La norepinefrina en la corteza prefrontal medial es compatible con las respuestas de Shell de Accumbens a un nuevo alimento aceptable en ratones con restricción de alimentos solamente (2018)

. 2018; 12: 7.

Publicado en línea 2018 Jan 26. doi  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Resumen

Los hallazgos previos de este laboratorio demuestran: (1) que las diferentes clases de fármacos adictivos requieren una transmisión intacta de norepinefrina (NE) en la corteza prefrontal medial (mpFC) para promover la preferencia de lugar condicionado y para aumentar el tono de dopamina (DA) en la cáscara del núcleo accumbens (NAc Shell); (2) que solo los ratones con restricción de alimentos requieren una transmisión intacta de NE en el mpFC para desarrollar una preferencia condicionada por un contexto asociado con el chocolate con leche; y (3) que los ratones con restricción de alimentos muestran un aumento significativamente mayor del flujo de salida de mpFC NE que los ratones alimentados libremente cuando experimentan por primera vez el alimento sabroso. En el presente estudio, probamos la hipótesis de que solo los altos niveles de NE cortical frontal provocados por la recompensa natural en ratones con restricción de alimentos estimulan la transmisión de DA por mesoaccumbens. Con este objetivo, investigamos la capacidad de una primera experiencia con chocolate con leche para aumentar el flujo de DA en la expresión de Shell y c-fos de Accumbens en áreas estriatales y límbicas de alimentos restringidos y restringidos. ad libitum ratones alimentados Además, probamos los efectos de un agotamiento selectivo de la NE cortical frontal en ambas respuestas en cualquiera de los grupos de alimentación. Solo en ratones con alimentos restringidos, el chocolate con leche indujo un aumento del flujo de DA más allá de la línea de base en la Concha accumbens y una expresión de c-fos mayor que la promovida por un nuevo objeto no comestible en el núcleo accumbens. Además, el agotamiento de la NE cortical frontal evitó de manera selectiva tanto el aumento del flujo de salida de DA como la gran expresión de c-fos promovida por el chocolate con leche en la Concha NAc de ratones con restricción alimenticia. Estos hallazgos apoyan la conclusión de que en ratones con alimentos restringidos, un alimento novedoso apetitoso activa el circuito motivacional involucrado por las drogas adictivas y apoya el desarrollo de la farmacología noradrenérgica de los trastornos motivacionales.

Palabras clave: adicción, motivación de incentivo, respuesta de novedad, circuitos motivacionales, estímulos salientes, estrés

Introducción

El procesamiento disfuncional de estímulos salientes motivacionales se ha propuesto como un fenotipo trans-diagnóstico de trastornos del comportamiento (Robinson y Berridge, ; Kapur et al. ; Sinha y Jastreboff, ; Winton-Brown y otros, ; Nusslock y aleación, ). Por lo tanto, descubrir los mecanismos neurobiológicos de la motivación disfuncional representa un desafío importante para la investigación básica.

Aunque la transmisión de dopamina (DA) en el Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) desempeña un papel primordial en la motivación (Di Chiara y Bassareo, ; Cabib y Puglisi-Allegra, ; Berridge y Kringelbach, ), el deterioro grave de la transmisión de NAc DA no siempre impide el desarrollo o la expresión de respuestas motivadas (Nader et al., ). Además, el bloqueo farmacológico de los receptores de DA en la NAc Shell interrumpe la expresión de las respuestas apetitivas / evitantes a los incentivos naturales promovidos por el antagonismo local de los receptores de glutamato, pero no a los promovidos por la estimulación de la transmisión de GABAergic (Faure et al., ; Richard et al. ). Finalmente, el DA y los opiáceos participan de manera independiente en la motivación de los alimentos, dependiendo del estado del organismo (Bechara y van der Kooy, ; Baldo et al. ; Campos y margolis, ). Estos hallazgos apoyan la participación de diferentes circuitos cerebrales en la motivación y sugieren la hipótesis de que la motivación disfuncional podría estar asociada a la participación de un circuito cerebral específico.

El compromiso de NAc en los procesos motivacionales está controlado por la corteza prefrontal medial (mpFC; Richard y Berridge, ; Fiore et al. ; Pujara et al. ; Quiroz et al. ) y la transmisión de norepinefrina cortical frontal (NE) y DA modulan la liberación de DA en la carcasa NAc de manera opuesta. Por lo tanto, el aumento de la transmisión de DA en las restricciones de mpFC mesoaccumbens DA liberación provocada por el estrés y nuevos alimentos sabrosos (Deutch et al., ; Doherty y Gratton, ; Pascucci et al. ; Bimpisidis et al. ), mientras que la transmisión NE mejorada es responsable del aumento de DA en el Shell NAc promovido por diferentes clases de drogas adictivas y por desafío de estrés agudo (Darracq et al., ; Ventura et al. , , ; Nicniocaill y Gratton, ; Pascucci et al. ). La observación de que la activación dependiente de mpFC NE de mesoaccumbens DA caracteriza la respuesta del cerebro a dos patógenos conocidos, es decir, el estrés y las drogas adictivas, sugiere que la participación de este circuito podría aumentar el riesgo de motivación disfuncional. En línea con esta visión, el agotamiento selectivo de mpFC NE evita tanto el aumento del flujo de salida de DA en el NAc como el desarrollo de la preferencia de lugar condicionada inducida por las drogas adictivas (Ventura et al., , , ).

Mejora de la liberación de mesoaccumbens DA promovida por cualquiera de los desafíos de estrés agudo (Nicniocaill y Gratton, ) o la administración de anfetamina (Darracq et al., ) se previene de forma selectiva mediante el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1 de baja afinidad que se activan por altas concentraciones de NE cortical frontal (Ramos y Arnsten, ). Estos hallazgos apoyan la opinión de que tanto las drogas adictivas como el estrés activan la liberación de mesoaccumbens DA al promover un gran aumento de NE en mpFC. La evidencia reciente indica que los ratones con restricción de alimentos responden a la primera experiencia de un alimento sabroso (chocolate con leche) con un aumento significativamente mayor de mpFC NE luego ad libitum ratones alimentados Además, aunque tanto los ratones alimentados con alimentos restringidos como los alimentados con alimentación libre desarrollan una preferencia condicionada por un contexto emparejado con el chocolate con leche, solo en los formadores esta respuesta requiere la transmisión intacta de la NE cortical frontal (Ventura et al., ). Estos hallazgos sugieren la hipótesis de que en ratones con alimentos restringidos, la experiencia de un alimento novedoso y apetitoso involucra los circuitos motivacionales que se suelen observar en los animales expuestos a drogas adictivas. Para probar esta hipótesis, se evaluaron los siguientes experimentos: (1) si el chocolate con leche provoca una liberación de DA dependiente de mpFC NE en la Concha NAc de ratones con restricción alimenticia; y (2) si la primera experiencia de chocolate con leche promueve un patrón diferente de expresión de c-fos en regiones cerebrales límbicas y estriadas de ad libitum Ratones alimentados y restringidos.

Materiales y Métodos

Animales y vivienda

Ratones machos de la cepa C57BL / 6JIco innata (Charles River, Como, Italia), 8 – 9 semanas de edad en el momento de los experimentos, se alojaron como se describió anteriormente y se mantuvieron en un ciclo de luz / oscuridad 12 h / 12 h (luz entre 07.00 am y 07.00 pm). Cada grupo experimental consistió de animales 5-8. Todos los animales fueron tratados de acuerdo con los principios expresados ​​en la Declaración de Helsinki. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la legislación nacional italiana (DL 116 / 92 y DL 26 / 2014) sobre el uso de animales para la investigación basada en las Directivas del Consejo de las Comunidades Europeas (86 / 609 / EEC y 2010 / 63 / UE), y aprobado por el comité de ética del Ministerio de Salud italiano (número de identificación de licencia / aprobación: 10 / 2011-B y 42 / 2015-PR).

Los ratones se alojaron individualmente y se asignaron a diferentes regímenes de alimentación, a saber, bien recibiendo alimentos ad libitum (FF) o sometido a régimen de restricción de alimentos (FR). Los ratones FR recibieron alimentos una vez al día (07.00 pm) en una cantidad ajustada para inducir una pérdida de 15% del peso corporal original. En la condición FF, los alimentos se dieron una vez al día (07.00 pm) en una cantidad ajustada para exceder el consumo diario (17 g; Ventura y Puglisi-Allegra, ; Ventura et al. ). El régimen de alimentación diferencial comenzó 4 días antes de los experimentos.

Drogas

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italia (tiletamina HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) y Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italia (xylazine 20 mg / ml), se utilizaron como anestésicos, se comercializaron como anestésicos, 6- Se adquirieron hidroxidopamina (6-OHDA) y GBR 12909 (GBR) en Sigma (Sigma Aldrich, Milán, Italia). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) y GBR (15 mg / Kg) se disolvieron en solución salina (0.9% NaCl) y se inyectaron por vía intraperitoneal (ip) en un volumen de 10 ml / kg. 6-OHDA se disolvió en solución salina que contenía Na-metabisulfito (0.1 M).

Los estímulos

Un pedazo de chocolate con leche (1 g, Milka ©: Grasa = 29.5%; Carbs 58.5%; Proteínas 6.6%) se usó como alimento sabroso en todos los experimentos (MC). Se utilizó una pieza de Lego © del mismo tamaño para controlar la novedad del estímulo en los experimentos de fos y en la preferencia de lugar condicionado (CPP; OBJ). Los ratones FF consumieron 0.1 ± 0.05 g de ratones MC y FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) en el 40 min de exposición, independientemente de la condición experimental.

NE agotamiento en el mpFC

Los animales se anestesiaron con Zoletil y Rompun, luego se montaron en un marco estereotáxico (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, EE. UU.) Equipado con un adaptador de ratón. Los ratones fueron inyectados con GBR (15 mg / Kg, ip) 30 min antes de la microinyección de 6-OHDA para proteger las neuronas dopaminérgicas. La inyección bilateral de 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min para cada lado) se realizó en el mpFC (coordenadas: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V con respecto al bregma (Franklin y Paxinos, ), a través de una cánula de acero inoxidable (0.15 mm de diámetro exterior, UNIMED, Suiza), conectada a una jeringa de 1 μl mediante un tubo de polietileno y accionada por una bomba CMA / 100 (grupo agotado NE). La cánula se dejó en su lugar durante un 2 adicional después del final de la infusión. Los animales simulados fueron sometidos al mismo tratamiento, pero recibieron vehículo intracerebral. Tenga en cuenta que en experimentos anteriores no observamos diferencias significativas entre los animales tratados con Sham y los ingenuos en la salida de NE o DA prefrontal basal o farmacológica / natural inducida o en CPP o prueba de aversión de lugar condicionada (CPA) (Ventura et al., , ; Pascucci et al. ), descartando así la acción de GBR sobre los efectos observados en los experimentos actuales.

En todos los experimentos se utilizaron animales 7 días después de la cirugía.

Se evaluaron los niveles de tejido NE y DA en la mpFC, como se describió anteriormente (Ventura et al., , , ), para evaluar el grado de agotamiento. En los experimentos de microdiálisis, los ratones se sacrificaron por decapitación para recolectar muestras de tejido de mpFC cuando los niveles de DA en el Shell NAc volvieron a la línea base (120 min después del primer muestreo). En el caso de los experimentos con c-fos, el polo frontal se extirpó inmediatamente antes de la inmersión cerebral en formalina (consulte la sección "Inmunotinción y análisis de imágenes"). Finalmente, se sacrificaron 10 días después de la cirugía para evaluar los niveles tisulares de DA y DA tanto en mpFC como en NAc. El último grupo de ratones se agregó para descartar un derrame subcortical de la neurotoxina.

Microdiálisis

La anestesia y el equipo quirúrgico son los mismos que se describen para el agotamiento de NE. Los ratones se implantaron unilateralmente con una cánula guía (acero inoxidable, eje OD 0.38 mm, Metalant AB, Estocolmo, Suecia) en la Concha NAc (Ventura et al., , , ). La cánula guía de 4.5 mm de largo se fijó con pegamento epoxi; Se añadió cemento dental para mayor estabilidad. Las coordenadas de bregma (medidas según Franklin y Paxinos, ) fueron: + 1.60 anteroposterior y 0.6 lateral. La sonda (longitud de membrana de diálisis 1 mm, od 0.24 mm, sonda de microdiálisis MAB 4 cuprophane, Metalant AB) se introdujo 24 h antes de los experimentos de microdiálisis. Los animales se anestesiaron ligeramente para facilitar la inserción manual de la sonda de microdiálisis en la cánula guía y luego se devolvieron a sus jaulas. La salida y el tubo de la sonda de entrada se protegieron con parafilm aplicado localmente. Las membranas fueron probadas para in vitro recuperación del DA (recuperación relativa (%): 10.7 ± 0.82%) el día anterior al uso para verificar la recuperación.

La sonda de microdiálisis se conectó a una bomba CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Suecia) a través de un tubo PE-20 y un giro de líquido de doble canal de par ultra bajo (Modelo 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA) para permitir la libre circulación. CSF artificial (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 y se bombeó 4 mM KCl a través de la sonda de diálisis a un caudal constante de 2 μl / min. Los experimentos se llevaron a cabo 22 – 24 h después de la colocación de la sonda. Cada animal se colocó en una jaula circular equipada con un equipo de microdiálisis (Instech Laboratories, Inc.) y con ropa de cama casera en el suelo. La perfusión de diálisis se inició 1 h más tarde, momento en el que los ratones se dejaron sin tocar durante aproximadamente 2 h antes de que se recogieran las muestras de referencia. La concentración media de las tres muestras recolectadas inmediatamente antes de la prueba (menos del 10% de variación) se tomó como concentración basal.

Inmediatamente después de la recolección de las tres muestras de referencia, la pieza de chocolate (MC) se introdujo en la jaula. El dializado se recolectó dos veces en una prueba 40 min para mantener la experiencia dentro del límite de tiempo de una sesión de entrenamiento de CPP. Solo se reportan datos de ratones con una cánula colocada correctamente. Las colocaciones se juzgaron por tinción con azul de metileno. Veinte microlitros de las muestras de dializado se analizaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Los restantes 20 μl se mantuvieron para un posible análisis posterior. Las concentraciones (pg / 20 μl) no se corrigieron para la recuperación de la sonda. El sistema HPLC consistió en un sistema Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, EE. UU.) Y un detector coulométrico (ESA Modelo 5200A Coulochem II) provisto de una celda de acondicionamiento (M 5021) y una celda analítica (M 5011). La celda de acondicionamiento se ajustó a 400 mV, el electrodo 1 a 200 mV y el electrodo 2 a −150 mV. Se utilizó una columna Nova-Pack C18 (3.9 x 150 mm, Waters) mantenida a 30 ° C. El caudal fue de 1.1 ml / min. La fase móvil fue como se describió anteriormente (Ventura et al., , ). El límite de detección del ensayo fue 0.1 pg.

Inmunotinización y Análisis de Imagen.

Los ratones FF y FR, ya sea Sham o NE-agotados, se expusieron individualmente a una jaula vacía, similar a la jaula doméstica pero sin comida ni agua, 1 h diariamente durante cuatro días consecutivos para reducir la activación de c-fos promovida por un entorno novedoso. En el día 5, se colocó un estímulo nuevo (MC u OBJ, consulte la sección "Estímulos" para obtener más detalles) en la jaula de prueba antes del ratón. Los ratones se dejaron con el estímulo para 40 min, para coincidir con la duración de las sesiones de entrenamiento en CPP y de la colección de dializado, luego se retiraron y se dejaron en sus jaulas para el siguiente 20 min antes de matar por decapitación. Este procedimiento se adoptó debido a los datos previos y preliminares que indican que en ratones se requieren 60 min para la acumulación inducida de proteínas c-fos (Conversi et al., ; Colelli et al. , ).

Luego de la remoción del polo frontal, que se usó para evaluar el agotamiento de NE, los cerebros se sumergieron en formalina tamponada neutra al 10 enfriada y se almacenaron durante la noche y luego se crioprotegieron en solución de sacarosa 30 a 4 ° C durante 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al. ; Colelli et al. , ). Las secciones coronales congeladas (40 μm de espesor) se cortaron a través del cerebro completo con un microtomo deslizante y luego se etiquetaron con inmunopelixidasa según el método descrito anteriormente (Conversi et al., ; Colelli et al. , ). Se usó anti-c-fos de conejo (1 / 20,000; Oncogene Sciences) como anticuerpo primario y se realizó una inmunodetección secundaria con un anticuerpo biotinilado (1: anti-conejo de cabra 1000, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, EE. UU.). El etiquetado de peroxidasa se obtuvo mediante el procedimiento estándar de avidina-biotina (Vectastain ABC elite kit, Vector Laboratories, 1 diluido: 500) y la reacción cromogénica se desarrolló incubando secciones con DAB reforzado con metal (Vector Laboratories). Los análisis inmunohistoquímicos de muestras de tejido obtenidas de ratones FF y FR se realizaron en diferentes lotes.

Las secciones se analizaron utilizando un microscopio Nikon Eclipse 80i equipado con una cámara CCD Nikon DS-5M como se describió anteriormente (Conversi et al., ; Colelli et al. , ). Las muestras se sometieron a análisis cuantitativo de imágenes utilizando el software de análisis de imágenes de dominio público IMAGEJ 1.38 g para Linux (Abramoff et al., ). La densidad de los núcleos inmunorreactivos se midió y expresó como el número de núcleos / 0.1 mm2.

Lugar acondicionado

Los experimentos de comportamiento se realizaron utilizando un aparato de acondicionamiento de lugares (Cabib et al., ; Ventura et al. , ). El aparato comprendía dos cámaras de plexiglás grises (15.6 × 15.6 × 20 cm) y un callejón central (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dos puertas correderas (4.6 × 20 cm) conectaron el callejón a las cámaras. En cada cámara, se utilizaron dos estímulos paralelos triangulares (5.6 × 5.6 × 20 cm) hechos de plexiglás negro y dispuestos en diferentes patrones (que cubren siempre la superficie de la cámara) como estímulos condicionados. El procedimiento de entrenamiento para el acondicionamiento del lugar se ha descrito anteriormente (Cabib et al., ; Ventura et al. , ). Brevemente, en el día 1 (prueba previa), los ratones estuvieron libres para explorar todo el aparato en busca de 20 min. Durante los siguientes días de 8 (fase de acondicionamiento), los ratones se confinaron diariamente por 40 min alternativamente en una de las dos cámaras. Para la mitad de los animales (de los grupos FR y FF), un patrón se emparejó de manera consistente con MC (1 g) y el otro con alimento estándar (dieta estándar de ratón 1 g); para la otra mitad, un patrón se emparejó constantemente con MC (1 g) y el otro con OBJ.

Estadística

Se usaron cuatro grupos de ratones para el experimento de microdiálisis: FF sham, n = 7; FF agotado, n = 5; FR simulacro, n = 6; FR agotado, n = 6. Los datos (salida DA: pg / 20 μl) se analizaron mediante ANOVA de dos vías con un factor interno (bloques de minutos después de la exposición a MC) y un factor independiente: tratamiento (agotamiento de 6-OHDA o agotamiento Sham). El efecto simple de la medida repetida (variación dependiente del tiempo de los niveles de DA) también se evaluó dentro de cada grupo.

Se usaron seis grupos de ratones para los experimentos de fos (n = 5 cada uno). Los datos (densidad de los núcleos inmunoteñidos de c-fos) se analizaron mediante ANOVA de dos vías con dos variables independientes: estímulo nuevo (MC u OBJ) y tratamiento (agotamiento de 6-OHDA o agotamiento Sham). Post hoc los análisis (corrección de Tukey) se realizaron cuando se reveló una interacción significativa entre los factores.

Se usaron cuatro grupos de ratones para los experimentos de CPP: grupo 1 de grupo FF y grupo 1 de ratones FR (n = 8 cada uno) fue entrenado para discriminar un compartimiento emparejado con MC y uno emparejado con comida estándar y otro grupo de FF (n = 8) y de FR (n = 7) los ratones fueron entrenados para discriminar un compartimiento emparejado con MC y uno emparejado con un objeto no comestible. Los datos de comportamiento (segundos pasados ​​en el compartimento) se analizaron mediante ANOVA de dos vías con un factor interno (compartimento) y un factor independiente (estado de alimentación: FF, FR). El efecto simple dentro del grupo del compartimento se evaluó dentro de cada grupo cuando se reveló una interacción significativa entre los factores.

Resultados

Efectos de la infusión de 6-OHDA en el mpFC sobre el contenido de catecolaminas tisulares

Los niveles de tejido de DA y NE en Sham y ratones agotados en NE de los diferentes experimentos se presentan en la Tabla Table1.1. En todos los casos, la infusión local de 6-OHDA bajo protección GBR redujo significativamente la NE, pero no afectó los niveles de DA de mpFC. Los niveles de NE y DA en la Concha NAc también se evaluaron en grupos separados de ratones (Sin Manejar) para probar la difusión de la neurotoxina en esta área del cerebro. Los resultados indican que no hay efectos del agotamiento de mpFC NE en DA o NE en el Shell NAc.

Tabla 1  

Niveles de tejido de norepinefrina (NE) y dopamina (DA) en ratones tratados con Sham y 6OHDA.

Experimento 1: Salida de DA en el armazón NAc de ratones expuestos a MC por primera vez

Los efectos de 40 min de experiencia con MC en el flujo de salida de DA en el Shell NAc se informan en la Figura Figura1.1. El análisis estadístico de los datos recopilados en ratones FF no reveló ningún efecto principal o interacción significativa entre los factores; de hecho, ni la exposición a MC ni el agotamiento de NE de mpFC influyeron en el flujo de salida de DA en la Concha NAc (Figura (Figura 1,1, izquierda). En cambio, se reveló una interacción significativa entre los factores para los datos recopilados en ratones FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), debido a un aumento progresivo del flujo de salida de DA en comparación con la línea de base (0) en los animales operados de forma simulada que fue abolida por el agotamiento de mpFC NE (Figura (Figura 1,1, derecho).

Figura 1 y XNUMX  

Efectos del agotamiento de la norepinefrina (NE) de la corteza pre frontal frontal (mpFC) en la salida de dopamina (DA) (media pg / 20 μl ± SEM) en la cáscara del núcleo accumbens (cáscara de NAc) de Free alimentado (FF) y restringido a FR) ratones. *Significativamente ...

Experimento 2: Inmunotinción de C-fos en ratones expuestos a MC o a un objeto no comestible por primera vez

Los efectos de la exposición mínima de 40 a MC o a OBJ en la expresión de c-fos se muestran en la Figura Figura2.2. Las imágenes representativas de la expresión de NAc c-fos en los diferentes grupos experimentales se muestran en la Figura Figura3.3. Cabe señalar que, debido al gran número de muestras de tejido utilizadas en estos experimentos, las muestras recolectadas en ratones FF y FR se procesaron en diferentes lotes, por lo tanto, la comparación directa entre los resultados obtenidos en estos dos grupos no es significativa.

Figura 2 y XNUMX  

Expresión de C-fos (densidad media ± SEM) inducida por la primera exploración de una pequeña pieza de plástico (OBJ) o una pieza de chocolate con leche (MC) en diferentes condiciones experimentales. #Efecto principal del estímulo novedoso (OBJ vs. MC; vea el texto para más detalles). ...
Figura 3 y XNUMX  

Imágenes representativas de muestras inmunocontenidas de NAc Core y Shell de ratones alimentados libremente (FF, arriba) y restringidos a alimentos (FR, abajo). (A) Los ratones con escasez simulada expuestos a MC, (B) ratones de farsa expuestos a OBJ, (C) NE-agotado expuesto a MC, (D) NE-agotado ...

Los análisis estadísticos realizados en los datos recopilados en ratones FF revelaron un efecto principal significativo del factor estímulo (MC frente a OBJ) en la amígdala central (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), debido a una mayor expresión de c-fos en ratones expuestos a CM independientemente del tratamiento (Figura (Figura 2,2, abajo a la izquierda), y en el estriado dorsomedial (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) debido a una mayor expresión de c-fos en ratones expuestos a OBJ independientemente del tratamiento (Figura (Figura 2,2, arriba a la izquierda). Los análisis estadísticos de los datos recopilados en ratones FF no revelaron ningún efecto del agotamiento de la NE ni una interacción significativa entre los factores estímulo y tratamiento, lo que indica que el agotamiento de la mpFC NE fue totalmente ineficaz en los ratones FF.

En cuanto a los datos recogidos en ratones FR (Figura (Figura 2,2, derecha) los análisis estadísticos revelaron interacciones significativas entre los factores estímulo (OBJ vs. MC) y el tratamiento (Sham vs. NE-depleted) en el DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc Core (F(1,24) = 12.28; p <0.005) y NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). En ratones operados de forma simulada, MC promovió un mayor aumento de núcleos inmunoteñidos con c-fos que OBJ en NAc Core y Shell (Figura (Figura 2,2, derecho). Este efecto no se observó en el animal con reducción de NE debido a una disminución de la expresión de c-fos inducida por MC en la Concha de NAc y un aumento de la expresión de c-fos inducida por OBJ en el núcleo de NAc. En el DMS de ratones FR operados de forma simulada, OBJ no pudo promover una expresión de c-fos mayor que la promovida por MC (Figura (Figura 2,2, parte superior derecha). La reducción de la NE cortical frontal aumentó significativamente la expresión de c-fos promovida por OBJ en el DMS, recuperando así el patrón de activación de c-fos observado en ratones FF.

En los análisis estadísticos de ratones con CeA de FR solo se reveló un efecto principal del factor estímulo (MC frente a OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) debido a una mayor expresión de c-fos en ratones expuestos a CM independientemente del tratamiento (Figura (Figura 2,2, abajo a la derecha).

Experimento 3: Preferencia condicionada para contexto emparejado de MC

En figura Figura44 Se informan datos de los experimentos de CPP. Los ratones FR o FF mostraron una preferencia significativa por el compartimiento emparejado con MC cuando el otro se emparejó con el alimento chow habitual (efecto principal del emparejamiento independientemente de la condición de alimentación) F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figura Figura 4A) .4A). En cambio, cuando el otro compartimiento se emparejó con OBJ (Figura (Figura 4B), 4B), solo los ratones FR mostraron una preferencia significativa por el par MC (interacción significativa entre el emparejamiento y la condición de alimentación: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Figura 4 y XNUMX  

Efectos de la alimentación restringida (FR) en la preferencia condicionada (segundos pasados ​​en el compartimiento ± SEM) para un contexto combinado con chocolate con leche (MC) en diferentes condiciones experimentales. (A) Preferencia por el compartimiento emparejado MC vs. el compartimiento ...

Discusión

Los principales hallazgos del presente estudio son: (1) solo los ratones FR tratados con tratamiento simulado mostraron un aumento en el flujo de salida de DA en NAc Shell durante la primera experiencia con MC; (2) solo los ratones FR tratados con tratamiento simulado mostraron una expresión de c-fos inducida por MC en la Concha NAc mayor que la provocada por un nuevo objeto no comestible; (3) en el DMS de ratones FF y en ratones FR mplificados con NE NE, un nuevo objeto no comestible promovió una expresión de c-fos mayor que la promovida por el alimento sabroso; y (4) aunque los ratones FF y FR desarrollaron una preferencia condicionada por el contexto de MC emparejado cuando el otro estaba asociado con la comida habitual, solo los ratones FR desarrollaron la preferencia por el compartimiento emparejado con la comida sabrosa cuando el otro estaba asociado con la novedad del objeto.

Alimentos restringidos pero no ad libitum Los ratones alimentados muestran un flujo de salida de DA mejorado en la carcasa de NAc cuando experimentan el chocolate con leche por primera vez y esta respuesta se evita por el agotamiento del NE cortical frontal

Un primer conjunto de experimentos demostró que la experiencia inicial con MC promueve un aumento del flujo de salida de DA en la Concha NAc de FR pero no en ratones FF. Cabe señalar la discrepancia entre los resultados actuales y anteriores obtenidos en ratas (Bassareo y Di Chiara, ), que puede explicarse fácilmente por la diferencia de especies, así como por las diferencias en el tipo de chocolate con leche utilizado (chocolate blanco en el estudio anterior: ver Ventura et al., para más detalles).

Nuestros datos también demuestran que la respuesta de mesoaccumbens DA a la nueva comida sabrosa de ratones FR requiere una transmisión noradrenérgica cortical frontal intacta porque fue eliminada por un agotamiento selectivo de la NE cortical frontal. El agotamiento noradrenérgico no influyó en el flujo de salida de DA en los ratones NAc de FF, aunque se ha demostrado que previene el aumento moderado de la salida de mpFC NE provocada por la MC en estos ratones (Ventura et al., ). Este hallazgo ofrece un fuerte apoyo a la opinión de que el flujo de salida de DA en NAc Shell solo está controlado por grandes concentraciones de NE en mpFC.

No hubo efecto del agotamiento de la mpFC NE en la cantidad de chocolate consumido, aunque los ratones FR consumieron significativamente más ratones MC que FF (consulte la sección "Materiales y métodos"), estos datos están en línea con los obtenidos en ratones expuestos al alimento aceptable para un tiempo mucho más largo (Ventura et al., ) y con la observación general de que el comportamiento de alimentación no requiere una transmisión de mesoaccumbens DA mejorada (Nicola, ; Boekhoudt y otros, ).

Una primera experiencia de MC promueve un patrón diferente de expresión de c-fos en el estriado de ad libitum Los ratones alimentados y restringidos por alimentos y el agotamiento de NE cortical frontal solo influyen en la expresión de c-fos provocada por estímulos de incentivo en ratones restringidos de alimentos

Un segundo conjunto de experimentos evaluó si una primera experiencia con MC involucra diferentes circuitos cerebrales dependiendo del estado de alimentación del organismo. Para este objetivo, evaluamos el patrón de activación de c-fos cerebral provocado por la comida sabrosa porque cada vez más pruebas respaldan el uso de esta estrategia de mapeo cerebral en roedores (Knapska et al., ; Ago et al. ; Jiménez-Sánchez et al., ). Para controlar el efecto de la novedad del estímulo, se sabe que activa la expresión de c-fos en el cerebro (Jenkins et al., ; Struthers et al. ; Knapska y otros, ; Rinaldi et al. ), utilizamos la exposición a un nuevo objeto no comestible (OBJ).

Los resultados obtenidos ofrecen un fuerte apoyo a la hipótesis probada. Por lo tanto, solo en ratones FR la expresión de NAc c-fos promovida por MC era mayor que la promovida por OBJ; además en estos ratones, pero no en ad libitum alimentados con ratones, la reducción de NE de mpFC redujo de forma selectiva la expresión de c-fos provocada por MC en la carcasa de NAc, lo que indica el requisito de la transmisión de NE de mpFC intacta. Estos hallazgos son paralelos a los resultados obtenidos con la microdiálisis y apoyan una relación causal entre los dos debido a la fuerte evidencia de un papel importante de la estimulación de los receptores de DA en la expresión del c-fos del estriado (Badiani et al., ; Barrot et al. ; Carr et al. ; Bertran-González et al., ; Colelli et al. ; Ago et al. ). Por el contrario, se observó un aumento mayor de la expresión de c-fos en ratones expuestos a OBJ frente a MC en el DMS de ratones carentes de Sham. Una fuerte activación provocada por el nuevo objeto no comestible en el DMS es coherente con los hallazgos previos en ratones y ratas (Struthers et al., ; Rinaldi et al. ) y con el papel principal del funcionamiento de DMS para la exploración de objetos nuevos (Durieux et al., ). La alimentación restringida redujo la expresión de c-fos inducida por OBJ en el DMS y el agotamiento de NE de mpFC anuló el efecto de la restricción de alimentos, lo que sugiere un control inhibitorio de la NE cortical frontal sobre la inducción de la expresión de c-fos en el DMS de ratones FR. Además, aunque la primera experiencia de MC provocó una expresión de c-fos mayor que la de OBJ en los ratones con núcleo de NAc de NAc, el agotamiento de mpFC-NE eliminó esta diferencia al aumentar la expresión de c-fos en ratones expuestos a OBJ en lugar de reducir la expresión de c-fos en ratones expuestos a MC. En conjunto, estos hallazgos apoyan la hipótesis de que en los ratones FR la transmisión NE cortical frontal incrementada aumenta la expresión de c-fos promovida por la exploración de MC en la Concha NAc e inhibe la expresión de c-fos inducida por la exploración de un nuevo objeto no comestible tanto en el DMS como en el NAc Core.

Por otro lado, tanto los ratones FF como los FR mostraron un mayor aumento de la expresión de c-fos en la CeA cuando se exponen a MC que cuando se exponen a OBJ, y en ambos grupos la respuesta aún era evidente después del agotamiento de NE de mpFC. El último hallazgo está en línea con la opinión de que la inducción de la expresión de c-fos en el CeA por los sabores sabrosos novedosos está mediada por la información aferente gustativa de los núcleos parabriales de los pons (Koh et al., ; Knapska y otros, ). Aunque se ha propuesto la activación de CeA por nuevos gustos para mediar la neofobia alimentaria: una respuesta aversiva, esta interpretación ha sido cuestionada por los resultados de los estudios de lesiones (Reilly y Bornovalova, ) y por la observación de que la estimulación de los receptores de opioides de CeA μ aumenta la prominencia de incentivo de diferentes estímulos, incluidos los alimentos sabrosos (Mahler y Berridge, ). Además, existe evidencia consistente de un papel de la CeA en el condicionamiento del apetito pavloviano y, en particular, en el acondicionamiento en el lugar (Knapska et al., ; Rezayof et al. ). Por lo tanto, la activación de CeA podría contribuir a la CPP inducida por MC independiente de mpFC NE en ratones FF (Ventura et al., ).

Solo los ratones FR desarrollan una preferencia condicionada para un contexto combinado con un nuevo alimento aceptable cuando el otro está asociado con un objeto no comestible novedoso

En ratones FF no hubo diferencia en la expresión de NAc c-fos provocada por MC u OBJ. La interpretación más conservadora de este hallazgo es que los dos estímulos fueron igualmente destacados posiblemente debido a su novedad. De hecho, los objetos nuevos son un fuerte incentivo para los roedores (Reichel y Bevins, ). Esta interpretación también podría explicar por qué tanto los ratones FF como los FR desarrollan una preferencia condicionada por un contexto emparejado con MC cuando el otro está asociado con la práctica habitual de laboratorio, aunque solo en los ratones FR este acondicionamiento se evita mediante el agotamiento de la mpFC NE (Ventura et al., ). En otras palabras, la prominencia motivacional de la CM podría depender de la novedad en ratones FF pero no en ratones FR. Para probar esta hipótesis, entrenamos ratones FF y FR en un aparato que contrastaba un compartimento asociado con el nuevo alimento palatable con uno asociado con nuevos objetos. Razonamos que si la novedad motiva la preferencia condicionada por el contexto pareado de MC en ratones FF, no debería observarse ninguna preferencia cuando se asocia un estímulo nuevo diferente con el otro compartimento.

Los resultados obtenidos apoyaron fuertemente esta hipótesis. De hecho, los ratones FF no desarrollaron una preferencia condicionada por el compartimento asociado con MC cuando el otro estaba asociado con la novedad del objeto, aunque, como se informó anteriormente (Ventura et al., ), mostraron preferencia condicionada por el compartimiento emparejado MC cuando el otro estaba asociado con un sabor bien conocido. Por el contrario, los ratones FR prefirieron el compartimento asociado con MC en ambos entornos experimentales, lo que apoya la conclusión de que la prominencia de incentivo de los estímulos asociados con MC y MC para estos ratones no está relacionada con la novedad. Esta conclusión apoya el papel de CeA en la CPP inducida por MC en FF pero no en ratones FR. Por lo tanto, los hallazgos conductuales y de c-fos de los experimentos actuales convergen para indicar que diferentes circuitos cerebrales procesan la prominencia motivacional de los nuevos alimentos sabrosos en las dos condiciones de alimentación.

Finalmente, la observación de que OBJ compite con MC por el acondicionamiento del lugar en ratones FF pero no en ratones FR indica que la prominencia de motivación del nuevo alimento palatable es mayor en este último grupo. De hecho, un estudio previo informó que los objetos nuevos compiten con las bajas dosis de cocaína, pero no con las altas, para el acondicionamiento del lugar (Reichel y Bevins, ). Además, debido a que la primera experiencia de MC provoca un aumento en la NE cortical frontal más grande en FR que en ratones FF (Ventura et al., ) estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la extensión de la liberación de NE cortical frontal provocada por un estímulo de incentivo depende de la fuerza de su prominencia de motivación (Puglisi-Allegra y Ventura, ).

Conclusión general e implicaciones

Los hallazgos del presente estudio respaldan la conclusión general de que un circuito cerebral específico que involucra a NAc Shell a través de niveles altos de NE en mpFC está involucrado con drogas adictivas, estrés y alimentos sabrosos en ratones con restricción alimenticia. Por lo tanto, como se discutió, solo el bloqueo de los receptores alpha1, sensibles a concentraciones de NE corticales frontales altas pero no moderadas (Ramos y Arnsten, ), previene el estrés- (Nicniocaill y Gratton, ) y la liberación de mesoaccumbens DA inducida por anfetamina (Darracq et al. ). Aparentemente, solo en ratones FR, caracterizados por una respuesta de mpFC NE MC significativamente mayor que los ratones FF (Ventura et al., ), los alimentos sabrosos mejoran la liberación de DA y la expresión de c-fos en NAc Shell, y este efecto se evita mediante el agotamiento selectivo de NE de mpFC.

El hallazgo de que en ratones FR un alimento novedoso y apetitoso se involucra en un circuito cerebral involucrado con drogas adictivas y el estrés no es sorprendente. De hecho, los ratones y ratas con restricción alimentaria muestran fenotipos neurales y de comportamiento similares a la adicción en el laboratorio (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) y los datos en humanos indican que la alimentación restringida se asocia a pérdida de control, atracones y aumento de peso contraproducente, mientras que una dieta severa es un factor de riesgo para la patología compulsiva y el abuso de sustancias (Carr, ). Por lo tanto, los hallazgos del presente estudio apoyan la hipótesis de que una alta concentración cortical frontal de NE puede ser responsable de la motivación disfuncional a través de la participación de un circuito cerebral específico.

El procesamiento disfuncional de estímulos salientes motivacionales se ha propuesto como fenotipo trans-diagnóstico de trastornos muy diferentes (Robinson y Berridge, ; Sinha y Jastreboff, ; Winton-Brown y otros, ; Nusslock y aleación, ), incluida la esquizofrenia (Kapur et al., ; Velligan et al. ; Reckless et al. ). La participación de la transmisión de NE en la psicopatología se conoce desde hace mucho tiempo y ha apoyado el desarrollo de tratamientos farmacológicos dirigidos a los receptores adrenérgicos (Ramos y Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al. ). El objetivo principal de estas intervenciones es el funcionamiento cognitivo (Arnsten, ), aunque también hay evidencia de que la manipulación de la NE puede afectar los síntomas positivos asociados con la esquizofrenia (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al. ). A estos objetivos, los hallazgos actuales agregan una motivación disfuncional al apoyar la participación de la transmisión de NE cortical frontal alta en este fenotipo trans-diagnóstico (Robinson y Berridge, ; Kapur et al. ; Sinha y Jastreboff, ; Winton-Brown y otros, ; Nusslock y aleación, ).

Contribuciones de autor

SC, ECL y SP-A planificaron los experimentos y procesaron los datos; SC, ECL, SP-A y RV trabajaron en el manuscrito; ECL y RV realizaron experimentos; SC escribió el manuscrito.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses. El revisor LP y el editor de manejo declararon su afiliación compartida.

Notas a pie de página

 

Fondos. Esta investigación fue financiada por los Proyectos de Investigación de la Universidad Sapienza de Roma. ATENEO AA 2016.

 

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