Los moduladores del receptor de acetilcolina nicotinica neuronal reducen la ingesta de azúcar (2016)

Cita: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Los moduladores del receptor de acetilcolina nicotónica neuronal reducen la ingesta de azúcar PLoS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Editor: James Edgar McCutcheon, Universidad de Leicester, REINO UNIDO

Recibido: Septiembre 30, 2015; Aceptado: Febrero 11, 2016; Publicado: Marzo 30, 2016

Copyright: © 2016 Shariff et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente estén acreditados.

Disponibilidad de datos: Los datos están disponibles en el repositorio de datos en línea www.figshare.com con el asistente DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Fondos: Estos estudios fueron financiados por lo siguiente: 1. Australian Research Council - ID de subvención FT1110884 (a SEB), www.arc.gov.au; 2. Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud - ID de subvención 1049427 (a SEB), www.nhmrc.gov.au; y 3. Instituto Nacional de Salud - ID de subvención NS59910 (para MQ), www.nih.gov.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en pugna.

1. Introducción

El consumo excesivo de azúcar está implicado como uno de los componentes esenciales y subyacentes de la epidemia de obesidad actual, que ahora es un fenómeno mundial [1, 2]. De hecho, se ha demostrado que el consumo excesivo de sacarosa eleva repetidamente los niveles de dopamina en el núcleo accumbens (NAc) [3–6], una característica clave de las drogas de abuso [7–14]. Además, la ingesta de azúcar intermitente crónica provoca un aumento en la expresión de los receptores D1 de dopamina en el NAc, y la disminución en la expresión de los receptores D2 en el NAc y el estriado [15–17] y también un aumento en el ARNm del receptor D3 de dopamina en el NAc y el caudato-putamen. Se observan cambios similares en respuesta a la cocaína y la morfina [18–24].

Además, una disminución en los niveles de ARNm de encefalina en el NAc [25] se ha observado después del consumo intermitente de azúcar [17], con observaciones similares en respuesta a inyecciones repetidas de morfina [22, 23] o en sujetos humanos dependientes de la cocaína [26]. Finalmente, durante la retirada de la exposición crónica a la sacarosa, las ratas muestran un desequilibrio en la dopamina y la acetilcolina, es decir, los niveles de dopamina disminuyen mientras que los niveles de acetilcolina aumentan [27], similar a los cambios observados con varias drogas de abuso, incluyendo morfina, nicotina y alcohol [28–30]. Esto agrega ímpetu para investigar el sistema límbico como un posible objetivo terapéutico para reducir el consumo de azúcar.

El sistema límbico es una colección interconectada de estructuras cerebrales que incluye la NAc y el área tegmental ventral (VTA) que codifican estados emocionales como la anticipación de la recompensa y la motivación [31]. En relación con el consumo de azúcar, se ha demostrado que el sistema mesolímbico muestra una respuesta de incentivo exagerada a las señales de sacarosa [32–34]. De hecho, los estudios en animales han demostrado que el consumo a largo plazo de alimentos sabrosos puede causar cambios en las vías de recompensa del cerebro, lo que sugiere un desequilibrio en la homeostasis normal de procesamiento de la recompensa. [35, 36].

A nivel molecular, la acetilcolina (ACh) de las interneuronas colinérgicas de la NAc se une a los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChR) y modula la liberación de dopamina (DA) y comportamientos reforzados [37]. Curiosamente, se ha demostrado que la sacarosa, aunque de manera indirecta, afecta la liberación de DA en el NAc a través de nAChRs [38], sugiriendo que los nAChR son un objetivo prometedor para la farmacoterapia.

Si bien se han identificado numerosos subtipos de nAChR en el sistema límbico, incluida la NAc, no se conoce la identificación del subtipo (s) de nAChR involucrados en la mediación y el mantenimiento del consumo de sacarosa. Vareniclina, un agonista parcial en α4β2 *, α6β2 * y α3β2 * -nAChRs (* denota la presencia de otras posibles subunidades en el complejo del receptor) y un agonista completo en α7 y α3βXXXX * de subexposiciones *39, 40] reduce los antojos de nicotina y los síntomas de abstinencia [41] así como en la reducción del consumo de alcohol [42]. La vareniclina muestra la eficacia para dejar de fumar al primero, mejora moderadamente la liberación de DA en la NAc y, en segundo lugar, atenúa la liberación de DA inducida por la nicotina al bloquear de manera competitiva el sitio de unión nAChR [43, 44]. Dada la participación de la acetilcolina en el apetito, será interesante probar la eficacia de la vareniclina para reducir el consumo de sacarosa. Además, las pruebas de otros medicamentos nAChR pueden ayudar a identificar las subunidades potenciales del nAChR que se están enfocando.

2. Materiales y métodos

Drogas 2.1

Se prepararon 5% (p / v) de sacarosa y 0.2% (p / v) de soluciones de sacarina (Sigma, ST. Louis, EE. UU.) En agua de tapón de RO. Vareniclina (6,7,8,9-tetrahidro-6,10-metano-6H pirazino [2,3-h] [3] tartrato de benzazepina), mecamilamina (N, 2,3,3-Tetramethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-clorhidrato de amina), y (-) - citisina ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-8H-pirido [1,2-a] [1,5] diazocina-8-one) fueron adquiridos de Tocris (Bristol, Reino Unido).

2.2 Animales y Alojamiento

Ratas Wistar macho de cinco semanas de edad (183g ± 14g) (ARC, WA, Australia), se alojaron individualmente en jaulas de plexiglás ventiladas de doble nivel. Las ratas se aclimataron a las condiciones individuales de alojamiento, manejo y ciclo de luz inversa 5 días antes del inicio de los experimentos. Todas las ratas se alojaron en una habitación con un ciclo de luz / oscuridad invertido 12-h con clima controlado (las luces apagadas en 9 am) con acceso ilimitado a los alimentos (comida estándar para ratas) y agua. Los procedimientos experimentales siguieron las directrices ARRIVE y fueron aprobados por los Comités de Ética del Comité de Ética Animal de la Universidad de Tecnología de Queensland y el Comité de Ética Animal de la Universidad de Queensland, de conformidad con la legislación europea (Directiva del Consejo de Comunidades Europeas de 24, noviembre de 1986, 86 / 609 / EEC).

Paradigma de consumo de dos botellas de acceso intermitente 2.3

El acceso intermitente a la elección de dos botellas de sacarosa 5% del paradigma de bebida se adaptó de [45]. Todos los fluidos se presentaron en botellas plásticas graduadas de 300 ml, con bebederos de acero inoxidable insertados a través de dos ojales en la parte frontal de la jaula después del comienzo del ciclo de luz oscura. Dos botellas fueron presentadas simultáneamente: una botella conteniendo agua; el segundo frasco contiene 5% (p / v) de sacarosa. La colocación de la botella de sacarosa 5% (w / v) se alternó con cada exposición para controlar las preferencias laterales. Las botellas se pesaron 30 min, 2 h, y 24 h después de presentar los fluidos, y las medidas se tomaron al 0.1gram más cercano. El peso de cada rata también se midió para calcular los gramos de ingesta de sacarosa por kilogramo de peso corporal. El lunes después del final del período de aclimatación al alojamiento, las ratas (183 ± 14 g, n = 10 – 12) tuvieron acceso a una botella de 5% (w / v) de sacarosa y una botella de agua. Después de 24 h, la botella de sacarosa se reemplazó con una segunda botella de agua que estaba disponible para el próximo 24 h. Este patrón se repitió los miércoles y viernes; Todos los otros días las ratas tenían acceso ilimitado al agua. La administración del fármaco comenzó después de que las ratas mantuvieron niveles de consumo de referencia estables (20 ± 5 g / kg) de la solución de sacarosa 5% (w / v) para (a) exposición a corto plazo [~ 4 semanas (sesiones de consumo de 13)]; y, (b) exposición a largo plazo [~ 12 semanas (sesiones de consumo de 37)]. El peso corporal medio al inicio de la prueba de drogas fue 373 ± 26g para el corto plazo, y 550 ± 48 g para el largo plazo. Los agonistas, antagonistas y vehículo de nAChR se administraron como se describe.

Con el fin de comparar el consumo voluntario de sacarosa de línea de base en el protocolo de acceso intermitente versus el protocolo de acceso continuo, se mantuvo un grupo separado (n = 10) de ratas wistar de 5 semanas en un protocolo de 5 de sacarosa de acceso continuo para 4 semanas. Estas ratas tuvieron acceso a una botella de 5% de sacarosa y una botella de agua 24 horas al día, siete días a la semana durante la duración del experimento. Las botellas de sacarosa y agua se pesaron todos los días (el total de sesiones de 56 con las botellas pesadas) para calcular la ingesta y la preferencia de sacarosa. También se registraron pesos de animales en estos días. La colocación de la botella de sacarosa se alternó cada día para controlar las preferencias laterales.

Además, para determinar el efecto de la vareniclina en el consumo de un edulcorante no calórico, el porcentaje de sacarina 0.2 (p / v) se presentó a un grupo separado de ratas (n = 10) según el protocolo de acceso intermitente descrito aquí. 4 semanas desde el inicio del consumo de sacarina, a las ratas se les administró vareniclina usando un cuadrado latino en las dosis descritas. Finalmente, un grupo separado de ratas en el protocolo de acceso intermitente de sacarosa que se designaron para autorradiografía se sacrificaron por decapitación y los cerebros se retiraron rápidamente, se congelaron en isopentano en hielo seco y se almacenaron a -80 ° C. Luego se seccionaron los cerebros (8 μm) a nivel del cuerpo estriado utilizando un criostato (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) establecido en -15 a -20 ° C. Las secciones se montaron en descongelación sobre portaobjetos recubiertos con poli-L-lisina, se secaron y se almacenaron a -80 ° C hasta que se usaron para autorradiografía. Se usaron ratas que consumían agua (es decir, sin sacarosa) como control.

Horarios de tratamiento 2.4

Las ratas Wistar se dividieron en grupos de 10-12. Para ratas que beben a corto plazo y también a largo plazo, se administró vareniclina (vehículo, 0.3, 1 y 2 mg / kg) a cada animal con un diseño de cuadrado latino. Además, en un grupo de ratas (n = 8), el consumo de alimentos después de la administración de vareniclina se registró al gramo 0.1 más cercano en todos los puntos temporales. Posteriormente, después de volver al consumo de referencia, se administró mecamilamina (vehículo, 0.5, 1 y 2 mg / kg) como antes. En un grupo separado de ratas, se administró (-) - citisina (vehículo, 2 y 4 mg / kg) utilizando el diseño de cuadrado latino. Finalmente, a un grupo separado de ratas que tomaron sacarina a corto plazo se le administró vareniclina como antes. Según el diseño del cuadrado latino, cada rata sirvió como su propio control. Las dosis utilizadas en este estudio reflejan las utilizadas en la literatura existente [46–51].

Todos los fármacos se disolvieron en solución salina y se administraron como inyección subcutánea (sc), en un volumen de 1 ml / kg, 30 min antes de que se presentaran las botellas de sacarosa y agua. Todas las soluciones de medicamentos se prepararon inmediatamente antes de cada inyección.

2.5 ¹²⁵Autorradiografía I-Epibatidine

Unión de ¹²⁵I-epibatidina (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, EE. UU.) Se realizó como se informó anteriormente [52]. Los portaobjetos se preincubaron a 22 ° C durante 15 min en un tampón que contiene 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, y 1.0 mM MgCl₂. Se incubaron para 40 min con 0.015 nM. ¹²⁵I-epibatidina en presencia o ausencia de α-conotoxina MII (α-CtxMII) (100 nM). Luego se lavaron, se secaron y se expusieron a Kodak MR Film con ¹²⁵Estándares de microescala (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Reino Unido) para los días 5 – 7. La unión no específica se evaluó en presencia de nicotina μN 100 y fue similar a la película en blanco.

Autorradiografía del transportador de dopamina 2.6

La unión al transportador de dopamina (DAT) se midió usando ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, EE. UU.), Como se describió anteriormente [53]. Las secciones descongeladas se preincubaron dos veces durante 15 min cada una a 22 ° C en 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl y 5 mM KCl, y luego se incubaron durante 2 h en tampón con 0.025% albúmina de suero bovino, 1 Fluoxetina μM y 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. Se usó fluoxetina para bloquear la unión fuera del objetivo a los transportadores de serotonina. Las secciones se lavaron a 0 ° C para 4 x 15 min cada una en tampón y una vez en agua helada, se secaron al aire y se expusieron durante un día 2 a la película Kodak MR con ¹²⁵Estándares de microescala (GE Healthcare). Se usó la nomifensina (100 μM) para definir la unión no específica.

Análisis de datos 2.7

El programa ImageQuant de GE Healthcare se utilizó para determinar los valores de densidad óptica de las películas autorradiográficas. Los valores de tejido de fondo se restaron de la unión total al tejido para evaluar la unión específica de los radioligandos. Los valores de unión específicos se convirtieron luego en tejido fmol / mg utilizando curvas estándar determinadas a partir de ¹²⁵Yo normas Se tomó cuidado para asegurar que las lecturas de densidad óptica de la muestra estuvieran dentro del rango lineal.

Todas las estadísticas y los ajustes de curvas se realizaron utilizando GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, EE. UU.). Las comparaciones estadísticas se realizaron utilizando un análisis de prueba t no pareado, un análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de una prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls o una prueba de varianza de ANOVA de dos vías seguida de la prueba post hoc de Bonferroni. Un valor de p ≤0.05 fue considerado significativo. Todos los valores se expresan como la media ± SEM del número indicado de animales, con valores de liberación para cada animal que representan el promedio de las señales 6 – 15 de los cortes 1 – 2.

3. Resultados

3.1 Varenicline reduce el consumo de sacarosa utilizando el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente

Para examinar los efectos de la vareniclina en ratas que consumen sacarosa a corto plazo (semana 4) y a largo plazo (semana 12), utilizamos el paradigma de consumo de bebidas de acceso intermitente de dos botellas [54]. Administración subcutánea (sc) de vareniclina en ratas que consumen sacarosa a corto plazo (Fig 1A) disminución de la ingesta de sacarosa [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. El análisis post hoc reveló que solo 2 mg / kg disminuyó significativamente el consumo de sacarosa. Por el contrario, en ratas que beben sacarosa a largo plazo (Fig 1B), mientras que vareniclina disminuyó el consumo de sacarosa [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], el análisis post hoc reveló que tanto 1 como 2 mg / kg redujeron significativamente el consumo de sacarosa de una manera dependiente de la dosis en comparación con el vehículo. Además, la vareniclina sistémica no afectó el consumo de comida en ninguno de los puntos de tiempo evaluados y todas las dosis efectivas, tanto a corto como a largo plazo. Curiosamente, la administración subcutánea de vareniclina en ratas que consumen sacarina a corto plazo (4 semanas) (Fig 1C) disminución de la ingesta de sacarina [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. El análisis post hoc reveló que solo 2 mg / kg disminuyó significativamente el consumo de sacarina. En todos los casos anteriores, se observó significación en el punto de tiempo de 30 minutos, sin significación en el punto de tiempo de 2 horas y 24 horas.

   

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Fig. 1. La exposición a largo plazo a la sacarosa (12 semanas) en ratas utilizando el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente aumentó la eficacia de la vareniclina.

La vareniclina (2 mg / kg) redujo significativamente el consumo de sacarosa (Fig. 1A) después de la exposición a la sacarosa a corto plazo (semanas 4). Mientras tanto, ambos (1 y 2 mg / kg de vareniclina disminuyeron significativamente el consumo de sacarosa (Fig. 1B) después de la exposición a la sacarosa a largo plazo (12 semanas). La vareniclina (2 mg / kg) redujo significativamente el consumo de sacarina (Fig. 1C) después de la exposición a corto plazo (semanas 4) a la sacarina. Los valores se expresan como ingesta media de sacarosa (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguido de la prueba post hoc de Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01 en comparación con el vehículo, n = 10 – 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Además, a diferencia del efecto de la vareniclina en el consumo de sacarosa y sacarina en animales que consumen sacarosa a corto plazo (4 semanas) en el protocolo de acceso intermitente, la vareniclina no disminuyó el consumo de sacarosa en animales con acceso continuo a sacarosa a corto plazo (4 semanas) (Datos no mostrados). Cabe señalar que las ratas con acceso intermitente consumieron significativamente más sacarosa en las primeras 30 minutos de presentación en botella que las ratas con acceso continuo, según lo determinado por una prueba t de dos colas no pareadas (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Por lo tanto, todos los experimentos adicionales de este estudio utilizaron el protocolo de acceso intermitente. En todos los casos, el consumo de agua no se vio afectado.

3.2 Mecamylamine, un antagonista nAChR no competitivo y no competitivo, reduce el consumo de sacarosa utilizando el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente

A continuación, examinamos el efecto de la mecamilamina, un antagonista nAChR no competitivo y no competitivo, sobre el consumo de sacarosa en el mismo paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente como se indicó anteriormente. La mecamilamina disminuyó el consumo de sacarosa a corto plazo [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 h] y ratas que consumen sacarosa a largo plazo [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 h]. El análisis post hoc reveló que la dosis de 2 mg / kg disminuyó significativamente el consumo de sacarosa en el punto de tiempo de 30 minutos a corto plazo (Fig 2A) y ratas que consumen sacarosa a largo plazo (Fig 2B), y en el punto de tiempo 2hr también. Además, 1 mg / kg fue significativo a corto plazo en el punto de tiempo 2hr. El consumo de sacarosa no se vio afectado en el punto de tiempo 24hr para las dosis probadas. El consumo de agua no se vio afectado en ningún momento y dosis.

  

Fig. 2. La mecamilamina redujo significativamente la ingesta de sacarosa en ratas que consumían sacarosa a corto plazo (semanas 4) y a largo plazo (semanas 12) utilizando el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente.

La mecamilamina (2 mg / kg) redujo significativamente el consumo de sacarosa en ratas de exposición a sacarosa a corto plazo (semanas 4) y a largo plazo (semanas 12) (Fig. 2A y 2B). Los valores se expresan como sacarosa media consumida (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguido de la prueba post hoc de Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 en comparación con el vehículo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine reduce el consumo de sacarosa utilizando el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente

Un segundo grupo de ratas se probó con (-) - citisina, un agonista de nAChR selectivo para β2. La citisina redujo significativamente el consumo de sacarosa a corto plazo [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 h] y ratas que consumen sacarosa a largo plazo [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 h). El análisis post hoc reveló que la dosis de 4 mg / kg disminuyó significativamente el consumo de sacarosa en el punto de tiempo de 30 minutos a corto plazo (Fig 3A) y ratas que consumen sacarosa a largo plazo (Fig 3B), y en el punto de tiempo 2hr también. El consumo de sacarosa no se vio afectado en el punto de tiempo 24hr para las dosis probadas. Además, el consumo de agua no se vio afectado en ningún momento y dosis.

  

Fig. 3. La citisina redujo significativamente el consumo de sacarosa en ratas que consumían sacarosa a corto plazo (semanas 4) y a largo plazo (semanas 12) utilizando el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente.

La citisina (4 mg / kg) redujo significativamente el consumo de sacarosa (Fig. 3A y 3B) después del inicio de consumo en ratas de exposición a la sacarosa a corto plazo (semanas 4) y a largo plazo (semanas 12). Los valores se expresan como sacarosa media consumida (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguido de la prueba post hoc de Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 en comparación con el vehículo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 La exposición al consumo de sacarosa tanto a corto plazo (semana 4) como a largo plazo (semana 12) aumenta a4β2 * y disminuye la unión del subtipo α6β2 * nAChR en el núcleo accumbens

El estriado contiene dos poblaciones principales de nAChRs, los subtipos α4β2 * y α6β2 * [55]. Para determinar cómo a largo plazo el tratamiento con sacarosa modificó la expresión del subtipo modulado α4β2 * y α6β2 * en el cerebro, medimos ¹²⁵Unión de I-epibatidina en ausencia y presencia de α-CtxMII, que bloquea α6β2 * nAChRs (Fig. 4A y 4B). La unión determinada en presencia de α-CtxMII representa la que se produce en α4β2 * nAChR, mientras que la diferencia entre la unión total y α4β2 * nAChR se define como unión α6β2 * nAChR. Los nAChR α4 (no α6) β2 * aumentaron significativamente en el NAc de los animales tratados con sacarosa tanto a corto como a largo plazo (prueba T no apareada; p = 0.024 y <0.0001, respectivamente). Por el contrario, α6β2 * nAChR (Fig. 4C y 4D) se redujeron significativamente a corto plazo (prueba t no pareada; p = 0.028), así como a largo plazo (prueba t no pareada; p = 0.0035) con tratamiento con sacarosa. Por último, también comparamos la unión del transportador de dopamina (DAT) por ¹²⁵Unión I-RTI-121 para evaluar la modulación del transporte de dopamina en ratas tratadas con sacarosa. No se observaron cambios significativos a corto plazo (semana 4) y a largo plazo (semana 12) (prueba T no pareada; p = 0.290 y 0.263, respectivamente).

   

Fig. 4. La ingesta de sacarosa a largo plazo (12 semanas) incrementa los niveles de α4 (nonα6) β2 * nAChR y disminuye los niveles de α6β2 * nAChR en el núcleo de rata accumbens (NAc).

Análisis cuantitativos de α4 (nonα6) β2 * nAChR vinculante utilizando ¹²⁵La unión de I-epibatidina en ausencia y presencia de α-CtxMII muestra un aumento significativo en α4 (nonα6) β2 * nAChRs (A y B) con una disminución en α6β2 * nAChRs (C y D) después de corto plazo (4βX week week ) y la exposición a la sacarosa a largo plazo (semana 12) en el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente. Transportador de dopamina (DAT) según lo determinado por ¹²⁵La unión de I-RTI-121 no muestra ningún cambio significativo a corto plazo (4 semanas) y a largo plazo (12 semanas) (E y F respectivamente). Cada valor representa la media _ SEM de cuatro animales por grupo. Importancia de la diferencia con las ratas tratadas con vehículo, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Discusión

El presente estudio muestra que la administración sistémica de vareniclina produjo una reducción dependiente de la dosis del consumo de sacarosa utilizando el paradigma de elección de dos botellas de acceso intermitente, Especialmente después del consumo de sacarosa a largo plazo. Se sabe que la vareniclina, un agonista parcial en la neuronal α4β2 *, α6β2 *, y α3β2 * -nAChRs y un agonista completo en α7 y α3β4 * nAChR subttypes [39, 40], reduce los antojos de nicotina y los síntomas de abstinencia [41], así como atenúa el consumo de etanol en estudios con animales [42]. Además, se ha demostrado que la vareniclina media su efecto a nivel de la NAc [56], una región clave de la vía de recompensa límbica en el cerebro. Anteriormente se ha demostrado que la alimentación a la saciedad aumenta la ACh en los accumbens [57], específicamente en el contexto del consumo de sacarosa [58]. yoPor último, es la desregulación del equilibrio entre la dopamina (DA) y la acetilcolina (ACh) en el sistema límbico, especialmente en la NAc, que se ha visto que conduce y mantiene conductas que perpetúan la adicción a sustancias de abuso. [59, 60]. Curiosamente, la vareniclina no afectó el consumo de sacarosa en el paradigma de elección de dos botellas de acceso continuo a corto plazo, lo que sugiere que el acceso intermitente a la sacarosa puede contribuir a los cambios neurológicos para los cuales la vareniclina es efectiva. Sin embargo, serán necesarios estudios futuros para determinar esto. Además, es particularmente interesante que la vareniclina disminuyó no solo la sacarosa sino también el consumo de sacarina sin afectar el consumo de agua, sugiriendo la palatabilidad de los alimentos dulces como importante, especialmente en términos de la posible participación del sistema límbico. Además, después de una exposición más prolongada (12 semanas) a la sacarosa, una dosis más baja de vareniclina fue tan efectiva para reducir el consumo de sacarosa como la dosis más alta. Esta respuesta diferencial podría atribuirse a los cambios observados en la unión de las subunidades nAChR que contienen α4β2, como se demostró en este estudio.

También observamos que la mecamilamina, un antagonista no competitivo no selectivo de nAChR, redujo el consumo de sacarosa. Nuestro hallazgo está respaldado por un estudio reciente que encontró que la mecamilamina disminuyó la motivación de incentivo pavloviano para sugar [61] y la autoadministración operante, aunque a dosis mucho más altas [62]. Además, un in vitro aplicación de mecamilamina en el NAc, disminución de la liberación de DA accumbal mediada por ghrelina [63]. La citisina, un agonista de nAChR selectivo de β2, comercializado como Tabex en la ayuda para dejar de fumar en los países de Europa oriental, también redujo el consumo de sacarosa. Sin embargo, un informe anterior que investigó los efectos de la citisina en el consumo de etanol concluyó que la citisina (3 mg / kg, sc) no redujo la ingesta voluntaria de sacarosa [64]. Además de las posibles diferencias de especies [65], hubo muchas diferencias de procedimiento entre nuestros experimentos y los informados por Sajja y Rahman (2011). En particular, Sajja y Rahman (2011) utilizaron una dosis más alta más baja (3 mg / kg) en comparación con 4 mg / kg en nuestro estudio. Sin embargo, si estos factores pueden atribuirse a las diferencias observadas no está claro en la actualidad.

Además, cabe señalar que el efecto de la mecamilamina y la citisina en la reducción del consumo de sacarosa durante un período de tiempo más prolongado en nuestro estudio (2hr vs 30min), quizás se deba a la amplia gama de subunidades nAChR a las que apunta la mecamilamina y la citisina en comparación con aquellas objetivo de vareniclina [66, 67]. Además, la farmacocinética diferencial de mecamilamina y citisina en comparación con la vareniclina, también puede contribuir a este efecto observado. Sin embargo, estas posibilidades son especulativas y deberán investigarse en futuros estudios. Además, se pueden descartar las náuseas o los efectos locomotores debido a que las dosis utilizadas en nuestro estudio para vareniclina (0.3-2 mg / kg), mecamilamina (0.5-2 mg / kg) y citisina (2-XUMX mg / kg) son similares a Las dosis utilizadas en estudios previos, a saber, vareniclina (4 – 0.3 mg / kg), mecamilamina (3 – 0.5 mg / kg) y citisina (4 – 0.3 mg / kg) [46–51, 68–70].

La observación de que no solo los agonistas parciales vareniclina y la citisina, sino también el antagonista mecamilamina, reduce el consumo de sacarosa puede proporcionar información sobre el mecanismo molecular mediante el cual los fármacos β2 * nAChR inducen su efecto. Una posible interpretación es que involucra la desensibilización nAChR. Aunque está bastante bien establecido que la acetilcolina y los agonistas de nAChR conducen inicialmente a la activación de nAChR, esto es seguido rápidamente por modificaciones moleculares que conducen al cierre del canal y a un bloqueo o desensibilización del receptor [71–73]. Se ha sugerido que la nicotina y los fármacos receptores nicotínicos ejercen sus efectos conductuales generales a través de la desensibilización de los receptores nicotínicos, se ha sugerido que subyacen a su mecanismo de acción, al menos en parte, sobre la analgesia, la depresión, el abandono del hábito de fumar y otros [74–76]. Si los agonistas de nAChR ejercen sus efectos beneficiosos a través de un bloqueo del receptor, los antagonistas pueden ser más útiles desde un punto de vista clínico. Alternativamente, los agonistas parciales de nAChR, como la vareniclina, pueden ser terapéuticamente más efectivos.

En el estudio actual, también encontramos que la exposición a largo plazo a la sacarosa dio lugar a un aumento de los receptores α4β2 * y una disminución de los receptores α6β2 * nAChR en la NAc. Curiosamente, la administración de nicotina produce cambios similares en los niveles de nAChRs α4β2 * y α6β2 *, y en una magnitud similar a la obtenida en el presente estudio con sacarosa. [77–79]. Aunque los mecanismos responsables de esto aún no se comprenden completamente, se ha sugerido que los cambios en α4β2 * y α6β2 * nAChRs contribuyen a la recalificación de la nicotina y la autoadministración. [80–84]. Por analogía, los cambios observados en los nAChR con la ingesta de sacarosa pueden ser la base de las propiedades adictivas de la sacarosa. Cabe señalar que en la actualidad no está claro si los cambios observados en los niveles de α4β2 * y α6β2 * se deben a la palatabilidad de la sacarosa o al aumento de la ingesta calórica. Si bien la vareniclina tuvo efectos similares en el consumo de sacarina y sacarosa en nuestro estudio, lo que sugiere que la palatabilidad es una propuesta atractiva, se justifica que los estudios futuros excluyan el aumento de la ingesta calórica como un factor causante putativo para los cambios observados en los niveles de expresión de nAChR. Esto también ayudará a aclarar el mecanismo subyacente a los cambios del receptor presentados en nuestro estudio. En términos de consumo de azúcar y, más generalmente, consumo de alimentos, sigue habiendo especulaciones sobre las propiedades adictivas de estos alimentos. De hecho, una revisión reciente de Hebebrand y colegas [85] discierne la diferencia matizada entre la adicción a la comida y la muy preferida nomenclatura de la adicción a la comida. A pesar de estas especulaciones, el comportamiento y la relación neuronal en relación con el consumo de azúcar, plantean la vía mesolímbica como un objetivo atractivo para la intervención de la farmacoterapia.

En conclusión, la interferencia farmacológica con los nAChR afecta el consumo de sacarosa. Además, en base a los diversos agonistas y antagonistas de nAChR probados, concluimos que los β2 * nAChR están involucrados en la mediación de los efectos farmacológicos sobre el consumo de sacarosa. Demostramos que la sacarosa media un aumento en α4β2 * y una disminución en α6β2 * nAChRs en la NAc, lo que sugiere que esta región es un candidato altamente plausible en la modulación del consumo de sacarosa. Se requieren estudios adicionales para validar el papel putativo de la NAc en la modulación del comportamiento de consumo de sacarosa en función de los nAChR. Por último, nuestro estudio sugiere una estrategia de tratamiento putativo completamente nueva para reducir el consumo de azúcar.

información de soporte

AGRADECIMIENTOS

Los autores desean agradecer a Carla Campus por la excelente asistencia técnica en estos estudios.

Contribuciones de autor

Concebido y diseñado los experimentos: MS SEB JH MM MQ. Realizó los experimentos: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analizó los datos: MS MQ VT AB OLP. Reactivos contribuidos / materiales / herramientas de análisis: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Escribió el artículo: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

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