Nutrientes. 2014 Nov; 6 (11): 5153 – 5183.
Publicado en línea 2014 Nov 18. doi 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Largo qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 y Yijun Liu2,4,6,*
Resumen
La obesidad presenta un gran peligro para la salud en el siglo 21st. Promueve enfermedades comórbidas como la enfermedad cardíaca, la diabetes tipo 2, la apnea obstructiva del sueño, ciertos tipos de cáncer y la osteoartritis. El consumo excesivo de energía, la inactividad física y la susceptibilidad genética son los principales factores causales de la obesidad, mientras que las mutaciones genéticas, los trastornos endocrinos, los medicamentos o las enfermedades psiquiátricas pueden ser causas subyacentes en algunos casos. El desarrollo y mantenimiento de la obesidad pueden involucrar mecanismos fisiopatológicos centrales, como la regulación deficiente del circuito cerebral y la disfunción de la hormona neuroendocrina. La dieta y el ejercicio físico ofrecen los pilares del tratamiento de la obesidad, y se pueden tomar medicamentos contra la obesidad conjuntamente para reducir el apetito o la absorción de grasa. Las cirugías bariátricas se pueden realizar en pacientes obesos para disminuir el volumen del estómago y la absorción de nutrientes, e inducir una saciedad más rápida. Esta revisión proporciona un resumen de la literatura sobre los estudios fisiopatológicos de la obesidad y analiza las estrategias terapéuticas relevantes para controlar la obesidad.
1. Introducción
La obesidad es una grave epidemia mundial y representa una importante amenaza para la salud de los seres humanos. La prevalencia de la obesidad está aumentando no solo en adultos, sino también en niños y adolescentes [1]. La obesidad se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular aterosclerótica, enfermedad coronaria, cáncer colorrectal, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad de la vesícula biliar y diabetes mellitus, así como una mayor tasa de mortalidad [2]. Coloca una carga notable en el gasto social en salud [3]. Las causas de la obesidad son multitud, y la etiología no es bien conocida. La obesidad es al menos en parte atribuible al consumo excesivo de alimentos densos en calorías y la inactividad física [1,2,4]. También pueden contribuir otros factores como los rasgos de personalidad, la depresión, los efectos secundarios de los productos farmacéuticos, la adicción a los alimentos o la predisposición genética.
Este artículo proporciona una visión general de la literatura sobre la obesidad desde múltiples perspectivas, incluida la investigación epidemiológica, la adicción a la comida, los estudios endocrinos y de neuroimagen en circuitos cerebrales asociados con la alimentación y la obesidad. Presenta la noción actualmente discutible de la adicción a los alimentos en la obesidad y espera generar más discusión y esfuerzos de investigación para validar esta idea. La revisión también ofrece una actualización detallada de muchas de las investigaciones más recientes de neuroimágenes en ciertos circuitos neuronales críticos implicados en el control del apetito y la adicción. Esta actualización ayudará a los lectores a comprender mejor la regulación del SNC de la conducta alimentaria y la obesidad, y las bases neuropatofisiológicas superpuestas para la adicción y la obesidad. Por último, pero no menos importante, la sección final del documento resume los enfoques terapéuticos relevantes para controlar la obesidad e introduce nuevas y emocionantes estrategias de tratamiento.
2. Estudios epidemiológicos
La prevalencia de la obesidad se ha disparado en la mayoría de los países occidentales en los últimos 30 años [5]. Los Estados Unidos y el Reino Unido han visto grandes aumentos desde los 1980, mientras que muchos otros países europeos reportaron aumentos más pequeños [3]. La OMS estimó que aproximadamente 1.5 mil millones de adultos mayores de 20 tenían sobrepeso en todo el mundo, y 200 millones de hombres y 300 millones de mujeres eran obesos en 2008 [6]. La OMS también proyecta que aproximadamente 2.3 mil millones de adultos tendrán sobrepeso y más de 700 millones de obesos para el año 2015 [6]. Las estadísticas en niños muestran una tendencia alcista alarmante. En 2003, 17.1% de niños y adolescentes tenían sobrepeso, y 32.2% de adultos eran obesos solo en los Estados Unidos [2,7]. Se estima que el 86.3% de los estadounidenses puede tener sobrepeso u obesidad al 2030 [8]. A nivel mundial, casi 43 millones de niños menores de cinco años tenían sobrepeso en 2010 [9]. El fenómeno de la obesidad también está llamando la atención en los países en desarrollo [6]. El gobierno chino reveló que la población obesa total superaba los 90 millones y el sobrepeso superaba los 200 millones en 2008. Este número podría aumentar a más de 200 millones de obesos y 650 millones con sobrepeso en los próximos años 10 [3].
La obesidad causa y empeora las enfermedades comórbidas, disminuye la calidad de vida y aumenta el riesgo de muerte. Por ejemplo, más de 111,000 las muertes cada año en los Estados Unidos están relacionadas con la obesidad [10]. Los estudios epidemiológicos indican que la obesidad contribuye a una mayor incidencia y / o muerte de los cánceres de colon, mama (en mujeres posmenopáusicas), endometrio, riñón (células renales), esófago (adenocarcinoma), cardia gástrica, páncreas, vesícula biliar e hígado , y posiblemente otros tipos. Aproximadamente 15% –20% de todas las muertes por cáncer en los EE. UU. Están relacionadas con el sobrepeso y la obesidad [11]. Adams et al. [12] investigaron el riesgo de muerte en una cohorte prospectiva de más de 500,000 hombres y mujeres de EE. UU. con un año de seguimiento de 10. Entre los pacientes que nunca habían fumado, se encontró que el riesgo de muerte aumentaba en un 20% –40% en el sobrepeso y en dos a tres veces en los obesos en comparación con los sujetos con peso normal [12].
Entre los numerosos factores que influyen en la obesidad, el consumo excesivo de alimentos densos en calorías es uno de los principales culpables. Actualmente, tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo, la industria alimentaria es bastante exitosa en la producción y comercialización en masa de alimentos ricos en calorías [13]. Dichos alimentos están disponibles en tiendas de abarrotes, tiendas, escuelas, restaurantes y hogares [14]. Hubo un aumento del 42% per cápita en el consumo de grasas agregadas y un aumento del 162% para el queso en los Estados Unidos de 1970 a 2000. En contraste, el consumo de frutas y verduras solo aumentó en 20% [15]. Los alimentos ricos en calorías presentan señales motivacionales y de recompensa que probablemente desencadenan un consumo excesivo [16]. Los estudios de imágenes cerebrales demuestran hiperactivación en la corteza gustativa (ínsula / opérculo frontal) y en las regiones somatosensoriales orales (opérculo parietal y rolandico) en los obesos en relación con los sujetos con peso normal en respuesta a la ingesta y el consumo anticipados de alimentos palatables, e hipoactivación en el estriado dorsal y redujo la densidad del receptor de dopamina D2 estriado en respuesta al consumo de alimentos sabrosos [17]. Estos hallazgos [17] indicó una relación entre las anomalías en la recompensa de alimentos y un mayor riesgo de aumento de peso futuro, lo que sugiere un mayor aumento de peso para los participantes en un entorno de alimentos poco saludables [4].
3. Comer en exceso y la adicción a la comida
3.1. Atracones
La alimentación desordenada y las prácticas poco saludables de control de peso están muy extendidas entre los adolescentes, lo que puede ponerlos en riesgo de sufrir un trastorno alimentario. Los trastornos alimentarios están asociados con un curso crónico, altas tasas de reincidencia y numerosas comorbilidades médicas y psicológicas. Por lo tanto, la necesidad de una identificación temprana y la prevención de trastornos de la alimentación se convierte en un tema importante que requiere más atención de los servicios de atención primaria [18,19].
El trastorno por atracón (BED) es el trastorno alimentario más común en adultos. El trastorno afecta la salud emocional y física de un individuo y es un importante problema de salud pública [20,21]. Alrededor del 2.0% de hombres y 3.5% de mujeres son portadores de esta enfermedad durante toda su vida: estadísticas más altas que para los trastornos alimentarios comúnmente reconocidos, la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa [20]. La BED se caracteriza por comer en exceso sin episodios de purga posteriores y una asociación con el desarrollo de obesidad grave [22]. Las personas que son obesas y tienen BED a menudo tienen sobrepeso a una edad más temprana que las personas sin el trastorno [23]. También pueden perder y volver a ganar peso más a menudo, o ser hipervigilantes sobre el aumento de peso [23]. Los episodios de atracones por lo general incluyen alimentos con alto contenido de grasa, azúcar y / o sal, pero bajos en vitaminas y minerales, y una mala nutrición es común en personas con BED [21,23]. Las personas a menudo están molestas por su atracón y pueden deprimirse. Los individuos obesos con BED están en riesgo de comorbilidades comunes asociadas con la obesidad, como la diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiovascular (es decir,, presión arterial alta y enfermedad cardíaca), problemas gastrointestinales (p. ej., enfermedad de la vesícula biliar), niveles altos de colesterol, problemas musculoesqueléticos y apnea obstructiva del sueño [20,21]. A menudo tienen una calidad de vida en general más baja y comúnmente experimentan dificultades sociales [21]. La mayoría de las personas con trastorno por atracón han tratado de controlarlo por su cuenta, pero fallan en el intento por un período prolongado de tiempo.
3.2. Adiccion a la comida
La BED exhibe características que suelen observarse con comportamientos adictivos (por ejemplo, control disminuido y uso continuo de sustancias a pesar de las consecuencias negativas). La evidencia se está acumulando en apoyo de las conceptualizaciones de la adicción de la alimentación problemática [24]. Los modelos animales sugieren una relación entre el atracón y el consumo de alimentos similares a la adicción. Las ratas que reciben alimentos ricos en ingredientes altamente sabrosos o procesados (por ejemplo, azúcar y grasa) muestran indicadores de comportamiento de atracones, como el consumo de cantidades elevadas de alimentos en períodos cortos y la búsqueda de alimentos altamente procesados, independientemente de las consecuencias negativas (es decir,., choques electricos de pie) [25,26]. Más allá de las alteraciones del comportamiento, las ratas también muestran cambios neuronales implicados en la adicción a las drogas, como la reducción de la disponibilidad del receptor D2 de dopamina [26]. Estos datos sugieren que la BED puede ser una manifestación de la adicción a la comida [24].
Si la obesidad involucra o no la adicción a la comida en algunas personas obesas todavía es discutible. Los datos crecientes favorecen la idea de que el consumo excesivo de alimentos puede conducir a conductas adictivas [27]. Ciertos comportamientos adictivos, como los intentos fallidos de reducir la ingesta de alimentos o la alimentación continua a pesar de las consecuencias negativas, se manifiestan en patrones de alimentación problemáticos [27]. El cerebro también parece responder a alimentos altamente sabrosos en algunas modas similares como lo hace a las drogas adictivas [28]. La hipótesis actual es que ciertos alimentos o ingredientes agregados a los alimentos pueden desencadenar el proceso adictivo en personas susceptibles [29]. El proceso adictivo se considera más o menos como un problema crónico de recaída que depende de factores que elevan los antojos de alimentos o sustancias relacionadas con los alimentos y aumentan el estado de placer, emoción y motivación [30,31,32,33,34].
El Centro Yale Rudd para Políticas Alimentarias y Obesidad, una organización sin fines de lucro de investigación y políticas públicas, informó en 2007 notables similitudes en el uso y los patrones de abstinencia del azúcar y las drogas clásicas de abuso, así como las correlaciones recíprocas entre la ingesta de alimentos y el abuso de sustancias. (Por ejemplo, las personas tienden a aumentar de peso cuando dejan de fumar o beber). Esto plantea la posibilidad de que los alimentos sabrosos y las sustancias adictivas clásicas puedan competir por vías neurofisiológicas similares [35,36]. El Rudd Center ayudó a crear la Escala de Adicción a la Alimentación de Yale (YFAS), que está diseñada para identificar signos de adicción que se muestran hacia ciertos tipos de alimentos con alto contenido de grasa y azúcar [37,38]. Gearhardt y su colega [39] han examinado recientemente la activación cerebral a las señales de alimentos en pacientes con diferentes puntuaciones en la escala de adicción a los alimentos. A los pacientes se les indicó una entrega inminente de un batido de chocolate o una solución de control sin sabor, o se les dio un batido de chocolate o una solución sin sabor [39]. Los resultados mostraron una asociación entre las puntuaciones más altas de adicción a los alimentos y el aumento de la activación de las regiones del cerebro que codifican la motivación en respuesta a las señales de los alimentos, como la amígdala (AMY), la corteza cingulada anterior (ACC) y la corteza orbitofrontal (OFC). Se llegó a la conclusión de que las personas adictivas tienen más probabilidades de reaccionar a las señales de la sustancia, y que la anticipación de una recompensa cuando se nota una señal podría contribuir a una alimentación compulsiva [39]. En general, la adicción a la comida no está bien definida y puede estar asociada con trastornos por uso de sustancias [40] y trastornos de la alimentación. Cabe destacar que el DSM-5 ha propuesto revisiones que reconocen el trastorno por atracón [41] como un diagnóstico independiente y cambiar el nombre de la categoría de Trastornos de la alimentación como Trastornos de la alimentación y la alimentación.
3.3. Síndrome de Prader-Willi (PWS)
El síndrome de Prader-Willi (PWS, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético de impronta que produce una hiperfagia profunda y obesidad de inicio en la niñez temprana [42]. Los pacientes con SPW muestran muchas conductas alimentarias adictivas [43]. Los estudios de neuroimagen en este modelo natural de trastorno de la alimentación humana pueden descubrir mecanismos neurofisiológicos que gobiernan la adicción a la comida o la pérdida del control de la alimentación en general. Una característica de la enfermedad es un marcado impulso obsesivo de comer en exceso no solo los alimentos, sino también los objetos neutrales que no son alimentos. El refuerzo excesivo y patológico producido por los propios artículos ingeridos podría contribuir a este fenómeno [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Los estudios funcionales de neuroimagen han investigado las anomalías de los circuitos neuronales relacionados con la alimentación utilizando señales visuales en pacientes con SPW [44]. En respuesta a la alta visual estimulación de alimentos baja en calorías después de la administración de glucosa, los pacientes con SPW mostraron una reducción de la señal retardada en el hipotálamo (HPAL), ínsula, corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) y núcleo accumbens (NAc) [44], pero la hiperactividad en las regiones límbicas y paralímbicas como la AMY que impulsa el comportamiento alimentario y en regiones como la corteza prefrontal medial (MPFC) que suprime la ingesta de alimentos [47,51]. Mayor activación en el HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], también se observaron regiones bilateral bilateral frontal, frontal inferior derecha, frontal superior izquierda y ACC [48,52,53]. Nuestro grupo realizó un estudio de fMRI (RS-fMRI) en estado de reposo combinado con un análisis de conectividad funcional (FC) e identificó las alteraciones de la fuerza de FC entre las regiones del cerebro en la red de modo predeterminado, la red central, la red sensorial motora y la red de corteza prefrontal respectivamente [53]. Recientemente utilizamos las técnicas de análisis de causalidad RS-fMRI y Granger para investigar las influencias causales interactivas entre las vías neuronales clave que subyacen a la sobrealimentación en PWS. Nuestros datos revelaron influencias causales significativamente mejoradas de AMY a HPAL y de MPFC y ACC a AMY. En resumen, PWS es el extremo de los casos humanos de obesidad y conductas alimentarias incontrolables. La investigación del apuntalamiento neurofisiológico del SPW y su asociación con la dependencia de sustancias puede ayudar a comprender mejor el control del apetito y la adicción a la comida [39,43].
4. Hormonas y péptidos intestinales
Muchas hormonas periféricas participan en el control del apetito y la ingesta de alimentos, la recompensa de los alimentos o la adicción del sistema nervioso central (SNC). Tanto los alimentos sabrosos como los medicamentos pueden activar el sistema de recompensa mesolímbico de dopamina (DA), esencial para la regulación de la adicción en humanos y animales [43,54,55,56,57,58]. Señales de hambre y saciedad del tejido adiposo (leptina), el páncreas (insulina) y el tracto gastrointestinal (colecistoquinina (CCK), péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), péptido YY3-36 (PYY3-36), y la grelina) participa en la transmisión de información sobre el estado de la energía a través del eje neuronal del intestino-cerebro que se dirige principalmente al hipotálamo (HPAL) y al tronco cerebral [58], y puede interactuar directa o indirectamente con las vías DA del cerebro medio para impactar la alimentación [59,60,61].
4.1. Leptina
Una hormona anorexigénica sintetizada a partir de tejido adiposo, la leptina regula el metabolismo de los lípidos mediante la estimulación de la lipólisis y la inhibición de la lipogénesis [62]. La leptina atraviesa la barrera hematoencefálica a través de un sistema de transporte saturable y comunica el estado metabólico de la periferia (almacenamiento de energía) a los centros reguladores del hipotálamo [63]. Una vez unido a su receptor central, la leptina regula a la baja los neuropéptidos que estimulan el apetito (p. Ej., NPY, AgRP), mientras que regula la regulación de la hormona anorexigénica alfa melanocítica, el transcrito regulado de cocaína y anfetamina y la hormona liberadora de corticotropina [63]. Los defectos genéticos en los receptores de leptina y leptina dan como resultado una obesidad de aparición temprana severa en los niños [64]. La concentración de leptina en la sangre está elevada en la obesidad, lo que promueve una resistencia a la leptina que hace que la leptina elevada sea inútil para reducir el apetito y la obesidad. La presencia de resistencia a la leptina puede ofrecer una explicación parcial para la hiperfagia grave en pacientes con SPW cuyos niveles séricos de leptina son bastante altos [64]. Las personas en proceso de volverse adictas a los alimentos también pueden tener resistencia a la leptina, lo que podría llevar a comer en exceso [65]. La influencia de la leptina en las conductas alimentarias adictivas y no adictivas puede estar parcialmente mediada a través de la regulación de las vías mesolímbicas y / o nigrostriatales DA. Como demostró un estudio con resonancia magnética funcional, la leptina suplementada disminuyó la recompensa de los alimentos y aumentó la saciedad durante el consumo de alimentos al modular la actividad neuronal en el cuerpo estriado en sujetos humanos con deficiencia de leptina [66]. Sin embargo, la monoterapia con leptina no ha tenido éxito en reducir la ingesta de alimentos y el aumento de peso en los seres humanos obesos como se esperaba originalmente, posiblemente debido a la resistencia preexistente a la leptina en la obesidad [67]. Por otro lado, un suplemento de leptina en dosis bajas puede ser útil para atenuar el valor de recompensa de los alimentos [68] y ayudando a mantener el peso perdido.
4.2. Insulina
La insulina es una hormona pancreática crítica para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Los niveles de insulina aumentan después de una comida para mantener bajo control la glucosa en la sangre. El exceso de glucosa se convierte y se almacena en el hígado y los músculos como glucógeno y como grasa en los tejidos adiposos. Las concentraciones de insulina varían con la adiposidad, y la cantidad de grasa visceral se correlaciona negativamente con la sensibilidad a la insulina [69]. El ayuno y la insulina posprandial son más altos en las personas obesas que en las delgadas [70]. La insulina puede penetrar la barrera hematoencefálica y se une a los receptores en el núcleo arqueado del hipotálamo para disminuir la ingesta de alimentos [71]. La resistencia a la insulina central puede ocurrir en la obesidad, de manera similar a la resistencia a la leptina central que se cree que es consecuencia del alto consumo de grasa o el desarrollo de la obesidad [72,73]. Un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) identificó la resistencia a la insulina en las áreas del cuerpo estriado y la ínsula del cerebro y sugirió que tal resistencia puede requerir niveles más altos de insulina en el cerebro para experimentar adecuadamente la recompensa y las sensaciones interoceptivas de comer [74]. Al igual que la leptina, la insulina es capaz de modular la vía DA y los comportamientos alimentarios asociados. La resistencia a la leptina y a la insulina en el cerebro Las vías DA pueden resultar en una mayor ingesta de alimentos sabrosos en comparación con las condiciones sensibles a la leptina y la insulina para generar una respuesta de recompensa suficiente [75].
La interacción entre las vías de señalización hormonal central y periférica es compleja. Por ejemplo, la grelina estimula las vías de recompensa dopaminérgica, mientras que la leptina y la insulina inhiben estos circuitos. Además, los circuitos de señalización tanto en HPLA como en ARC reciben señales sensoriales periféricas aferentes y proyectan y transmiten la información a otras regiones del cerebro, incluido el centro de recompensa dopaminérgico del cerebro medio [31].
4.3. Ghrelin
Principalmente secretada por el estómago, la ghrelina es un péptido orexigénico que actúa sobre las neuronas hipotalámicas que contienen receptores de ghrelina para ejercer efectos metabólicos centrales [76]. La grelina aumenta la ingesta de alimentos en los seres humanos mediante mecanismos tanto periféricos como centrales que implican la interacción entre el estómago, el HPAL y la hipófisis [77,78]. La grelina parece ser un iniciador de la alimentación con niveles séricos máximos antes de la ingestión de alimentos y niveles reducidos a partir de entonces [79]. La grelina puede impactar crónicamente el equilibrio energético, considerando que la administración prolongada de grelina aumenta la adiposidad [77,80]. Los niveles séricos de grelina son más bajos en las personas obesas en relación con el peso normal de los individuos y, de manera característica, aumentan con la reducción de la obesidad, lo que demuestra una correlación negativa con un IMC alto [81,82]. La grelina activa las regiones cerebrales importantes para las respuestas hedónicas e incentivas a las señales de los alimentos [83]. Esto incluye la activación de las neuronas de dopamina en el VTA y el aumento del recambio de dopamina en la NAc del estriado ventral [84]. Los efectos sobre el procesamiento de la recompensa en la vía dopaminérgica mesolímbica pueden ser una parte integral de la acción orexigénica de la ghrelina [83], respaldado por la evidencia de que el bloqueo de los receptores de ghrelina en el VTA disminuye la ingesta de alimentos [84].
4.4. Péptido YY (PYY)
PYY es un péptido corto de 36-aminoácido producido en el íleon y el colon en respuesta a la alimentación. Tras la ingestión de alimentos, PYY se libera de las células L en el segmento distal del intestino delgado. Reduce la tasa de motilidad intestinal y la vesícula biliar y el vaciamiento gástrico y por lo tanto disminuye el apetito y aumenta la saciedad [85,86]. PYY actúa a través de los nervios aferentes vagales, el NTS en el tronco cerebral y el ciclo anorexinérgico en el hipotálamo que afecta a las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) [87]. Las personas obesas secretan menos PYY que las personas no obesas y tienen niveles relativamente más bajos de grelina sérica [88]. Por lo tanto, el reemplazo de PYY se puede utilizar para tratar el sobrepeso y la obesidad [88,89]. De hecho, la ingesta calórica durante un almuerzo buffet ofrecido dos horas después de la infusión de PYY se redujo en un 30% en sujetos obesos (p <0.001) y 31% en sujetos delgados (p <0.001) [89]. El grado de reducción fue bastante impresionante en el primer caso. Aunque las personas obesas tienen niveles de circulación de PYY postprandialmente más bajos, también parecen mostrar una sensibilidad normal al efecto anoréxico de PYY3-36. En conjunto, la obesidad puede sesgar el problema de sensibilidad de PYY, y el efecto anoréxico de PYY podría servir como un mecanismo terapéutico para el desarrollo de fármacos contra la obesidad [90].
4.5. Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1)
GLP-1 es una hormona clave co-liberada con PYY de las células L intestinales distales del intestino después de una comida. Se secreta en dos formas igualmente potentes, GLP-1 (7 – 37) y GLP-1 (7 – 36) [91]. GLP-1 funciona principalmente para estimular la secreción de insulina dependiente de la glucosa, mejorar el crecimiento y la supervivencia de las células β, inhibir la liberación de glucagón y suprimir la ingesta de alimentos [92]. La administración periférica de GLP-1 disminuye la ingesta de alimentos y aumenta la plenitud en los seres humanos, en parte al disminuir el vaciado gástrico y promover la distensión gástrica [93]. Los niveles plasmáticos de GLP-1 son más altos antes y después de la ingesta de alimentos en alimentos magros en comparación con los individuos obesos, mientras que estos últimos se asocian con un GLP-1 en ayunas más bajo y una liberación postprandial atenuada [94]. Los procedimientos bariátricos restrictivos son un medio eficaz para reducir la obesidad. Actualmente, los datos son limitados con respecto a los cambios en las concentraciones de GLP-1 en pacientes obesos después de cirugías [95].
4.6. Colecistocinina (CCK)
La colecistocinina (CCK), una hormona peptídica endógena presente en el intestino y el cerebro, ayuda a controlar el apetito, el comportamiento ingestivo y el vaciamiento gástrico a través de mecanismos centrales y periféricos. CCK también afecta los procesos fisiológicos relacionados con la ansiedad, el comportamiento sexual, el sueño, la memoria y la inflamación intestinal [95]. CCK representa una colección de hormonas variadas por la numeración arbitraria de aminoácidos particulares (por ejemplo, CCK 8 en el cerebro, y CCK 33 y CCK 36 en el intestino). Estas diversas hormonas no parecen diferir significativamente en las funciones fisiológicas. La CCK que se origina en el intestino se libera rápidamente de la mucosa duodenal y yeyunal en respuesta a los picos de ingestión de nutrientes aproximadamente 15 – 30 mín postprandialmente, y permanece elevada hasta 5 h [96]. Es un potente estimulador de las enzimas digestivas pancreáticas y de la bilis de la vesícula biliar [63]. CCK retrasa el vaciamiento gástrico y promueve la motilidad intestinal. Como neuropéptido, CCK activa los receptores en las neuronas aferentes vagales, que transmiten señales de saciedad al hipotálamo dorsomedial. Esta acción suprime el neuropéptido orexígeno NPY y proporciona información para reducir el tamaño y la duración de la comida [97].
En resumen, las señales hormonales periféricas liberadas desde el tracto GI (ghrelina, PYY, GLP-1 y CCK), el páncreas (insulina) y el tejido adiposo (leptina) constituyen un componente clave en el control del apetito mediado por el eje cerebro-intestino. , gasto energético, y obesidad. Mientras que la leptina y la insulina pueden considerarse más reguladores a largo plazo del balance energético, la grelina, la CCK, el péptido YY y el GLP-1 son sensores relacionados con el inicio y la finalización de las comidas y, por lo tanto, afectan el apetito y el peso corporal de manera más aguda. Estas hormonas y péptidos alteran el apetito y las conductas alimentarias al actuar sobre los núcleos hipotalámicos y del tronco del encéfalo y, tal vez, sobre la vía dopaminérgica en el centro de recompensa del cerebro medio; Han demostrado potencial como dianas terapéuticas para tratamientos antiobesidad.
5. Estudios de Neuroimagen
La neuroimagen es una herramienta común para investigar las bases neurológicas de la regulación del apetito y el peso corporal en humanos en términos de respuestas cerebrales inducidas por señales y análisis estructurales [98]. Los estudios de neuroimagen a menudo se utilizan para examinar las alteraciones en las respuestas del cerebro a la ingesta de alimentos y / o las señales de los alimentos, la función de la dopamina y la anatomía del cerebro en personas obesas en relación con las personas delgadas. Hiper o hipoactivación en respuesta a la ingesta de alimentos o señales de alimentos en múltiples regiones cerebrales implicadas en la recompensa (por ejemplo, estriado, OFC e ínsula), emoción y memoria (por ejemplo, AMY y hipocampo (HIPP)), regulación homeostática de los alimentos ingesta (p. ej., HPAL), procesamiento sensorial y motor (p. ej., ínsula y giro precentral), y control cognitivo y atención (p. ej., corteza prefrontal y cingulada) se han encontrado en personas obesas sujetos de peso normal [98].
5.1. Neuroimagen funcional
Al medir las respuestas cerebrales a imágenes de alimentos con alto contenido calórico (p. Ej., Hamburguesas), alimentos bajos en calorías (p. Ej., Vegetales), utensilios relacionados con la alimentación (p. Ej., Cucharas) e imágenes neutrales (p. Ej., Cascadas y campos), tarea fMRI Los estudios han descubierto una mayor activación cerebral a los alimentos ricos en calorías. Imágenes neutrales en el caudado / putamen (recompensa / motivación), ínsula anterior (gusto, intercepción y emoción), HIPP (memoria) y corteza parietal (atención espacial) en sujetos femeninos obesos en relación con los delgados [99]. Además, la NAc, la OFC medial y lateral, AMY (emoción), HIPP y MPFC (motivación y función ejecutiva), y ACC (monitoreo de conflictos / detección de errores, inhibición cognitiva y aprendizaje basado en recompensas) también exhiben una activación mejorada en respuesta a fotos de alimentos altos en calorías Imágenes de alimentos sin alimentos y / o bajos en calorías [100]. Estos resultados iluminan la relación entre las respuestas corticales a las señales de los alimentos y la obesidad y proporcionan información importante sobre el desarrollo y mantenimiento de la obesidad [101].
La actividad cerebral disfuncional relacionada con la señal de la comida involucra no solo las áreas de recompensa / motivación, sino también los circuitos neuronales implicados en el control inhibitorio y en el área límbica. Un estudio de PET observó reducciones atenuadas en la actividad hipotalámica, talámica y límbica / paralímbica en hombres obesos (IMC ≥ 35) en relación con los hombres delgados (IMC ≤ 25) [101]. Soto-Montenegro et al. y Melega et al. [102,103] investigaron los cambios en el metabolismo de la glucosa en el cerebro después de la estimulación cerebral profunda (DBS) en el área hipotalámica lateral (LHA) en un modelo de obesidad en ratas utilizando imágenes PET-CT. Encontraron que el consumo promedio de alimentos durante los primeros días 15 fue menor en animales tratados con DBS que en animales no estimulados. La DBS incrementó el metabolismo en el cuerpo mamilar, el área del hipocampo del subículo y AMY, mientras que se registró una disminución en el metabolismo en el tálamo, el caudado, la corteza temporal y el cerebelo [102,104]. La DBS produjo cambios significativos en las regiones del cerebro asociadas con el control de la ingesta de alimentos y la recompensa del cerebro, presumiblemente al mejorar el funcionamiento deficiente del hipocampo observado en ratas obesas. El menor aumento de peso en el grupo de DBS sugiere que esta técnica podría considerarse como una opción para el tratamiento de la obesidad [102]. Tanto la PET como la SPECT se han utilizado para estudiar anomalías cerebrales en diversas condiciones [105,106,107,108,109,110,111].
Se notificó una mayor activación en las regiones de PFC (dlPFC; control cognitivo) ventromedial, dorsomedial, anterolateral y dorsolateral después de una alimentación de comida líquida completa (50% del gasto diario de energía en reposo (REE) proporcionada) después de un 36 h rápido en un PET estudiar [101], aunque un mayor análisis y recopilación de datos adicionales utilizando un paradigma de comida diferente disputó estos hallazgos. Por otro lado, disminuyó la activación postprandial en el dlPFC en obesos (IMC ≥ 35) los adultos magros (IMC ≤ 25) se observaron constantemente en este y otros estudios [112]. Un estudio en adultos mayores descubrió una correlación significativa entre los niveles más altos de grasa abdominal / IMC y la reducción de la activación de fMRI a la sacarosa en las regiones cerebrales relacionadas con la DA, y entre la respuesta de hipo-recompensa y la obesidad en adultos mayores en lugar de adultos jóvenes [98]. En conjunto, la disminución de la función de la dopamina ofrece una explicación plausible para el aumento de peso y grasa en adultos mayores [113]. La implicación general de estos estudios es que la obesidad está constantemente vinculada a respuestas anormales a las señales visuales de los alimentos en una red perturbada de regiones cerebrales indicadas en la recompensa / motivación y el control de la emoción / memoria. Comer en exceso en individuos obesos puede estar relacionado con una combinación de respuestas homeostáticas lentas a la saciedad en el hipotálamo, y una reducción en las actividades de la vía de DA y la respuesta inhibitoria en el dlPFC [98].
A pesar del progreso en nuestra comprensión del control de los neurocircuitos de la sobrealimentación y la obesidad, sigue sin conocerse si los déficits en los mecanismos de control realmente preceden o siguen a la sobrealimentación o la obesidad. Estudios de neuroimagen longitudinales en modelos de roedores de obesidad inducida por dieta adquirida (es decir,, comparando los resultados de las imágenes antes, durante y después del desarrollo de la obesidad en la dieta y / o después de la restricción calórica después del establecimiento de la obesidad) y en los seres humanos obesos antes y después de la cirugía bariátrica, que reduce exitosamente la sobrealimentación y reduce la obesidad, puede proporcionar información importante sobre una causa o la relación consecuente entre comer en exceso (o la obesidad) y la regulación disfuncional del circuito neural.
5.2. Imagen estructural
La evidencia reciente indica cambios estructurales anatómicos del cerebro relacionados con el desarrollo de la obesidad [114]. Por ejemplo, el análisis morfométrico de la RM descubrió una asociación entre un mayor peso corporal y un volumen cerebral total más bajo en humanos [115]. En particular, un IMC alto produce una disminución de los volúmenes de materia gris (GM) en la corteza frontal, incluida la OFC, la corteza inferior derecha y la corteza frontal media, y se correlaciona negativamente con los volúmenes GM frontales [116,117,118] y una región posterior posterior más grande que abarca el parahipocampal (PHIPP), fusiformes y giros linguales [114]. Un estudio con adultos con 1428 también observó una correlación negativa, en los hombres, entre el IMC y el volumen total de GM, así como en los lóbulos temporales mediales bilaterales, los lóbulos occipital, precuneus, putamen, giro postcentral, cerebro medio y lóbulo anterior del cerebelo [116,118]. Un estudio separado de sujetos ancianos cognitivamente normales que eran obesos (77 ± 3 años), sobrepeso (77 ± 3 años) o magro (76 ± 4 años) informó un volumen reducido en el tálamo (relé sensorial y regulación motora), HIPP, ACC, y corteza frontal [119]. Estos cambios estructurales cerebrales informados se basaron en datos de corte transversal en adultos, pero no está claro si los cambios preceden o siguen a la obesidad. No obstante, las reducciones de volumen en áreas asociadas con la recompensa y el control pueden ser consecuencia de una activación funcional deficiente en relación con la obesidad y pueden ayudar a explicar la sobrealimentación fenotípica en la obesidad. El volumen reducido en estructuras como el HIPP puede en parte ser la base de las tasas más altas de demencia [120,121] y deterioro cognitivo [122] en individuos obesos. Apnea del sueño [123], aumento de la secreción de hormonas adipocíticas como la leptina [124], o la liberación de factores proinflamatorios debidos al alto consumo de grasas pueden ser factores fisiológicos que median los cambios en el cerebro [125]. Estos hallazgos implican que los recuerdos hedónicos de comer ciertos alimentos pueden ser de importancia crítica en la regulación de la alimentación [98,126]. Purnell et al. [127] encontraron que la hiperfagia y la obesidad pueden estar relacionadas con los daños al hipotálamo en los seres humanos. De hecho, una paciente en este estudio con un cavernoma del tronco encefálico que dañó las vías estructurales experimentó un inicio repentino de hiperfagia y aumento de peso de más de 50 kg en el espacio de menos de un año después del drenaje quirúrgico mediante una craneotomía suboccipital de línea media. Las imágenes de tensor de difusión revelaron pérdida de conexiones de fibra nerviosa entre su tronco cerebral, hipotálamo y centros cerebrales superiores, pero la preservación de las vías motoras. Karlsson et al. [128] estudiaron sujetos con obesidad mórbida 23 y voluntarios no obesos con 22 mediante el análisis basado en vóxels de imágenes de tensor de difusión y de imágenes de IRM ponderadas con T1. Se utilizó un análisis de mapeo paramétrico estadístico de volumen completo para comparar la anisotropía fraccional (FA) y los valores de difusividad media (DM), así como la densidad de la sustancia blanca (MF) y gris (GM) entre estos grupos [128]. Los resultados indicaron que los sujetos obesos tenían valores más bajos de FA y MD y menores volúmenes focales y globales de GM y WM que los sujetos control. Los cambios estructurales focales se observaron en las regiones del cerebro que rigen la búsqueda de recompensas, el control inhibitorio y el apetito. El análisis de regresión mostró que los valores de FA y MD, así como la densidad de GM y WM se asociaron negativamente con el porcentaje de grasa corporal. Además, el volumen de grasa subcutánea abdominal se asoció negativamente con la densidad de GM en la mayoría de las regiones [128].
6. Circuitos cerebrales relacionados con la obesidad
Los estudios de imágenes cerebrales han proporcionado amplia evidencia de un desequilibrio entre los circuitos neuronales que motivan los comportamientos (debido a su participación en la recompensa y el condicionamiento) y los circuitos que controlan e inhiben las respuestas prepotentes en casos de sobrealimentación. Un modelo basado en neurocircuitos para la obesidad se ha formado en base a los resultados del estudio [129]. El modelo involucra cuatro circuitos principales identificados: (i) saliente de recompensa; (ii) impulso motivador; (iii) memoria de aprendizaje; y (iv) circuito de control inhibitorio [130] (Figura 1 y XNUMX). En individuos vulnerables, el consumo de alimentos sabrosos en grandes cantidades puede perturbar la interacción equilibrada normal entre estos circuitos, lo que resulta en un mayor valor de refuerzo de los alimentos y un debilitamiento del control inhibitorio. La exposición prolongada a dietas altas en calorías también puede alterar directamente el aprendizaje condicionado y, por lo tanto, restablecer los umbrales de recompensa en individuos en riesgo. Los cambios finales en las redes cortical de arriba hacia abajo que regulan las respuestas prepotentes conducen a la impulsividad y al consumo compulsivo de alimentos.
6.1. Circuito de reconocimiento de recompensa
Muchos individuos obesos demuestran la sensibilidad a los circuitos de recompensa, lo que induce a comer en exceso compensatorio para lograr una recompensa suficiente [58,63]. El consumo de alimentos sabrosos activa muchas regiones del cerebro que responden a la recepción de alimentos y codifican la simpatía relativa de los alimentos, como el cerebro medio, la ínsula, el estriado dorsal, el cingulado subcalloso y el PFC. La exposición crónica a alimentos sabrosos disminuye la saciedad y la amabilidad de los alimentos [92,131]. La dopamina es un neurotransmisor crítico para el procesamiento de recompensas, la motivación y el refuerzo de la conducta positiva [31,61], y juega un papel importante en el circuito de recompensa-saliencia. La proyección mesolímbica de DA del área tegmental ventral (VTA) a la NAc codifica refuerzo para la alimentación [132,133]. La liberación de DA en el cuerpo estriado dorsal puede impactar directamente la ingesta de alimentos, y la magnitud de la liberación se correlaciona con las calificaciones de agrado de la comida [99]. Volkow et al. [129] adoptó PET y un enfoque de seguimiento múltiple para examinar el sistema DA en controles sanos, en sujetos con adicción a las drogas y en individuos con obesidad mórbida, lo que demuestra que tanto la adicción como la obesidad están asociadas con una disminución de la disponibilidad del receptor de dopamina 2 (D2) en el estriado . La tendencia a comer durante períodos de emociones negativas se correlacionó negativamente con la disponibilidad del receptor D2 en el cuerpo estriado en sujetos con peso normal: cuanto más bajos son los receptores D2, mayor es la probabilidad de que el sujeto coma si está estresado emocionalmente [134]. En otro estudio, la administración de agonistas de DA aumentó el tamaño de la porción de las comidas y la duración de la alimentación, mientras que los suplementos de DA a largo plazo aumentaron la masa corporal y el comportamiento de alimentación [135]. Los sujetos con obesidad mórbida han mostrado un nivel más alto de metabolismo basal de lo habitual en la corteza somatosensorial [136]. Esta es un área del cerebro que influye directamente en la actividad de la DA [137,138,139]. Los receptores D2 tienen funciones importantes en la búsqueda de recompensas, la predicción, las expectativas y la alimentación relacionada con la motivación y las conductas adictivas [140]. Los antagonistas de los receptores D2 bloquean los comportamientos de búsqueda de alimentos que dependen de los propios alimentos sabrosos o del refuerzo de la anticipación de las recompensas inducida por las señales [141]. Según Stice et al. [35] los individuos pueden comer en exceso para compensar una hipofunción del estriado dorsal, particularmente aquellos con polimorfismos genéticos (alelo TaqIA A1) que se cree atenúan la señalización de la dopamina en esta región. En la misma línea, se encontró que la tendencia a comer en exceso en individuos de peso normal con emociones negativas se correlacionó negativamente con los niveles de receptores D2 [134]. Wang [142] y Haltia [143] descubrió que los receptores D2 más bajos se correlacionaban con un IMC más alto en sujetos con obesidad mórbida (IMC> 40) y obesos, respectivamente. Estos hallazgos son consistentes con la noción de que la actividad disminuida del receptor D2 promueve la alimentación y el riesgo de obesidad [144]. Guo et al. [145] encontraron que la obesidad y la alimentación oportunista se asociaron positivamente con el potencial de unión al receptor tipo D2 (D2BP) en el estriado dorsal y lateral, las subregiones que apoyan la formación de hábitos. Por el contrario, se observó una relación negativa entre la obesidad y la D2BP en el estriado ventromedial, una región que apoya la recompensa y la motivación [145].
6.2. Circuito de motivación
Varias áreas de la corteza prefrontal, incluyendo la OFC y CG, se han implicado en la motivación del consumo de alimentos [146]. Las anomalías en estas regiones pueden mejorar las conductas alimentarias que dependen de la sensibilidad a la recompensa y / o los hábitos establecidos del sujeto. Las personas obesas muestran una mayor activación de las regiones prefrontales al exponerse a una comida [101]. Además, también responden a las señales de los alimentos con la activación de la corteza prefrontal medial y los antojos [49]. La sacarosa también excita a la OFC, una región responsable de "calificar" el valor de recompensa de un alimento o cualquier otro estímulo, más en los pacientes obesos en comparación con los controles magros. La anomalía estructural de la OFC, que presumiblemente afecta el procesamiento de la recompensa y los mecanismos de autorregulación, puede desempeñar un papel crucial en el trastorno por atracón y la bulimia nerviosa [147]. No es sorprendente que las conductas alimentarias aberrantes compartan la regulación común de los circuitos neuronales con la adicción a las drogas. Por ejemplo, Volkow. et al. [148] proponen que la exposición a drogas o estímulos relacionados con las drogas en el estado de abstinencia reactiva la OFC y produce una ingesta compulsiva de drogas. Un resultado similar sobre la OFC se observó en un estudio separado. Otra evidencia destaca la influencia de la OFC en los trastornos compulsivos [149]. Por ejemplo, el daño de la OFC conduce a una compulsión conductual para procurar la recompensa incluso cuando ya no se refuerza [149]. Esto es consistente con las cuentas de los drogadictos que afirman que una vez que comienzan a tomar la droga no pueden dejar de hacerlo, incluso cuando la droga ya no es placentera [98].
6.3. Circuito de memoria de aprendizaje
Un lugar, una persona o una señal pueden desencadenar recuerdos de una droga o comida y afectar poderosamente los comportamientos adictivos, lo que subraya la importancia del aprendizaje y la memoria en la adicción. Los recuerdos pueden producir un intenso deseo por la droga o el alimento (un antojo) y frecuentemente resultan en una recaída. Se han propuesto múltiples sistemas de memoria en la adicción a las drogas o los alimentos, incluido el aprendizaje de incentivos condicionado (mediado en parte por la NAc y la AMY), el aprendizaje del hábito (mediado en parte por el caudado y el putamen) y la memoria declarativa (mediada en parte por el HIPP) [150]. El aprendizaje condicionado de incentivos sobre estímulos neutros o la estimulación exagerada por comer en exceso genera propiedades de refuerzo y destaque motivacional incluso en ausencia de alimentos. A través del aprendizaje de hábitos, las secuencias de comportamientos bien aprendidas se generan automáticamente en respuesta a los estímulos apropiados. La memoria declarativa es más sobre el aprendizaje de estados afectivos en relación con la ingesta de alimentos [149]. Múltiples estudios de PET, fMRI y MRI han investigado las respuestas del cerebro a la ingesta de alimentos y las señales de alimentos con respecto a la función de la dopamina y el volumen cerebral en magra individuos obesos e irregularidades identificadas en los circuitos de la emoción y la memoria (por ejemplo, AMY y HIPP) [98]. Por ejemplo, algunas señales de saciedad generadas por las áreas homeostáticas se ven afectadas (p. Ej., Retraso en la respuesta de inhibición de la IRMf en el hipotálamo), mientras que las señales de hambre provienen de las áreas de emoción / memoria y las áreas sensoriales / motoras (p. Ej., Una mayor activación en AMY, HIPP, ínsula y precentral) giro en respuesta a las señales de alimentos) se incrementan en individuos obesos [98]. La función del hipocampo se ha relacionado con los recuerdos de los alimentos o las consecuencias gratificantes de comer en humanos y roedores. Si se altera esta función, la recuperación de recuerdos y señales ambientales pueden evocar respuestas apetitivas más poderosas, esenciales para obtener y consumir alimentos [151]. En la adicción relacionada con las drogas, los circuitos de memoria establecen las expectativas de los efectos de la droga y, por lo tanto, afectan la eficacia de la intoxicación por drogas. La activación de las regiones cerebrales vinculadas a la memoria se ha indicado durante la intoxicación por drogas [152,153] y el deseo inducido por la exposición al fármaco, el video o el recuerdo [154,155,156]. El aprendizaje de hábitos incluye el cuerpo estriado dorsal y la liberación de DA en esta área [157]. Los drogadictos han disminuido la expresión del receptor D2 y la liberación de DA en el cuerpo estriado dorsal durante la retirada [149]. En animales, la exposición prolongada al fármaco induce cambios en el estriado dorsal más persistentes que los de la NAc, lo que se ha interpretado como una progresión adicional hacia el estado adicto [158].
6.4. Circuito de control inhibitorio
El sistema de control descendente del cerebro constituye una red de regiones cerebrales frontales involucradas en el control ejecutivo, el comportamiento dirigido hacia el objetivo y la inhibición de la respuesta [159]. El dlPFC y el giro frontal inferior (IFG) son componentes del sistema que se activan significativamente durante el esfuerzo consciente de un individuo para ajustar su deseo de consumir alimentos subjetivamente sabrosos pero realistas insalubres [160]. Tales actividades de dlPFC y IFG funcionan para inhibir el deseo de consumir alimentos, como lo demuestra una mayor activación cortical en aquellas áreas que se correlacionan con un mejor autocontrol al elegir entre alimentos saludables y no saludables [161]. Los individuos obesos con PWS, un trastorno genético caracterizado por una hiperfagia profunda, demuestran una actividad reducida en el dlPFC después de la comida en comparación con los individuos obesos no enfermos [162]. En conjunto, el control inhibitorio del consumo de alimentos parece depender de la capacidad de los sistemas de control descendente del cerebro para modular la valoración subjetiva de los alimentos. Las diferencias individuales en la regulación de la ingesta de alimentos pueden deberse a diferencias estructurales del dlPFC y / o conectividad con las regiones de valoración cerebral [161]. De hecho, mientras que los sujetos obesos mostraron una respuesta inhibitoria reducida en el dlPFC [98], los individuos adictos a las drogas también mostraron anomalías en el PFC, incluido el CG anterior [163]. El PFC desempeña un papel en la toma de decisiones y en el control inhibitorio [164]. La interrupción del PFC puede dar lugar a decisiones inadecuadas que favorecen las recompensas inmediatas en lugar de respuestas retrasadas pero más satisfactorias. También podría contribuir a un control deficiente sobre la ingesta de drogas a pesar del deseo del adicto de abstenerse de tomar la droga [163]. Por lo tanto, las deficiencias en el autocontrol y los procesos de toma de decisiones en la adicción a las drogas [165,166] presumiblemente se asocian con funciones prefrontales interrumpidas. En apoyo de esta noción, los estudios preclínicos revelaron un aumento significativo en la ramificación dendrítica y la densidad de espinas dendríticas en el PFC después de la administración crónica de cocaína o anfetamina [167]. Los cambios en la conectividad sináptica podrían resultar en una mala toma de decisiones, juicio y control cognitivo en la adicción a las drogas. Este tipo de alteración en la activación prefrontal, de hecho, se ha observado durante una tarea de memoria de trabajo en fumadores en comparación con ex fumadores [168]. En este sentido, Goldstein et al. [163] propuso anteriormente que la interrupción del PFC podría causar la pérdida de un comportamiento autodirigido / voluntario a favor del comportamiento sensorial automático. Más específicamente, la intoxicación por drogas probablemente exacerba las conductas problemáticas debido a la pérdida del control inhibitorio que la corteza prefrontal ejerce sobre la AMY [169]. La desinhibición del control de arriba hacia abajo libera los comportamientos que normalmente se mantienen bajo una estrecha vigilancia y simula reacciones similares al estrés en las que se levanta el control y se facilita el comportamiento impulsado por el estímulo [163].
7. Intervenciones terapéuticas
Existen varias estrategias médicas y quirúrgicas para tratar la obesidad, además de la combinación típica de dieta, ejercicio y otras modificaciones de comportamiento. Los medicamentos para perder peso pueden tener efecto al prevenir la absorción de grasa o suprimir el apetito. Ciertos procedimientos quirúrgicos para la pérdida de peso, como el bypass gástrico en Y de Roux (RYGB), alteran la interacción cerebral y median la pérdida de peso. El trasplante de microbiota fecal (FMT), la infusión de una suspensión fecal de un individuo sano en el tracto gastrointestinal (GI) de otra persona, se ha utilizado con éxito no solo para aliviar la recurrencia Clostridium Difficile infección, pero también para enfermedades gastrointestinales y no relacionadas con enfermedades tales como la obesidad.
7.1. Intervenciones dietéticas y de estilo de vida
Las intervenciones en la dieta y el estilo de vida dirigidas a disminuir el consumo de energía y aumentar el gasto de energía a través de un programa de dieta y ejercicio equilibrado son un componente esencial de todos los programas de control de peso [170]. Las dietas se basan en los principios del metabolismo y funcionan al reducir la ingesta de calorías (energía) para crear un balance energético negativo (es decir,, se usa más energía de la que se consume). Los programas de dieta pueden producir pérdida de peso en el corto plazo [171,172], pero mantener esta pérdida de peso suele ser difícil y, a menudo, requiere que el ejercicio y una dieta con menos energía sean una parte permanente del estilo de vida de una persona [173]. El ejercicio físico es una parte integral de un programa de control de peso, especialmente para el mantenimiento del peso. Con el uso, los músculos consumen energía derivada tanto de la grasa como del glucógeno. Debido al gran tamaño de los músculos de las piernas, caminar, correr y montar en bicicleta son los medios más efectivos de ejercicio para reducir la grasa corporal [174]. El ejercicio afecta el equilibrio de macronutrientes. Durante el ejercicio moderado, equivalente a una caminata enérgica, hay un cambio hacia un mayor uso de la grasa como combustible [175,176]. La American Heart Association recomienda un mínimo de 30 min de ejercicio moderado al menos cinco días a la semana para mantener la salud [177]. Al igual que con el tratamiento dietético, muchos médicos no tienen el tiempo ni la experiencia para asesorar a los pacientes sobre un programa de ejercicios que se adapte a las necesidades y capacidades individuales. La Colaboración Cochrane encontró que el ejercicio solo condujo a una pérdida de peso limitada. Sin embargo, en combinación con la dieta, resultó en una pérdida de peso de un kilogramo de 1 sobre la dieta sola. Se observó una pérdida de 1.5 kilogramo (3.3 lb) con un mayor grado de ejercicio [178,179]. Las tasas de éxito del mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo con cambios en el estilo de vida son bajas, y van desde 2% a 20% [180]. Los cambios en la dieta y en el estilo de vida son efectivos para limitar el aumento de peso excesivo en el embarazo y mejoran los resultados tanto para la madre como para el niño [181]. Las intervenciones en el estilo de vida siguen siendo la piedra angular del tratamiento de la obesidad, pero la adherencia es deficiente y los éxitos a largo plazo son modestos debido a las importantes barreras que presentan tanto las personas afectadas como los profesionales de la salud responsables del tratamiento.
7.2. Medicamentos para perder peso
Hasta la fecha, cuatro medicamentos para bajar de peso han sido aprobados por la Asociación de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia y Lorcaserin [4]. Estos medicamentos se dividen en dos tipos. Xenical es el único inhibidor de la absorción de grasa. Xenical actúa como un inhibidor de la lipasa, lo que disminuye la absorción de grasas de la dieta humana en un 30%. Está diseñado para usarse junto con un régimen de restricción calórica supervisado por un proveedor de atención médica [182].
Otro tipo, que incluye los otros tres medicamentos, actúa sobre el SNC como un "supresor del apetito". El medicamento Lorcaserin, recientemente aprobado (en 2012), por ejemplo, es un agonista de molécula pequeña selectiva del receptor 5HT2C. Fue desarrollado en base a la propiedad anorexigénica del receptor para mediar la pérdida de peso [183]. La activación de los receptores 5HT2C en el hipotálamo estimula la producción de pro-opiomelanocortina (POMC) y promueve la saciedad. Un agonista del receptor 5-HT2C regula el comportamiento del apetito a través del sistema de serotonina [54]. El uso de Lorcaserin se asocia con una pérdida significativa de peso y un mejor control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 [183]. Los otros dos medicamentos, Contrave y Quexa, apuntan al sistema de recompensa DA. Contrave es una combinación de dos medicamentos aprobados: bupropión y naltrexona. Cualquiera de los dos fármacos por sí solo produce una modesta pérdida de peso, mientras que la combinación ejerce un efecto sinérgico [184]. Qsymia (Quexa) consiste en dos medicamentos recetados, fentermina y topiramato. La fentermina se ha utilizado eficazmente durante años para reducir la obesidad. El topiramato se ha utilizado como anticonvulsivo en pacientes con epilepsia, pero la pérdida de peso inducida en las personas es un efecto secundario accidental [54]. Qsymia suprime el apetito haciendo que las personas se sientan llenas. Esta propiedad es particularmente útil para los pacientes obesos porque disuade de comer en exceso y alienta el cumplimiento de un plan de alimentación razonable.
7.3. Cirugía bariátrica
Algunos pacientes obesos pueden beneficiarse de los medicamentos para perder peso con una eficacia limitada, pero a menudo se ven afectados por efectos secundarios. Cirugía bariátrica (banda gástrica ajustable (AGB), derivación gástrica en Y de Roux (RYGB) o gastrectomía de manga laparoscópica (LSG)) [185] representa la única forma actual de tratamiento para la obesidad manifiesta con efectividad establecida a largo plazo [186]. La cirugía bariátrica altera el perfil hormonal intestinal y la actividad neural. Comprender los mecanismos subyacentes a los cambios neurofisiológicos y neuroendocrinos con la cirugía promoverá el desarrollo de intervenciones no quirúrgicas para tratar la obesidad y las comorbilidades relacionadas, lo que podría ser una alternativa viable para las personas obesas que no tienen acceso o no califican para la cirugía. RYGB es el procedimiento bariátrico que se realiza con más frecuencia, y proporciona una pérdida de peso significativa y sostenida en el seguimiento a largo plazo [187]. Sin embargo, los mecanismos de acción en RYGB que resultan en la pérdida de peso no se conocen bien. Una proporción significativa de la reducción resultante en la ingesta calórica no se explica por los mecanismos restrictivos y de malabsorción y se cree que está mediada por la función neuroendocrina [188]. Se cree que RYGB causa cambios sustanciales y simultáneos en los péptidos intestinales [95,189], activación cerebral [95,190], el deseo de comer [190], y preferencias gustativas. Por ejemplo, las reducciones posquirúrgicas en la grelina y las elevaciones postprandiales anteriores y mejoradas de PYY y GLP-1 pueden reducir el hambre y promover la saciedad [191]. En relación con los cambios en los péptidos intestinales, se sabe muy poco acerca de los cambios en la activación cerebral después de los procedimientos bariátricos. Las investigaciones de pérdida de peso no quirúrgica apoyan un aumento en la activación hedónica / relacionada con la recompensa en respuesta a señales apetitivas [95], que ayuda a explicar la recuperación de peso en personas que hacen dieta. En contraste, la ausencia de un aumento en el deseo de comer después de RYGB, incluso en la exposición a señales de comida altamente sabrosas, es sorprendente y consistente con los cambios sistémicos en las respuestas neuronales a las señales de comida. Ochner et al. [188] utilizaron las escalas de calificación verbal y fMRI para evaluar la activación cerebral y el deseo de comer en respuesta a las señales de alimentos altas y bajas en calorías en pacientes 10 mujeres, un mes antes y después de la cirugía RYGB. Los resultados demostraron reducciones posquirúrgicas en la activación cerebral en áreas clave dentro de la vía de recompensa mesolímbica [188]. También hubo una mayor reducción inducida por la cirugía en la activación cerebral conjunta (visual + auditiva) en respuesta a los alimentos con alto contenido calórico que en la respuesta a los alimentos con bajo contenido calórico, especialmente en áreas corticolímbicas dentro de la vía mesolímbica, incluido el VTA, el estriado ventral , putamen, cingulado posterior y corteza prefrontal medial dorsal (dmPFC) [188]. Esto contrasta con el aumento de las respuestas de los alimentos a los contenidos de alto contenido calórico en regiones como el giro cingulado, el tálamo, el núcleo lentiforme y el caudado, el ACC, el giro frontal medial, el giro frontal superior, el giro frontal inferior y el giro frontal medio antes de la cirugía [188]. Estos cambios reflejaron reducciones postquirúrgicas concurrentes en el deseo de comer, que fueron mayores en respuesta a las señales de alimentos que eran altas en densidad calórica (p = 0.007). Estas ocurrencias relacionadas con la cirugía RYGB proporcionan un mecanismo potencial para la reducción selectiva de las preferencias por alimentos ricos en calorías y sugieren una mediación neural parcial de los cambios en la ingesta calórica después de la cirugía [185,188]. Estos cambios pueden estar en parte directamente relacionados con una percepción alterada de la recompensa [192]. Halmi et al. [193] notó una disminución estadísticamente significativa en la ingesta de carnes altas en grasa y carbohidratos altos en calorías seis meses después del bypass gástrico. Los pacientes encontraron que estos alimentos ya no eran agradables. Algunos pacientes de bypass incluso evitan los alimentos altos en grasa [194], mientras que otros perdieron interés en dulces o postres después de la cirugía [195,196,197,198]. Después de la cirugía bariátrica, se ha reportado una disminución en los umbrales de sabor para los alimentos, como el recorte del sabor dulce o amargo.192,199]. Además, se descubrió la señalización cerebral alterada de la dopamina después de la cirugía bariátrica. Mientras que los receptores D2 se redujeron en el caudado, putamen, tálamo ventral, HPAL, substantianigra, HPAL medial y AMY después de RYGB y gastrectomía en manga, se encontró un aumento en los receptores D2 en el estriado ventral, caudado y putamen que fue proporcional al peso perdido [131,200,201]. La discrepancia en los resultados puede deberse a la presencia de condiciones comórbidas que pueden alterar la señalización de la dopamina [192]. En general, la cirugía bariátrica, especialmente el procedimiento RYGB, es actualmente el tratamiento más efectivo a largo plazo para la obesidad y sus comorbilidades asociadas. Se requieren más investigaciones para examinar cómo el intestino–el eje cerebral media los notables efectos quirúrgicos en el control de la conducta alimentaria basada en la recompensa [202].
7.4. Microbiota Fecal Trasplante
La evidencia acumulada señala una función aparente de la microbiota intestinal en la regulación del balance energético y el mantenimiento del peso en animales y humanos. Dicha función influye en el desarrollo y la progresión de la obesidad y otros trastornos metabólicos, incluida la diabetes tipo 2. La manipulación del microbioma intestinal representa un enfoque novedoso para el tratamiento de la obesidad por encima de las estrategias de dieta y ejercicio [203]. Una nueva forma de intervención, el trasplante de microbiota fecal (FMT), se introdujo recientemente en el tratamiento clínico para la obesidad [204]. Las microbiotas intestinales metabolizan los nutrientes ingeridos en sustratos ricos en energía para su utilización por el huésped y la flora comensal [203,204] y adaptarse metabólicamente en función de la disponibilidad de nutrientes. Después de comparar los perfiles de microbiota intestinal distal de ratones genéticamente obesos y sus compañeros de camada magros, y de personas obesas y voluntarios magros, se encontró que la obesidad varía con la abundancia relativa de las dos divisiones bacterianas dominantes, los Bacteroidetes y los Firmicutes. Tanto los análisis metagenómicos como los bioquímicos permiten comprender la influencia de estas bacterias en el potencial metabólico de la microbiota intestinal de ratón. Específicamente, el microbioma obeso tiene una mayor capacidad para recolectar energía de la dieta. Además, el rasgo es transmisible: la colonización de ratones libres de gérmenes con una "microbiota obesa" produce una masa de grasa corporal total significativamente más grande que la colonización con una "microbiota magra". Estos hallazgos identifican la microbiota intestinal como un factor importante que contribuye a la fisiopatología de la obesidad [203,205]. De hecho, diferentes estudios informaron un aumento del 60% en la grasa corporal, la resistencia a la insulina y la transmisión del fenotipo obeso en general después de la introducción de la microbiota intestinal desde ratones criados convencionalmente hasta ratones sin gérmenes [206]. Los datos a este respecto son escasos hasta ahora en humanos. Un ensayo doble ciego, controlado, aleatorizó a hombres 18 con síndrome metabólico para someterse a FMT. Se les dio sus propias heces o heces donadas de machos delgados [207]. Los nueve hombres que recibieron heces de donantes magros desarrollaron niveles de triglicéridos en ayunas notablemente reducidos y una mayor sensibilidad a la insulina periférica en comparación con aquellos que fueron trasplantados con sus propias heces (placebo) [207].
8. Conclusiones
En los últimos años se ha avanzado mucho hacia una comprensión de la obesidad desde las perspectivas de la epidemiología, la adicción a los alimentos, la regulación neurohormonal y endocrina, la neuroimagen, el control neuroquímico patológico y las intervenciones terapéuticas. El consumo excesivo de alimentos ricos en calorías es un factor causal importante en la obesidad, que puede provocar el mecanismo de adicción a los alimentos. La obesidad puede ser el resultado de una combinación de disfunción de los circuitos cerebrales y hormonas neuroendocrinas relacionadas con la ingesta patológica, la inactividad física y otras afecciones patofisiológicas. Se han puesto a disposición nuevas estrategias terapéuticas para controlar la obesidad, aparte del protocolo estándar de dieta y / o ejercicio. Estos incluyen medicamentos contra la obesidad, diversos procedimientos quirúrgicos bariátricos y FMT. A pesar del progreso significativo, la obesidad sigue siendo un desafío apremiante para la salud pública y merece esfuerzos de investigación urgentes e incondicionales para iluminar las bases neuropatofisiológicas de la enfermedad crónica.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo es apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China bajo los números de subvención 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; el Proyecto para el Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo Básico (973) bajo la Subvención No. 2011CB707700; y los Fondos Fundamentales de Investigación para las Universidades Centrales.
Contribuciones de autor
Yijun Liu, Mark S. Gold y Yi Zhang (Universidad Xidian) fueron responsables del concepto y diseño del estudio. Gang Ji y Yongzhan Nie contribuyeron a la adquisición de datos de imágenes. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang y Long Qian ayudaron con el análisis de datos y la interpretación de los hallazgos. Yi Zhang y Ju Liu (Universidad de Xidian) redactaron el manuscrito. Yi Edi. Zhang (VA) proporcionó una revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante. Todos los autores revisaron críticamente el contenido y aprobaron una versión final para su publicación.
Referencias