Contraste negativo anticipatorio dependiente de opiáceos y comer de forma compulsiva en ratas con acceso limitado a alimentos altamente preferidos (2007)

Palabras clave:

trastorno por atracón, contraste negativo anticipado, acceso limitado, ingesta de alimentos O alimentación, obesidad visceral O obesos, palatabilidad, evaluación hedónica, nalmefeno, μ receptor opioide o κ antagonista de los receptores opioides, bulimia O bulímica, trastornos de la alimentación, ansiedad, grelina, leptina, hormona del crecimiento, ratas hembra

INTRODUCCIÓN

Comer en exceso es un comportamiento de alimentación anormal caracterizado por episodios discretos de rápido y excesivo consumo de alimentos. Los episodios de atracones, las características diagnósticas de varios trastornos de la alimentación, generalmente incluyen alimentos sabrosos ricos en azúcar y grasa y una "pérdida de control" (Asociación Americana de Psiquiatría, 2000; Corwin y Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). Comer en exceso es más frecuente en individuos obesos y, a la inversa, los comedores compulsivos son con frecuencia obesos (Pike et al, 2001; Smith et al, 1998). En consecuencia, comer en exceso es un factor de riesgo etiológico hipotético para la obesidad (Hudson et al, 2007). Se ha observado una alta comorbilidad entre atracones y disforia y la naturaleza causal de esta relación sigue siendo incierta (Blazer et al, 1994; Gluck, 2006).

Los modelos actuales de atracones hacen hincapié en el papel de la restricción dietética en la promoción del comportamiento de atracones (Howard y Porzelius, 1999), con muchos modelos animales que plantean un historial de restricción cuantitativa de alimentos, modelado por la limitación de la ración calórica diaria (por ejemplo, 66% de la ingesta diaria) (Hagan et al, 2003) o la duración del acceso diario a los alimentos (por ejemplo, 2 h) (Inoue et al, 2004), es central para atracones. Sin embargo, una conceptualización alternativa podría enfatizar el aspecto cualitativo de la restricción dietética, a saber, el intento de abstinencia de atracones de alimentos "prohibidos" y sabrosos (Kales, 1990; Caballero y Boland, 1989; Fletcher et al, 2007; Mitchell y Brunstrom, 2005; González y Vitousek, 2004; Stirling y Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin y Buda-Levin, 2004). Los comedores compulsivos restringen su consumo de alimentos "prohibidos" hasta el punto de que el consumo de "recaída" se limita a episodios de atracones muy breves, a menudo ritualizados, tal vez precipitados por una leve restricción de energía.

Recíproco a la hiperfagia compulsiva de los alimentos "prohibidos", la perspectiva de (experiencia predecible con) alimentos sabrosos, conduce al rechazo de alternativas aceptables en los seres humanos, descritas por algunos como finura (Pliner et al, 1990). Tal cambio aprendido en la aceptación de alimentos puede aumentar el riesgo de desregulación del peso corporal y trastornos de la alimentación debido al mayor papel que tienen las propiedades sensoriales-hedónicas, en lugar de nutricionales, de los alimentos para controlar el consumo (Wardle et al, 2001). Quizás un análogo de este cambio aprendido en la aceptación de alimentos, el contraste negativo en roedores se refiere a la hipofagia de un saborizante aceptable que resulta de haber recibido de manera predecible el acceso a una sustancia más preferida inmediatamente antes (contraste negativo sucesivo) o posterior a (anticipada negativa) contraste) esa sustancia (Flaherty y Checke, 1982; Flaherty y Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995). Los efectos de contraste se han estudiado previamente usando soluciones dulces disponibles de forma limitada (3-5 min) en ratas con restricción de peso, pero aún no se han estudiado bien en relación con la aceptación / ingesta diaria de alimentos en sujetos determinar el peso corporal.

Por lo tanto, comer en exceso y rechazar alimentos menos preferidos, pero quizás más saludables, puede representar adaptaciones de comportamiento aprendidas para contrastar la experiencia sensorial-hedónica con alimentos a través del tiempo. Anteriormente, estos fenómenos se han segregado a diferentes campos de estudio y no se han considerado por su posible relación. El presente estudio buscó probar la hipótesis de que las ratas con un acceso muy limitado a los alimentos preferidos desarrollarían conjuntamente una alimentación similar a la del atracón de la dieta preferida y un contraste negativo anticipatorio, o hipofagia, de la dieta de chow anterior, que de otra manera sería aceptable. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio fue probar la hipótesis de que la alimentación compulsiva y el contraste negativo anticipatorio son fenómenos conjuntos con raíces etiológicas compartidas, como se ejemplifica después del acceso intermitente a alimentos sabrosos.

Un segundo objetivo del estudio fue probar la hipótesis de que el preferencial μ/κ el antagonista del receptor de opioides, nalmefeno, reduciría conjuntamente no solo la ingesta de la comida altamente preferida, sino que también modularía diferencialmente la ingesta del chow menos preferido según el historial de la dieta. Se predijo que el nalmefeno normalizaría la ingesta sucesiva de las dietas preferidas de otra manera, reduciendo la ingesta de chow en sujetos que no habían experimentado más opciones de alimentos preferidos, pero incrementando la ingesta de chow menos preferido en sujetos experimentados con alimentos sabrosos. Esta novedad, segunda predicción, se basa en los hallazgos de que (1) la ingesta de forma compulsiva y el contraste negativo anticipado son adaptaciones de la conducta alimentaria inducidas por la palatabilidad (Corwin, 2006; Flaherty et al, 1995) y que (2) los antagonistas de los receptores opioides afectan los procesos relacionados con la palatabilidad (Cooper, 2004; Yeomans y gris, 2002).

Un tercer conjunto de objetivos descriptivos fue definir el comportamiento relacionado con la ansiedad y los resultados metabólicos del acceso intermitente y altamente limitado a una dieta azucarada y apetecible en las condiciones experimentales actuales. Para determinar si las ratas que recibieron un acceso muy limitado a los alimentos preferidos desarrollaron un comportamiento similar al de la ansiedad, los sujetos fueron evaluados en el laberinto elevado. Para determinar si las ratas con tal historial de dieta eran susceptibles a volverse obesas, se midieron los cambios en la eficiencia de la alimentación, el peso corporal, la adiposidad y la leptina circulante, la grelina activa y los niveles de hormona del crecimiento (GH).

MATERIALES Y MÉTODOS

Materias

Ratas Wistar hembras adolescentes (n= 23 126 – 150 g, 41 – 47 días anteriores; Charles River, Raleigh, NC) se alojaron en una sola unidad al llegar a jaulas de plástico con tapa de alambre (19 × 10.5 × 8 pulgadas) en un 12: 12 h lit (ciclo inverso, 0800 h luces apagadas), humedad (60% ), y vivero de temperatura controlada (22 ° C). Las ratas tuvieron acceso al alimento para roedores a base de maíz (dieta Harlan-Teklad LM-485 7012: 65% (kcal) carbohidrato, 13% grasa, 21% proteína, 3.41 kcal / g; Harlan, Indianapolis, IN) y agua ad libitum Para la semana 1 antes de los experimentos. Procedimientos adheridos a la Guía de los Institutos Nacionales de la Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (número de publicación del NIH 85 – 23, 1996 revisado) y los 'Principios del cuidado de animales de laboratorio' (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del Instituto de Investigación Scripps.

Droga

Clorhidrato de nalmefeno o 17- (ciclopropilmetil) -4,5αSe disolvió recientemente epoxi-6-metilenemorphinan-3, clorhidrato de diol de 14 (Mallinckrodt, St. Louis, MO) en solución salina isotónica. El nalmefeno se une poderosamente a κ (K_i= 0.083 nM) y μ (K_i= 0.24 nM) subtipos de receptores opioides, pero ~ 2 ordena de manera menos potente a δ, que a μ or κreceptores (K_i= 16.1 nM). En consecuencia, el nalmefeno tiene una alta potencia antagonista en κ y μ (IC₅₀= 18.5 y 13 nM, respectivamente), pero menos δ, subtipos (Bart et al, 2005; Culpepper-Morgan et al, 1995; Emmerson et al, 1994; Michel et al, 1985).

Preferencia de dieta

Para determinar la preferencia de dieta relativa, ratas aclimatadas (n= 8) se proporcionó acceso simultáneo a la dieta chow y a una dieta nutricionalmente completa, con sabor a chocolate y alta en sacarosa (50% kcal), dieta basada en AIN-76A comparable en composición de macronutrientes y densidad de energía a la dieta chow (sabor a chocolate fórmula PJPPP: 69.1% (kcal) carbohidrato, 11.8% grasa, 19.1% proteína, energía metabolizable 3.70 kcal / g; formulado como pellets de alimentos de precisión 45-mg para aumentar su preferencia, Cooper y Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (ver Tabla 1). Después de que la ingesta de alimentos y la preferencia se estabilizaron, la preferencia de alimentos se calculó como el% del consumo total de 24-h (kcal) consumido en forma de dieta con alto contenido de sacarosa con sabor a chocolate, que todos los sujetos consideraron muy preferidos ( ver Resultados) y que en lo sucesivo se denomina dieta "preferida".

Hipótesis 1:

El contraste negativo anticipatorio y la ingesta compulsiva se desarrollan conjuntamente.

Procedimiento de alimentación

Base

Un grupo separado de sujetos (n= 15) se aclimató al siguiente programa de pruebas diarias: 15 min antes del inicio del ciclo de oscuridad, los animales se transfirieron a una habitación, se pesaron y se colocaron individualmente en jaulas de malla de alambre (20 × 25 × 36 cm). Cada sesión de prueba consistió entonces en cuatro períodos contiguos en el siguiente orden: (a) Acceso a alimentos 1-h, (b) Privación de alimentos 2-h, (c) Acceso 10-min a un alimentador de alimentos, y (d) 10- Acceso mínimo a un alimentador de chow diferente. Las ratas se devolvieron rápidamente a la jaula y el vivero con comida disponible. ad libitum. Durante la línea de base y las pruebas, el agua siempre estuvo disponible ad libitum. El ruido blanco (70 dB) estuvo presente en la sala de prueba. La privación de alimentos de 2-h buscó (1) hacer que la ingesta reciente sea uniforme, (2) aumente ligeramente la motivación para comer, (3) promueva una ingesta básica confiable de 10-min con la saciedad subsiguiente y (4) ayude a señalar la disponibilidad inminente de comida preferida La ingesta se pesó con 0.01 g de precisión. La eficiencia de alimentación se calculó como la ganancia de peso corporal (mg) por unidad (kcal) de ingesta de energía. Durante ~ 2 semanas, la ingesta de los alimentadores 10-min se estabilizó, y la ingesta del primer alimentador aumentó por una curva de adquisición de aprendizaje asociativo a lo largo de los días (regresión logística de cuatro parámetros r=0.97, p<0.01) (Hartz et al, 2001). Este período de referencia separó el curso temporal de la adquisición / aclimatación del procedimiento del de las adaptaciones de alimentación preferidas inducidas por el programa de dieta.

Pruebas

Para las pruebas, se asignaron ratas, combinadas para el peso corporal, la ingesta diaria de alimentos, la eficiencia de la alimentación y la ingesta de alimentos dentro de cada período de sesión de prueba, a un grupo de control de "chow / chow", que recibió acceso de chow de ambos alimentadores de 10-min o un grupo "chow / preferido", que también recibió chow en el primer alimentador 10-min, pero en cambio recibió la dieta preferida en el segundo alimentador 10-min. Las ratas se analizaron diariamente hasta el día 52, excepto cuando se especifique lo contrario.

Hipótesis 2:

Las ratas con acceso intermitente y altamente limitado a una dieta azucarada y preferida mostrarán un comportamiento similar al de la ansiedad.

Más laberinto elevado

Para determinar si las ratas con acceso muy limitado a la dieta preferida desarrollaron un comportamiento similar al de la ansiedad, se realizaron pruebas de laberinto positivo con iluminación tenue como se describió anteriormente (Zorrilla et al, 2002). Las medidas primarias fueron el porcentaje del tiempo total del brazo y las entradas dirigidas hacia los brazos abiertos, índices validados de comportamiento relacionado con la ansiedad (Fernandes y File, 1996) y el número de entradas de brazos cerrados, un índice de actividad locomotora (Cruz et al, 1994). Las ratas descritas en la hipótesis 1 se probaron 3 – 5 h en el ciclo oscuro (~ 24 – 26 h después del acceso a la dieta preferida anterior) el día de prueba 16. La sesión de alimentación regular no se realizó en este día.

Hipótesis 3:

El tratamiento con nalmefeno afectará diferencialmente a la ingesta de alimentos de acuerdo con la historia de la dieta.

Para determinar el papel de la actividad del receptor opioide en las adaptaciones de alimentación inducidas por la palatabilidad, las ratas recibieron nalmefeno (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, subcutáneamente (sc)) 20 min antes del primer alimentador 10-min. Este intervalo de pretratamiento se eligió para asegurar una actividad antagonista completa durante la presentación de ambos alimentadores. Informes anteriores indican que se necesita 15 – 20 min para que el efecto máximo del nalmefeno subcutáneo se observe en la rata, con una actividad funcional comparable y ex vivo la ocupación del receptor se mantiene durante al menos 1 h (Junio et al, 1998; Unterwald et al, 1997; Landymore et al, 1992). Se administraron tratamientos a las ratas descritas en la hipótesis 1 utilizando un diseño de cuadrado latino completo con 1 a 3 durante los días de prueba sin tratamiento desde los días 24 a 37 después de tres inyecciones de solución salina de aclimatación.

Hipótesis 4

Las ratas con acceso intermitente y altamente limitado a una dieta azucarada y preferida se volverán obesas.

Leptina circulante, GH y grelina 'activa'

Para determinar si las ratas con acceso muy limitado a la dieta preferida desarrollaron cambios de masa endocrina y grasa observados en la obesidad, las ratas permanecieron en ayunas durante la noche (18 h) y decapitaron 2-5 h en el ciclo oscuro después de los días 53 en los esquemas de dieta. Las ratas se sacrificaron después de un ayuno uniforme de 18-h para reducir los efectos de alimentación aguda potencialmente confusos, incluidas las diferencias en la ingesta relacionadas con el historial de la dieta durante el período de alimentación experimental o en la jaula de la casa. Abarcando el ciclo inactivo de las ratas, la magnitud del ayuno fue modesta en términos calóricos, comparable a los utilizados anteriormente para estudiar estos factores endocrinos en ratas (Proulx et al, 2005; Drazen et al, 2006) y análogo al procedimiento clínico de ayuno nocturno utilizado para medir estas hormonas en humanos (Falorni et al, 1998; Sherwin et al, 1977). Se recogió sangre del tronco (~ 5 ml) en tubos refrigerados que contenían 500 µl de ácido etilendiaminotetraacético 0.5 M y 50 µl de un cóctel comercial de inhibidores de proteasa (catálogo Sigma P8340). El plasma se aisló por centrifugación (4 ° C, 3000 g, 15 min) y almacenado a −80 ° C hasta el análisis por duplicado con inmunoensayos para leptina de rata (LincoPLEX), GH y Ser³–nensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas con grelina octanoilada (acil-grelina) (Linco, St Charles, MO). Los límites de sensibilidad fueron 12, 500 y 33 pg / ml, respectivamente. Los coeficientes típicos de variación intraensayo son <5, <4 y 3.5–5.5%, respectivamente.

Adiposidad

Las carcasas se descongelaron (temperatura ambiente) y se pesaron para determinar la pérdida de agua relacionada con la congelación. Los tractos gastrointestinales fueron removidos para determinar el peso eviscerado. Las almohadillas de grasa inguinal (subcutánea) y gonadal (intraabdominal / visceral) se diseccionaron, pesaron y devolvieron a la carcasa para el análisis de la composición química. El agua corporal total, la masa grasa y la masa seca sin grasa (FFDM) se determinaron utilizando el método de Harris y Martin (1984).

Análisis estadístico

Los cambios en la ingesta de alimentos de la sesión de prueba y la eficiencia alimenticia acumulada se analizaron utilizando análisis de covarianza de dos vías, con la línea de base como covariable. La ingesta diaria incremental de alimentos y el aumento de peso corporal se analizaron mediante análisis de varianza de medidas repetidas de dos vías (ANOVA). En ambos modelos, la historia de la dieta fue un factor inter-sujetos y el día un factor intra-sujetos. Del estudiante tSe usó la prueba para interpretar diferencias significativas en los grupos e identificar cambios acumulativos en la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal.

Para determinar si la 'adquisición' de alimentación de tipo atracón (Hagan y Moss, 1997) y del contraste negativo anticipatorio (hipofagia del chow del primer alimentador) se parecía a un proceso de aprendizaje asociativo, la siguiente función de regresión logística sigmoidal de cuatro parámetros se ajustó a la ingesta del alimentador (Hartz et al, 2001):

Los parámetros mínimos y máximos modelan la ingesta antes y la ingesta asintótica después de la adaptación de la conducta inducida por la historia de la dieta ("aprendizaje"). The Hillslope describe la velocidad y la valencia de la adaptación de la ingesta. La CE₅₀ describe la cantidad de días que pasaron hasta que se produjo 50% de adaptación de comportamiento máxima.

Para determinar si las ratas difirieron de forma estable en su vulnerabilidad individual al contraste negativo anticipado o al comer en exceso, dos vías, correlaciones intraclase de efecto aleatorio de acuerdo absoluto (Manto y Fleiss, 1979) se realizaron en la primera y segunda ingesta del alimentador 10-min (kcal) de los días 7 a 15.

Se utilizó regresión lineal para determinar si las ratas con acceso limitado a la dieta preferida mostraron una regularidad alterada (r², la proporción de varianza explicada) o la naturaleza (pendiente) de la relación entre la primera y la segunda toma de alimentación. La regresión también se usó para probar la relación entre la magnitud típica de "atracón" (ingesta media de 2 del alimentador desde los días 7-15) y el comportamiento similar a la ansiedad, medida inversamente por el% de entradas del brazo abierto.

Los efectos del nalmefeno sobre la ingesta se analizaron mediante ANOVA de medidas repetidas de dos factores. La historia de la dieta y la dosis fueron factores inter y intraindividuales, respectivamente. Los contrastes lineales determinaron si los efectos de la dosis eran log-linealmente dependientes y la DE de nalmefeno₅₀ para reducir la ingesta del segundo alimentador (atracones) se estimó utilizando la función de respuesta a dosis sigmoidea anterior. Los efectos de las dosis por pares se interpretaron utilizando las pruebas de Dunnett dentro del sujeto y los efectos del historial de la dieta por Student's t-pruebas. Se utilizó la prueba de Dunnett para determinar si el nalmefeno normalizaba la ingesta total de ratas de pienso / alimento preferido a los niveles de pienso tratado con vehículo / pienso alimentado.

Para evaluar la explicación de que la hipofagia en el primer alimentador podría reflejar una respuesta compensatoria al aumento de peso excesivo, se calcularon las correlaciones de Pearson en bases transversales y rezagadas para los días 7 a 15. Estos análisis determinaron si existía una correlación inversa entre las diferencias en el aumento de peso corporal, por un lado, con las diferencias simultáneas (el mismo día) o posteriores (retrasados ​​en 1 o 2 días) en la ingesta de la hipofagia del primer alimentador (en relación con el valor inicial) por el otro. Las correlaciones se realizaron sobre una base diaria, promediada siguiendo la Z Transformaciones y retrotransformaciones para obtener un promedio. r. Debido a la posible inestabilidad de las correlaciones diurnas, también se realizaron análisis que correlacionan el promedio móvil de la ganancia de peso corporal de 3 días con el promedio móvil simultáneo de hipofagia de Chow de 3 días.

Se analizaron la adiposidad, los niveles plasmáticos de metabolitos / hormonas y las medidas del laberinto positivo utilizando Student's no emparejados o emparejados t-prueba para comparaciones entre o dentro de los sujetos, respectivamente. Los paquetes de software fueron Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) y Prism 3.0 (GraphPad).

RESULTADOS

Preferencia de dieta

La relación de preferencia media (± SEM) 24-h de ingesta (kcal) para la dieta alta en sacarosa con preferencia por el chocolate preferida de manera uniforme sobre la dieta Chow fue 92.2 ± 1.1% (rango: 88.8 – 97.9%).

Hipótesis 1:

El contraste negativo anticipatorio y la ingesta compulsiva se desarrollan conjuntamente.

Alimentadores secuenciales 10-min

Como se predijo, las ratas que recibieron un acceso muy limitado a la dieta preferida (chow / preferido) desarrollaron hipofagia del chow desde el primer alimentador de 10-min (Figura 1a; historial de dieta: F (1,12) = 14.48, p<0.005; historial de dieta × día: F (14,168) = 2.29, p<0.01) e hiperfagia de la dieta preferida del segundo alimentador de 10 minutos (Figura 1b; historial de dieta: F (1,12) = 53.96, p<0.001; historial de dieta × día: F (14,168) = 8.98, p<0.001). Las adaptaciones alimentarias dependieron de la experiencia, como lo indica la historia de la dieta × las interacciones del día y, especialmente, los ajustes excelentes de la ingesta de cada alimentador a la función de aprendizaje asociativo sigmoidal (Figura 1c, Tabla 2). Los dos procesos tenían no solo diferentes valencias, sino también diferentes magnitudes y cursos de tiempo. La adquisición de una ingesta similar al atracón (ingesta 2 del alimentador) superó y precedió a la de la hipofagia del pienso (ingesta 1 del comedero). Los grupos de historia de la dieta diferían de forma fiable entre sí por el día 2 para la ingesta de 2 de alimentación (hiperfagia de dieta preferida), pero no hasta el día 9 para la ingesta de 1 de alimentación (hipofagia de Chow). La CE₅₀ para la hiperfagia en forma de atracón precedió a la hipofagia "anticipada" del chow en los días 4-5 (Tabla 2).

Aunque las ratas alimentadas con chow / chow estaban casi completamente saciadas por la ingesta del primer alimentador de ~ 6 kcal, exhibiendo poca ingesta (~ 1 kcal) del segundo alimentador (Figura 1b), las ratas chow / alimentadas con preferencia aumentaron la ingesta del segundo alimentador a un valor máximo de 34.4 kcal. Por lo tanto, 42.9 ± 2.0% de su ingesta diaria (o 45.6 ± 2.7% de la ingesta diaria de chow / chow) se consumió solo en 10 min a una tasa de 45 mg pellet de alimentos cada 2.9 ± 0.1 s (rango: 151-259 pellets / 10 min). A la inversa, la ingesta de chow del primer alimentador disminuyó a 3.4 kcal (61% de la ingesta inicial del primer alimentador).

Aumento de peso corporal y primera hipofagia alimentadora.

En ratas chow / preferidas, una mayor ganancia de peso corporal no predijo de forma concurrente o prospectiva una mayor hipofagia en el primer alimentador desde los días 7-15, como lo indica la falta de una significativa sección transversal inversa diaria (promedio r= 0.102) o correlaciones cruzadas entre estas medidas (promedio r's = 0.022 y −0.040 para retrasos de 1 y 2 días, respectivamente). De manera similar, el aumento de peso promedio de una rata durante este período no estuvo relacionado con su magnitud promedio de hipofagia del primer alimentador (promedio r= −0.025).

Diferencias individuales y análisis de correlación.

A diferencia de la falta de relación entre el aumento de peso corporal y la hipofagia del primer alimentador, el análisis de correlación intraclase mostró diferencias individuales fuertes y estables en la ingesta de ratas chow / alimentadas con preferencia tanto de la primera (CIC[2,9] = 0.86, r²= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) y segundo alimentador (CIC[2,9] = 0.89, r²= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). Por el contrario, las ratas alimentadas con pienso / pienso no mostraron diferencias individuales en la ingesta del primer comedero (CIC[2,9] = 0.37, r²= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) y menores diferencias individuales en la ingesta del segundo alimentador (CIC[2,9] = 0.64, r²= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Por tanto, después de una privación leve, las ratas alimentadas con pienso / pienso se realimentaron de una manera relativamente independiente de las características específicas de cada individuo. En contraste, las ratas de comida preferida / comida preferida mostraron magnitudes individuales específicas de hipofagia de comida 'anticipatoria' e hiperfagia de dieta preferida después de una restricción energética leve.

Aunque la ingesta de ratas individuales alimentadas con chow / chow se correlacionó alta y positivamente entre los alimentadores (pendiente = 0.78, confiablemente mayor que 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), consistente con la realimentación sostenida, no hubo una correlación confiable entre la ingesta de ratas de alimento individual / alimento preferido del alimento al alimentador de dieta preferida (pendiente indistinguible de 0, F (1,6) = 1.07, p= 0.34) (ver Figura 1f, diferencia en r², z= 2.43, p= 0.01]). Por lo tanto, la ingesta de ratas chow / alimentadas con preferencia individual no mostró correlaciones a corto plazo positivas o inversas de "energía homeostática / compensadora" a través de las dietas / alimentadores. Los sujetos que mostraron la hipofagia anticipada más fuerte del chow no fueron necesariamente los que mostraron la mayor hiperfagia de atracón.

Predeprivación 1-h ingesta de chow

Predeprivación 1-h chow ingesta de chow / ratas alimentadas con preferencia también se suprimió significativamente a partir del día de prueba 11 (Figura 1d; historial de la dieta × interacción día F (14,182) = 2.35, p<0.01). Sin embargo, la disminución en la ingesta de pienso de 1 h antes de la privación se inició más tarde (día 11 vs día 9) y significativamente más pequeño tanto en un absoluto (t(7) = - 5.59, p<0.001) y base proporcional (t(7) = - 3.00, p<0.01) que la reducción promedio de la ingesta del primer comedero observada en ratas con alimento / alimento preferido. Es importante destacar que estos hallazgos son consistentes con una interpretación 'anticipatoria' de la hipofagia del primer alimentador y, al igual que la ausencia de correlaciones con el aumento de peso corporal, son inconsistentes con la interpretación alternativa de que la hipofagia del primer alimentador resultó de respuestas homeostáticas de energía residual a la alimentación compulsiva previa o al exceso de peso. ganancia.

Ingesta de comida casera

La ingesta de chow de jaula casera de chow / ratas de alimentación preferida disminuyó progresivamente de una manera dependiente de la experiencia (Figura 1e; historial de dieta: F (1,12) = 100.64, p<0.001; historial de dieta × día: F (14,168) = 12.06, p<0.001), significativamente al día 3 de la prueba.

Ingesta diaria total

A pesar de los cambios sustanciales en la ingesta de dietas particulares durante el día, ANOVA no reveló efectos significativos del historial de la dieta o el historial de la dieta × día sobre la ingesta diaria total de energía incremental. Sin embargo, Student's t-las pruebas mostraron que la ingesta de energía acumulada de ratas chow / alimentadas con preferencia, pero significativamente, superó la de las ratas chow / chow alimentadas a partir del día de prueba 9 (Figura 1g).

Hipótesis 2:

Las ratas con acceso intermitente y altamente limitado a una dieta azucarada y preferida mostrarán un comportamiento similar al de la ansiedad.

Las ratas Chow / alimentadas con preferencia mostraron una disminución significativa del tiempo relativo pasado en (Figura 2a, izquierda) y entradas en (media ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) los brazos abiertos del laberinto en cruz elevado en comparación con ratas alimentadas con comida / comida, un efecto de tipo ansiogénico. El número de entradas de brazos cerrados, una medida de control de la actividad locomotora (Cruz et al, 1994), se mantuvo sin cambios por la historia de la dieta (Figura 2a, Correcto). El tamaño de 'atracón' típico de una rata se correlacionó fuertemente con su grado de comportamiento similar a la ansiedad, indicado en una correlación inversa sustancial entre la ingesta promedio del comedero 2 y el% de tiempo de brazo abierto en ratas con alimento / alimento preferido (Figura 2b). Esta relación representó la mayor parte de la varianza en estas medidas (77.4%) y no fue significativa en el análisis de regresión de ratas chow / chow alimentadas independientemente de si se incluyó un valor atípico (36.5%) o excluida (9.2%).

Hipótesis 3:

El tratamiento con nalmefeno afectará diferencialmente a la ingesta de alimentos de acuerdo con la historia de la dieta.

En condiciones tratadas con vehículo, las ratas chow / alimentadas con preferencia mostraron hipofagia "anticipatoria" con chow (alimentador 1) e hiperfagia con dieta preferida (alimentador 2) (Figura 3 y XNUMX). Como se predijo, el tratamiento con nalmefeno afectó de manera diferente la ingesta de chinches 10-min desde el primer alimentador de acuerdo con el historial de la dieta (historial de la dieta x dosis: F (5,65) = 3.60, p<0.01; dosis: F (5,65) = 3.06, p<0.05). Específicamente, el nalmefeno disminuyó la ingesta de ratas alimentadas con comida / comida en una forma logarítmica lineal, dependiente de la dosis (F (1,30) = 13.35, p<0.001), con reducciones significativas por pares del vehículo observadas a las dosis de 0.03 y 1 mg / kg. Por el contrario, el nalmefeno aumentó significativamente la ingesta de pienso de ratas con pienso / alimentación preferida a la dosis de 0.03 mg / kg (Figura 3 y XNUMX, izquierda). En consecuencia, el tratamiento previo con nalmefeno en dosis bajas (sc, 0.03 mg / kg) bloqueó la hipofagia "anticipatoria" del chow.

El nalmefeno también suprimió diferencialmente la ingesta del segundo alimentador según el historial de la dieta (historial de la dieta x dosis: F (5,65) = 6.60, p<0.001; dosis: F (5,65) = 6.28, p<0.001). Específicamente, nalmefeno potente (ED₅₀= 0.025 mg / kg, r²= 0.97) y redujo sustancialmente la ingesta de la dieta preferida por chow / ratas alimentadas con preferencia en forma lineal log-dependiente de la dosis (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), sin alterar de forma fiable la ingesta de pienso de ratas alimentadas con pienso (Figura 3 y XNUMX, medio).

De acuerdo con estos hallazgos, el tratamiento con nalmefeno también redujo diferencialmente la ingesta total de 20-min de los dos grupos, indicada por el total (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) y contraste log-lineal (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) historial de la dieta × efectos de interacción de la dosis. El nalmefeno redujo de manera más eficaz la ingesta de ratas chow / preferidas y chow / chow (log lineal: pendiente: -4.05 ± 0.94 vs −0.69 ± 0.32 kcal / incremento de dosis, respectivamente). El nalmefeno también redujo más potentemente la ingesta total de 20-min en chow / ratas preferidas (dosis: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), reduciendo significativamente la ingesta a dosis de 0.1, 0.3 y 1 mg / kg, mientras que solo la dosis más alta (1 mg / kg) fue efectiva en ratas chow / chow (dosis: F (5,30) = 2.70, p<0.05). En general, la dosis más alta de nalmefeno (1 mg / kg) redujo la ingesta total de 20 min de ratas con alimento / alimento preferido a un nivel que ya no excedía de manera confiable el de los controles alimentados con alimento / alimento tratado con vehículo (Figura 3 y XNUMX, derecho). El tratamiento con nalmefeno no mostró efectos de arrastre en la primera o segunda ingesta de alimentos de los días posteriores al tratamiento.

Hipótesis 4:

Las ratas con acceso intermitente y altamente limitado a una dieta azucarada y preferida se volverán obesas.

Ganancia de peso corporal y eficiencia alimenticia

Las ratas Chow / alimentadas con preferencia ganaron más peso corporal que las ratas Chow / alimentadas con chow (historia de la dieta: F (1,13) = 10.79, p<0.01; historial de dieta × día: F (14,182) = 5.96, p<0.001). Fueron evidentes diferencias significativas entre los grupos el día 5 (4 días antes de las diferencias en la ingesta energética acumulada), aumentando hasta el día 15 (Figura 4a). El día 15, las ratas chow / de alimentación preferida habían ganado 14.3 g más que las ratas chow / chow alimentadas a pesar de haber ingerido 92 kcal más y solo habían recibido acceso de 2.5 h a la dieta azucarada. Este aumento de peso en exceso del consumo de energía reflejó un aumento en la eficiencia de alimentación acumulada (Figura 4b), que difirió significativamente por historial de dieta (F (1,12) = 10.14, p<0.01) para el día 5. Para el día 24, las ratas con alimento / alimento preferido pesaron más en términos absolutos que las ratas alimentadas con alimento / alimento (Figura 5a), y fueron 11% más pesados ​​por día 53 (a pesar de que solo recibieron ~ 9 h acceso total a la dieta preferida).

Adiposidad y estado endocrino.

El exceso de peso corporal se debió en gran parte a un aumento de 57% en la masa grasa (Figura 5b, izquierda). En consecuencia, las ratas chow / alimentadas con preferencia fueron más gordas, como se define por un aumento significativo en el% de grasa corporal, sin cambios en la proporción de peso corporal representada por la FFDM (Figura 5b, izquierda) y un% de masa de agua reducida (media ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). El análisis de la almohadilla de grasa mostró una expansión significativa de los depósitos de grasa subcutánea (inguinal; aumento del 41%) y, especialmente, visceral (gonadal; aumento del 76%) (Figura 5 y XNUMX, derecho).

En plasma, chow / ratas alimentadas con preferencia también mostraron un 60% de inmunorreactividad a leptina superior, 47% de inmunoreactividad a GH más baja y 59% de inmunorreactividad a ghrelina acilada, en comparación con ratas alimentadas con chow / chow (Figura 6a – c). Como se esperaba, la inmunorreactividad de la leptina plasmática se correlacionó fuertemente con la masa grasa total dentro de (rs = 0.82 y 0.86 para grupos alimentados con chow / preferidos y chow / chow, ps <0.05) y entre grupos (r= 0.91, p<0.001) (Figura 6d) así como con gonadal (r= 0.85, p<0.001) y masas de la almohadilla de grasa inguinal (r= 0.78, p

DISCUSIÓN

Las ratas hembras con acceso altamente restringido a una dieta altamente preferida con alto contenido de sacarosa desarrollaron una hiperfagia de la dieta que depende de la experiencia, y una hipofagia anticipatoria de una alternativa menos preferida. Las adaptaciones en el comportamiento de la alimentación fueron disociables entre sí en el tiempo, a través de los individuos y en su dosis farmacológica-respuesta a un antagonista de los receptores de opioides, lo que sugiere que representan procesos distintos motivados por el paladar con etiologías compartidas. Las ratas con acceso restringido a los alimentos altamente preferidos también mostraron espontáneamente una mayor conducta similar a la ansiedad y rápidamente se volvieron obesos visceralmente.

Comerse de forma compulsiva se desarrolló rápidamente (EC₅₀= 3.2 días) por función de crecimiento logístico, consistente con una adaptación asociativa aprendida (Hartz et al, 2001). Los "atracones" fueron sustanciales, representaron casi la mitad de la ingesta calórica diaria y fueron ~ 7 veces más que la ingesta calórica que fue capaz de saciar ratas de control mantenidas en chow expuestas al mismo breve período de restricción (2 h). Durante los primeros días de prueba de 8 (cuando aún no se había desarrollado la hipofagia anticipada del chow), ocurrían "atracones" a pesar de que las ratas acababan de comer cantidades saciantes del chow desde el primer alimentador. En los días siguientes, el grado de hipofagia anticipada del chow nunca se acerca al grado de comer en exceso. Los "binges" se atenuaron de forma dependiente de la dosis con dosis muy bajas de nalmefeno (en relación con las que se utilizan a menudo en la literatura), un factor preferencial μ/κ antagonista de los receptores opioides que mitiga el consumo excesivo de etanol por parte de alcohólicos (Albañil et al, 1994, 1999) y que reduce el consumo y la "gratitud" subjetiva de los alimentos sabrosos para el ser humano (Yeomans et al, 1990; Yeomans y gris, 2002; Yeomans y Wright, 1991). Las ratas comieron muy rápidamente dentro de los atracones (~ 2.9 s / 45 mg sedimento sin descontar el tiempo de no comer), más rápido que las ratas mantenidas ad libitum con la misma dieta preferida (observaciones no publicadas). Los hallazgos sugieren colectivamente un componente hedónico en las adaptaciones alimentarias similares a atracones. Curiosamente, la propensión a desarrollar atracones era un rasgo muy estable y específico del individuo, y la identidad del sujeto representaba el 79.7% de la variación en el tamaño típico de los episodios de atracones adquiridos.

A pesar de que se comió en forma compulsiva a la dieta restringida y preferida, las ratas chow / alimentadas con preferencia disminuyeron su ingesta de chow menos preferido en sus jaulas y también en las porciones de predeprivación y postdeprivación ("primer alimentador") de la sesión de prueba. . El inicio de estas hipofagias difirió, con la hipofagia de Chow en la jaula de domicilio (día 3) que precede a los períodos de prueba del primer alimentador (día 9) y de predeprivación (día 11) en aproximadamente 1 semana. Los estudios no se diseñaron para distinguir los mecanismos responsables de las reducciones en la ingesta de chow en la jaula o predeprivación en el hogar. Sin embargo, varios hallazgos apoyan la interpretación de que la hipofagia de chow en el primer alimentador era una forma de contraste negativo anticipatorio (Flaherty y Checke, 1982; Flaherty y Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995) y no la compensación homeostática de energía por el aumento de peso, la saciedad duradera o el contraste negativo sucesivo. Primero, no hubo una relación concurrente o prospectiva entre las diferencias en el aumento de peso y la magnitud de la hipofagia de Chow (a diferencia de las grandes diferencias individuales observadas en la hipofagia de Chow). En segundo lugar, la hipofagia del chow del primer alimentador comenzó 2 días antes y fue de mayor magnitud que la hipofagia durante la hora de predeprivación anterior. Una explicación homeostática energética podría predecir un inicio y una magnitud similares (si no un inicio más rápido y una mayor magnitud) de la anorexia durante la hora de predeprivación anterior, si la hipofagia compensatoria se mantenía ostensiblemente a través de la presentación posterior del primer alimentador. En tercer lugar, no hubo una correlación inversa entre el grado de hipofagia del primer alimento y la magnitud de los atracones del segundo alimentador. Cuarto, primera hipofagia alimentadora (CE₅₀= 7.5 días) se desarrollaron ~ 4 – 5 días después de comer en forma compulsiva. De acuerdo con los resultados actuales, el contraste negativo anticipado para una solución dulce aceptable de otra manera ocurre independientemente del peso corporal o de los cambios de ingesta calórica, cuando la solución es históricamente exitosa por una solución de sacarina más preferida (Flaherty y Rowan, 1986). Aún así, no se puede excluir una posible contribución de los mecanismos homeostáticos de energía para alterar el umbral de recompensa para la aceptación de alimentos en el presente estudio. Por ejemplo, los niveles de leptina y grelina, hormonas homeostáticas reguladoras del apetito que modulan directamente a los neurocircuitos de recompensa (Hommel et al, 2006; Abizaid et al, 2006; Hao et al, 2006; Shizgal et al, 2001) diferían como resultado de la historia de la dieta y quizás cambiaron antes del inicio de las diferencias de peso corporal. El análisis longitudinal de los niveles de leptina y grelina o la manipulación farmacológica de su acción podría ayudar a aclarar cualquier contribución de estas hormonas reguladoras homeostáticas de energía a la hipofagia anticipada del chow en el presente estudio.

Al igual que con el atracón, las ratas individuales también difirieron de manera estable en el grado en que desarrollaron un contraste negativo anticipatorio, y la identidad representó el 74.3% de la varianza en la ingesta del primer alimentador. Sin embargo, es importante destacar que este rasgo no se relacionó estadísticamente con, y más tarde se desarrolló, que la ingesta compulsiva. También, mientras que el nalmefeno log-lineal y monofásicamente redujo la ingesta como atracón con un ED₅₀ de 0.025 mg / kg y cerca de la normalización de la ingesta total de alimentos a la dosis de 1 mg / kg, el antagonista opioide bloqueó el contraste negativo anticipatorio solo a una dosis intermedia única (0.03 mg / kg).

Hipofagia anticipada del chow desde el primer alimentador desarrollado por una función de crecimiento logístico sigmoidal, consistente con un proceso asociativo aprendidoHartz et al, 2001). Esta evidencia de una adaptación asociativa aprendida es inconsistente con varias explicaciones alternativas potenciales, incluyendo que no hubo adaptación a lo largo del tiempo, que el aprendizaje no fue asociativo por naturaleza (por ejemplo, sensibilización o habituación a las dietas o entornos de prueba) o varios no aprendidos adaptaciones (por ejemplo, cambio en el tamaño del estómago, cambio no pavloviano en la acción de la hormona de la energía homeostática). Varias señales podrían haber servido como estímulos condicionados predictivos de la inminente disponibilidad de alimentos preferidos, incluido el experimentador, el entorno de prueba, el período de privación o incluso la presentación del primer alimentador (chow) anterior. De hecho, la hiperfagia se redujo significativamente (10.9 kcal, o 34%, menos, p<0.001) si no se presentó el primer comedero, consistente con un papel adquirido para este estímulo en la preparación o facilitación de la ingesta de alimentos preferidos (datos no mostrados). La manipulación de tales estímulos condicionados será útil para distinguir entre los componentes no condicionados y condicionados de la hiperfagia alimentaria preferida y sus sustratos neuroquímicos.

Ese nalmefene, un μ/κ El antagonista de los receptores de opioides, hiperfagia de alimentos preferidos similar a los atracones y reducidos diferencialmente, es consistente con los informes anteriores de que el sistema opioide endógeno respeta el control de la ingesta hedónica, y no nutricional, tanto en humanos como en animales (Olszewski y Levine, 2007). Varios hallazgos previos apoyan la hipótesis de que los receptores opioides mesolímbicos modulan las respuestas de comportamiento a estímulos gratificantes, incluido el consumo hedonico de alimentos preferidos (Kelley et al, 2002). El nalmefeno puede tener una embriagamiento similar al atracón al bloquear los receptores opioides en el área tegmental ventral, desinhibiendo así las interneuronas inhibitorias GABAérgicas que hacen sinapsis con las neuronas de dopamina y disminuyendo la liberación de dopamina en la cáscara del núcleo accumbens (Taber et al, 1998; MacDonald et al, 2003, 2004). Nalmefene también podría haber actuado bloqueando μ-receptores opioides en la capa del núcleo accumbens o pálido ventral (Woolley et al, 2006; Sala et al, 2006), componentes cooperativos de un neurocircuito para amplificar las respuestas apetitivas a alimentos preferidos, sustancias de abuso y otras recompensas (Smith y Berridge, 2007; Kelley et al, 2005).

El contraste negativo anticipatorio se ha interpretado alternativamente como: devaluación (por lo que el valor hedónico del primer saborizante disminuye como resultado de comparaciones históricas o representativas con un saborizante más preferido), inhibición (mediante el cual las ratas aprenden que un saborizante más preferido es inminente y correspondiente) inhibir la ingesta de una competencia menos preferida, predictiva, gustativa o conductual (por lo que la conducta anticipada condicionada interfiere con la ingestión del primer saborizante) (Flaherty et al, 1995). Aunque los datos actuales no diferencian claramente entre estas interpretaciones, sugieren una descripción hedónica, homeostática no energética del contraste negativo anticipatorio. En primer lugar, se produjo una hipofagia anticipada del chow a pesar de la falta de alimento en 2 precedente, después de lo cual se podría esperar que los animales acepten alimentos que contienen energía. Este hallazgo es consistente con las observaciones de que la privación de alimentos incrementa paradójicamente la sensibilidad a la palatabilidad (Cazar et al, 1988; Kauffman et al, 1995).

En segundo lugar, una dosis baja única de nalmefeno (0.03 mg / kg) bloqueó la hipofagia anticipada del chow al aumentar la aceptación del chow menos preferido, mientras que el nalmefeno disminuyó la ingesta de ratas que nunca habían experimentado la dieta preferida. Las acciones diferenciales de nalmefeno sobre la ingesta de chow de acuerdo con el historial de la dieta apoyan la hipótesis de que los opioides también participan en procesos aprendidos asociativos y apetitivos que subyacen a la aceptación y selección de alimentos (Barbano y Cador, 2006; Jarosz et al, 2006; Kas et al, 2004). Esta conclusión difiere de las opiniones prevalecientes de que los antagonistas de los receptores opioides son simplemente anoréxicos. per se (especialmente para alimentos sabrosos) o modular las supuestas propiedades hedónicas "intrínsecas" de los alimentos (Cooper, 2004; de Zwaan y Mitchell, 1992).

Las ratas que recibieron un acceso muy limitado a la dieta azucarada y altamente preferida mostraron espontáneamente un comportamiento similar a la ansiedad un día después de su acceso más reciente a la comida preferida. El tamaño del atracón típico de una rata se correlacionó fuertemente con su grado subsiguiente de comportamiento similar a la ansiedad. Si el comportamiento de tipo ansiogénico se debió al historial dietético a largo plazo o a la abstinencia aguda (Cooper, 2004) de la dieta preferida no está claro. Acceso programado a los alimentos per se y es poco probable que la hipofagia reciente explique el aumento del comportamiento similar a la ansiedad porque la privación programada de los alimentos incrementó la exploración relativa del brazo abierto en el laberinto más elevado, un efecto similar al ansiolítico (Inoue et al, 2004). De manera similar, es poco probable que la obesidad explique el aumento del comportamiento similar a la ansiedad porque las ratas Zucker magras y obesas no difieren en el comportamiento del laberinto positivo (Chaouloff, 1994) y porque las ratas obesas y resistentes resistentes inducidas por la dieta criadas selectivamente no difieren espontáneamente en la emocionalidad de campo abierto (Levin et al, 2000). Una pregunta importante para un estudio futuro es si el comportamiento similar a la ansiedad mostrado por las ratas chow / alimentadas con preferencia resulta de recibir la dieta preferida per se, en oposición a la naturaleza altamente limitada o intermitente del acceso. Sin embargo, en general, los resultados muestran que las ratas con acceso altamente restringido a un alimento preferido mostraron no solo comer en forma compulsiva, sino también una mayor ansiedad conductual, hallazgos compatibles con la comorbilidad de los trastornos por atracón y la obesidad, por un lado, con ansiedad patológica en el otro (Gluck, 2006; Kessler et al, 1994; Specker et al, 1994).

Las ratas con acceso limitado a la dieta preferida ganaron peso corporal y grasa desproporcionadamente con la cantidad total de energía consumida, hallazgos que no pueden explicarse por la duración total del acceso que recibieron a la dieta preferida (~ 9 h). Las dietas tenían proporciones similares de grasas, proteínas y carbohidratos, por lo que las diferencias en la composición de macronutrientes no explican los efectos. A pesar de que solo consume 8.3% más de energía, las ratas con acceso muy limitado a la dieta preferida ganaron 71.3% más de peso corporal durante los días de 15. Al final del estudio, las ratas chow / alimentadas con preferencia habían ganado un 88% más de peso corporal, debido a la acumulación preferencial de grasa corporal visceral, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y enfermedad metabólica (Despres, 1993; Wajchenberg, 2000). La mayor eficiencia de alimentación de chow / ratas de alimentación preferida puede resultar del contenido de sacarosa de la dieta preferida (Kanarek et al, 1987; Kanarek y Orthen-Gambill, 1982), así como el hábito adquirido de consumir grandes cargas de energía después de períodos autoimpuestos de hipofagia relativa (Batista et al, 1997). Este patrón autodeterminado de "alimentación alimentada" similar a la restricción dietética sostenida se interrumpió de manera predecible por un solo modelo grande de comidas / atracones. Los patrones de alimentación de algunas personas que hacen dieta y pacientes con trastornos de la alimentación y, a través de una mayor respuesta de insulina prandial (Calderón et al, 2004; Taylor et al, 1999), puede favorecer la lipogénesis.

Las ratas que recibieron un acceso muy limitado a la dieta preferida también desarrollaron cambios endocrinos en la obesidad humana, incluido el aumento de la leptina circulante (Considine et al, 1996) y disminución de la circulación de Ser³–nLos niveles de grelina -octanoylated. Leptina, la ob producto genético, es una 16-kDa, principalmente hormona circulante derivada del tejido adiposo blanco (Bates y Myers, 2003; Guha et al, 2003; Pico et al, 2003) que actúa como una señal de retroalimentación lipostática negativa para regular el balance de energía. Con el aumento de las reservas de grasa, los niveles de leptina circulantes aumentan para reducir el apetito y facilitar la utilización de energía (Bates y Myers, 2003). En consecuencia, en el presente estudio, los niveles de leptina aumentaron y se correlacionaron fuertemente con la masa grasa total acumulada (Considine et al, 1996; Maffei et al, 1995). A diferencia de la leptina, la ghrelina, un residuo 28, un ligando endógeno postraduccionalmente acilado del receptor del secretagogo de GH (GHSR1a), es una hormona anabólica predominantemente derivada del estómago cuyos niveles circulantes se incrementan de manera homeostática por insuficiencia energética para señalar el sistema nervioso central. . Dado farmacológicamente, el ser³–nLa forma de ghrelina, que es ocozilada, es orexigénica y disminuye el gasto de energía y la utilización de la grasa como un sustrato energético, lo que lleva al aumento de peso y la adiposidad con la administración central crónica (Druce et al, 2006; Tschop et al, 2000; Wortley et al, 2005). Debido a que la leptina y la grelina aumentaron y disminuyeron, respectivamente, en ratas chow / alimentadas con preferencia, la obesidad y las adaptaciones de la alimentación probablemente se desarrollaron a pesar de las adaptaciones homeostáticas apropiadas para el balance de energía a los niveles de ambas hormonas (similar a la obesidad humana inducida por la dieta), en lugar de debido a la desregulación lanzamiento.

La obesidad humana también se ha asociado con una disminución de las concentraciones séricas de GH, lo que refleja una vida media reducida, la frecuencia de episodios secretores y la producción diaria (ajedrez et al, 1999). Las ratas Chow / alimentadas con preferencia mostraron un 47% de reducción en la circulación de GH. De relevancia potencial fisiopatológica, las condiciones con niveles reducidos de GH (por ejemplo, envejecimiento, síndrome de deficiencia de GH y obesidad) conllevan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Gola et al, 2005; Hoffman, 2005).

En resumen, las ratas con un acceso muy limitado a una dieta con alto contenido de sacarosa y altamente preferida desarrollaron en forma conjunta una alimentación compulsiva y un contraste negativo anticipatorio, un posible determinante de la aceptabilidad de los alimentos, en ratas Wistar. Estas adaptaciones de alimentación aprendidas, motivadas por la palatabilidad, dependían de los opioides y eran disociables en el tiempo e individuales entre sí. Una sola dosis baja de nalmefeno bloqueó el contraste negativo anticipatorio y redujo de forma potente y progresiva el "atracón", casi normalizando la ingesta calórica total. Las ratas con acceso muy limitado a una dieta azucarada preferente mostraron un comportamiento similar a la ansiedad y signos morfométricos y hormonales de la obesidad visceral. Los resultados apoyan la hipótesis de que el acceso altamente restringido a alimentos palatables "prohibidos" puede tener un papel etiológico en el desarrollo de atracones, preferencias alimenticias, obesidad y trastornos asociados.

Notas

Divulgación / Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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