tratamiento terapéutico contra la obesidad y los trastornos alimentarios, las estrategias de neuromodulación deben tener puntuaciones de evaluación más altas que las opciones clásicas, y esta evaluación debe integrar varios criterios, como aceptabilidad, invasividad, naturaleza técnica (es decir, tecnologías y habilidades requeridas), reversibilidad, Coste, eficacia, adaptabilidad y finalmente, adecuación al paciente ( DO). Las principales ventajas de los enfoques de neuromodulación en comparación con la cirugía bariátrica clásica son: invasividad mínima (por ejemplo, la DBS no requiere anestesia general sistemáticamente y conduce a menos comorbilidades que un by-pass gástrico), alta reversibilidad (la neuromodulación se puede detener inmediatamente si es problemática) aunque la inserción de electrodos cerebrales profundos puede inducir lesiones residuales a lo largo del descenso, la adaptabilidad / flexibilidad (los parámetros de estimulación y / o objetivo del cerebro pueden modificarse fácil y rápidamente). Pero estas ventajas no son suficientes. El equilibrio costo / ventaja de cada enfoque debe estudiarse con precisión, y la eficiencia (cruzar entre la eficacia y el nivel de inversión, es decir, tiempo, dinero, energía) de la técnica alternativa para mejorar la esperanza de vida debe competir con la de las técnicas clásicas. Los métodos de neuroimagen y neuromodulación mínimamente invasivos y menos costosos deben recibir un interés particular porque permitirán una penetración más importante y generalizada en los sistemas de salud y las poblaciones. Dimos el ejemplo de fNIRS y tDCS como tecnologías no invasivas, relativamente baratas y portátiles, en comparación con otras modalidades de imágenes y neuromodulación que son costosas, dependen de las infraestructuras de alta tecnología y, por lo tanto, no están fácilmente disponibles. Además, es importante recordar que, en el caso de la cirugía bariátrica, el objetivo no es perder el mayor peso posible, sino limitar la mortalidad y las comorbilidades asociadas con la obesidad. Algunas opciones terapéuticas podrían ser menos efectivas que la cirugía bariátrica clásica para perder peso rápidamente, pero podrían ser tan eficientes (o incluso mejores) para mejorar la salud a largo plazo, lo que significa que los criterios de éxito de los ensayos (pre) clínicos deben revisarse o aumentado con criterios relacionados con la mejora de los procesos neurocognitivos y el comportamiento de control, en lugar de la mera pérdida de peso (que es muy a menudo el caso).

Una vez más, muchas personas obesas están satisfechas con sus propias vidas / condiciones (a veces erróneamente) y algunas obesas son completamente sanas. De hecho, los fenómenos sociológicos recientes, especialmente en América del Norte, llevaron, por ejemplo, a la aparición de movimientos de aceptación de grasa (Kirkland, 2008). Este fenómeno está lejos de ser anecdótico o menor en términos de impacto sociológico en la política y los sistemas de salud, porque se centra en la conciencia de los derechos civiles, el libre albedrío y la discriminación, es decir, cuestiones que afectan directamente a muchas personas (en EE. UU., Dos tercios de la población tiene sobrepeso, un tercio es obesa). En primer lugar, algunas personas podrían percibir la prevención y el diagnóstico basados ​​en neuroimágenes como herramientas estigmatizantes, lo que requiere enfocar la comunicación científica en los principales objetivos de este enfoque, es decir, mejorar la detección de vulnerabilidades y las soluciones de atención médica. En segundo lugar, cualquiera que sea el método empleado, modificar artificialmente la actividad cerebral no es trivial, porque la intervención puede modificar funciones conscientes e inconscientes, el autocontrol y los procesos de toma de decisiones, lo cual es muy diferente a tener como objetivo corregir funciones motoras como la DBS y Enfermedad de Parkinson. Los impuestos a las gaseosas y otras medidas disuasorias para combatir la obesidad suelen ser impopulares y reprobadas, porque a veces se percibe como paternalismo y una afrenta al libre albedrío (Parmet, 2014). Pero pensemos en la neuromodulación: en lugar de aumentar el valor monetario de los alimentos sabrosos, el objetivo de la neuromodulación es disminuir el valor hedónico que las personas atribuyen a estos alimentos. dentro de su cerebro Debemos prever que una tecnología que pueda cambiar o corregir los procesos mentales incuba inexorablemente un debate serio sobre bioética, de manera similar a la clonación, las células madre, los organismos modificados genéticamente y la terapia génica. Los científicos, los sociólogos y los bioeticistas deben estar listos para abordar estas preguntas porque las nuevas herramientas y terapias exploratorias no pueden encontrar su lugar sin ser aceptadas en todos los niveles de la sociedad, es decir, pacientes individuales, autoridades médicas, políticas y opinión pública. Incluso si la decisión de someterse a una terapia particular pertenece al paciente, las decisiones individuales siempre están influenciadas por las ideas que se transmiten en todos los niveles de la sociedad, y las autoridades médicas deben aprobar todas las terapias. En un artículo reciente, Petersen (2013) afirmó que el rápido desarrollo de las ciencias de la vida y tecnologías relacionadas (incluida la neuroimagen) ha subrayado las limitaciones de las perspectivas y el razonamiento de la bioética para abordar cuestiones normativas emergentes. El autor aboga por una sociología normativa del bioconocimiento que pueda beneficiarse de los principios de justicia, beneficencia y no maleficencia, así como en el concepto de derechos humanos (Petersen, 2013). Incluso si algunos enfoques no son biológicamente invasivos, pueden ser psicológicamente y filosóficamente invasivos.

5.4. Conclusión

Las tecnologías e ideas presentadas en este documento se unen a la declaración y conclusiones de Schmidt y Campbell (2013), es decir, el tratamiento de los trastornos de la alimentación y la obesidad no puede permanecer "sin cerebro". Un enfoque biomarcador que combine medidas genéticas, de neuroimagen, cognitivas y otras biológicas facilitará el desarrollo de tratamientos de precisión precoces y efectivos (Insel, 2009; Insel et al., 2013), y al servicio de la prevención individualizada y de la medicina. Si bien los descubrimientos científicos recientes y los avances tecnológicos innovadores abren el camino a nuevas aplicaciones médicas, nuestro conocimiento de los mecanismos neuropsicológicos que gobiernan el comportamiento alimentario y favorece la aparición de una enfermedad todavía es embrionario. La investigación fundamental en modelos animales y el riguroso enfoque bioético son, por consiguiente, obligatorios para una buena ciencia traslacional en este campo.

AGRADECIMIENTOS

Este tema de revisión fue propuesto por el Consorcio Internacional NovaBrain que fue creado en 2012 con el objetivo de promover investigaciones innovadoras para explorar las relaciones entre las funciones cerebrales y los comportamientos alimentarios (Coordinador: David Val-Laillet, INRA, Francia). Los miembros fundadores del Consorcio NovaBrain fueron: Institut National de la Recherche Agronomique (INRA, Francia), INRA Transfert SA (Francia), Universidad de Wageningen (Países Bajos), Instituto de Investigación y Tecnología Agrícola y Alimentaria (IRTA, España), Universidad Hospital Bonn (Alemania), Institut Européen d 'Administration des Affaires (INSEAD, Francia), Universidad de Surrey (Reino Unido), Universidad Radboud Nijmegen, Países Bajos, Noldus Information Technology BV (Países Bajos), Universidad de Queensland (Australia), Oregón Research Institute (EE. UU.), Pennington Biomedical Research Center (EE. UU.), Centre National de La Recherche Scientifique (CNRS, Francia), Old Dominion University (EE. UU.), Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek - Food & Biobased Research, Países Bajos, Aix-Marseille University (Francia), i3B Innovations BV (Países Bajos), Instituto Jožef Stefan (Eslovenia), Universidad de Bolonia (Italia). La preparación y las reuniones iniciales del Consorcio NovaBrain fueron cofinanciadas por INRA y la región de Bretaña (Francia) en el contexto del Programa Europeo del 7PM. El Dr. Alonso-Alonso ha recibido subvenciones del Centro de Investigación de la Obesidad y Nutrición de Boston (BNORC), 5P30 DK046200, y del Centro de Investigación de la Obesidad en Nutrición de Harvard (NORCH), P30 DK040561. El Dr. Eric Stice se benefició de las siguientes subvenciones para la investigación aquí mencionada: Suplemento de la hoja de ruta R1MH64560A; R01 DK080760; y R01 DK092468. Bernd Weber recibió el apoyo de una beca Heisenberg del Consejo de Investigación Alemán (DFG; We 4427 / 3-1). La Dra. Esther Aarts recibió el apoyo de una beca VENI de la Organización de los Países Bajos para la Investigación Científica (NWO) (016.135.023) y una beca del Fondo de Investigación AXA (Ref: 2011). Luke Stoeckel recibió apoyo financiero de los Institutos Nacionales de Salud (K23DA032612; R21DA030523), la Beca Norman E. Zinberg en Psiquiatría de Adicciones en la Escuela de Medicina de Harvard, Charles A. King Trust, el Programa de Neurotecnología del Instituto McGovern y fondos privados para el Departamento de Psiquiatría del Hospital General de Massachusetts. Parte de la investigación presentada en este documento se llevó a cabo en parte en el Centro Athinoula A. Martinos de Imágenes Biomédicas del Instituto McGovern de Investigación del Cerebro en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. Todos los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses relacionado con este manuscrito.

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