Los patrones de conectividad estructural del cerebro diferencian el peso normal de los sujetos con sobrepeso (2015)

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Resumen

Antecedentes

Las alteraciones en el componente hedónico de los comportamientos ingestivos se han implicado como un posible factor de riesgo en la fisiopatología de los individuos con sobrepeso y obesos. La evidencia de neuroimagen de individuos con un índice de masa corporal creciente sugiere alteraciones estructurales, funcionales y neuroquímicas en la red de recompensa extendida y las redes asociadas.

Objetivo

Para aplicar un análisis de patrones multivariados para distinguir los sujetos con peso normal y sobrepeso en función de las mediciones de materia gris y blanca.

Métodos

Imágenes estructurales (N = 120, sobrepeso N = 63) e imágenes de tensor de difusión (DTI) (N = 60, sobrepeso N = 30) se obtuvieron de sujetos de control sanos. Para la muestra total, la edad media para el grupo con sobrepeso (mujeres = 32, hombres = 31) fue 28.77 años (DE = 9.76) y para el grupo de peso normal (mujeres = 32, hombres = 25) fue de 27.13 años (DE = 9.62 ). La segmentación regional y la parcelación de las imágenes cerebrales se realizó utilizando Freesurfer. Se realizó una tractografía determinista para medir la densidad de fibra normalizada entre regiones. Se utilizó un enfoque de análisis de patrones multivariante para examinar si las medidas cerebrales pueden distinguir a las personas con sobrepeso de las de peso normal.

Resultados

1. Clasificación de la materia blanca: el algoritmo de clasificación, basado en firmas 2 con conexiones regionales 17, logró un 97% de precisión en la discriminación de individuos con sobrepeso de individuos con peso normal. Para ambas firmas cerebrales, se observó una mayor conectividad según el índice de mayor densidad de fibra en el sobrepeso en comparación con el peso normal entre las regiones de la red de recompensa y las regiones del control ejecutivo, la activación emocional y las redes somatosensoriales. En contraste, el patrón opuesto (disminución de la densidad de las fibras) se encontró entre la corteza prefrontal ventromedial y la ínsula anterior, y entre el tálamo y las regiones de la red de control ejecutivo. 2. Clasificación de materia gris: el algoritmo de clasificación, basado en firmas 2 con características morfológicas de 42, logró una precisión de 69% en la diferenciación entre el sobrepeso y el peso normal. En ambas firmas cerebrales se asociaron regiones de recompensa, prominencia, control ejecutivo y redes de activación emocional. inferior Valores morfológicos en individuos con sobrepeso en comparación con individuos con peso normal, mientras que se observó un patrón opuesto para las regiones de la red somatosensorial.

Conclusiones

1. Un aumento en el IMC (es decir, sujetos con sobrepeso) se asocia con distintos cambios en la materia gris y la densidad de las fibras del cerebro. 2. Los algoritmos de clasificación basados ​​en la conectividad de la sustancia blanca que involucran regiones de la recompensa y las redes asociadas pueden identificar objetivos específicos para los estudios mecanísticos y el desarrollo futuro de fármacos dirigidos a conductas ingestivas anormales y sobrepeso / obesidad.

Palabras clave: Obesidad, sobrepeso, materia gris morfológica, conectividad anatómica de materia blanca, red de recompensa, análisis multivariado, algoritmo de clasificación
abreviaturas: HC, control saludable; IMC, índice de masa corporal; HAD, escala de ansiedad y depresión hospitalaria; TR, tiempo de repetición; TE, tiempo de eco; FA, ángulo de giro; GLM, modelo lineal general; DWI, resonancia magnética ponderada por difusión; FOV, campo de visión; GMV, volumen de materia gris; SA, superficie; TC, espesor cortical; MC, curvatura media; DTI, imágenes de tensor de difusión; HECHO, asignación de fibra por seguimiento continuo; SPSS, paquete estadístico para las ciencias sociales; ANOVA, análisis de varianza; FDR, tasa de falso descubrimiento; sPLS-DA, mínimos cuadrados parciales dispersos para el análisis de discriminación; VIP, importancia variable en proyección; VPP, valor predictivo positivo; VAN, valor predictivo negativo; VTA, área tegmental ventral; OFG, giro orbitofrontal; PPC, corteza parietal posterior; dlPFC, corteza prefrontal dorsolateral; vmPFC, corteza prefrontal ventromedial; aMCC, córtex cingulado medio anterior; sgACC, corteza cingulada anterior subgenual; ACC, corteza cingulada anterior

1.0. Introducción

La Organización Mundial de la Salud estima que casi 500 millones de adultos son obesos y más del doble de los adultos tienen sobrepeso, lo que contribuye al aumento de enfermedades como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, y provoca la muerte de al menos 2.8 millones de personas todos los años (Organización Mundial de la Salud (OMS), 2014). Solo en América, hasta el 34.9% de los adultos son obesos y el doble de adultos (65%) tienen sobrepeso o son obesos (Centro para el Control de Enfermedades (CDC), 2014). La carga económica y de salud de tener sobrepeso y obesidad continúa elevando los costos de atención médica hasta $ 78.5 mil millones (Finkelstein et al., 2009), y se siguen gastando miles de millones de dólares en tratamientos e intervenciones ineficaces (Loveman et al., 2011; Terranova et al., 2012). A pesar de los diversos esfuerzos dirigidos hacia la identificación de la fisiopatología subyacente del sobrepeso y la obesidad, la comprensión actual sigue siendo insuficiente.

Tanto los factores ambientales como los genéticos desempeñan un papel en el desarrollo de los seres humanos con sobrepeso y obesidad (Calton y Vaisse, 2009; Choquet y Meyre, 2011; Dubois et al., 2012; El-Sayed Moustafa y Froguel, 2013). Recientes estudios de neuroimagen han demostrado que un mayor índice de masa corporal (IMC) está asociado con alteraciones funcionales (tarea y estado de reposo) (Connolly et al., 2013; Garcia-Garcia et al., 2013; Kilpatrick et al., 2014; Kullmann et al., 2012), morfometría de la materia gris (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010), y propiedades de la materia blanca (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011), sugiriendo un posible papel del cerebro en la fisiopatología del sobrepeso y la obesidad (Das, 2010). Estos estudios implican en gran medida las regiones de la red de recompensa (Kenny, 2011; Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2008; Volkow et al., 2011), y tres redes estrechamente vinculadas relacionadas con la saliencia (Garcia-Garcia et al., 2013; Morrow et al., 2011; Seeley et al., 2007a), control ejecutivo (Seeley et al., 2007b), y la excitación emocional (Menon y Uddin, 2010; Zald, 2003) ( ).

  

Regiones de la red de recompensas y redes asociadas. 1. Red de recompensas: hipotálamo, córtex orbitofrontal (OFC), núcleo accumbens, putamen, área ventral tegmental (VTA), sustancia negra, regiones del cerebro medio (caudado, palidez, hipocampo). 2. Prominencia ...

El estudio actual tuvo como objetivo probar la hipótesis general de que las interacciones entre las regiones de estas redes difieren entre los individuos con sobrepeso en comparación con los individuos de peso normal, y aplicamos el procesamiento de datos, visualización y análisis multivariado de patrones de gran escala a gran escala para la prueba. esta hipótesis La disponibilidad de sistemas de procesamiento de datos y algoritmos estadísticos más eficientes e intensivos en el cómputo permite una caracterización morfológica y anatómica más amplia del cerebro en individuos con IMC elevado en comparación con individuos con peso normal. El análisis de clasificación de patrones multivariados proporciona los medios para examinar el patrón distribuido de regiones que discriminan el sobrepeso en comparación con los individuos con peso normal.

En este estudio, se aplica un algoritmo de aprendizaje supervisado para medir la morfometría cerebral regional y la densidad de la fibra de materia blanca (una medida de conectividad entre regiones específicas del cerebro) para probar la hipótesis de que el estado de sobrepeso está asociado con distintos patrones o firmas cerebrales que comprenden regiones de Las redes de recompensa, prominencia, control ejecutivo y activación emocional. Los resultados sugieren que la conectividad regional y, en menor medida, la morfometría cerebral, pueden utilizarse para discriminar el sobrepeso en comparación con los individuos de peso normal. Los resultados proporcionan un algoritmo predictivo basado en imágenes cerebrales multimodales e identifican objetivos específicos para futuras investigaciones mecanísticas.

2.0. Métodos

2.1. Participantes

La muestra total estaba compuesta por voluntarios de control sano (HC) diestros de 120 inscritos en estudios de neuroimagen en el Centro de Neurobiología del Estrés entre 2010 y 2014. Los sujetos fueron reclutados a través de anuncios publicados en la comunidad de UCLA y Los Ángeles. Todos los procedimientos cumplieron con los principios de la Declaración de Helsinki y fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional en UCLA (números de aprobación 11-000069 y 12-001802). Todos los sujetos proporcionaron consentimiento informado por escrito. Todos los sujetos se clasificaron como sanos después de una evaluación clínica que incluyó una Mini-International Neuropsychiatric Interview Plus 5.0 modificada (Sheehan y otros, 1998). Los criterios de exclusión incluyeron abuso de sustancias, embarazo, tabaquismo, cirugía abdominal, factores de riesgo vascular, cirugía para adelgazar, ejercicio excesivo (más de 1 h diaria y corredores de maratón) o enfermedad psiquiátrica. Aunque a menudo se asocia con un aumento del IMC, los sujetos con hipertensión, diabetes o síndrome metabólico fueron excluidos para reducir la heterogeneidad de la población. Además, los sujetos con trastornos alimentarios, incluidos trastornos digestivos o alimentarios como anorexia o bulimia nerviosa, fueron excluidos por la misma razón. Aunque un IMC = 25-29.9 se considera sobrepeso, en nuestro estudio se identificó como el grupo de IMC alto. Los sujetos de peso normal fueron reclutados con un IMC <25, y en nuestro estudio se identificó como el grupo de IMC normal. Ningún sujeto excedió las 400 libras debido a los límites de peso del escaneo de resonancia magnética.

2.2. Características de la muestra

Los cuestionarios validados se completaron antes de la exploración y se utilizaron para medir los síntomas actuales de ansiedad y depresión (Escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HAD)) (Zigmond y Snaith, 1983). La escala HAD es una escala de autoevaluación del ítem 14 que evalúa los síntomas actuales de ansiedad y depresión en los sujetos al inicio del estudio (Zigmond y Snaith, 1983). Además, los sujetos habían sido sometidos previamente a una entrevista psiquiátrica estructurada (Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI) para medir enfermedades psiquiátricas pasadas o actuales (Sheehan y otros, 1998).

2.3. adquisición fMRI

2.3.1. MRI estructural (materia gris)

Asignaturas (N = 120, IMC alto N = 63) fueron escaneados en un 3.0 Tesla Siemens TRIO después de que se usó un explorador sagital para posicionar la cabeza. Se obtuvieron exploraciones estructurales a partir de 4 secuencias de adquisición diferentes utilizando un protocolo de eco de gradiente rápido (MP-RAGE) tridimensional de alta resolución, ponderado en T3, preparado para magnetización sagital y los detalles de la exploración son: 1. Tiempo de repetición (TR) = 1 ms, tiempo de eco (TE) = 2200 ms, ángulo de giro (FA) = 3.26, 9 mm3 tamaño de vóxel. 2. TR = 2200 ms, TE = 3.26 ms, FA = 20, 1 mm3 tamaño de vóxel. 3. TR = 20 ms, TE = 3 ms, FA = 25, 1 mm3 tamaño de vóxel. 4. TR = 2300 ms, TE = 2.85 ms, FA = 9, 1 mm3 tamaño de voxel. Se evaluó la influencia del protocolo de adquisición sobre las diferencias en el volumen total de materia gris (TGMV). Específicamente, se aplicó el modelo lineal general (GLM) para determinar las influencias del protocolo en el control de TGMV para la edad. Los resultados indicaron que todos los protocolos no eran similares entre sí (F(3) = 6.333, p = .053).

2.3.2. Conectividad anatómica (sustancia blanca) MRI

Un subconjunto de la muestra original (N = 60, IMC alto N = 30) se sometieron a resonancias magnéticas ponderadas por difusión (DWI) de acuerdo con dos protocolos de adquisición comparables. Específicamente, los DWI se adquirieron en 61 o 64 direcciones no colineales con b = 1000 s / mm2, con 8 o 1 b = 0 s / mm2 imágenes, respectivamente. Ambos protocolos tenían un TR = 9400 ms, TE = 83 ms y un campo de visión (FOV) = 256 mm con una matriz de adquisición de 128 × 128 y un grosor de corte de 2 mm para producir 2 × 2 × 2 mm3 Voxels isotrópicos.

2.4. procesamiento fMRI

2.4.1. Segmentación estructural (materia gris) y parcelación.

La segmentación de imágenes T1 y la parcelación regional se realizaron utilizando FreeSurfer (Dale et al., 1999; Fischl et al., 1999, 2002) siguiendo la nomenclatura descrita en Destrieux et al. (2010). Para cada hemisferio cerebral, un conjunto de estructuras corticales bilaterales 74 se marcaron además de las estructuras subcorticales 7 y el cerebelo. Los resultados de la segmentación de un sujeto de muestra se muestran en A. También se incluyó una estructura adicional de la línea media (el tronco cerebral que incluye partes del cerebro medio, como el área tegmental ventral [VTA] y la sustancia negra), para un conjunto completo de parcelaciones de 165 para todo el cerebro. Se calcularon cuatro medidas morfológicas representativas para cada parcelación cortical: volumen de materia gris (GMV), área de superficie (SA), grosor cortical (CT) y curvatura media (MC). Los flujos de trabajo de procesamiento de datos se diseñaron e implementaron en el Laboratorio de Neuroimagen (LONI) Pipeline (http://pipeline.loni.usc.edu).

  

A. Segmentación estructural y resultados de parcelación y B. Resultados de fibra de materia blanca asociados con parcelaciones estructurales de un sujeto de muestra. A: segmentación estructural. B: segmentación de la materia blanca.

2.4.2. Conectividad anatómica (materia blanca)

Las imágenes ponderadas por difusión (DWI) se corrigieron para el movimiento y se usaron para calcular los tensores de difusión que se reorientaron por rotación en cada voxel. Las imágenes del tensor de difusión se realinearon basándose en la interpolación trilineal de los tensores transformados logarítmicamente como se describe en Chiang et al. (Chiang et al., 2011) y remuestreado a una resolución de vóxel isotrópica (2 × 2 × 2 mm3). Los flujos de trabajo de procesamiento de datos se crearon utilizando la canalización LONI.

La conectividad de la materia blanca para cada sujeto se estimó entre las regiones cerebrales 165 identificadas en imágenes estructurales (Fig. 2B) utilizando tractografía de fibra DTI. La tractografía se realizó a través del algoritmo de asignación de fibra por seguimiento continuo (FACT) (Mori et al., 1999) utilizando TrackVis (http://trackvis.org) (Irimia et al., 2012). La estimación final de la conectividad de la materia blanca entre cada una de las regiones del cerebro se determinó en función del número de tractos de fibra que se intersecan con cada región, normalizado por el número total de tractos de fibra en todo el cerebro. Esta información fue utilizada para la clasificación posterior.

2.5. Cuadrados mínimos cuadrados parciales - análisis de discriminación (sPLS-DA)

Para determinar si se pueden usar marcadores cerebrales para predecir un estado de IMC alto (sobrepeso versus peso normal), empleamos sPLS-DA. sPLS-DA es una forma de regresión de PLS dispersa, pero la variable de respuesta es categórica, lo que indica la pertenencia al grupo (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). Se ha demostrado que sPLS-DA es particularmente efectivo con un gran número de predictores, un tamaño de muestra pequeño y una alta colinealidad entre los predictores (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). sPLS maximiza la covarianza de la muestra entre las medidas del cerebro y un contraste de diferencia de grupo. sPLS realiza simultáneamente la selección y clasificación de variables utilizando la penalización del lazo (Lê Cao et al., 2009a). sPLS-DA opera utilizando un marco supervisado que forma combinaciones lineales de los predictores basados ​​en la membresía de la clase. sPLS-DA reduce la dimensionalidad de los datos al encontrar un conjunto de componentes ortogonales, cada uno compuesto por un conjunto seleccionado de características o variables. Los componentes se conocen como firmas cerebrales. Cada variable que comprende una firma cerebral tiene una "carga" asociada, que es una medida de la importancia relativa de las variables para la discriminación en los dos grupos (Lê Cao et al., 2008b). Además, se calcularon las puntuaciones de Importancia variable en proyección (VIP) para estimar la importancia de cada variable utilizada en el modelo PLS. La puntuación VIP es una suma ponderada de las cargas, que tiene en cuenta la variación explicada de cada firma. El promedio de las puntuaciones VIP cuadradas es igual a 1. Los predictores con coeficientes VIP mayores que uno se consideran particularmente importantes para la clasificación (Lê Cao et al., 2008b).

2.5.1. Desarrollo del modelo predictivo.

El número de firmas cerebrales para cada análisis se fijó en dos (Lê Cao et al., 2008b). La análisis de estabilidad se utilizó para determinar el número óptimo de regiones del cerebro para cada firma del cerebro (Lê Cao et al., 2011). Primero, sPLS-DA se aplica en un rango de variables, 5 – 200, que se seleccionará para cada una de las dos firmas cerebrales. Para cada especificación del número de variables a seleccionar, se realiza 10 veces la validación cruzada 100 repetidas veces. Este procedimiento de validación cruzada divide los datos de entrenamiento en pliegues o submuestras de datos de 10 (n = 12 equipos de prueba). Se reserva una sola submuestra como datos de prueba y las submuestras restantes se utilizan para entrenar el modelo. La estabilidad de las variables se determina calculando el número de veces que se selecciona una variable específica en todas las ejecuciones de validación cruzada. Solo se utilizaron variables cerebrales con una estabilidad superior al 80% para desarrollar el modelo final.

2.6. Análisis estadístico

2.6.1. Cuadrados mínimos cuadrados parciales - análisis de discriminación (sPLS-DA)

sPLS-DA se realizó utilizando el paquete R mixOmics (http://www.R-project.org). Examinamos el poder predictivo de la morfometría cerebral y la conectividad anatómica DTI por separado. Además de la morfometría regional del cerebro o la conectividad anatómica regional, se incluyeron la edad y el GMV total como posibles predictores. Para los datos morfológicos obtenidos, las medidas de GMV, SA, CT y MC se ingresaron en el modelo. Para los datos de conectividad anatómica DTI obtenidos, las matrices específicas del sujeto que indexaban la densidad de fibra relativa entre las regiones 165 se transformaron en matrices dimensionales 1 que contienen conectividades únicas 13,530 (triángulo superior de la matriz inicial). Estas matrices se concatenaron a través de los sujetos y se ingresaron en el sPLS-DA. Como paso inicial de reducción de datos, se eliminaron los predictores de varianza de casi cero y esto dio como resultado que las conexiones restantes de 369. Las firmas cerebrales se resumieron utilizando cargas variables en las dimensiones individuales y los coeficientes VIP. También utilizamos pantallas gráficas para ilustrar las capacidades discriminativas de los algoritmos (Lê Cao et al., 2011). La capacidad predictiva de los modelos finales se evaluó utilizando una validación cruzada de omisión de uno. También calculamos las medidas de clasificación binaria: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV). Aquí, la sensibilidad indexa la capacidad del algoritmo de clasificación para identificar correctamente individuos con sobrepeso. La especificidad refleja la capacidad del algoritmo de clasificación para identificar correctamente los individuos con peso normal. PPV refleja la proporción de la muestra que muestra la firma específica del cerebro con sobrepeso del algoritmo de clasificación y quiénes son en realidad sobrepeso (verdadero positivo). Por otro lado, el VPN es la probabilidad de que si el resultado de la prueba es negativo, es decir, el participante no tiene la firma cerebral específica del sobrepeso (negativo verdadero).

2.6.2. Características de la muestra

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) (versión 19). Las diferencias de grupo en las puntuaciones de las medidas de comportamiento se evaluaron mediante la aplicación de análisis de varianza (ANOVA). La significación fue considerada en p <.05 sin corregir.

3.0. Resultados

3.1. Características de la muestra

La muestra total (N = 120) incluyó 63 individuos con sobrepeso (mujeres = 32, hombres = 31), edad media = 28.77 años, DE = 9.76 y 57 individuos de peso normal (mujeres = 32, hombres = 25), edad media = 27.13 años, DE = 9.62. Aunque el grupo con sobrepeso tendía a tener niveles más altos de ansiedad y depresión, no hubo diferencias significativas entre los grupos (F = .642, p = .425; F = .001, p = .980). Las características clínicas de la muestra se resumen en Tabla 1.

Tabla 1 

Características de la muestra.

3.2. Análisis de patrones multivariables utilizando sPLS-DA.

3.2.1. Clasificación basada en conectividad anatómica (materia blanca).

Examinamos si la conectividad anatómica cerebral de la sustancia blanca podría usarse para discriminar a los individuos con sobrepeso de los individuos con peso normal. A representa a los individuos de la muestra representada en relación con las dos firmas cerebrales y describe las capacidades discriminativas del clasificador de materia blanca. Las medidas de clasificación binaria se calcularon e indicaron una sensibilidad de 97%, especificidad de 87%, PPV de 88% y NPV de 96%. Tabla 2 contiene la lista de las conexiones estables de materia blanca que comprenden cada firma cerebral discriminatoria junto con las cargas variables y los coeficientes VIP.

  

A. Clasificador basado en densidad de fibra (materia blanca). B. Clasificador basado en la morfología de la materia gris. A: Representa las capacidades discriminativas del clasificador de densidad de fibra (materia blanca). B: representa las habilidades discriminativas del clasificador de materia gris. ...
Tabla 2 

Lista de conexiones anatómicas que comprenden cada firma cerebral discriminativa.

3.2.2. Conectividad anatómica basada en el cerebro de la firma 1.

La primera firma del cerebro representa el 63% de la varianza. Según lo indicado por los coeficientes VIP, las variables en la solución que explican la mayoría de la varianza incluían 1) conexiones entre regiones de la red de recompensa (putamen, pálido, tronco cerebral [incluidas las regiones del cerebro medio como el VTA y la sustancia negra]) con regiones del ejecutivo control (precuneus que forma parte de la corteza parietal posterior), saliencia (ínsula anterior), activación emocional (corteza prefrontal ventromedial) y redes somatosensoriales (giro postcentral); 2) regiones de la red de excitación emocional (córtex mediocular anterior, córtex prefrontal ventromedial) con regiones de la saliencia (ínsula anterior) y redes somatosensoriales (lóbulo paracentral que incluye la corteza motora suplementaria); y 3) tálamo con el giro occipital medio y tálamo con una región de red de control ejecutivo (córtex prefrontal lateral dorsal).

En comparación con el grupo de peso normal, el grupo con sobrepeso mostró una mayor conectividad de las regiones de la red de recompensa (putamen, pálido, tronco del encéfalo) a la red de control ejecutivo (corteza parietal posterior) y de putamen a una parte inhibitoria de la red de activación emocional ( corteza prefrontal ventromedial) y a las regiones de la red somatosensorial (giro postcentral y ínsula posterior). Se observó una menor conectividad en el grupo con sobrepeso en regiones desde la red de excitación emocional (corteza prefrontal ventromedial) a la red de saliencia (ínsula anterior), pero una mayor conectividad en el grupo con sobrepeso desde las regiones desde la red de excitación emocional (córtex prefrontal ventromedial) hasta la corteza Red somatosensorial (ínsula posterior). También se observó una menor conectividad en el grupo con sobrepeso en las conexiones desde el somatosensorial (lóbulo paracentral) al córtex midcingulate anterior, pero una conectividad más alta desde el lóbulo paracentral al surco subparietal (parte de la red somatosensorial). Al observar las conexiones talámicas, se observó una menor conectividad desde el tálamo a la corteza prefrontal lateral dorsal (red de control ejecutivo) y al giro occipital medio en individuos con sobrepeso en comparación con individuos con peso normal.

3.2.3. Conectividad anatómica basada en el cerebro de la firma 2.

La segunda firma anatómica del cerebro identificada representó un 12% adicional de la varianza en los datos. Las variables que contribuyen con la mayor varianza a la discriminación grupal, según lo indica el coeficiente VIP, incluyen conexiones en las regiones de la recompensa (putamen, surcos orbitales que forman parte del giro frontal orbital y el tronco cerebral) y la activación emocional (giro recto que es el medio). parte de las redes de la corteza prefrontal ventromedial).

En individuos con sobrepeso en comparación con los individuos con peso normal, se observó una mayor conectividad entre las regiones de la red de recompensa (tronco cerebral y putamen) tanto con el control ejecutivo (corteza prefrontal lateral dorsal) como con la parte inhibidora de la activación emocional (corteza prefrontal ventromedial). Sin embargo, la conectividad entre el occipital y el giro frontal orbital (red de recompensa) fue menor en los individuos con sobrepeso en comparación con los individuos con peso normal.

3.2.4. Clasificación morfométrica a base de materia gris.

Examinamos si la morfometría del cerebro (volumen de materia gris, área de la superficie, grosor cortical y curvatura media) podría usarse para discriminar a los individuos con sobrepeso de los individuos con peso normal. B representa a los individuos de la muestra representada en relación con las dos firmas cerebrales y describe las capacidades discriminativas del clasificador morfométrico. Las medidas de clasificación binaria se calcularon e indicaron una sensibilidad de 69%, especificidad de 63%, PPV de 66% y NPV de 66%. Tabla 3 contiene la lista de medidas morfométricas que comprenden cada discriminativa junto con las cargas variables y los coeficientes VIP.

Tabla 3 

Morfometría regional que comprende cada firma cerebral.

3.2.5. Firma del cerebro de base morfológica 1

La primera firma del cerebro explicó 23% de la variabilidad en los datos del fenotipo morfométrico. Según lo observado por los coeficientes VIP, las variables que contribuyen con mayor variación a la firma incluían regiones de la recompensa (subregiones del giro frontal orbital), saliencia (ínsula anterior), control ejecutivo (córtex prefrontal lateral dorsal), excitación emocional (córtex prefrontal ventromedial ) y redes somatosensoriales (surco precentral, giro supramarginal, surco subcentral, surco frontal superior). También se observaron altos coeficientes de VIP para el giro frontal superior y el surco, el giro temporal superior, los giros frontopolares transversales y el giro temporal transversal anterior. Las regiones de recompensa, prominencia, control ejecutivo y redes de activación emocional se asociaron con inferior Valores en individuos con sobrepeso en comparación con individuos con peso normal. Además, los individuos con sobrepeso en comparación con los individuos con peso normal tenían mayor Valores en regiones de la red somatosensorial. La morfometría de las regiones frontal y temporal (giro temporal superior y giro temporal transversal anterior) también se asoció con inferior Valores en individuos con sobrepeso en comparación con individuos con peso normal.

3.2.6. Firma del cerebro de base morfológica 2

La segunda firma del cerebro morfológico explicó 32% de la varianza. Las variables con los coeficientes VIP más altos fueron similares a los coeficientes VIP observados en la firma cerebral 1, ya que incluían regiones de la recompensa (caudado), saliencia (ínsula anterior), control ejecutivo (partes de la corteza parietal posterior), excitación emocional (parahipocampal) circunvolución, corteza cingulada anterior subgenual y corteza cingulada anterior) y redes somatosensoriales (ínsula posterior y lóbulo paracentral). Sin embargo, la firma cerebral 2 en comparación con la firma cerebral 1 tenía solo una conexión de la red de recompensa y más conexiones de las regiones de la prominencia y las redes de activación emocional.

En individuos con sobrepeso en comparación con individuos de peso normal, inferior valores para la morfometría en las redes de recompensa, prominencia, control ejecutivo y activación emocional, pero más alto Se indicaron valores en la red somatosensorial.

4.0. Discusión

El objetivo de este estudio fue determinar si los patrones morfológicos y anatómicos de conectividad cerebral (basados ​​en la densidad de las fibras entre regiones específicas del cerebro) pueden discriminar a los individuos con sobrepeso de los individuos con peso normal. Los principales hallazgos son: 1. La conectividad anatómica (densidad relativa de tractos de materia blanca entre regiones) fue capaz de discriminar entre sujetos con diferentes IMC con alta sensibilidad (97%) y especificidad (87%). 2. En contraste, los cambios morfológicos en la materia gris tuvieron una precisión de clasificación inferior a la óptima. 3. Muchas de las regiones cerebrales que comprenden las firmas cerebrales discriminatorias pertenecían a las redes de recompensa extendida, prominencia, ejecutivo central y de activación emocional, lo que sugiere que las deficiencias funcionales observadas se debieron a una organización anormal entre estas redes.

4.1. Firmas cerebrales basadas en conectividad anatómica asociadas con el IMC

En este estudio, un algoritmo de clasificación que consta de dos firmas cerebrales que reflejan distintos patrones de conectividad de la región mostró una marcada capacidad para discriminar entre individuos con sobrepeso e individuos con peso normal. La mayoría de los estudios de DTI en individuos con IMC alto (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013; Yau et al., 2010, 2014) se han centrado en examinar las diferencias en las características de difusión de la materia blanca, incluida la anisotropía fraccional y la difusividad media (que mide la integridad de los tractos de materia blanca), o los coeficientes de difusión aparentes (que miden la difusión del agua en las pistas y reflejan el daño celular). Todas estas medidas pueden proporcionar información sobre los cambios localizados en la microestructura de la materia blanca. En el presente estudio, nos hemos centrado en las medidas DTI de la densidad del tracto de fibra como una medida de la estimación de la conectividad relativa entre las regiones del cerebro y las redes. Entonces, mientras otros estudios han localizado cambios dentro de la microestructura de la materia blanca, no han identificado las implicaciones de estos cambios en términos de conectividad.

4.1.1. Conectividad anatómica basada en el cerebro de la firma 1.

La primera firma del cerebro estaba compuesta en gran medida por conexiones dentro y entre la recompensa, la prominencia, el control ejecutivo, la excitación emocional y las redes sensoriales. También hubo conexiones talámicas a las regiones de la red de control ejecutivo y a la región occipital. En correspondencia con nuestro hallazgo de disminución de las conexiones desde la corteza prefrontal ventromedial a la ínsula anterior observada en el grupo con sobrepeso en comparación con el grupo de peso normal, la integridad reducida de los tractos de materia blanca (anisotropía fraccional reducida) en la cápsula externa (que contiene fibras que se conectan áreas corticales a otras áreas corticales a través de fibras de asociación corta) se han notificado en obesos en comparación con los controles (Shott et al., 2014). Además, en obesos en comparación con los controles, el coeficiente de difusión aparente (difusión de agua que refleja el daño celular) fue mayor en el estrato sagital (conocido por transmitir información desde las regiones parietal, occipital, cingulada y temporal al tálamo) y puede ser consistente con nuestras observaciones de menor conectividad entre el tálamo derecho y el giro occipital medio derecho para individuos con sobrepeso en comparación con individuos con peso normal (Shott et al., 2014). Shott y sus colegas (Shott et al., 2014) también identificaron mayores coeficientes de difusión aparente (que reflejan un posible daño celular) en el grupo de obesos en la corona radiata, lo que parece complementar nuestros hallazgos de menor densidad relativa de fibras entre las estructuras profundas de la materia gris (como el tálamo) y las áreas corticales (dorsal). corteza prefrontal lateral) en individuos con sobrepeso en comparación con individuos de peso normal. La conectividad talámica alterada puede interferir con el papel del tálamo al facilitar la transmisión de información sensorial periférica a la corteza (Jang et al., 2014).

Un estudio separado que comparó a adolescentes obesos no complicados con individuos de peso normal también encontró anisotropía fraccional reducida en adolescentes obesos en regiones como la cápsula externa, cápsula interna (que en su mayoría transporta tractos corticoespinales ascendentes y descendentes), así como algunas fibras temporales y radiación óptica (Yau et al., 2014). Un estudio reciente también observó la pérdida de las conexiones de las fibras nerviosas con DTI entre el tronco cerebral y el hipotálamo en un individuo con un cavernoma del tronco cerebral que, después de someterse a un drenaje quirúrgico, tuvo un aumento dramático en el peso, lo que puede sugerir que estas fibras nerviosas están involucradas en la regulación. tanto de la ingesta de alimentos como del peso (Purnell et al., 2014). Sin embargo, no identificamos las diferencias de conectividad con el hipotálamo, lo que puede deberse en parte a las limitaciones de parcelación basadas en los atlas particulares utilizados en el estudio actual.

4.1.2. Conectividad anatómica basada en el cerebro de la firma 2.

Una segunda firma ortogonal estaba compuesta por solo tres conexiones anatómicas dentro de las redes de recompensa y de activación emocional. La identificación de conexiones alteradas dentro de las regiones que comprenden la red de recompensa y con las regiones en las redes con las que interactúa en el estudio actual no se ha informado anteriormente. Sin embargo, estas alteraciones pueden anticiparse en base a estudios morfológicos recientes que han observado alteraciones de la materia gris dentro de las regiones de la red de recompensa extendida (Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010; Volkow et al., 2008). Juntos, nuestros hallazgos parecen mostrar alteraciones generalizadas en la conectividad de la materia blanca para las regiones que conforman la red de recompensa y sus redes asociadas.

Mientras que otros estudios han encontrado una integridad reducida de la fibra medida por anisotropía fraccional reducida en regiones del cuerpo calloso y fórnix (que forman parte del cingulado y transportan información desde el hipocampo al hipotálamo) con un IMC cada vez mayor (Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013); el estudio actual no identificó alteraciones significativas en la conectividad interhemisférica dentro de las dos firmas cerebrales de conectividad anatómica. La excepción fue que había una conexión entre el lóbulo paracentral izquierdo y el surco subparietal derecho en la firma cerebral 1, y una conexión entre el putamen derecho y el giro derecho en la firma cerebral 2. Nuestra hipótesis es que el efecto observado en estos estudios previos puede deberse a una degradación sistémica de la sustancia blanca en lugar de cambios en las conexiones entre regiones específicas del cerebro, similares a los cambios que ocurren durante el envejecimiento normal (Sullivan et al., 2010). Si bien los autores de estos estudios previos plantearon la hipótesis de que las diferencias en la anisotropía fraccional en la cápsula externa de los sujetos con IMC alto pueden correlacionarse con las conexiones del hipocampo y la amígdala, no observamos cambios significativos en la conectividad dentro de estas estructuras. Se requiere un análisis más detallado y una parcelación más fina de estas regiones del cerebro para confirmar estas observaciones.

4.2. Firmas morfométricas del cerebro de materia gris asociadas con el IMC

El análisis morfométrico de la materia gris con dos perfiles distintos pudo identificar correctamente el sobrepeso de los individuos con peso normal con una sensibilidad del 69% y una especificidad del 63%. Estos hallazgos son consistentes con los informes anteriores de reducciones globales y regionales en el volumen de materia gris en regiones específicas del cerebro dentro de la red de recompensa y redes asociadas (Debette et al., 2010; Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010). En contraste con la clasificación basada en DTI, estos hallazgos sugieren una capacidad moderada para discriminar entre los dos grupos de IMC.

4.2.1. Firma del cerebro de base morfológica 1

En nuestro estudio, la primera firma cerebral mostró valores más bajos de varias medidas morfométricas (incluidas subregiones del giro frontal orbital, ínsula anterior) en las regiones de la recompensa, la prominencia y las redes de control ejecutivo en el grupo con sobrepeso en comparación con el grupo de peso normal. Adicionalmente, se observaron valores morfométricos de valores más bajos para las regiones inhibitorias (córtex prefrontal lateral y ventromedial dorsal) relacionadas con la red de activación emocional, pero con mayor morfometría para la red somatosensorial (surco precentral, giro supramarginal, surco subcentral y surco frontal superior) incluyendo el temporal regiones en personas con sobrepeso en comparación con las personas de peso normal. En este estudio encontramos reducciones significativas en las mediciones morfológicas (volumen de materia gris y grosor cortical) del giro frontal orbital. El giro frontal orbital es una región importante dentro de la red de recompensas que desempeña un papel en el procesamiento evaluativo y en la orientación de conductas y decisiones futuras basadas en la anticipación de codificación relacionada con la recompensa (Kahnt et al., 2010). Un estudio reciente que analiza la estructura de la materia gris y blanca encontró que los individuos obesos tenían valores reducidos para varias regiones dentro de la red de recompensa, incluido el giro frontal orbital (Shott et al., 2014).

4.2.2. Firma del cerebro de base morfológica 2

En comparación con la firma cerebral 1, las mediciones morfológicas observadas en las regiones de prominencia y redes de excitación emocional explicaron la mayor parte de la varianza, mientras que las regiones de la red de recompensa no tuvieron influencia. Se observaron medidas reducidas de la materia gris en las regiones de prominencia, control ejecutivo y red de activación emocional. Estas regiones (ínsula anterior, corteza posterior parietal, giro parahipocampal, subregiones de la corteza cingulada anterior) se asocian frecuentemente con una mayor actividad cerebral evocada durante la exposición a las señales de los alimentos (Brooks et al., 2013; Greenberg et al., 2006; Rothemund y otros, 2007; Shott et al., 2014; Stoeckel et al., 2008), y grado de prominencia personal de los estímulos (Critchley et al., 2011; Seeley et al., 2007a). En el estudio actual, también se observaron reducciones de materia gris en regiones clave de la red somatosensorial (ínsula posterior, lóbulo paracentral). A pesar de que no se conoce el papel exacto de esta red en el sobrepeso y la obesidad, se ha demostrado que está involucrado en el conocimiento de las sensaciones corporales, y un estudio reciente sugirió que la actividad de la red somatosensorial elevada en respuesta a las señales de alimentos en individuos obesos podría llevar a comer en excesoStice et al., 2011). Este estudio se centró específicamente en las mediciones morfológicas y las conexiones anatómicas entre las regiones del cerebro en la red de recompensa extendida y la red somatosensorial, y sugiere que estas métricas estructurales del cerebro pueden influir en el procesamiento neural asociado con los resultados de los estudios funcionales encontrados en la literatura. Las correlaciones con los factores conductuales y ambientales también ofrecen una perspectiva adicional de la relación entre los hallazgos estructurales y funcionales, que se evaluarán en estudios futuros.

4.3. El uso de análisis de patrones multivariados utilizando sPLS-DA para discriminar entre individuos con sobrepeso y peso normal

Los hallazgos sobre los cambios relacionados con el IMC en la densidad de la fibra entre diferentes redes cerebrales dentro de la red de recompensa extendida, apoyan la hipótesis de que el aumento del IMC da como resultado una conectividad anatómica interrumpida entre regiones específicas del cerebro. Estas alteraciones anatómicas pueden implicar una comunicación ineficaz o ineficiente entre las regiones clave de la red de recompensa y las redes relacionadas. Similar a varios informes recientes que han encontrado cambios relacionados con el sobrepeso y la obesidad en el volumen de materia gris (Debette et al., 2010; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010), también pudimos encontrar diferencias morfológicas similares en el sobrepeso en comparación con los individuos con peso normal. En el estudio actual, extendimos estas observaciones para investigar la asociación entre el estado de sobrepeso y la conectividad anatómica del cerebro, y aplicamos sPLS-DA a los datos morfométricos del cerebro para discriminar entre sujetos con sobrepeso y peso normal. Un reciente estudio transversal con regresión logística binaria sugiere que la combinación de cambios estructurales en el giro frontal orbital lateral, medida por el volumen de materia gris, y los niveles en sangre de un marcador inflamatorio (fibrinógeno) fue capaz de predecir la obesidad en una pequeña muestra de sujetos con peso normal 19 y sujetos con sobrepeso / obesos 44; con una alta sensibilidad (95.5%), pero baja especificidad (31.6%) (Cazettes et al., 2011). Nuestro estudio difiere de este informe en varios aspectos, incluido un tamaño de muestra más grande; el uso de un enfoque de validación cruzada para evitar una solución específica de la muestra, la exclusión de los sujetos con hipertensión / diabetes mellitus para eliminar un posible factor de confusión, y la inclusión del volumen de materia gris y la densidad del tracto de la fibra para predecir el estado de sobrepeso.

4.4. Limitaciones

Aunque encontramos diferencias significativas entre los individuos con peso normal y sobrepeso en la densidad de las fibras, no podemos extrapolar estos hallazgos anatómicos a diferencias en la conectividad funcional (estado de reposo). Estos hallazgos de conectividad funcional ofrecerían la capacidad de detectar diferencias en la sincronización de la actividad cerebral en áreas que no están conectadas directamente por tractos de materia blanca. Aunque replicamos los hallazgos informados anteriormente sobre la conectividad anatómica y las diferencias morfológicas entre el sobrepeso / obesidad y el IMC normal (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010), no observamos alteraciones en las regiones subcorticales de hipotálamo, amígdala e hipocampo. Es posible que este fallo haya sido debido a los límites de los algoritmos de parcelación automática utilizados en este estudio o debido a los análisis limitados a los individuos con sobrepeso frente a los individuos obesos. Los estudios futuros necesitarían muestras más grandes para poder comparar individuos obesos, con sobrepeso y de peso normal, y para poder realizar análisis de subgrupos según el sexo y la raza. Debido a nuestra muestra relativamente pequeña, empleamos un riguroso procedimiento de validación interna, sin embargo, sigue siendo necesario probar la precisión predictiva de este clasificador en un conjunto de datos independientes (Bray et al., 2009). Los estudios futuros deben abordar la asociación de estas diferencias de neuroimagen con conductas alimentarias específicas, preferencias alimentarias e información sobre la dieta para interpretar el contexto y la importancia de estos hallazgos. Dado que la obesidad y el estado de sobrepeso a menudo se asocian con comorbilidades como la hipertensión, la diabetes y el síndrome metabólico, los análisis futuros deben investigar los efectos de moderación y correlación de estos factores en el algoritmo de clasificación.

4.5. Resumen y conclusiones

En resumen, nuestros resultados apoyan la hipótesis de que el sobrepeso se asocia con una conectividad alterada (en forma de densidad de fibra) entre regiones específicas del cerebro, lo que puede implicar una comunicación ineficaz o ineficiente entre estas regiones. En particular, la conectividad reducida de las regiones cerebrales inhibidoras prefrontales con el circuito de recompensa es consistente con un predominio de los mecanismos hedónicos en la regulación de la ingesta de alimentos (Gunstad et al., 2006, 2007, 2008, 2010). Los mecanismos que subyacen a estos cambios estructurales son poco conocidos, pero pueden implicar procesos neuroinflamatorios y neuroplásticos (Cazettes et al., 2011) relacionado con el estado inflamatorio de bajo grado informado en personas obesas y con sobrepeso (Cazettes et al., 2011; Cox et al., 2014; Das, 2010; Gregor y Hotamisligil, 2011; Griffin, 2006). Los enfoques basados ​​en datos para identificar alteraciones de la sustancia blanca y gris en el sobrepeso / obesidad son herramientas prometedoras para identificar los correlatos centrales del aumento del IMC y tienen el potencial de identificar biomarcadores neurobiológicos para este trastorno.

Contribuciones de autor

Arpana Gupta: Concepto de estudio y diseño, análisis e interpretación de datos, redacción y revisión de manuscritos.

Emeran Mayer: Concepto de estudio y diseño, revisión crítica del manuscrito, aprobación de la versión final del manuscrito, financiamiento.

Claudia San Miguel: Redacción y revisión crítica de manuscritos, interpretación de datos.

John Van Horn: Generación de datos, análisis de datos.

Connor Fling: Análisis de datos.

Aubrey Love: Análisis de datos.

Davis Woodworth: Análisis de los datos.

Benjamin Ellingson: Revisión del manuscrito.

Kirsten Tillisch: Revisión crítica del manuscrito, financiación.

Jennifer Labus: Estudio de concepto y diseño, análisis e interpretación de datos, redacción y revisión del manuscrito, aprobación de la versión final del manuscrito, financiamiento.

Conflictos de interés

No existen conflictos de intereses.

Fuente de financiación

Esta investigación fue apoyada en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de la Salud: R01 DK048351 (EAM), P50DK64539 (EAM), R01 AT007137 (KT), Tipo de juego de animales, etc. Las exploraciones piloto fueron proporcionadas por el Centro de mapeo cerebral de Ahmanson-Lovelace, UCLA.

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