Neurofarmacología de la alimentación compulsiva (2018)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018 Mar 19; 373 (1742). pii: xnumx. doi: 20170024 / rstb.10.1098.

Moore CF1,2, Panciera JI1,3,4, Sabino v1, Cottone p5.

Resumen

La conducta alimentaria compulsiva es un constructo transdiagnóstico observado en ciertas formas de obesidad y trastornos alimentarios, así como en el constructo propuesto de "adicción a la comida". La alimentación compulsiva se puede conceptualizar como compuesta por tres elementos: (i) comer en exceso habitualmente, (ii) comer en exceso para aliviar un estado emocional negativo y (iii) comer en exceso a pesar de las consecuencias adversas. Se cree que los procesos neurobiológicos que incluyen la formación de hábitos desadaptativos, la aparición de un afecto negativo y las disfunciones en el control inhibitorio impulsan el desarrollo y la persistencia de la conducta alimentaria compulsiva. Estos complejos procesos psicocomportamentales están bajo el control de varios sistemas neurofarmacológicos. Aquí, describimos la evidencia actual que implica estos sistemas en la conducta alimentaria compulsiva y los contextualizamos dentro de los tres elementos. Una mejor comprensión de los sustratos neurofarmacológicos de la conducta alimentaria compulsiva tiene el potencial de hacer avanzar significativamente la farmacoterapia para las patologías relacionadas con la alimentación. Este artículo es parte de un tema de una reunión de debate 'De los ratones y la salud mental: facilitar el diálogo entre neurocientíficos básicos y clínicos'.

PALABRAS CLAVE:  adiccion; compulsivo; comiendo; hábito; control inhibitorio; retirada

Este artículo es parte de un tema de reunión de discusión "De ratones y salud mental: facilitar el diálogo entre neurocientíficos básicos y clínicos".

1. Introducción

La compulsividad se define como un impulso interno fuerte e irresistible para realizar una acción, generalmente contraria a la voluntad de uno [1]. En el contexto de la alimentación, el comportamiento alimentario compulsivo se ha considerado como un constructo transdiagnóstico subyacente de ciertas formas de obesidad y trastornos de la alimentación, así como la adicción a la comida [24]. La obesidad se define como un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30 kg m-2 [5], y a menudo es una consecuencia de la sobrealimentación recurrente [6]. El trastorno por atracón (BED) se define por conductas alimentarias anormales y excesivas en distintos episodios rápidos, muchos de los cuales incluyen la ingesta de alimentos sabrosos (es decir, alimentos con alto contenido de grasa y / o azúcar) [7]. Recientemente, se ha prestado atención al concepto propuesto de adicción a los alimentos, que surge del concepto de que ciertos alimentos pueden tener un potencial adictivo, y que comer en exceso en algunos casos puede representar un comportamiento adicto [8]. La adicción a los alimentos se diagnostica a través de la Escala de Adicción a los Alimentos de Yale (YFAS, por sus siglas en inglés), que utiliza los criterios de trastornos de uso de sustancias del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM) modificados para reflejar conductas adictivas hacia los alimentos [79], aunque es importante tener en cuenta que este concepto aún no se reconoce como un desorden oficial en el DSM. La obesidad, la BED y la adicción a la comida son muy comórbidas, ya que, por ejemplo, 40 – 70% de los individuos con BED son obesos [10,11], y la incidencia de adicción a la comida se estima en aproximadamente 25% en individuos obesos [12,13]. Por lo tanto, es de vital importancia comprender los mecanismos neurofarmacológicos que subyacen a las posibles construcciones transdiagnósticas, como el comportamiento compulsivo de alimentación, para identificar posibles objetivos terapéuticos compartidos.

Recientemente, conceptualizamos tres elementos clave, y no mutuamente excluyentes, que describen el comportamiento alimentario compulsivo: (i) comer en exceso habitualmente, (ii) comer en exceso para aliviar un estado emocional negativo y (iii) comer en exceso a pesar de las consecuencias adversas [2]. En esta revisión, buscamos examinar la comprensión actual de los múltiples sistemas neurofarmacológicos subyacentes a los tres elementos de la conducta compulsiva de comer. Para el propósito de esta revisión, estamos discutiendo solo la evidencia de modelos animales que no implican privación o restricción de alimentos a menos que se indique lo contrario, con la esperanza de una traducción más confiable de la neurofarmacología observada del comportamiento alimentario compulsivo.

2. Procesos psico-conductuales y neurocircuitos subyacentes a los elementos de la conducta alimentaria compulsiva.

Los tres elementos de la conducta alimentaria compulsiva se pueden mapear ampliamente a las disfunciones de tres regiones clave del cerebro que incluyen el aprendizaje con recompensa, el procesamiento emocional y el control inhibitorio [2]. El primer elemento, la sobrealimentación habitual, se refiere al proceso por el cual un comportamiento dirigido hacia una meta se convierte en un hábito desadaptativo e impulsado por estímulos [14]. Los ganglios basales, los principales sitios de aprendizaje asociativo, incluyen el estriado ventral (o núcleo accumbens, NAc), conocido por su papel en la recompensa y el refuerzo, y los componentes dorsales del estriado (por ejemplo, el estriado dorsolateral, DLS), que se consideran el sitio de formación de hábito [14]. Similar a lo que se ha hipotetizado para las drogas de abuso, las estimulaciones crónicas y repetidas del sistema dopaminérgico en el NAc por alimentos sabrosos y los cambios de señales asociados que señalizan las vías dopaminérgicas dorso-estriatales que dan como resultado la formación de hábitos [15]. Por lo tanto, se cree que la alimentación compulsiva refleja un hábito desadaptativo impulsado por estímulos, que anula las acciones voluntarias, dirigidas hacia el objetivo.

El segundo elemento, comer en exceso para aliviar un estado emocional negativo, se define como la realización de un comportamiento (ingesta de alimentos sabrosos) para aliviar un estado emocional negativo [16,17]. Este elemento tiene raíces históricas en los síntomas relacionados con el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y puede implicar la participación en conductas compulsivas para prevenir la angustia, la ansiedad o el estrés antes de la participación o proporcionar alivio de la angustia, la ansiedad o el estrés durante y después de la participación de la conducta. El7,18,19]. Los procesos neurobiológicos que subyacen a este elemento son dobles: neuroadaptaciones dentro del sistema que producen desensibilización funcional del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico, y neuroadaptaciones entre sistemas que incluyen el reclutamiento de los sistemas de estrés cerebral en la amígdala extendida [20]. Por lo tanto, un estado emocional negativo inducido por la abstinencia abarca una recompensa reducida, pérdida de motivación para recompensas ordinarias [17] y aumento de la ansiedad [20]. En consecuencia, se supone que la transición a la alimentación compulsiva se debe a que el alimento adquiere propiedades de refuerzo negativas (es decir, comer en exceso alivia un estado emocional negativo) [17,2022]. Es importante destacar que la abstinencia en este contexto es distinta de las definiciones más tradicionales de abstinencia de medicamentos (es decir, síntomas de dependencia puramente físicos), y se refiere más bien a un síndrome de abstinencia motivacional caracterizado por disforia, ansiedad e irritabilidad cuando la recompensa buscada no está disponible [2,16].

El tercer elemento, comer en exceso a pesar de las consecuencias adversas, describe la pérdida de control ejecutivo sobre la ingesta de alimentos observada como una continuación de comer en exceso inadaptado frente a las consecuencias negativas físicas, psicológicas y sociales resultantes, donde el comportamiento se suprimiría típicamente [2325]. Se propone que la "pérdida de control" refleje déficits en los mecanismos de control inhibitorio destinados a suprimir acciones inapropiadas. Los procesos de control inhibitorio son servidos por dos sistemas principales dentro de la corteza prefrontal (PFC), conceptualizada como un sistema 'GO' (PFC dorsolateral (dlPFC), corteza cingulada anterior (ACC) y orbitofrontal (OFC)) y un sistema 'STOP' ( PFC ventromedial, vmPFC). Se cree que la hiperactividad del sistema GO y la hipoactividad del sistema STOP subyacen a la pérdida de control característica de la alimentación compulsiva a pesar de las consecuencias [26].

3. Sistemas neurofarmacológicos subyacentes a los elementos del comportamiento alimentario compulsivo.

(a) Sistema de dopamina

La vía dopaminérgica mesocorticolímbica desempeña un papel importante en el comportamiento motivado, y se supone que su disfunción contribuye a los tres elementos de la alimentación compulsiva: comer en exceso habitualmente, comer en exceso para aliviar un estado emocional negativo y comer en exceso a pesar de las consecuencias adversas. En el aprendizaje por refuerzo, la formación de hábitos requiere señalización dopaminérgica en la DLS anterior [27]. Las neuronas del receptor 1 de tipo dopamina (D1R), que forman la vía directa, estriatonigral, impulsan la excitabilidad dendrítica mejorada [28], y su dominio relativo en comparación con la señalización del receptor de dopamina tipo 2 (D2R) es un mecanismo hipotético de la formación acelerada de hábito por drogas de abuso y alimentos sabrosos [29,30]. Los animales con un historial de acceso intermitente a alimentos sabrosos muestran un comportamiento alimenticio habitual, mientras que los controles alimentados con comida conservan los alimentos dirigidos a la meta respondiendo después de la devaluación29]. En el DLS, los animales que comen de manera habitual tienen una mayor activación de c-fos en neuronas que no contienen D2R, lo que sugiere que las neuronas D1R se activan en la alimentación habitual [29]. Además, las inyecciones de SCH-23390, un antagonista de D1R, en el DLS bloquean la alimentación habitual adquirida [29] y restablecer la sensibilidad a la devaluación en animales con un historial de acceso a alimentos sabrosos.

A lo largo del tiempo, se presume que la sobreestimulación del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico de la exposición crónica a alimentos sabrosos y altamente gratificantes da lugar a desensibilización / disminución de la regulación, lo que contribuye a la aparición de anhedonia y déficits motivacionales [16,21]. Por lo tanto, la alimentación compulsiva surgiría como una forma de automedicación paradójica para aliviar estos síntomas. Existe cierta evidencia de señalización de dopamina regulada a la baja en individuos obesos, como la disponibilidad de D2Rs estriatales [3133] y mitigaron las respuestas estriatales a los alimentos sabrosos [34] se ha encontrado que se correlaciona inversamente con el IMC. De manera similar, las ratas criadas para ser propensas a la obesidad mostraron un sistema de recompensa reducido que funcionaba antes de [35] y siguiendo el desarrollo de la obesidad [36]. Después de un acceso prolongado a una dieta alta en grasas, las ratas obesas también exhibieron un comportamiento de alimentación compulsivo y disminuyeron los D2R del estriado [36]. D2Rs que se eliminan de forma viral en el cuerpo estriado de ratas antes del acceso a la dieta alta en grasas empeoró los déficits de recompensa y aceleró la aparición de conductas alimentarias compulsivas [36], que demuestra un papel funcional de los D2Rs estriados en la alimentación compulsiva. Por lo tanto, la señalización de dopamina comprometida puede causar comer en exceso para compensar dicho déficit de recompensa. Lisdexamfetamine (LDX), un profármaco de d-La anfetamina, es el único fármaco farmacéutico actualmente aprobado para el tratamiento de la BED, y funciona mediante la modulación de la transmisión de la monoamina, incluida la dopamina. Se ha demostrado que LDX disminuye directamente la alimentación compulsiva en ratas [37] así como a los humanos, según lo medido por la escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown modificada para comer en exceso (Y – BOCS – BE) [38]. La administración de LDX produce aumentos sostenidos de la dopamina estriatal en ratas [39], que podría recuperar estados dopaminérgicos bajos característicos de la ingesta compulsiva para aliviar un estado emocional negativo.

Se piensa que las vulnerabilidades o neuroadaptaciones de la señalización dopaminérgica prefronto-cortical subyacen a la pérdida de control que conduce a una ingesta continua a pesar de las consecuencias negativas [4,40]. Dentro del PFC, específicamente en la OFC y el ACC, la disminución de la actividad de la dopamina observada en la adicción y la obesidad se asocia con una disminución del control inhibitorio [41]. Los D2R del estriado inferior, una consecuencia de la obesidad, también se asocian con déficits correspondientes en la actividad prefrontal [32,42]. Además, probablemente al aumentar las concentraciones extracelulares de dopamina en el PFC [39,43], LDX mejoró las disfunciones en el control inhibitorio en humanos con BED [38] que se asocian con comer en exceso a pesar de las consecuencias. Por lo tanto, al aumentar los niveles de dopamina extracelular en los ganglios basales, así como en las áreas prefrontales, la LDX puede restaurar eficazmente las disfunciones dopaminérgicas asociadas con el segundo y tercer elementos de la alimentación compulsiva.

(b) Sistema opioide

Los subtipos de receptores opioides mu y kappa se han relacionado con el comportamiento compulsivo de comer en diversos grados. El sistema mu-opioide es conocido tradicionalmente por su papel en la alimentación hedónica, aunque más recientemente ha llamado la atención como regulador de la motivación de incentivo para recompensas de alimentos y señales asociadas [4446], contribuyentes clave a los cambios en la acción-resultado versus estímulo, sobrealimentación habitual [47]. En humanos con BED, el antagonista selectivo del receptor opioide mu GSK1521498 disminuyó el consumo de alimentos sabrosos, así como el sesgo de atención a las señales de alimentos sabrosos [48,49]. La naltrexona, un antagonista de los receptores opioides mixtos, redujo las respuestas neuronales a las señales de los alimentos en sujetos sanos, como lo demuestra la activación reducida del ACC y el estriado dorsal [50]. Los ensayos controlados aleatorios que evaluaron la naltrexona han mostrado efectos mixtos en la ingesta compulsiva [51]. Una combinación de naltrexona y bupropión, un inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina, ha sido uno de los enfoques más exitosos [52,53], sugiriendo posibles beneficios de la farmacoterapia de combinación dirigida a múltiples vías de neurotransmisores sobre un medicamento único tradicional.

Los cambios en los sistemas receptores de opioides mu también ocurren durante la retirada de alimentos sabrosos, y pueden jugar un papel en la aparición del estado emocional negativo que impulsa el comportamiento compulsivo de comer. Las ratas a las que se les dio acceso intermitente a la sacarosa muestran una unión al receptor de opioides mu regulada y un ARNm de encefalina regulado en la NAc, que se interpreta como un mecanismo compensatorio para la liberación prolongada de opiáceos endógenos después del consumo excesivo de alimentos sabrosos [54]. En consecuencia, se puede precipitar un estado de abstinencia en estas ratas mediante la administración del antagonista mu-opioide, naloxona, que produce signos somáticos y un comportamiento similar a la ansiedad [55]. También se demostró que el tratamiento con naloxona causa una disminución en la dopamina extracelular (−18 a 27%) y un aumento en la liberación de acetilcolina (+ 15 a 34%) en ratas retiradas de sacarosa en relación con los controles alimentados con pienso [55].

También hay evidencia de disfunción de los sistemas opioides mu y kappa en el PFC en la alimentación compulsiva, según la hipótesis de que subyacen las deficiencias en los procesos de control inhibitorio subyacentes a la sobrealimentación a pesar de las consecuencias negativas. Se demostró que la estimulación del receptor mu-opioide en el vmPFC promueve la alimentación [56] e inducir déficits en el control inhibitorio [57], que resultó de un aumento en el valor motivacional de los alimentos y de una salida de comportamiento desinhibida [58]. Además, dentro del PFC medial (mPFC), la administración de naltrexona a dosis y de forma selectiva redujo el consumo y la motivación de los alimentos palatables en un modelo animal de alimentación compulsiva [59,60]. A la inversa, la microinfusión de naltrexona en la comida con supresión no selectiva NAc y la ingesta de alimentos sabrosos y la motivación para los alimentos60], que demuestra una selectividad de las manipulaciones a la señalización prefrontal de opioides (en comparación con el estriado) en el atracón de alimentos palatables. Además, los animales con acceso intermitente a una dieta sabrosa mostraron una mayor expresión del gen que codifica el péptido opioide pro-dinorfina (PDyn) y una expresión reducida del gen de la pro-encefalina (PEnk) en el mPFC. Estos resultados sugieren que las neuroadaptaciones al sistema opioide prefrontal contribuyen a la ingesta de alimentos inadaptados, probablemente a través de la disfunción de los procesos de control inhibitorio [56].

(c) Sistema receptor de factor liberador de corticotropina (CRF) -CRF1

Existe evidencia convincente de que el sistema del receptor CRF1 del factor de liberación de corticotropina extra-hipotalámico es un factor determinante de la ingesta compulsiva para aliviar un estado emocional negativo [20,61]. Se presume que los ciclos crónicos e intermitentes de exposición y retirada de alimentos sabrosos a los alimentos reclutan progresivamente el sistema del receptor CRF-CRF1 [20], observado como un aumento de CRF en el núcleo central de la amígdala (CeA) de animales durante la retirada de alimentos sabrosos [20,62]. Se plantea la hipótesis de que la regulación al alza del sistema CRF-CRF1 producirá en última instancia el estado emocional negativo observado en la abstinencia al que se refiere como el "lado oscuro" de la adicción [17,20,61]. Las ratas con antecedentes de comida palatable intermitente mostraron comportamientos similares a la ansiedad y depresión cuando la comida palatable ya no estaba disponible (es decir, abstinencia) [20,21,63,64]. El acceso renovado dio como resultado un consumo excesivo de alimentos sabrosos y un completo alivio del estado emocional negativo [21]. Por consiguiente, la administración del antagonista selectivo del receptor de CRF1 R121919 en el CeA bloqueó tanto el comportamiento de ansiedad inducida por el síndrome de abstinencia como el consumo compulsivo de alimentos sabrosos cuando se restableció el acceso a la dieta palatable [20,61].

El sistema CRF-CRF1 en el núcleo del lecho de los terminales de las estrías (BNST) también puede subyacer a la alimentación compulsiva que se precipita por el estrés en un modelo de atracones con un historial de restricción de alimentos [65]. El BNST participa en la respuesta al estrés y se activa mediante el acceso intermitente a alimentos sabrosos en un modelo animal que también utiliza ciclos de estrés [65]. La infusión de R121919 en el BNST pudo bloquear la ingesta compulsiva inducida por el estrés; Desarrollado a través de una historia de restricción alimenticia [65]. En un modelo animal diferente de susceptibilidad genética al atracón inducido por estrés, el estrés incrementó la expresión cerebral del ARNm de CRF en el BNST de ratas propensas al atracón compulsivo, pero no resistentes al atracón compulsivo [66]. Por lo tanto, CRF en el BNST puede modular la alimentación compulsiva impulsada por condiciones estresantes y puede interactuar con el CeA para causar estados emocionales negativos.

Guiado por pruebas prometedoras en modelos animales, en 2016, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo analizó los efectos del antagonista de CRF1, pexacerfont, sobre la alimentación inducida por estrés en adultos sanos que comen con restricción. Aunque este estudio se terminó temprano por razones no relacionadas con ningún efecto adverso de pexacerfont, los investigadores encontraron resultados prometedores en las reducciones en las calificaciones de los problemas / preocupaciones alimentarias al usar el YFAS, así como en las reducciones en el deseo de comer y comer, aunque independientemente de la condición de estrés [67]. Incluso con un tamaño de muestra reducido, este ensayo clínico demostró un fuerte potencial positivo de los antagonistas de CRF1 en la reducción de los antojos de alimentos en personas que hacen dieta crónica, lo que justifica futuros estudios de potencia completa [67]. Se propone que los antagonistas de CRF1 son más efectivos en ciertos trastornos psiquiátricos que demuestran específicamente la sobreactivación de CRF; por lo tanto, se han solicitado futuros ensayos clínicos que evalúan la eficacia de los antagonistas de CRF1 específicos para ciertos trastornos, circunstancias o subgrupos de pacientes [68,69].

(d) Sistema receptor de cannabinoides 1

El sistema receptor del receptor cannabinoide 1 (CB1) dentro de la amígdala modula el estado emocional negativo asociado con la alimentación compulsiva. En la adicción a las drogas, los ciclos repetidos de intoxicación y abstinencia dan como resultado el reclutamiento del sistema endocannabinoide dentro de los circuitos amigdalares, que se supone que actúa como un "sistema amortiguador" para la sobreactivación del sistema del receptor CRF-CRF1 [70,71]. Del mismo modo, durante la retirada de alimentos sabrosos, se observó que la expresión del receptor endocannabinoide 2-arachidonoylglycerol (2-AG) y cannabinoid type 1 (CB1) aumentaba en el CeA [72]. La infusión sistémica y en el sitio de CeA del agonista inverso del receptor CB1 rimonabant precipitó un comportamiento similar a la ansiedad y la anorexia de la dieta estándar de chow durante la retirada de alimentos sabrosos [72,73]. Es importante destacar que rimonabant no aumentó el comportamiento similar a la ansiedad en animales de control alimentados con chow [72,73]. Por lo tanto, se supone que el sistema endocannabinoide de la amígdala se reclutará durante el retiro de alimentos sabrosos como mecanismo compensatorio para disminuir la ansiedad. Por lo tanto, los endocannabinoides pueden ayudar a amortiguar el estado emocional negativo asociado con la abstinencia de alimentos, y el rimonabant puede precipitar un síndrome similar a la abstinencia en una subpoblación de individuos obesos que se abstienen de ingerir alimentos sabrosos cuando intentan perder peso (por ejemplo, mediante una dieta). Por lo tanto, este mecanismo puede explicar la aparición de efectos secundarios psiquiátricos graves después del tratamiento con rimonabant en pacientes obesos [74].

El sistema CB1 también contribuye a comer en exceso a pesar de las consecuencias negativas. En ratas con antecedentes de acceso intermitente a alimentos sabrosos, el rimonabant redujo la ingesta de alimentos sabrosos en mayor medida que en los controles alimentados con comida y también bloqueó el consumo compulsivo de alimentos palatables en una prueba de conflicto claro / oscuro [75]. Si bien se desconoce el sitio exacto de acción que media este efecto, se ha encontrado que rimonabant aumenta selectivamente las catecolaminas como la dopamina en el PFC [76], restaurando así hipotéticamente las disfunciones en los procesos de control inhibitorio asociados con la señalización prefrontal de dopamina inferior.

(e) Sistema glutamatérgico.

Dos clases principales de receptores glutamatérgicos (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolepropiónico (AMPA), y NSe ha encontrado que los receptores de aspartato de metil-d (NMDA, por sus siglas en inglés) están involucrados en conductas alimentarias compulsivas, específicamente la sobrealimentación habitual y la sobrealimentación a pesar de las consecuencias adversas. La ingesta habitual de alimentos sabrosos depende de los AMPAR en la DLS, una de las principales áreas del cerebro involucradas en la formación de hábitos. La infusión del antagonista del receptor AMPA / kainato, CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona) en el DLS bloqueó la ingesta habitual, restaurando la sensibilidad a la devaluación de los alimentos sabrosos [29].

Se plantea la hipótesis de que los NMDAR están asociados con el elemento de comer en exceso a pesar de las consecuencias adversas a través de una interacción con los procesos de control inhibitorio. La memantina, un antagonista no competitivo de NMDAR, redujo los atracones y la "desinhibición" de los comportamientos alimentarios en un ensayo prospectivo de etiqueta abierta con seres humanos [77]. La memantina también ha demostrado reducir la impulsividad y el control cognitivo mejorado en los compradores compulsivos [78], una adicción conductual propuesta con similitudes con la alimentación compulsiva. En los animales que comen compulsivamente expuestos al acceso intermitente diario a una dieta sabrosa, la microinfusión de memantina en la cáscara de NAc reduce la ingesta de forma compulsiva [23], lo que indica que el sistema NMDAR en la concha NAc se recluta en ratas que comen compulsivamente. La actividad dentro de la NAc está modulada por proyecciones glutamatérgicas que se originan a partir del PFC [7981]. La memantina también bloqueaba la búsqueda de alimentos y el consumo compulsivo de alimentos palatables [23].

Dentro del núcleo de NAc, la obesidad inducida por una dieta rica en grasas causó alteraciones en la plasticidad sináptica glutamatérgica, incluida una mayor potenciación en las sinapsis glutamatérgicas, pérdida de la capacidad de estas sinapsis potenciadas para sufrir depresión a largo plazo y corrientes más lentas mediadas por el NMDA [82]. Las deficiencias sinápticas se asociaron con el comportamiento adictivo de los alimentos, incluido un aumento de la motivación, una ingesta excesiva y una mayor búsqueda de alimentos cuando el alimento no estaba disponible [82]. La señalización desregulada en las sinapsis cortico-accumbens tiene la hipótesis de que altera el procesamiento normal de la información de motivación y la inhibición de la respuesta [83], probablemente resultando en una pérdida de control sobre el consumo y comer en exceso a pesar de las consecuencias.

(f) Sistema receptor Sigma-1

Los receptores Sigma-1 (Sig-1R) se han implicado en la fisiopatología de los trastornos adictivos que abarcan múltiples drogas de abuso [8490], y también se ha demostrado que modulan la ingesta compulsiva a pesar de las consecuencias adversas [59]. En animales con acceso diario e intermitente a alimentos sabrosos, el tratamiento sistémico con el antagonista de Sig-1R BD-1063 redujo de forma selectiva la ingesta de alimentos palatables de manera dosis-dependiente [59]. Además, en el mismo estudio, BD-1063 bloqueó el comportamiento compulsivo de comer ante condiciones adversas [59]. Las ratas compulsivas y compulsivas mostraron un aumento doble en los niveles de proteína Sig-1R en el CAC [59]. Por lo tanto, el sistema pre-frontal Sig-1R puede jugar un papel en la alimentación compulsiva [59], quizás debido a la neuromodulación de la señalización de dopamina y glutamato [91,92].

(g) Sistema colinérgico

El desequilibrio en la señalización de acetilcolina (ACh) en la NAc es característico de la abstinencia de drogas de abuso [93], y también se ha observado durante la retirada de alimentos sabrosos [55], implicando a este sistema como un jugador clave en el estado emocional negativo asociado. De manera similar, en ratas con acceso alterno a la solución de sacarosa y alimento Chow, seguido de 12 h sin acceso a los alimentos para inducir el atracón, la abstinencia espontánea y precipitada con naloxona causó un aumento de ACh extracelular en la NAc [55,94]. Este aumento de ACh también fue acompañado por una disminución de la señalización dopaminérgica, así como signos somáticos de abstinencia y comportamiento similar a la ansiedad [55]. Dentro de la NAc, la interacción funcional entre los sistemas dopaminérgico y colinérgico tiene un efecto crítico en la motivación para comer [95,96], en que las ratas hambrientas dejaron de alimentarse si el equilibrio entre las dos cambiaba hacia el tono colinérgico [97]. Los niveles elevados de ACh en la NAc también resultan en aversión durante los estados bajos de dopamina [96], y por lo tanto puede contribuir a un estado de retiro aversivo.

(h) Sistema receptor 1 asociado a la amina.

La evidencia reciente sugiere que el sistema receptor 1 (TAAR1) asociado a la amina de trazas participa en la ingesta compulsiva a pesar de las consecuencias adversas, probablemente a través de la participación de los circuitos de PFC. TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G activado por trazas de aminas, así como otros neurotransmisores como la dopamina y la serotonina [98]. El sistema TAAR1 ha recibido atención recientemente por evidencia de su papel en la regulación de las acciones de comportamiento de los psicoestimulantes [99] pero también un comportamiento impulsivo [100]. Un estudio reciente [101] exploró el papel del sistema TAAR1 en el consumo compulsivo y compulsivo en ratas después del acceso diario e intermitente a alimentos de sabor agradable. Las inyecciones sistémicas del agonista selectivo de TAAR1 RO5256390 bloquearon de forma selectiva el consumo excesivo de alimentos palatables, la expresión de preferencia de lugar condicionado por alimentos palatables, así como el consumo compulsivo en una prueba de conflicto claro / oscuro [101]. Además, los animales que comían en exceso tenían una expresión proteica reducida de los receptores TAAR1 en el PFC [101]. Las inyecciones del sitio de RO5256390 específicamente en el córtex infralímbico, pero no prelímbico, recapitularon el bloqueo de atracones en ratas que comen compulsivamente [101]. Estos resultados sugieren que TAAR1 puede tener un papel inhibitorio sobre el comportamiento de alimentación, y que la pérdida de esta función puede ser responsable de una alimentación compulsiva compulsiva. Curiosamente, los TAAR1 también son activados por la anfetamina [98], el metabolito activo en la LDX terapéutica BED [102]. El agonismo de LDX y TAAR1 puede, por lo tanto, funcionar a través de mecanismos similares para restaurar el control prefrontal deteriorado sobre las conductas inhibitorias.

(i) Sistema de serotonina.

La neurotransmisión de serotonina (5-hydroxytrptamine, 5-HT) ha sido ampliamente estudiada en la alimentación y trastornos de la alimentación, incluida la BED [103], y se ha relacionado con conductas compulsivas en el TOC y la bulimia nerviosa [104,105]. Los pacientes con BED muestran una liberación reducida de 5-HT en el hipotálamo, una menor unión del transportador 5-HT en el cerebro medio y una mayor 5-HT2a y una unión 5-HT5 en la cáscara NAc [106108]. Los fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se han estudiado como posibles terapias para la BED [109,110]. Existe un papel conocido para el sistema de serotonina en la ansiedad y los trastornos depresivos; y se descubrió que la menor actividad de 5-HT predecía un estado de ánimo negativo antes de comer en exceso [111]. Se encontró que un mecanismo potencial para que los medicamentos 5-HT reduzcan la alimentación compulsiva es a través de la activación del receptor 5-HT2c de las neuronas de dopamina en el área tegmental ventral (VTA) [112]. La medicación para la obesidad lorcaserin (un agonista selectivo de 5HT-2c) ha demostrado reducir tanto la alimentación homeostática como el valor de incentivo de los alimentos a través de la activación de VTA 5-HT2c [113]. dSe ha demostrado que la anfetamina, que inhibe la recaptación de monoamina, incluida la serotonina, aumenta las concentraciones de 5-HT en el cuerpo estriado [114]. Por lo tanto, LDX también puede restaurar la actividad serotoninérgica contribuyendo a su capacidad para reducir el comportamiento compulsivo de comer.

(j) Orexin

El papel de la orexina (hipocretina) tiene un papel hipotético en las conductas adictivas [115], incluida la alimentación compulsiva y compulsiva, probablemente a través de la modulación del refuerzo de alimentos sabrosos y el comportamiento aceptable de búsqueda de alimentos [116]. Un receptor orexin-1 (OX1R) se ha demostrado que el antagonista reduce de forma selectiva el atracón de alimentos palatables [117,118]. Además, las neuronas de la orexina en el hipotálamo lateral se activan mediante señales de alimentos [119,120], y media tanto la potenciación inducida por la señal de alimentación [119] y el restablecimiento inducido por el cue del comportamiento de búsqueda de alimentos [120]. Por lo tanto, la señalización de la orexina modula directamente la capacidad de respuesta de la señal de la comida asociada con la formación de hábitos, y puede desempeñar un papel en la ingesta compulsiva y habitual.

Hay efectos conocidos del sistema orexin sobre la depresión y el comportamiento similar a la ansiedad [121]; aunque esto no se ha estudiado ampliamente en el contexto de la retirada de alimentos sabrosos. Sin embargo, en modelos animales de atracones que incluyen un historial de restricción calórica y / o estrés, se encuentran incrementos en la expresión de orexina en el hipotálamo lateral [117,122]. Se plantea la hipótesis de que la restricción calórica y el estrés interactúan para reprogramar las vías orexigénicas y promover el atracón. Infusiones de un OX1El antagonista R bloquea la ingesta compulsiva en este modelo de restricción de la ingesta compulsiva inducida por el estrés [117]; demostrando un papel hipotético en la alimentación compulsiva para aliviar la ansiedad. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la restricción en sí misma puede causar neuroadaptaciones que promueven la alimentación compulsiva [123,124] separado de una historia de exposición y atracones en alimentos sabrosos [23,59,64].

4. Discusión

La patología que subyace a las conductas alimentarias compulsivas implica neuroadaptaciones en una variedad de sistemas de neurotransmisores y neuropéptidos. Queda mucho por entender acerca de la complejidad de estos comportamientos y trastornos asociados, así como del proceso de la enfermedad. La construcción de la alimentación compulsiva solo ha ganado atención recientemente, y los debates sobre la definición de la conducta compulsiva y sus procesos psicoactivos subyacentes están activamente en curso. Por lo tanto, la presente revisión se centra en los mecanismos neurofarmacológicos actualmente asumidos que subyacen a los elementos de la alimentación compulsiva, como lo han postulado recientemente los autores [2]. Afinarse a la alimentación compulsiva a través de una mayor atención de investigación y el diálogo entre los científicos probablemente llevará a evidencia de la participación de sistemas adicionales.

Los trastornos complejos, como la obesidad y los trastornos de la alimentación, requieren esfuerzos concertados en la investigación clínica y preclínica para relacionar los hallazgos neurobiológicos con los índices de comportamiento (por ejemplo, hábitos, estados de ansiedad, control inhibitorio), especialmente vitales en el estudio de la obesidad, un trastorno extremadamente heterogéneo, donde muchos estudios han encontrado resultados neurofarmacológicos conflictivos [125]. Finalmente, la identificación de tratamientos novedosos que tengan como objetivo uno o más elementos del comportamiento alimentario compulsivo específicamente tendrá un enorme potencial terapéutico para millones de personas con formas de obesidad y / o trastornos de la alimentación.

Accesibilidad de datos

Este artículo no tiene datos adicionales.

Contribuciones de los autores

Todos los autores hicieron contribuciones sustanciales a la concepción y diseño de esta revisión. CM y JP redactaron el manuscrito, y PC y VS lo revisaron sustancial y críticamente para ver su contenido intelectual. Todos los autores dieron la aprobación final para su presentación.

Conflicto de intereses

Declaramos que no tenemos intereses en competencia.

Oportunidades

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud (números de concesión DA030425 (PC), MH091945 (PC), MH093650 (VS), AA024439 (VS), AA025038 (VS) y DA044664 (CM)); la cátedra de desarrollo profesional de Peter Paul (PC); el McManus Charitable Trust (VS); y el Burroughs Wellcome Fund (CM) a través del Programa de Capacitación Transformativa en Ciencias de la Adicción [número de concesión 1011479]. Sus contenidos son responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Agradecimientos

Agradecemos a la Royal Society su apoyo en los gastos de asistencia a la reunión 'De ratones y salud mental: facilitando el diálogo entre neurocientíficos básicos y clínicos' convocada por Amy Milton y Emily A. Holmes.

Notas a pie de página

  • Aceptado agosto 4, 2017.
http://royalsocietypublishing.org/licence 

Publicado por la Royal Society. Todos los derechos reservados.

Referencias

  1. Compulsivo (nd). En el diccionario en línea de Merriam-Webster (11ª ed.). Obtenido de http://www.merriam-webster.com/dictionary/compulsive.
    1. Moore CF,
    2. Sabino V,
    3. Koob GF,
    4. Cottone p

    . La sobrealimentación patológica de 2017: evidencia emergente de una construcción de compulsividad. Neuropsicofarmacología 42, 1375 – 1389. (doi: 10.1038 / npp.2016.269)

    1. Davis c

    . 2013 De comer en exceso pasivo a 'adicción a la comida': un espectro de compulsión y severidad. ISRN Obes. 2013, 435027. (doi: 10.1155 / 2013 / 435027)

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    . 2013 La dimensionalidad adictiva de la obesidad. Biol. Psiquiatría 73, 811 – 818. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020)

  2. Organización Mundial de la Salud. 2000 Obesidad: prevención y manejo de la epidemia global. Informe de una consulta de la OMS. Serie de informes técnicos de la Organización Mundial de la Salud. 894, i-xii, 1 – 253.
    1. Colina JO,
    2. Wyatt HR,
    3. Reed GW,
    4. Peters JC

    . 2003 La obesidad y el medio ambiente: ¿a dónde vamos desde aquí? Ciencia: 299, 853 – 855. (doi: 10.1126 / science.1079857)

  3. Asociación Americana de Psiquiatría. 2013 Diagnóstico y manual estadístico de trastornos mentales, 5th edn. Washington, DC: Asociación Americana de Psiquiatría.
    1. Gearhardt AN,
    2. Corbin WR,
    3. Brownell KD

    . 2009 Validación preliminar de la escala de adicción a la comida de Yale. Apetito 52, 430 – 436. (doi: 10.1016 / j.appet.2008.12.003)

    1. Gearhardt AN,
    2. Corbin WR,
    3. Brownell KD

    . 2016 Desarrollo de la versión de escala de adicción a la comida de Yale 2.0. Psychol. Adicto. Behav. 30, 113 – 121. (doi: 10.1037 / adb0000136)

    1. Dingemans AE,
    2. van Furth EF

    . 2012 Trastorno por atracones psicopatología en individuos con peso normal y obesos. En t. J. Comer. Desorden 45, 135 – 138. (doi: 10.1002 / eat.20905)

    1. Kessler RC y otros

    . 2013 La prevalencia y los correlatos del trastorno por atracones en las encuestas mundiales de salud mental de la organización mundial de la salud. Biol. Psiquiatría 73, 904 – 914. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.020)

    1. Davis C,
    2. Curtis C,
    3. Levitan RD,
    4. Carter JC,
    5. Kaplan AS,
    6. Kennedy JL

    . 2011 Evidencia de que la 'adicción a la comida' es un fenotipo válido de obesidad. Apetito 57, 711 – 717. (doi: 10.1016 / j.appet.2011.08.017)

    1. Pursey KM,
    2. Stanwell P,
    3. Gearhardt AN,
    4. Collins CE,
    5. Madrigueras lt

    . 2014 La prevalencia de la adicción a la comida según la escala de adicción a la comida de Yale: una revisión sistemática Nutrientes 6, 4552 – 4590. (doi: 10.3390 / nu6104552)

    1. Everitt BJ,
    2. Robbins TW

    . 2005 Sistemas neuronales de refuerzo para la adicción a las drogas: de las acciones a los hábitos, a la compulsión. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489. (doi: 10.1038 / nn1579)

    1. Everitt BJ,
    2. Robbins TW

    . 2016 Drogadicción: actualización de acciones a hábitos y compulsiones diez años después. Annu. Rev. Psychol. 67, 23 – 50. (doi: 10.1146 / annurev-psych-122414-033457)

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    . 2010 Neurocircuitería de la adicción. Neuropsicofarmacología 35, 217 – 238. (doi: 10.1038 / npp.2009.110)

    1. Parylak SL,
    2. Koob GF,
    3. Zorrilla EP

    . 2011 El lado oscuro de la adicción a la comida. Fisiol. Behav. 104, 149 – 156. (doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063)

    1. el-guebaly n,
    2. Mudry T,
    3. Zohar J,
    4. Tavares H,
    5. Potenza MN

    . 2012 Características compulsivas en adicciones de comportamiento: el caso del juego patológico. Adicción 107, 1726 – 1734. (doi: 10.1111 / j.1360-0443.2011.03546.x)

    1. Abramowitz JS,
    2. Jacoby rj

    . 2015 Trastornos obsesivo-compulsivos y afines: una revisión crítica de la nueva clase de diagnóstico. Annu. Rev. Clin. Psychol. 11, 165 – 186. (doi: 10.1146 / annurev-clinpsy-032813-153713)

    1. Cottone P et al

    . El reclutamiento del sistema 2009 CRF media el lado oscuro de la alimentación compulsiva. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 106, 20 016 – 20 020. (doi: 10.1073 / pnas.0908789106)

    1. Iemolo A,
    2. Valenza M,
    3. Tozier L,
    4. Knapp CM,
    5. Kornetsky C,
    6. Steardo L,
    7. Sabino V,
    8. Cottone p

    . El retiro de 2012 del acceso crónico e intermitente a un alimento altamente apetecible induce un comportamiento depresivo en ratas que comen compulsivamente. Behav. Pharmacol. 23, 593 – 602. (doi: 10.1097 / FBP.0b013e328357697f)

    1. Teegarden SL,
    2. Bale TL

    . 2007 La disminución de la preferencia en la dieta produce mayor emocionalidad y riesgo de recaída en la dieta. Biol. Psiquiatría 61, 1021 – 1029. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032)

    1. Smith KL,
    2. Rao RR,
    3. Velázquez-Sánchez C,
    4. Valenza M,
    5. Giuliano C,
    6. Everitt BJ,
    7. Sabino V,
    8. Cottone p

    . 2015 La memantina no competitiva antagonista del N-metil-D-aspartato reduce la ingesta compulsiva, el comportamiento de búsqueda de comida y la alimentación compulsiva: papel de la cáscara del núcleo accumbens. Neuropsicofarmacología 40, 1163 – 1171. (doi: 10.1038 / npp.2014.299)

    1. Velázquez-Sánchez C,
    2. Ferragud A,
    3. Moore CF,
    4. Everitt BJ,
    5. Sabino V,
    6. Cottone p

    . La impulsividad de los rasgos altos de 2014 predice un comportamiento similar al de la adicción a los alimentos en la rata. Neuropsicofarmacología 39, 2463 – 2472. (doi: 10.1038 / npp.2014.98)

    1. Rossetti C,
    2. Spena G,
    3. Halfon O,
    4. Boutrel B

    . 2014 Evidencia de un comportamiento compulsivo en ratas expuestas a un acceso alternativo a alimentos palatables altamente preferidos. Adicto. Biol. 19, 975 – 985. (doi: 10.1111 / adb.12065)

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    . 2016 Neurobiología de la adicción: un análisis de neurocircuitos. Lancet Psiquiatría 3, 760 – 773. (doi:10.1016/S2215-0366(16)00104-8)

    1. Yin HH,
    2. Knowlton bj

    . 2006 El papel de los ganglios basales en la formación del hábito. Nat. Rev. Neurosci. 7, 464 – 476. (doi: 10.1038 / nrn1919)

    1. Surmeier DJ,
    2. Ding J,
    3. Dia m
    4. Wang Z,
    5. Shen W

    . Modulación del receptor de dopamina 2007 D1 y D2 de la señalización glutamatérgica del cuerpo estriado en neuronas espinosas del medio estriado. Tendencias Neurosci. 30, 228 – 235. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.008)

    1. Furlong TM,
    2. Jayaweera HK,
    3. Balleine BW,
    4. Corbit LH

    . 2014 El consumo similar a un atracón de un alimento apetitoso acelera el control habitual del comportamiento y depende de la activación del cuerpo estriado dorsolateral. J. Neurosci. 34, 5012 – 5022. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3707-13.2014)

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    . 2013 Circuitos neuronales desequilibrados en la adicción. Curr. Opin Neurobiol. 23, 639 – 648. (doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.002)

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan j
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusll N,
    8. Fowler JS

    . 2001 Dopamina cerebral y obesidad. un artículo del XNUMX de Lancet, 357, 354 – 357. (doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6)

    1. Volkow ND et al

    . 2008 Los receptores D2 estriados bajos en dopamina se asocian con el metabolismo prefrontal en sujetos obesos: posibles factores contribuyentes. Neuroimagen 42, 1537 – 1543. (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002)

    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    . Disponibilidad del receptor D2014 / 2 de 3 y liberación de dopamina inducida por anfetaminas en la obesidad. J. Psychopharmacol. 28, 866 – 873. (doi: 10.1177 / 0269881114531664)

    1. Stice E,
    2. Spoor S,
    3. Bohon C,
    4. Pequeño DM

    . 2008 La relación entre la obesidad y la respuesta estriatal a los alimentos es moderada por el alelo TaqIA A1. Ciencia: 322, 449 – 452. (doi: 10.1126 / science.1161550)

    1. Valenza M,
    2. Steardo L,
    3. Cottone P,
    4. Sabino v

    . 2015 La obesidad inducida por la dieta y las ratas resistentes a la dieta: diferencias en los efectos gratificantes y anoréxicos de la D-anfetamina. Psicofarmacología 232, 3215 – 3226. (doi:10.1007/s00213-015-3981-3)

    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    . Receptores 2010 de dopamina D2 en disfunción de recompensa similar a la adicción y alimentación compulsiva en ratas obesas. Nat. Neurosci. 13, 635 – 641. (doi: 10.1038 / nn.2519)

    1. Sanar dj,
    2. Goddard S,
    3. Brammer RJ,
    4. Hutson PH,
    5. Vickers SP

    . 2016 Lisdexamfetamine reduce el comportamiento compulsivo y perseverante de las ratas que comen compulsivamente en un modelo novedoso de recompensa de alimentos / respuesta ante conflictos. J. Psychopharmacol. 30, 662 – 675. (doi: 10.1177 / 0269881116647506)

    1. McElroy SL,
    2. Mitchell JE,
    3. Wilfley D,
    4. Gasior m,
    5. Ferreira-Cornwell MC,
    6. McKay M,
    7. Wang J,
    8. Whitaker T,
    9. Hudson JI

    . 2016 Lisdexamfetamine dimesilato efectos en el comportamiento de comer en exceso y características obsesivo-compulsivas e impulsivas en adultos con trastorno por atracón. EUR. Comer. Desorden Rdo. 24, 223 – 231. (doi: 10.1002 / erv.2418)

    1. Rowley HL,
    2. Kulkarni R,
    3. Gosden j,
    4. Brammer R,
    5. Hackett D,
    6. Sanar dj

    . 2012 Lisdexanfetamina y d-anfetamina de liberación inmediata: diferencias en las relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas reveladas por microdiálisis estriatal en ratas que se mueven libremente con determinación simultánea de las concentraciones plasmáticas del fármaco y la actividad locomotora. Neurofarmacología 63, 1064 – 1074. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.07.008)

    1. Tomasi D,
    2. Volkow ND

    . 2013 Disfunción de la vía estriatocortical en la adicción y la obesidad: diferencias y similitudes. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 48, 1 – 19. (doi: 10.3109 / 10409238.2012.735642)

    1. Volkow ND,
    2. RA sabio

    . 2005 ¿Cómo puede la adicción a las drogas ayudarnos a entender la obesidad? Nat. Neurosci. 8, 555 – 560. (doi: 10.1038 / nn1452)

  4. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19970418)74:2<162::AID-AJMG9>3.0.CO;2-W)

    1. Sanar dj,
    2. Cheetham SC,
    3. Smith SL

    . 2009 La neurofarmacología de los medicamentos para el TDAH en vivo: información sobre la eficacia y la seguridad. Neurofarmacología 57, 608 – 618. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.08.020)

    1. Laurent V,
    2. Morse ak,
    3. Balleine BW

    . 2015 El papel de los procesos opioides en la recompensa y la toma de decisiones. Br. J. Pharmacol. 172, 449 – 459. (doi: 10.1111 / bph.12818)

    1. Giuliano C,
    2. Cottone p

    . 2015 El papel del sistema opioide en el trastorno por atracón. CNS Spectr. 20, 537 – 545. (dos: 10.1017 / S1092852915000668)

    1. Wassum KM,
    2. Cely IC,
    3. Criada NT,
    4. Balleine BW

    . 2009 La interrupción de la actividad opioide endógena durante el aprendizaje instrumental mejora la adquisición de hábitos. Neurociencia 163, 770 – 780. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.06.071)

    1. Corbit LH

    . 2016 Efectos de las dietas obesogénicas sobre el aprendizaje y la respuesta habitual. Curr. Opin. Behav. Sci. 9, 84 – 90. (doi: 10.1016 / j.cobeha.2016.02.010)

    1. Chamberlain SR et al

    . 2012 Efectos del antagonismo de los receptores opioides mu en la cognición en individuos obesos con atracones. Psicofarmacología 224, 501 – 509. (doi: 10.1007 / s00213-012-2778-x)

    1. de Zwaan M,
    2. Mitchell JE

    . Los antagonistas opiáceos de 1992 y el comportamiento alimentario en humanos: una revisión. J. Clin. Pharmacol. 32, 1060-1072.

    1. Murray E,
    2. Brouwer S,
    3. McCutcheon R,
    4. Harmer CJ,
    5. Cowen PJ,
    6. McCabe C

    . 2014 Efectos neuronales opuestos de la naltrexona en la recompensa y aversión de los alimentos: implicaciones para el tratamiento de la obesidad. Psicofarmacología 231, 4323 – 4335. (doi:10.1007/s00213-014-3573-7)

    1. Argel sa
    2. Schwalberg MD,
    3. Bigaouette JM,
    4. Michalek AV,
    5. Howard LJ

    . 1991 Efecto de un antidepresivo tricíclico y un antagonista de opiáceos sobre el comportamiento de atracones en sujetos bulímicos y obesos, obesos y con obesidad normal. A.m. J. Clin. Nutr. 53, 865-871.

    1. Greenway FL,
    2. Dunayevich E,
    3. Tollefson G,
    4. Erickson J,
    5. Guttadauria M,
    6. Fujioka K,
    7. Cowley MA

    . 2009 Comparación de la terapia combinada de bupropión y naltrexona para la obesidad con monoterapia y placebo. J. Clin. Endocrinol Metab. 94, 4898 – 4906. (doi: 10.1210 / jc.2009-1350)

    1. Greenway FL,
    2. Fujioka K,
    3. Plodkowski RA,
    4. Mudaliar S,
    5. Guttadauria M,
    6. Erickson J,
    7. Kim DD,
    8. Dunayevich E

    . 2010 Efecto de la naltrexona más bupropión en la pérdida de peso en adultos con sobrepeso y obesos (COR-I): un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. un artículo del XNUMX de Lancet, 376, 595 – 605. (doi:10.1016/S0140-6736(10)60888-4)

    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly yo,
    4. Rada p

    . 2009 Adicción natural: un modelo de comportamiento y circuito basado en la adicción al azúcar en ratas. J. Addict. Medicina. 3, 33 – 41. (doi:10.1097/ADM.0b013e31819aa621)

    1. Colantuoni C,
    2. Rada p,
    3. McCarthy J,
    4. Patten C,
    5. Avena NM,
    6. Chadeayne A,
    7. Hoebel BG

    . 2002 Evidencia de que la ingesta intermitente y excesiva de azúcar causa la dependencia de opiáceos endógenos. Obes Res. 10, 478 – 488. (doi: 10.1038 / oby.2002.66)

    1. Mena JD,
    2. Sadeghian K,
    3. Baldo BA

    . 2011 Inducción de la hiperfagia y la ingesta de carbohidratos mediante la estimulación del receptor mu-opioide en regiones circunscritas de la corteza frontal. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2050-10.2011)

    1. Selleck RA,
    2. Lago C,
    3. Estrada V,
    4. Riederer J,
    5. Andrzejewski M,
    6. Sadeghian K,
    7. Baldo BA

    . 2015 La señalización opioide endógena en la corteza prefrontal medial es necesaria para la expresión de la acción impulsiva inducida por el hambre. Neuropsicofarmacología 40, 2464 – 2474. (doi: 10.1038 / npp.2015.97)

    1. Selleck RA,
    2. Baldo BA

    . 2017 Efectos moduladores de la alimentación de los opioides mu en la corteza prefrontal medial: una revisión de los hallazgos recientes y la comparación con las acciones de los opioides en el núcleo accumbens. Psicofarmacología 234, 1439 – 1449. (doi:10.1007/s00213-016-4522-4)

    1. Cottone P et al

    . 2012 El antagonismo de los receptores sigma-1 bloquea la alimentación de tipo compulsivo. Neuropsicofarmacología 37, 2593 – 2604. (doi: 10.1038 / npp.2012.89)

    1. Blasio A,
    2. Steardo L,
    3. Sabino V,
    4. Cottone p

    . El sistema opioide 2014 en el córtex prefrontal medial media la ingesta de forma compulsiva. Adicto. Biol. 19, 652 – 662. (doi: 10.1111 / adb.12033)

    1. Iemolo A,
    2. Blasio A,
    3. St Cyr SA,
    4. Jiang F,
    5. Arroz KC,
    6. Sabino V,
    7. Cottone p

    . El sistema receptor 2013 CRF-CRF1 en los núcleos central y basolateral de la amígdala media de manera diferencial el consumo excesivo de alimentos de sabor agradable. Neuropsicofarmacología 38, 2456 – 2466. (doi: 10.1038 / npp.2013.147)

    1. Zorrilla EP,
    2. Logrip ML,
    3. Koob GF

    . 2014 Factor liberador de corticotropina: un papel clave en la neurobiología de la adicción. Neuroendocrinol delantero. 35, 234 – 244. (doi: 10.1016 / j.yfrne.2014.01.001)

    1. Cottone P,
    2. Sabino V,
    3. Steardo L,
    4. Zorrilla EP

    . 2008 El acceso intermitente a los alimentos preferidos reduce la eficacia de refuerzo del chow en ratas. A.m. J. Physiol. Regul Integrar Comp. Fisiol. 295, R1066 – R1076. (doi: 10.1152 / ajpregu.90309.2008)

    1. Cottone P,
    2. Sabino V,
    3. Steardo L,
    4. Zorrilla EP

    . 2009 Adaptaciones de consumo, relacionadas con la ansiedad y metabólicas en ratas hembras con acceso alternativo a los alimentos preferidos. Psiconeuroendocrinología 34, 38 – 49. (doi: 10.1016 / j.psyneuen.2008.08.010)

    1. Micioni Di Bonaventura MV et al

    . 2014 El papel del núcleo de la cama de la estría terminal es de los receptores del factor liberador de corticotropina en la frustración. Consumo de alimentos sabrosos en forma de atracones en ratas hembra con antecedentes de restricción alimenticia. J. Neurosci. 34, 11 316 – 11 324. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1854-14.2014)

    1. Calvez j
    2. de avila c,
    3. Guevremont G,
    4. Timofeeva e

    . 2016 Stress regula de manera diferencial la expresión cerebral del factor liberador de corticotropina en ratas hembras con tendencia a comer compulsivamente y resistentes. Apetito 107, 585 – 595. (doi: 10.1016 / j.appet.2016.09.010)

    1. Epstein DH,
    2. AP Kennedy,
    3. Furnari M,
    4. Heilig M,
    5. Shaham Y,
    6. Phillips KA,
    7. Preston KL

    . 2016 Efecto del antagonista del receptor CRF1 pexacerfont sobre la alimentación inducida por el estrés y el deseo de comer. Psicofarmacología 233, 3921 – 3932. (doi:10.1007/s00213-016-4424-5)

    1. Spierling SR,
    2. Zorrilla EP

    . 2017 No se preocupe por CRF: evaluación de los fallos de traducción de los antagonistas de CRF1. Psicofarmacología 234, 1467 – 1481. (doi:10.1007/s00213-017-4556-2)

    1. Koob GF,
    2. Zorrilla EP

    . 2012 Actualización sobre la farmacoterapia del factor liberador de corticotropina para los trastornos psiquiátricos: una visión revisionista. Neuropsicofarmacología 37, 308 – 309. (doi: 10.1038 / npp.2011.213)

    1. Koob GF

    . 2015 El lado oscuro de la emoción: la perspectiva de la adicción. EUR. J. Pharmacol. 753, 73 – 87. (doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.11.044)

    1. Patel S,
    2. Cravatt BF,
    3. Hillard cj

    . 2005 Interacciones sinérgicas entre los cannabinoides y el estrés ambiental en la activación de la amígdala central. Neuropsicofarmacología 30, 497 – 507. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300535)

    1. Blasio A et al

    . 2013 Rimonabant precipita la ansiedad en ratas retiradas de alimentos sabrosos: el papel de la amígdala central. Neuropsicofarmacología 38, 2498 – 2507. (doi: 10.1038 / npp.2013.153)

    1. Blasio A,
    2. Arroz KC,
    3. Sabino V,
    4. Cottone p

    . 2014 Caracterización de un modelo acortado de la alternancia de la dieta en ratas: efectos del antagonista del receptor CB1 rimonabant sobre la ingesta de alimentos y el comportamiento similar a la ansiedad. Behav. Pharmacol. 25, 609 – 617. (doi: 10.1097 / FBP.0000000000000059)

    1. Christensen R,
    2. Kristensen PK,
    3. Bartels EM,
    4. Bliddal H,
    5. Astrup AV

    . 2007 Un metaanálisis de la eficacia y seguridad del agente antiobesidad Rimonabant. Ugeskr. Laeger. 169, 4360-4363.

    1. Dore R,
    2. Valenza M,
    3. Wang X,
    4. Arroz KC,
    5. Sabino V,
    6. Cottone p

    . 2014 El agonista inverso del receptor SR1 de CB141716 bloquea la ingesta compulsiva de alimentos sabrosos. Adicto. Biol. 19, 849 – 861. (doi: 10.1111 / adb.12056)

    1. Tzavara et,
    2. Davis RJ,
    3. Perry KW,
    4. Li X,
    5. Salhoff C,
    6. Bymaster FP,
    7. Witkin JM,
    8. Nomikos GG

    . 2003 El antagonista del receptor CB1 SR141716A aumenta selectivamente la neurotransmisión monoaminérgica en la corteza prefrontal medial: implicaciones para las acciones terapéuticas. Br. J. Pharmacol. 138, 544 – 553. (doi: 10.1038 / sj.bjp.0705100)

    1. Brennan BP,
    2. Roberts JL,
    3. Fogarty KV,
    4. Reynolds KA,
    5. Jonas jm
    6. Hudson JI

    . 2008 Memantina en el tratamiento del trastorno por atracón: un ensayo abierto, prospectivo. En t. J. Comer. Desorden 41, 520 – 526. (doi: 10.1002 / eat.20541)

    1. Grant JE,
    2. Odlaug BL,
    3. Mooney M,
    4. O'Brien R,
    5. Kim SW

    . 2012 Estudio piloto de etiqueta abierta de memantina en el tratamiento de compras compulsivas. Ana. Clinica Psiquiatría 24, 119-126.

    1. Brog JS,
    2. Salyapongse A,
    3. Deutch AY,
    4. Zahm DS

    . 1993 Los patrones de inervación aferente del núcleo y la cáscara en la parte 'accumbens' del estriado ventral de la rata: detección inmunohistoquímica de flúor-oro transportado retrógradamente. J. comp. Neurol. 338, 255 – 278. (doi: 10.1002 / cne.903380209)

    1. McGeorge AJ,
    2. Faull RL

    . 1989 La organización de la proyección desde la corteza cerebral hasta el estriado en la rata. Neurociencia 29, 503 – 537. (doi:10.1016/0306-4522(89)90128-0)

    1. Zahm DS,
    2. Brog js

    . 1992 Sobre el significado de los subterráneos en la parte 'accumbens' del estriado ventral de la rata. Neurociencia 50, 751 – 767. (doi:10.1016/0306-4522(92)90202-D)

    1. Brown RM et al.

    2015 Adicciones sinápticas similares a la adicción en la obesidad inducida por la dieta. Biol. Psiquiatría 81, 797 – 806. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.11.019)

    1. CD Gipson,
    2. Kupchik YM,
    3. Kalivas PW

    . 2014 Plasticidad sináptica rápida y transitoria en la adicción. Neurofarmacología 76, 276 – 286. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032)

    1. Valenza M,
    2. DiLeo A,
    3. Steardo L,
    4. Cottone P,
    5. Sabino v

    . 2016 Comportamientos relacionados con el etanol en ratones que carecen del receptor sigma-1. Behav. Brain Res. 297, 196 – 203. (doi: 10.1016 / j.bbr.2015.10.013)

    1. Sabino V,
    2. Hicks C,
    3. Cottone p

    . 2017 Sigma receptores y trastornos por uso de sustancias. Adv. Exp. Medicina. Biol. 964, 177 – 199. (doi:10.1007/978-3-319-50174-1_13)

    1. Sabino V,
    2. Cottone p

    . 2016 receptores de sigma y trastornos por consumo de alcohol. Handb. Exp. Pharmacol. 244, 219 – 236. (doi: 10.1007 / 164_2016_97)

    1. Katz JL,
    2. Su TP,
    3. Hiranita T,
    4. Hayashi T,
    5. Tanda g,
    6. Kopajtic T,
    7. Tsai SY

    . 2011 Un papel para los receptores sigma en la autoadministración y la adicción de estimulantes. Farmacéuticos 4, 880 – 914. (doi: 10.3390 / ph4060880)

    1. Blasio A,
    2. Valenza M,
    3. Iyer MR,
    4. Arroz KC,
    5. Steardo L,
    6. Hayashi T,
    7. Cottone P,
    8. Sabino v

    . El receptor 2015 Sigma-1 media la adquisición de alcohol y el comportamiento de búsqueda en ratas que prefieren el alcohol. Behav. Brain Res. 287, 315 – 322. (doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.065)

    1. Sabino V,
    2. Cottone P,
    3. Blasio A,
    4. Iyer MR,
    5. Steardo L,
    6. Arroz KC,
    7. Conti B,
    8. Koob GF,
    9. Zorrilla EP

    . La activación de 2011 de los receptores sigma induce el consumo de alcohol en forma de atracones en ratas que prefieren el alcohol de Cerdeña. Neuropsicofarmacología 36, 1207 – 1218. (doi: 10.1038 / npp.2011.5)

    1. Robson MJ,
    2. Noorbakhsh B,
    3. Seminerio MJ,
    4. Matsumoto RR

    . Receptores 2012 Sigma-1: objetivos potenciales para el tratamiento del abuso de sustancias. Curr. Farmacéutico Des 18, 902 – 919. (doi: 10.2174 / 138161212799436601)

    1. Bastianetto S,
    2. Rouquier L,
    3. Perrault G,
    4. DJ Sanger

    . El comportamiento en circuito inducido por 1995 DTG en ratas puede implicar la interacción entre los sitios sigma y las vías dopaminérgicas nigro-estriatales. Neurofarmacología 34, 281 – 287. (doi:10.1016/0028-3908(94)00156-M)

    1. Dong LY,
    2. Cheng ZX,
    3. Fu YM,
    4. Wang ZM,
    5. Zhu YH,
    6. Sun JL,
    7. Dong y,
    8. Zheng P

    . 2007 El neuroesteroide dehidroepiandrosterona sulfato mejora la liberación espontánea de glutamato en la corteza prelímbica de rata a través de la activación de la dopamina D1 y el receptor sigma-1. Neurofarmacología 52, 966 – 974. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.015)

    1. Rada PV,
    2. Mark GP,
    3. Taylor KM,
    4. Hoebel BG

    . 1996 La morfina y la naloxona, ip o localmente, afectan a la acetilcolina extracelular en el accumbens y la corteza prefrontal. Pharmacol. Biochem. Behav. 53, 809 – 816. (doi:10.1016/0091-3057(95)02078-0)

    1. Avena NM,
    2. Bocarsly yo,
    3. Rada p,
    4. Kim A,
    5. Hoebel BG

    . 2008 Después de ingerir alcohol en una solución de sacarosa, la privación de alimentos provoca ansiedad y acelera el desequilibrio de dopamina / acetilcolina. Fisiol. Behav. 94, 309 – 315. (doi: 10.1016 / j.physbeh.2008.01.008)

    1. Hernandez l,
    2. Hoebel BG

    . 1988 Food recompensa y cocaína aumentan la dopamina extracelular en el núcleo accumbens, medida por microdiálisis. Life Sci. 42, 1705 – 1712. (doi:10.1016/0024-3205(88)90036-7)

    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Rada p

    . 2007 Accumbens dopamina-acetilcolina en el enfoque y la evitación. Curr. Opin Pharmacol. 7, 617 – 627. (doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014)

    1. Mark GP,
    2. Shabani s,
    3. Dobbs LK,
    4. Hansen ST

    . 2011 Modulación colinérgica de la función y recompensa de la dopamina mesolímbica. Fisiol. Behav. 104, 76 – 81. (doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052)

    1. Borowsky B et al

    . 2001 Trace aminas: identificación de una familia de receptores acoplados a proteínas G de mamíferos. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 98, 8966 – 8971. (doi: 10.1073 / pnas.151105198)

    1. Grandy DK,
    2. Miller GM,
    3. Li JX

    . 2016 'TAARgeting adiction': el alamo es testigo de otra revolución: una descripción general del simposio plenario de la conferencia de 2015 sobre comportamiento, biología y química. Dependen de drogas y alcohol. 159, 9 – 16. (doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014)

    1. Espinoza S et al.

    . 2015 TAAR1 modula la función del receptor NMDA del glutamato cortical. Neuropsicofarmacología 40, 2217 – 2227. (doi: 10.1038 / npp.2015.65)

    1. Ferragud A,
    2. Howell AD,
    3. Moore CF,
    4. Ta TL,
    5. Hoener MC,
    6. Sabino V,
    7. Cottone p

    . 2016 El agonista RO1 del receptor asociado a la amina de traza 5256390 bloquea el consumo compulsivo y compulsivo en ratas. Neuropsicofarmacología 42, 1458 – 1470. (doi: 10.1038 / npp.2016.233)

    1. Goodman DW

    . 2010 lisdexanfetamina dimesilato (vyvanse), un estimulante profármaco para el trastorno por déficit de atención / hiperactividad. Farmacéutico El r. 35, 273-287.

    1. Jimerson DC,
    2. Lesem MD,
    3. Kaye WH,
    4. Brewerton TD

    . 1992 Baja concentración de metabolitos de serotonina y dopamina en el líquido cefalorraquídeo de pacientes bulímicos con episodios frecuentes de atracones. Arco. Gen. Psiquiatría 49, 132 – 138. (doi: 10.1001 / archpsyc.1992.01820020052007)

    1. Fineberg NA,
    2. Roberts A,
    3. Montgomery SA,
    4. Cowen PJ

    . 1997 Brain 5-HT funciona en el trastorno obsesivo-compulsivo. Respuestas de prolactina a d-fenfluramina. Br. J. Psiquiatría 171, 280 – 282. (doi: 10.1192 / bjp.171.3.280)

    1. Steiger H,
    2. Israel M,
    3. Gauvin L,
    4. Ng Ying Kin NM,
    5. SN joven

    . 2003 Implicaciones de los rasgos compulsivos e impulsivos para el estado de serotonina en mujeres con bulimia nerviosa. Res. Psiquiatría. 120, 219 – 229. (doi:10.1016/S0165-1781(03)00195-1)

    1. De Fanti BA,
    2. Martillo da
    3. Hamilton JS,
    4. Horwitz BA

    . 2000 Niveles de serotonina hipotalámica extracelular después de la estimulación de los núcleos del rafe dorsal de ratas Zucker magras (Fa / Fa) y obesas (fa / fa). Brain Res. 869, 6 – 14. (doi:10.1016/S0006-8993(00)02308-8)

    1. Ratner C,
    2. Ettrup A,
    3. Bueter M,
    4. Haahr ME,
    5. Compan V,
    6. le Roux CW,
    7. Levin B,
    8. Hansen HH,
    9. Knudsen GM

    . 2012 Marcadores cerebrales del sistema serotoninérgico en modelos de obesidad en ratas y después de bypass gástrico en Y de Roux. Obesidad 20, 2133 – 2141. (doi: 10.1038 / oby.2012.75)

    1. Kuikka JT et al.

    2001 Reducción del enlace del transportador de serotonina en mujeres que comen en exceso. Psicofarmacología 155, 310 – 314. (doi: 10.1007 / s002130100716)

    1. McElroy SL,
    2. Guerdjikova AI,
    3. Mori n,
    4. Keck Jr PE

    . 2015 Tratamiento psicofarmacológico de los trastornos de la alimentación: hallazgos emergentes. Curr. Psiquiatría Rep. 17, 35. (doi:10.1007/s11920-015-0573-1)

    1. Milano W,
    2. Petrella C,
    3. Casella A,
    4. Capasso A,
    5. Carrino S,
    6. Milano l

    . 2005 El uso de sibutramina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, en el tratamiento del trastorno por atracón: un estudio controlado con placebo. Adv. El r. 22, 25 – 31. (doi: 10.1007 / BF02850181)

    1. Steiger H,
    2. Gauvin L,
    3. Engelberg MJ,
    4. Ying Kin NM,
    5. Israel M,
    6. Wonderlich SA,
    7. Richardson J

    . 2005 Antecedentes basados ​​en el estado de ánimo y la restricción para episodios de atracones en la bulimia nerviosa: posibles influencias del sistema de serotonina. Psychol. Medicina. 35, 1553 – 1562. (dos: 10.1017 / S0033291705005817)

    1. Xu P et al

    . Activación de 2017 de los receptores de serotonina 2C en neuronas de dopamina inhibe la ingesta de forma compulsiva en ratones. Biol. Psiquiatría 81, 737 – 747. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2016.06.005)

    1. Valencia-Torres L,
    2. Olarte-Sanchez CM,
    3. Lyons DJ,
    4. Georgescu T,
    5. Greenwald-Yarnell M,
    6. Myers Jr MG,
    7. Bradshaw CM,
    8. Heisler LK

    . Activación de 2017 del área tegmental ventral Los receptores 5-HT2C reducen la motivación de incentivo. Neuropsicofarmacología 42, 1511 – 1521. (doi: 10.1038 / npp.2016.264)

    1. Hernandez l,
    2. Lee F,
    3. Hoebel BG

    . 1987 Microdiálisis simultánea e infusión de anfetamina en el núcleo accumbens y el cuerpo estriado de ratas que se mueven libremente: aumento de dopamina extracelular y serotonina. Brain Res. Toro. 19, 623 – 628. (doi:10.1016/0361-9230(87)90047-5)

    1. Boutrel B,
    2. de lecea l

    . 2008 Adicción y excitación: la conexión de la hipocretina. Fisiol. Behav. 93, 947 – 951. (doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.022)

    1. Cason AM,
    2. Smith RJ,
    3. Tahsili-Fahadan P,
    4. Moorman DE,
    5. Sartor GC,
    6. Aston-Jones G

    . 2010 Papel de la orexina / hipocretina en la búsqueda de recompensas y la adicción: implicaciones para la obesidad. Fisiol. Behav. 100, 419 – 428. (doi: 10.1016 / j.physbeh.2010.03.009)

    1. Piccoli L et al.

    . 2012 Papel de los mecanismos del receptor orexin-1 en el consumo compulsivo de alimentos en un modelo de atracones en ratas. Neuropsicofarmacología 37, 1999 – 2011. (doi: 10.1038 / npp.2012.48)

    1. Alcaraz-Iborra M,
    2. Carvajal F,
    3. Lerma-Cabrera JM,
    4. Valor LM,
    5. Cubero yo

    . 2014 Consumo similar al consumo de sustancias palatables calóricas y no calóricas en ratones C57BL / 6 J alimentados a voluntad: pruebas farmacológicas y moleculares de la participación de la orexina. Behav. Brain Res. 272, 93 – 99. (doi: 10.1016 / j.bbr.2014.06.049)

    1. Petrovich GD,
    2. Hobin MP,
    3. Reppucci cj

    . La inducción selectiva de Fos 2012 en la orexina / hipocretina hipotalámica, pero no las neuronas de la hormona concentradora de melanina, por una señal de alimento que estimula la alimentación en ratas saciadas Neurociencia 224, 70 – 80. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2012.08.036)

    1. Campbell EJ,
    2. Barker DJ,
    3. Nasser HM,
    4. Kaganovsky K,
    5. Dayas CV,
    6. Marchant NJ

    . 2017 La búsqueda de alimentos inducida por cue después del castigo se asocia con un aumento de la expresión de Fos en el hipotálamo lateral y la amígdala basolateral y medial. Behav. Neurosci. 131, 155 – 167. (doi: 10.1037 / bne0000185)

    1. Yeoh JW,
    2. Campbell EJ,
    3. James MH,
    4. Graham BA,
    5. Dayas CV

    . 2014 Antagonistas de la orexina para la enfermedad neuropsiquiátrica: progreso y riesgos potenciales. Frente. Neurosci. 8, 36. (doi: 10.3389 / fnins.2014.00036)

    1. Pankevich DE,
    2. Teegarden SL,
    3. Hedin AD,
    4. Jensen CL,
    5. Bale TL

    . La experiencia de restricción calórica de 2010 reprograma el estrés y las vías orexigénicas y promueve el atracón. J. Neurosci. 30, 16 399 – 16 407. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010)

    1. Shalev u

    . 2012 La restricción crónica de alimentos aumenta el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de heroína extinguido en ratas. Adicto. Biol. 17, 691 – 693. (doi: 10.1111 / j.1369-1600.2010.00303.x)

    1. Carr KD

    . 2016 Nucleus accumbens El tráfico de receptores de AMPA regulado por la restricción de alimentos: un objetivo no deseado para drogas de abuso y alimentos prohibidos. Curr. Opin. Behav. Sci. 9, 32 – 39. (doi: 10.1016 / j.cobeha.2015.11.019)

    1. Karlsson HK,
    2. Tuominen L,
    3. Tuulari jj,
    4. Hirvonen J,
    5. Parkkola R,
    6. Helin s,
    7. Salminen p,
    8. Nuutila P,
    9. Nummenmaa L

    . La obesidad 2015 se asocia con una disminución en la disponibilidad del receptor D2 de dopamina mu-opioide pero sin alterar en el cerebro. J. Neurosci. 35, 3959 – 3965. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4744-14.2015)

  •