Obesidad y adicción: solapamientos neurobiológicos. (2012) Nora Volkow

• Adiccion;
• dopamina;
• obesidad;
• la corteza prefrontal

Resumen

La adicción a las drogas y la obesidad parecen compartir varias propiedades. Ambos pueden definirse como trastornos en los que la importancia de un tipo específico de recompensa (comida o droga) se vuelve exagerada en relación con las recompensas de otros y a costa de ellas. Tanto las drogas como los alimentos tienen poderosos efectos reforzantes, que están mediados en parte por aumentos abruptos de dopamina en los centros de recompensa del cerebro. Los aumentos abruptos de dopamina, en individuos vulnerables, pueden anular los mecanismos de control homeostático del cerebro. Estos paralelos han generado interés en comprender las vulnerabilidades compartidas entre la adicción y la obesidad.

Como era de esperar, también engendraron un acalorado debate. Específicamente, los estudios de imágenes cerebrales están comenzando a descubrir características comunes entre estas dos condiciones y delinean algunos de los circuitos cerebrales superpuestos cuyas disfunciones pueden subyacer a los déficits observados.

Los resultados combinados sugieren que tanto los individuos obesos como los adictos a las drogas sufren trastornos en las vías dopaminérgicas que regulan los sistemas neuronales asociados no solo con la sensibilidad de recompensa y la motivación de incentivo, sino también con el condicionamiento, el autocontrol, la reactividad al estrés y la conciencia interoceptiva.

Paralelamente, los estudios también están delineando diferencias entre ellos que se centran en el papel clave que desempeñan las señales periféricas relacionadas con el control homeostático en la ingesta de alimentos. Aquí, nos centramos en los sustratos neurobiológicos compartidos de la obesidad y la adicción.

Antecedentes

Las drogas de abuso aprovechan los mecanismos neuronales que modulan la motivación para consumir alimentos, por lo tanto, no es sorprendente que haya una superposición en los mecanismos neuronales implicados en la pérdida de control y el consumo excesivo de alimentos observados en la obesidad y en la ingesta compulsiva. De drogas vistas en la adicción.

Central a estas dos patologías es la interrupción de las vías de dopamina cerebral (DA), que modulan las respuestas de comportamiento al estímulo ambientalyo. Las neuronas de la dopamina residen en los núcleos del cerebro medio (área tegmental ventral o VTA, y sustancia negra compacta o SN) que se proyectan al estriado (núcleo accumbens o NAc y el estriado dorsal), la región límbica (amígdala e hipocampo) y las regiones corticales (corteza prefrontal) (giro temporal, polo temporal) y modular la motivación y la sostenibilidad del esfuerzo necesario para lograr los comportamientos necesarios para la supervivencia. TPara lograr sus funciones, las neuronas DA reciben proyecciones de las regiones cerebrales involucradas con respuestas autonómicas (es decir, hipotálamo, tronco cerebral), memoria (hipocampo), reactividad emocional (amígdala), excitación (tálamo) y control cognitivo (corteza prefrontal y cingulado) a través de una amplia Conjunto de neurotransmisores y péptidos..

Por lo tanto, no es sorprendente que los neurotransmisores implicados en los comportamientos de búsqueda de fármacos también estén implicados en la ingesta de alimentos y, a la inversa, los péptidos que regulan la ingesta de alimentos también influyen en los efectos de refuerzo de los fármacos. (Mesas 1 y 2). Sin embargo, en marcado contraste con los fármacos cuyas acciones se desencadenan por sus efectos farmacológicos directos en la vía de la DA de recompensa cerebral (NAc y pálido ventral), la regulación de los comportamientos alimentarios y, por tanto, las respuestas a los alimentos, están moduladas por múltiples mecanismos periféricos y centrales que Transmitir información directa o indirectamente a la vía de recompensa DA del cerebro con un papel prominente particular del hipotálamo (Fig. 1).

Las señales periféricas incluyen péptidos y hormonas (por ejemplo, leptina, insulina, colecistoquinina o CCK, factor de necrosis tumoral-α) pero también nutrientes (por ejemplo, azúcares y lípidos) que se transportan vía aferentes del nervio vago al núcleo del tracto solitario y directamente a través de receptores ubicados en el hipotálamo y otras regiones del cerebro autónomas y límbicas. Estas múltiples vías de señalización aseguran que los alimentos se consuman cuando se necesitan, incluso si falla alguno de estos mecanismos redundantes. Sin embargo, con el acceso repetido a alimentos altamente sabrosos, algunos individuos (tanto humanos como animales de laboratorio) pueden eventualmente anular los procesos inhibitorios que indican la saciedad y comienzan a consumir compulsivamente grandes cantidades de alimentos a pesar de la sobrecarga nutricional e incluso la repulsión de este comportamiento en el país. caso de los humanos. Esta pérdida de control y el patrón compulsivo de la ingesta de alimentos recuerda a los patrones de ingesta de drogas observados en la adicción y ha llevado a la descripción de la obesidad como una forma de "adicción a la comida" [ 1 ].

El circuito de recompensa DA del cerebro, que modula las respuestas al entorno, aumenta la probabilidad de que los comportamientos que lo activan (consumo de alimentos o consumo de drogas) se repitan cuando se encuentran con el mismo reforzador (alimento o medicamento específico). La interrupción del circuito de recompensa de DA se ha implicado en la pérdida de control observada tanto en la adicción como en la obesidad [2], aunque los mecanismos fisiológicos que alteran la función de los circuitos estriatales DA, incluidos los implicados en la recompensa (estriado ventral) y en la formación de hábitos (estriado dorsal), presentan claras divergencias [ 3 ]. Además, el autocontrol y la ingesta compulsiva (ya sea de alimentos o drogas) se produce en un continuo dimensional, fuertemente influenciado por el contexto, que puede ir desde el control total hasta el control absoluto. El hecho de que el mismo individuo pueda ejercer un mejor control en algunas circunstancias que en otras indica que estos son procesos dinámicos y flexibles en el cerebro. Cuando estos patrones (pérdida de control e ingesta compulsiva) se vuelven rígidos y dictan el comportamiento y las elecciones del individuo, a pesar de sus consecuencias adversas, puede invocarse un estado patológico similar al concepto de adicción. Sin embargo, al igual que la mayoría de las personas que consumen drogas no son adictas, la mayoría de las personas que comen conservan el control sobre su ingesta de alimentos en algunos casos, pero no en otros.

Sin embargo, el debate sobre si la obesidad refleja la "adicción a la comida" no considera la naturaleza dimensional de estos dos trastornos.

También se han hecho propuestas para modelar la adicción a las drogas como una enfermedad infecciosa. [4, 5], que son útiles para analizar sus componentes sociales, epidemiológicos y económicos. [4, 6] pero conduce a la noción de que las drogas son como agentes infecciosos y que la adicción se puede resolver erradicando las drogas. Un corolario es la creencia de que deshacerse de los alimentos sabrosos resolvería la "adicción a los alimentos". Pero este marco conceptual centrado en el agente se opone a nuestra comprensión actual de las drogas (y otros patrones de comportamiento, incluida la alimentación desordenada) como parte de una vasta y heterogénea familia de "factores desencadenantes", con la capacidad de exponerse, bajo lo adecuado ( circunstancias ambientales, una vulnerabilidad (biológica) subyacente.

Finalmente, este debate se ve obstaculizado aún más por la misma palabra "adicción", que evoca el estigma vinculado a un defecto de carácter, lo que dificulta superar sus connotaciones negativas. Aquí, proponemos una posición que reconoce el hecho de que estas dos enfermedades comparten procesos neurobiológicos que, cuando se interrumpen, pueden resultar en consumo compulsivo y pérdida de control en un continuo dimensional, mientras que también involucran procesos neurobiológicos únicos (Fig. 2). Presentamos evidencia clave, a diversos niveles fenomenológicos, de sustratos neurobiológicos compartidos.  

El abrumador impulso de buscar y consumir una droga es uno de los distintivos de la adicción. La investigación multidisciplinaria ha vinculado un deseo tan poderoso a las adaptaciones en los circuitos cerebrales a cargo de anticipar y evaluar la recompensa y el aprendizaje de asociaciones condicionadas que impulsan hábitos y conductas automáticas. [ 7 ]. Paralelamente, existen alteraciones en los circuitos relacionados con el autocontrol y la toma de decisiones, la interocepción y la regulación del estado de ánimo y el estrés. [ 8 ]. Este modelo funcional de adicción también se puede utilizar para entender por qué algo A las personas obesas les resulta muy difícil regular adecuadamente su ingesta calórica y mantener la homeostasis energética. Es importante mencionar que utilizamos la "obesidad" por simplicidad, ya que este análisis dimensional también abarca a personas no obesas que sufren otros trastornos de la alimentación (p. Ej., Trastorno por atracón [BED] y anorexia nerviosa) [9, 10], que también es probable que impliquen desequilibrios en los circuitos de recompensa y autocontrol.

La evolución de los comportamientos alimentarios se debió a la necesidad de alcanzar la homeostasis energética necesaria para la supervivencia y se configuró mediante mecanismos reguladores complejos que involucran estructuras centrales (p. Ej., Hipotálamo) y periféricas (p. Ej., Estómago, tracto gastrointestinal, tejido adiposo). La mayoría de las diferencias entre las patofisiologías de adicción y obesidad surgen de disfunciones en este nivel de regulación, a saber, la homeostasis energética. Pero los comportamientos de alimentación también están influenciados por otra capa de regulación que involucra el procesamiento de recompensas a través de la señalización de DA y su capacidad para condicionar los estímulos asociados con los alimentos que luego activarán el deseo de los alimentos asociados. La investigación está descubriendo un alto nivel de comunicación entre estos dos procesos reguladores, de manera que la línea entre la homeostática y el control hedónico de los comportamientos de alimentación se está volviendo cada vez más borrosa. (Mesas 1 y 2). Un buen ejemplo es la nueva evidencia genética, farmacológica y de neuroimagen que muestra influencias directas de ciertas hormonas peptídicas (p. Ej., Péptido YY [PYY], ghrelina y leptina) en las regiones moduladas con DA, incluidas aquellas involucradas en la recompensa (VTA, NAc y pálido ventral), autocontrol (cortezas prefrontales), interocepción (cingulada, ínsula), emociones (amígdala), hábitos y rutinas (estriado dorsal) y memoria de aprendizaje (hipocampo) [ 11 ].

Dopamina en el centro de las redes cerebrales que median la reactividad a los estímulos ambientales

Prácticamente todos los sistemas complejos se basan en una red altamente organizada que media compensaciones efectivas entre la eficiencia, la solidez y la capacidad de evolución. Se ha observado que el estudio de las fragilidades predecibles de tales redes ofrece algunas de las mejores vías para comprender la patogenia de la enfermedad. [ 12 ]. En la mayoría de los casos, estas redes se organizan en una arquitectura en capas que a menudo se denomina "corbata de lazo" [ 12 ], por lo que un embudo de reducción de muchas entradas potenciales converge en un número relativamente pequeño de procesos antes de desplegarse nuevamente en una diversidad de salidas. Las conductas alimentarias presentan un gran ejemplo de esta arquitectura en la que el hipotálamo sirve al 'nudo' de la pajarita metabólica (Fig. 3a) y las vías de DA sirven al 'nudo' de reactividad a estímulos externos sobresalientes (incluidos medicamentos y alimentos) y señales internas (incluida la señalización hipotalámica y hormonas como la leptina y la insulina; Fig. 3segundo). En la medida en que las neuronas DA del cerebro medio (tanto VTA como SN) organizan las respuestas de comportamiento apropiadas a una gran variedad de estímulos externos e internos, representan un "nudo" crítico cuyas fragilidades están destinadas a sustentar las respuestas disfuncionales a una amplia gama de entradas, incluidas las drogas y recompensa de comida

El papel de la dopamina en la recompensa aguda a las drogas y los alimentos.

Las drogas de abuso actúan sobre la recompensa y los circuitos auxiliares a través de diferentes mecanismos; sin embargo, todos conducen a aumentos bruscos de DA en el NAc. Curiosamente, la evidencia ha estado acumulando que las respuestas dopaminérgicas comparables están vinculadas con la recompensa de los alimentos y que es probable que estos mecanismos desempeñen un papel en el consumo excesivo de alimentos y la obesidad. Es bien sabido que ciertos alimentos, particularmente aquellos ricos en azúcares y grasas, son potencialmente gratificantes [ 13 ] and puede desencadenar comportamientos adictivos en animales de laboratorio [14, 15]. Sin embargo, la respuesta a los alimentos en los seres humanos es mucho más compleja y está influenciada no solo por su palatabilidad sino también por su disponibilidad.ty (los patrones de restricción más comer en exceso, denominados topografía alimentaria) [ 16 ]), su atractivo visual, economía e incentivos (es decir, ofertas de "súper tamaño", combinaciones de refrescos), rutinas sociales para comer, refuerzo alternativo y anuncios. [ 17 ].

Los alimentos ricos en calorías pueden promover la ingesta excesiva (es decir, comer que no está unido a las necesidades energéticas) y desencadenar asociaciones aprendidas entre el estímulo y la recompensa (condicionamiento). IEn términos evolutivos, esta propiedad de los alimentos sabrosos solía ser ventajosa en entornos donde las fuentes de alimentos eran escasas y / o poco confiables porque aseguraba que los alimentos se consumieran cuando estaban disponibles, lo que permitía que la energía se almacenara en el cuerpo (como grasa) para uso futuro. Sin embargo, en sociedades como la nuestra, donde la comida es abundante y ubicua, esta adaptación se ha convertido en una responsabilidad peligrosa.

Varios neurotransmisores, incluidos DA, cannabinoides, opioides, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y serotonina, así como hormonas y neuropéptidos involucrados en la regulación homeostática de la ingesta de alimentos, como insulina, orexina, leptina, grelina, PYY, péptido similar al glucagón -1 (GLP-1) han sido implicados en los efectos gratificantes de los alimentos y los medicamentos (Tablas 1 y 2) [18 21-]. De estos, el DA ha sido el más investigado y es el mejor caracterizado. Los experimentos en roedores han demostrado que, al exponerse por primera vez a una recompensa de alimentos, la activación de las neuronas DA en el VTA aumenta con el consiguiente aumento de la liberación de DA en NAc [ 22 ]. TAquí también hay una amplia evidencia de que las señales periféricas que modulan la ingesta de alimentos ejercen sus acciones en parte por la señalización hipotalámica al VTA, pero también por sus efectos directos en el VTA DA meso-accumbens y vías meso-límbicas. Los péptidos / hormonas orexigénicos aumentan la actividad de las células VTA DA y aumentan la liberación de DA en NAc (objetivo principal de las neuronas VTA DA) cuando se exponen a estímulos alimentarios, mientras que los anorexigénicos inhiben la activación de DA y disminuyen la liberación de DA [ 23 ]. Además, las neuronas en el VTA y / o NAc expresan GLP-1 [24, 25]grelina [26, 27]leptina [28, 29]insulina [ 30 ]orexin [ 31 ] y receptores de melanocortina [ 32 ]. Por lo tanto, no es sorprendente que un número creciente de estudios estén informando que estas hormonas / péptidos pueden modular los efectos gratificantes de las drogas de abuso (Tabla 1), que también es consistente con los hallazgos de respuestas atenuadas a las recompensas de medicamentos en modelos animales de obesidad [33, 34]. En seres humanos, ha habido informes de una relación inversa entre el índice de masa corporal (IMC) y el consumo reciente de drogas ilícitas [ 35 ] y de una asociación entre la obesidad y un menor riesgo de trastornos por uso de sustancias [ 36 ]. De hecho, los individuos obesos muestran menores tasas de nicotina [ 37 ] y el abuso de la marihuana [ 38 ] que los individuos no obesos. Además, las intervenciones yuxtapuestas que disminuyen el IMC y los niveles plasmáticos de insulina y leptina aumentan la sensibilidad a los fármacos psicoestimulantes. [ 39 ]. Esto es consistente con el preclínico [ 40 ] y clinica [ 41 ] estudios que muestran asociaciones dinámicas entre los cambios en las hormonas neuroendocrinas (p. ej., insulina, leptina, grelina) desencadenados por la restricción de alimentos y la señalización de la DA cerebral y los informes recientes de una relación entre la personalidad adictiva y las conductas alimentarias inadaptadas después de la cirugía bariátrica [42, 43]. En conjunto, estos resultados sugieren fuertemente la posibilidad de que los alimentos y las drogas puedan estar compitiendo por mecanismos de recompensa superpuestos.

Los estudios de imágenes cerebrales están comenzando a proporcionar pistas importantes sobre tales circuitos funcionales superpuestos. Por ejemplo, en sujetos humanos sanos y de peso normal, la ingestión de alimentos sabrosos libera DA en el estriado en proporción a las clasificaciones de agrado de las comidas. [ 44 ], mientras que los estímulos alimentarios activan las regiones del cerebro que forman parte del circuito de recompensa del cerebro [ 45 ]. También se ha informado más recientemente, que los voluntarios humanos sanos muestran una activación estriatal robusta al recibir un batido de leche, y que el consumo frecuente de helado embota las respuestas estriatales [ 46 ]. Otros estudios de imagen también han demostrado que, en consonancia con los hallazgos en animales de laboratorio, los péptidos anorexigénicos (por ejemplo, insulina, leptina, PYY) disminuyen la sensibilidad del sistema de recompensa cerebral a la recompensa de alimentos, mientras que los orexigénicos (por ejemplo, grelina) lo aumentan (ver revisión [ 47 ]).

Sin embargo, Como es el caso de las drogas y la adicción, los aumentos inducidos por los alimentos en DA estriatal por sí solos no pueden explicar la diferencia entre la ingesta normal de alimentos y el consumo compulsivo excesivo de alimentos, ya que estas respuestas están presentes en individuos sanos que no comen en exceso.. Por lo tanto, es probable que las adaptaciones posteriores estén involucradas en la pérdida de control sobre la ingesta de alimentos, tal como es el caso de la ingesta de medicamentos.

La transición al consumo compulsivo.

El papel de la dopamina en el refuerzo es más complejo que simplemente codificar el placer hedónico. Específicamente, los estímulos que causan aumentos rápidos y grandes de DA inducen respuestas condicionadas y provocan motivación de incentivo para obtenerlas. [ 48 ]. Esto es importante porque, gracias al condicionamiento, los estímulos neutros que están vinculados con el reforzador (ya sea un reforzador natural o con un fármaco) adquieren la capacidad de aumentar la DA en el estriado (incluida la NAc) antes de la recompensa. generando así una fuerte motivación para realizar y mantener los comportamientos necesarios para buscar la droga o la comida [ 48 ]. Así, una vez que ha ocurrido el condicionamiento, las señales de DA actúan como un predictor de recompensa [ 49 ], incentivando al animal a realizar el comportamiento que resultará en el consumo de la recompensa esperada (droga o alimento). De los estudios preclínicos, también hay evidencia de un cambio gradual en los aumentos de DA de NAc al estriado dorsal, que se produce tanto para los alimentos como para los fármacos. Específicamente, mientras que los estímulos novedosos gratificantes involucran las regiones ventrales del cuerpo estriado (NAc), con una exposición repetida, las señales asociadas con la recompensa desencadenan incrementos de DA en las regiones dorsales del cuerpo estriado [ 50 ]. Esta transición es consistente con una participación inicial del VTA y una participación creciente de SN y su red dorso-estriatal-cortical asociada, con respuestas y rutinas consolidadas.

Los extensos aferentes glutamatérgicos a las neuronas DA de las regiones involucradas en el procesamiento sensorial (ínsula o corteza gustativa primaria), homeostático (hipotálamo), recompensa (NAc y pálido ventral), emocional (amígdala e hipocampo) y multimodal (orbitofrontal cortex [OFC] Para la atribución de prominencia), module su actividad en respuesta a recompensas y señales condicionadas. [ 51 ]. De manera similar, las proyecciones glutamatérgicas al hipotálamo están involucradas en los cambios neuroplásticos que siguen al ayuno y que facilitan la alimentación. [ 52 ]. Para la red de recompensas, las proyecciones de la amígdala y las neuronas OFC a DA y NAc están involucradas en las respuestas condicionadas a los alimentos. [ 53 ] y drogas [54, 55]. De hecho, los estudios de imagen mostraron que cuando se les pedía a los sujetos masculinos no obesos que inhibieran su deseo de comer mientras estaban expuestos a las señales de los alimentos, exhibían una actividad metabólica disminuida en la amígdala y la OFC (así como en el hipocampo), la ínsula y el estriado, y eso Las disminuciones en la OFC se asociaron con reducciones en el deseo de alimentos. [ 56 ]. Se ha observado una inhibición similar de la actividad metabólica en la OFC (y también en la NAc) en los consumidores de cocaína cuando se les pidió que inhibieran su deseo de drogas al exponerse a las señales de cocaína. [ 57 ].

Se debe mencionar en este contexto que, en comparación con las señales de alimentos, las señales de drogas son factores desencadenantes más poderosos de la búsqueda de reforzadores después de un período de abstinencia, al menos en el caso de animales que no han sido privados de alimentos. [58]. Además, una vez extinguidos, los comportamientos reforzados con drogas son mucho más susceptibles a la reincorporación inducida por el estrés que los comportamientos reforzados con alimentos [ 58 ].

Sin embargo, la diferencia parece ser de grado más que de principio.. De hecho, el estrés no solo se asocia con un mayor consumo de alimentos sabrosos y aumento de peso, sino que el estrés agudo también descubre una fuerte correlación entre el IMC y una activación potenciada en respuesta al consumo de batido en la OFC [ 59 ], una región del cerebro que contribuye a la codificación de la prominencia y la motivación. La dependencia de las respuestas a las señales de los alimentos en el estado de nutrición [60, 61] destaca el papel de la red homeostática en el control de la red de recompensa, que a su vez también está influenciada por las vías neuronales que procesan el estrés.

El impacto de la disfunción en el autocontrol.

La aparición de antojos condicionados por señales no sería tan perjudicial si no se combinaran con déficits crecientes en la capacidad del cerebro para inhibir las conductas desadaptativas. De hecho, la capacidad de inhibir las respuestas prepotentes y ejercer el autocontrol contribuirá a la capacidad del individuo para evitar comportamientos excesivos, como consumir drogas o comer más allá del punto de saciedad, aumentando así su vulnerabilidad a la adicción ( u obesidad) [62, 63].

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han descubierto reducciones significativas en la disponibilidad del receptor 2 de dopamina (D2R) en el estriado de sujetos adictos que persisten durante meses después de la desintoxicación prolongada (revisado en [ 64 ]). De manera similar, los estudios preclínicos en roedores y primates no humanos han demostrado que las exposiciones repetidas a fármacos están asociadas con reducciones en los niveles de D2R del estriado y en la señalización de D2R [65 67-]. En el cuerpo estriado, los D2R median la señalización en la vía indirecta del cuerpo estriado que modula las regiones corticales frontales; y su regulación a la baja aumenta la sensibilización a los efectos de las drogas en modelos animales [ 68 ], mientras que su regulación al alza interfiere con el consumo de drogas. [69, 70]. Además, la inhibición del D2R estriado o la activación de las neuronas del estriado que expresan D1R (que median la señalización en la vía directa del estriado) aumentan la sensibilidad a los efectos gratificantes de los fármacos. [71 73-]. Sin embargo, queda por explorar hasta qué punto existen procesos reguladores opuestos similares para las vías directas e indirectas en las conductas alimentarias.

IEn seres humanos adictos a las drogas, la reducción del D2R estriado se asocia con una disminución de la actividad de las regiones prefrontales, OFC, giro cingulado anterior (ACC) y corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) [67, 74, 75]. En la medida en que OFC, ACC y DLPFC están involucrados con la atribución de prominencia, control inhibitorio / regulación de la emoción y toma de decisiones, respectivamente, se ha postulado que su regulación inadecuada por la señalización DA mediada por D2R en sujetos adictos podría subyacer en el aumento del valor motivacional de las drogas en su comportamiento y la pérdida de control sobre la ingesta de drogas [ 62 ]. Además, debido a que las deficiencias en OFC y ACC están asociadas con conductas compulsivas e impulsividad, es probable que la alteración de la modulación de DA de estas regiones contribuya a la ingesta compulsiva e impulsiva de drogas que se observa en la adicción. [ 76 ].

Un escenario inverso dependería de una vulnerabilidad preexistente para el uso de drogas en las regiones prefrontales, posiblemente exacerbada por mayores disminuciones en el D2R del estriado desencadenado por el uso repetido de drogas. De hecho, un estudio realizado en sujetos que, a pesar de tener un alto riesgo de alcoholismo (antecedentes familiares positivos de alcoholismo) no eran alcohólicos, reveló una disponibilidad de D2R estriatal más alta de lo normal que se asoció con el metabolismo normal en OFC, ACC y DLPFC [ 77 ]. Esto sugiere que, en estos sujetos con riesgo de alcoholismo, la función prefrontal normal estaba vinculada a una señalización D2R del estriado mejorada, que a su vez puede haberlos protegido del abuso de alcohol.. Curiosamente, un reciente estudio de hermanos discordantes por su adicción a las drogas estimulantes [ 78 ] mostraron diferencias cerebrales en la morfología de la OFC, que fueron significativamente más pequeñas en los hermanos adictos que en los controles, mientras que en los hermanos no adictos, la OFC no difirió de la de los controles [ 79 ].

La evidencia de señalización estriatal D2R desregulada también se ha detectado entre individuos obesos. Tanto los estudios preclínicos como los clínicos han proporcionado evidencia de disminuciones en el D2R del estriado, que, a través de la NAc, están relacionados con la recompensa y el estriado dorsal con el establecimiento de hábitos y rutinas en la obesidad. [80 82-]. Hasta ahora, el único estudio que no pudo detectar una reducción estadísticamente significativa en D2R estriatal entre individuos obesos y controles no obesos [ 83 ], puede haber sido obstaculizado por su bajo poder estadístico (n  = 5 / grupo). Es importante enfatizar que, si bien estos estudios no pueden abordar la cuestión de si la asociación emergente entre un D2R bajo y un IMC alto apunta a una causalidad, la disponibilidad de D2R estriatal disminuida se ha relacionado con la ingesta compulsiva de alimentos en roedores obesos. [ 84 ] y con disminución de la actividad metabólica en OFC y ACC en humanos obesos [ 63 ]. Dado que la disfunción en OFC y ACC resulta en compulsividad (ver revisión [ 85 ]), esto podría ser parte del mecanismo mediante el cual la señalización D2R de bajo estriado facilita la hiperfagia [86, 87]. Además, dado que la disminución de la señalización estriatal relacionada con D2R también puede reducir la sensibilidad a otras recompensas naturales, este déficit en individuos obesos también puede contribuir a la sobrealimentación compensatoria [ 88 ]. Es pertinente mencionar que el desequilibrio relativo entre la recompensa cerebral y los circuitos inhibidores difiere entre los pacientes que padecen el síndrome de Prader-Willi (caracterizado por hiperfagia e hipergrelinemia) y los pacientes simplemente obesos. [ 87 ], lo que, resalta la compleja dimensionalidad de estos trastornos y su diversidad.

La hipótesis de la sobrealimentación compensatoria es consistente con la evidencia preclínica que muestra que la disminución de la actividad de DA en VTA resulta en un aumento dramático en el consumo de alimentos altos en grasa [ 89 ]. De manera similar, en comparación con los individuos de peso normal, los individuos obesos a los que se les presentaron imágenes de alimentos ricos en calorías (estímulos a los que están condicionados) mostraron un aumento de la activación neural en regiones que forman parte de los circuitos de recompensa y motivación (NAc, estriado dorsal, OFC , ACC, amígdala, hipocampo e ínsula) [ 90 ]. Por el contrario, en los controles de peso normal, la activación de ACC y OFC (regiones involucradas en la atribución de saliencia que se proyectan en la NAc) durante la presentación de alimentos con alto contenido calórico se correlacionó negativamente con su IMC [ 91 ]. Esto sugiere una interacción dinámica entre la cantidad de comida consumida (reflejada en parte en el IMC) y la reactividad de las regiones de recompensa a la comida alta en calorías (reflejada en la activación de OFC y ACC) en individuos de peso normal, pero que no se observó En individuos obesos.

Sorprendentemente, los individuos obesos mostraron una menor activación de los circuitos de recompensa del consumo real de alimentos (consumatorio recompensa de alimentos) que los individuos delgados, mientras que mostraron una mayor activación de las regiones corticales somatosensoriales que procesan la palatabilidad cuando anticiparon el consumo [ 91 ]. La última observación correspondió a regiones donde un estudio anterior había revelado una actividad mejorada en sujetos obesos evaluados sin ningún tipo de estimulación [ 92 ]. Una actividad mejorada en las regiones del cerebro que procesa la palatabilidad podría hacer que los sujetos obesos favorecieran los alimentos sobre otros reforzadores naturales, mientras que la disminución de la activación de los objetivos dopaminérgicos por el consumo real de alimentos podría llevar a un consumo excesivo como un medio para compensar la señalización mediada por D2R. [ 93 ]. Esta respuesta contundente al consumo de alimentos en el circuito de recompensa de las personas obesas recuerda a los aumentos reducidos de DA desencadenados por el consumo de drogas en personas adictas en comparación con sujetos no adictos [ 94 ]. Como se ve en la adicción, también es posible que algunos trastornos de la alimentación en realidad puedan ser resultado de la hipersensibilidad a las señales de los alimentos condicionados. De hecho, en individuos no obesos con BED, documentamos una liberación de DA más alta de lo normal en el estriado dorsal (caudado) cuando se exponen a las señales de los alimentos y este aumento predijo la gravedad de las conductas de alimentación compulsiva [ 95 ].

La corteza prefrontal (PFC) desempeña un papel crucial en la función ejecutiva, incluido el autocontrol. D1R y D2R (presumiblemente también D4R) modulan estos procesos y, por lo tanto, es probable que la disminución de la actividad en PFC, tanto en la adicción como en la obesidad, contribuya al autocontrol, la impulsividad y la alta compulsividad. La disponibilidad más baja de lo normal de D2R en el cuerpo estriado de individuos obesos, que se ha asociado con una actividad reducida en PFC y ACC [ 63 ] por lo tanto, es probable que contribuya a su control deficiente sobre la ingesta de alimentos. De hecho, la correlación negativa entre el IMC y el D2R estriado se informó en personas obesas [ 81 ] y en sobrepeso [ 96 ] individuos, así como la correlación entre el IMC y la disminución del flujo sanguíneo en las regiones prefrontales en individuos sanos [97, 98] y disminución del metabolismo prefrontal en sujetos obesos. [ 63 ] Apoya esto Una mejor comprensión de los mecanismos que conducen a una función deficiente de PFC en la obesidad (o adicción) podría facilitar el desarrollo de estrategias para mejorar, o quizás incluso revertir, deficiencias específicas en dominios cognitivos cruciales. Por ejemplo, el descuento por retraso, que es la tendencia a devaluar una recompensa en función del retraso temporal de su entrega, es una de las operaciones cognitivas más investigadas en relación con los trastornos asociados con la impulsividad y la compulsividad. El descuento por demora se ha investigado de forma más exhaustiva en los drogadictos que muestran una preferencia exagerada de recompensas pequeñas pero inmediatas sobre grandes pero retrasadas [ 99 ]. Sin embargo, los estudios realizados con individuos obesos han comenzado a descubrir evidencia de una preferencia por recompensas altas e inmediatas, a pesar de una mayor probabilidad de sufrir mayores pérdidas futuras [100, 101]. Un estudio reciente de imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) de la función ejecutiva en mujeres obesas, por ejemplo, identificó diferencias regionales en la activación cerebral durante las tareas de descuento retrasado que eran predictivas del aumento de peso futuro [ 102 ]. Sin embargo, otro estudio encontró una correlación positiva entre el IMC y hiperbólico descontando, por lo que futuro negativas Los pagos se descuentan menos que los pagos positivos futuros [ 103 ]. Curiosamente, el descuento por demora parece depender de la función del estriado ventral [ 104 ] y del PFC, incluyendo OFC [ 105 ] y sus conexiones a la NAc. [ 106 ], y es sensible a las manipulaciones de DA [ 107 ].

Disfunción superpuesta en los circuitos de motivación.

La señalización dopaminérgica también modula la motivación. Los rasgos de comportamiento, como el vigor, la persistencia y la inversión de un esfuerzo continuo para alcanzar un objetivo, están sujetos a modulación por parte de DA que actúa a través de varias regiones objetivo, incluidas NAc, ACC, OFC, DLPFC, amígdala, estriado dorsal y pálido ventral [ 108 ]. La señalización desregulada de DA se asocia con una mayor motivación para adquirir drogas, un sello distintivo de la adicción, por lo que las personas adictas a las drogas a menudo se involucran en conductas extremas para obtener drogas, incluso cuando conllevan consecuencias conocidas severas y adversas y pueden requerir conductas sostenidas y complejas para obtenerlos [ 109 ]. Porque el consumo de drogas se convierte en el principal impulso motivador en la adicción a las drogas. [ 110 ]Los sujetos adictos son despertados y motivados por el proceso de obtención de la droga, pero tienden a ser retraídos y apáticos cuando se exponen a actividades no relacionadas con la droga. Este cambio se ha estudiado comparando los patrones de activación cerebral que se producen al exponerse a señales condicionadas con los que ocurren en ausencia de tales señales. En contraste con la disminución en la actividad prefrontal reportada en los consumidores de cocaína desintoxicados cuando no se estimula con drogas o señales de drogas (ver revisión) [ 64 ]), estas regiones prefrontales se activan cuando los consumidores de cocaína están expuestos a estímulos que inducen el deseo (ya sea drogas o señales) [111 113-]. Además, cuando las respuestas al metilfenidato iv se comparan entre individuos adictos a la cocaína y no adictos, los primeros respondieron con un aumento del metabolismo en el CAC ventral y la OFC medial (un efecto asociado con el deseo), mientras que el último mostró un metabolismo disminuido en estas regiones. [ 114 ]. Esto sugiere que la activación de estas regiones prefrontales con exposición al fármaco puede ser específica para la adicción y asociada con un mayor deseo por el fármaco. Además, un estudio que incitó a los sujetos adictos a la cocaína a inhibir deliberadamente el deseo cuando se exponen a señales de drogas mostró que los sujetos que tuvieron éxito en la inhibición del deseo mostraron una disminución del metabolismo en la OFC medial (que procesa el valor motivacional de un reforzador) y NAc predice la recompensa) [ 57 ]. Estos hallazgos corroboran aún más la participación de OFC, ACC y striatum en la mayor motivación para adquirir la droga observada en la adicción.

La OFC también participa en la atribución de valor de prominencia a los alimentos [115, 116], ayudando a evaluar su amabilidad y palatabilidad esperadas en función de su contexto. Los estudios de PET con FDG para medir el metabolismo de la glucosa en el cerebro en individuos con peso normal informaron que la exposición a las señales de los alimentos aumentaba la actividad metabólica en la OFC, que estaba asociada con el deseo de los alimentos [ 117 ]. Es probable que la activación mejorada de OFC por la estimulación de los alimentos refleje los efectos dopaminérgicos posteriores y participe en la participación de DA en el impulso del consumo de alimentos. La OFC juega un papel en el aprendizaje de las asociaciones de refuerzo de estímulos y el condicionamiento [118, 119], soporta alimentación condicionada-provocada [ 120 ] y probablemente contribuye a comer en exceso independientemente de las señales de hambre [ 121 ]. De hecho, el daño a la OFC puede resultar en hiperfagia [122, 123].

Claramente, algunas de las diferencias individuales en la función ejecutiva pueden constituir un riesgo prodrómico de obesidad posterior en algunas personas, como lo revela un reciente análisis de clase latente de estudiantes de cuarto grado de 997 en un programa escolar de prevención de la obesidad [ 124 ]. Curiosamente, aunque de manera predecible, una investigación transversal de la capacidad de los niños para autorregularse, resolver problemas y participar en conductas de salud dirigidas a objetivos revela que la competencia de la función ejecutiva se correlaciona negativamente no solo con el uso de sustancias, sino también con el consumo de alto contenido calórico. bocadillos y con comportamientos sedentarios [ 125 ].

A pesar de algunas inconsistencias entre los estudios, los datos de imágenes cerebrales también apoyan la idea de que los cambios estructurales y funcionales en las regiones cerebrales implicadas en la función ejecutiva (incluido el control inhibitorio) pueden asociarse con un IMC alto en individuos por lo demás sanos. Por ejemplo, un estudio de resonancia magnética realizado en mujeres de edad avanzada, utilizando morfometría basada en voxel, encontró una correlación negativa entre el IMC y los volúmenes de materia gris (incluidas las regiones frontales), que, en la OFC, se asociaron con una función ejecutiva deteriorada [ 126 ]. Utilizando PET para medir el metabolismo de la glucosa cerebral en controles sanos, informamos una correlación negativa entre el IMC y la actividad metabólica en DLPFC, OFC y ACC. En este estudio, la actividad metabólica en regiones prefrontales predijo el desempeño de los sujetos en pruebas de función ejecutiva [ 98 ]. De manera similar, un estudio espectroscópico de resonancia magnética nuclear en controles sanos de mediana edad y ancianos mostró que el IMC se asoció negativamente con los niveles de N-acetil-aspartato (un marcador de integridad neuronal) en la corteza frontal y el CAC. [98, 127].

Los estudios de imágenes cerebrales que comparan individuos obesos y delgados también informaron una menor densidad de materia gris en las regiones frontales (opérculo frontal y giro frontal medio) y en el giro postcentral y el putamen [ 128 ]. Otro estudio no encontró diferencias en los volúmenes de materia gris entre sujetos obesos y magros; sin embargo, sí registró una correlación positiva entre el volumen de materia blanca en las estructuras cerebrales basales y las proporciones de cintura a cadera, una tendencia que se invirtió parcialmente con la dieta [ 129 ]. Curiosamente, también se ha encontrado que las áreas corticales, como el DPFC y la OFC que están involucradas en el control inhibitorio, se activan en personas que hacen dieta con éxito en respuesta al consumo de comidas. [ 130 ], sugiriendo un objetivo potencial para el reentrenamiento del comportamiento en el tratamiento de la obesidad (y también en la adicción).

La implicación de los circuitos interoceptivos.

Los estudios de neuroimagen han revelado que la ínsula media desempeña un papel fundamental en los antojos de alimentos, cocaína y cigarrillos. [131 133-]. La importancia de la ínsula se destacó en un estudio que informó que los fumadores con daños en esta región (pero no los fumadores que habían sufrido lesiones extra-insulares) pudieron dejar de fumar fácilmente y sin experimentar antojos ni recaídas. [ 134 ]. La ínsula, particularmente sus regiones más anteriores, está conectada recíprocamente a varias regiones límbicas (por ejemplo, la corteza prefrontal ventromedial, la amígdala y el estriado ventral) y parece tener una función interoceptiva, integrando la información autónoma y visceral con emoción y motivación, proporcionando así una conciencia consciente. conciencia de estos impulsos [ 135 ]. De hecho, los estudios de lesiones cerebrales sugieren que el PFC ventricular y la ínsula son componentes necesarios de los circuitos distribuidos que apoyan la toma de decisiones emocionales. [ 136 ]. De acuerdo con esta hipótesis, muchos estudios de imagen muestran una activación diferencial de la ínsula durante el deseo de fumar [ 135 ]. En consecuencia, se ha sugerido que la reactividad de esta región del cerebro sirve como biomarcador para ayudar a predecir la recaída [ 137 ].

La ínsula es también un área gustativa primaria, que participa en muchos aspectos de las conductas alimentarias, como el gusto. Además, la ínsula rostral (conectada a la corteza del gusto primaria) proporciona información a la OFC que influye en su representación multimodal de la gratitud o el valor de recompensa de los alimentos entrantes. [ 138 ]. Debido a la participación de la ínsula en el sentido interoceptivo del cuerpo, en la conciencia emocional [ 139 ] y en la motivación y emoción. [ 138 ], una aportación del deterioro insular en la obesidad no debe ser sorprendente. Y, de hecho, la distensión gástrica da como resultado la activación de la ínsula posterior, consistente con su papel en la conciencia de los estados corporales (en este caso de plenitud). [ 140 ]. Además, en los sujetos magros, pero no en los obesos, la distensión gástrica provocó la activación de la amígdala y la desactivación de la ínsula anterior. [ 141 ]. La falta de respuesta de la amígdala en los sujetos obesos podría reflejar una conciencia interoceptiva embotada de los estados corporales relacionados con la saciedad (estómago completo). A pesar de que la modulación de la actividad insular por DA ha sido poco investigada, se reconoce que la DA participa en las respuestas a la degustación de alimentos sabrosos que están mediados por la ínsula. [ 142 ]. Los estudios de imágenes en humanos han demostrado que el sabor de los alimentos sabrosos activó las áreas de la ínsula y del cerebro medio [143, 144]. La señalización DA también puede ser necesaria para detectar el contenido calórico de los alimentos. Por ejemplo, cuando las mujeres de peso normal probaron un edulcorante con calorías (sacarosa), tanto la ínsula como las áreas dopaminérgicas del cerebro medio se activaron, mientras que el sabor de un edulcorante sin calorías (sucralosa) solo activó la ínsula. [ 144 ]. Los sujetos obesos exhiben mayor activación insular que los controles normales cuando prueban una comida líquida que consiste en azúcar y grasa [ 143 ]. En contraste, al probar la sacarosa, los sujetos que se han recuperado de la anorexia nerviosa muestran una activación menos insular y no se asocian con sentimientos de placer como se observa en los controles. [ 145 ]. Además, un estudio reciente de resonancia magnética funcional que comparó las respuestas cerebrales con presentaciones repetidas de imágenes de alimentos apetitosos y blandos en individuos con obesidad mórbida frente a no obesos [ 146 ] encontraron cambios funcionales en la capacidad de respuesta e interconexión entre las regiones clave del circuito de recompensa que podrían ayudar a explicar la sensibilidad excesiva a las señales de alimentos en individuos obesos. Los cambios observados sugieren una entrada excesiva de la amígdala y la ínsula; estos, a su vez, podrían desencadenar un aprendizaje de estímulo-respuesta exagerado y una motivación de incentivo a las señales de alimentos en el núcleo caudado dorsal, que podrían volverse abrumadores a la luz del débil control inhibitorio de las regiones froncorticales.

Los circuitos de aversión y reactividad al estrés.

Como se mencionó anteriormente, el entrenamiento (condicionamiento) en una señal que predice la recompensa conduce a que las células dopaminérgicas se disparen en respuesta a la predicción de la recompensa, y no a la recompensa en sí. Por otro lado, y de acuerdo con esta lógica, se ha observado que las células dopaminérgicas dispararán menos de lo normal Si la recompensa esperada no se materializa [ 147 ]. Evidencia acumulativa [148 151-] apunta a la habenula como una de las regiones que controla las disminuciones en el disparo de células dopaminérgicas en VTA que pueden seguir al no recibir una recompensa esperada [ 152 ]. Por lo tanto, una mayor sensibilidad de la habenula, como resultado de las exposiciones crónicas a los medicamentos, podría ser la base de una mayor reactividad a las señales del medicamento cuando no se sigue con el consumo del medicamento o cuando los efectos del medicamento no cumplen con el resultado de la recompensa esperada. De hecho, la activación de la habenula, en modelos animales de adicción a la cocaína, se ha asociado con la recaída a la toma de drogas después de la exposición. [153, 154]. En el caso de la nicotina, los receptores nicotínicos α5 en la habenula parecen modular las respuestas aversivas a grandes dosis de nicotina [ 155 ]y los receptores α5 y α2 para modular la extracción de nicotina [ 156 ]. Debido a la respuesta de la habénula opuesta a la de las neuronas DA con exposición de recompensa (desactivación frente a activación) y su activación con exposición a estímulos aversivos, aquí nos referimos a la señalización de la habénula como transmisión de una entrada 'antirreward'.

La habenula parece desempeñar un papel similar con respecto a la recompensa de alimentos. Una dieta alimenticia altamente sabrosa puede inducir obesidad en ratas, y los aumentos de peso se correlacionan con los aumentos en la unión del péptido opioide μ en la amígdala basolateral y basomedial. Curiosamente, la habénula medial mostró una unión significativamente mayor al péptido opioide µ (aproximadamente en un 40%) después de la exposición al alimento sabroso en las ratas que aumentaron de peso (las que consumieron más alimento) pero no en las que no lo hicieron. [ 157 ]. Esto sugiere que la habenula puede estar involucrada en comer en exceso cuando se dispone de alimentos sabrosos. Además, las neuronas en el núcleo tegmental rostromedial, que reciben una importante aportación del habenula lateral, se proyectan a las neuronas VTA DA y se activan después de la privación de alimentos. [ 158 ]. Estos hallazgos son consistentes con el papel de la habenula (tanto medial como lateral) en la mediación de respuestas a estímulos aversivos o estados de privación, como durante la dieta o el retiro de fármacos.

La participación de la habenula como un centro antirradio dentro de las redes emocionales es consistente con los modelos teóricos previos de adicción que postulaban que la sensibilización al estrés y el estado de ánimo negativo (mediado a través de la sensibilidad aumentada de la amígdala y la señalización aumentada, aunque el factor liberador de corticotropina) impulsa la ingesta de medicamentos en adicion [ 159 ]. Respuestas antibalas similares (que incluyen una mayor reactividad al estrés, estado de ánimo negativo y malestar) también pueden contribuir al consumo excesivo de alimentos en la obesidad y a la alta propensión a recaer cuando se hace una dieta después de exponerse a un evento estresante o frustrante.

Para concluir

La capacidad de resistir la necesidad de usar un medicamento o comer más allá del punto de saciedad requiere el funcionamiento adecuado de los circuitos neuronales involucrados en el control de arriba hacia abajo para oponerse a las respuestas condicionadas que desencadenan el deseo de ingerir el alimento / medicamento. Si ciertos tipos de obesidad deben o no definirse como adicciones conductuales [ 160 ], hay varios circuitos identificables en el cerebro [ 2 ], cuyas disfunciones descubren paralelos reales y clínicamente significativos entre los dos trastornos. La imagen que está emergiendo es que la obesidad, similar a la adicción a las drogas. [ 226 ], parece ser el resultado de un procesamiento desequilibrado en un rango de regiones implicadas en recompensa / saliencia, motivación / impulso, emoción / estrés reactivo, memoria / condicionamiento, función ejecutiva / autocontrol e interocepción, además de posibles desequilibrios en la regulación homeostática de la ingesta de alimentos.

Los datos acumulados hasta el momento sugieren que es la discrepancia entre la expectativa de los efectos de los medicamentos / alimentos (respuestas condicionadas) y la experiencia de recompensa embotada que sostiene el comportamiento de consumo de drogas / consumo excesivo de alimentos en un intento por lograr la recompensa esperada. Además, ya sea probado durante períodos de abstinencia / dieta tempranos o prolongados, los sujetos adictos / obesos muestran un D2R más bajo en el estriado (incluida la NAc), que están asociados con disminuciones en la actividad inicial en las regiones cerebrales frontales implicadas en la atribución de saliencia (OFC) y control inhibitorio (ACC y DLPFC), cuya interrupción resulta en compulsividad e impulsividad. Finalmente, también ha surgido evidencia sobre el papel de los circuitos interoceptivos y aversivos en los desequilibrios sistémicos que resultan en la ingesta compulsiva de drogas o alimentos. Como consecuencia de las interrupciones secuenciales en estos circuitos, los individuos pueden experimentar (i) un mayor valor motivacional de la droga / alimento (secundario a las asociaciones aprendidas a través del condicionamiento y los hábitos) a expensas de otros refuerzos (secundario a la menor sensibilidad del circuito de recompensa) ), (ii) una capacidad disminuida para inhibir las acciones intencionales (dirigidas a un objetivo) provocadas por el fuerte deseo de tomar el medicamento / alimento (secundario al deterioro de la función ejecutiva) que resulta en el consumo compulsivo de drogas / alimentos y (iii) mayor estrés y la 'reactividad antirraducción' que resulta en la toma impulsiva de drogas para escapar del estado aversivo.

Los numerosos paralelismos mecanicistas y conductuales identificados entre la adicción y la obesidad sugieren el valor de los enfoques terapéuticos paralelos de varios trastornos para ambos trastornos. Dichos enfoques deberían intentar disminuir las propiedades de refuerzo del fármaco / alimento, restablecer / mejorar las propiedades gratificantes de reforzadores alternativos, inhibir las asociaciones aprendidas condicionadas, aumentar la motivación para actividades no relacionadas con el fármaco / alimento, disminuir la reactividad al estrés, mejorar el estado de ánimo y Fortalecer el autocontrol de propósito general.

Declaracion de conflicto de interes

No hay declaración de conflicto de intereses.