Cuidado de la diabetes. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, ID de Feurer, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marcas-Shulman P, Abumrad NN.
Resumen
OBJETIVO:
Las neuronas de la dopamina del cerebro medio (DA), que están involucradas con la recompensa y la motivación, están moduladas por hormonas que regulan la ingesta de alimentos (insulina, leptina y acilgrelina [AG]). Nuestra hipótesis es que estas hormonas están asociadas con déficits en la señalización de DA en la obesidad.
DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN:
Se evaluaron las relaciones entre los niveles de insulina en ayunas y la leptina, y el índice de sensibilidad de AG, IMC e insulina (S (I)) con la disponibilidad del receptor central de tipo 2 de DA (D2R). Medimos la disponibilidad de D2R mediante tomografía por emisión de positrones y [(18) F] fallypride (radioligando que compite con la DA endógena) en hembras magras (n = 8) y obesas (n = 14). Las hormonas en ayunas se recolectaron antes de la exploración y S (I) se determinó mediante una prueba de tolerancia oral a la glucosa modificada.
RESULTADOS:
Los análisis de imágenes paramétricas revelaron asociaciones entre cada medida metabólica y D2R. Los hallazgos más extensos fueron asociaciones negativas de AG con grupos que afectan el cuerpo estriado y las cortezas temporales inferiores. Los análisis de regresión regional también encontraron relaciones negativas extensas entre AG y D2R en el caudado, el putamen, el estriado ventral (VS), la amígdala y los lóbulos temporales. S (I) se asoció negativamente con D2R en la VS, mientras que la insulina no lo estuvo. En el caudado, el IMC y la leptina se asociaron positivamente con la disponibilidad de D2R. La dirección de las asociaciones de leptina y AG con la disponibilidad de D2R es consistente con sus efectos opuestos en los niveles de DA (disminuyendo y aumentando, respectivamente). Después de ajustar el IMC, AG mantuvo una relación significativa en la VS. Nuestra hipótesis es que la mayor disponibilidad de D2R en sujetos obesos refleja niveles de DA relativamente reducidos que compiten con el radioligando.
CONCLUSIONES:
Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de una asociación entre las hormonas neuroendocrinas y la señalización cerebral del DA en mujeres obesas.
El control de la ingesta de alimentos por parte del cerebro requiere la integración compleja de información homeostática y hedónica, y su alteración puede provocar obesidad (1). Las demandas de energía transmitidas a través de hormonas neuroendocrinas sintetizadas periféricamente, especialmente la insulina, la leptina y la acilgrelina (AG), impulsan las señales homeostáticas en el hipotálamo. La sensibilidad disminuida de la insulina y la leptina contribuye al mantenimiento del estado obeso (2). La vía de la dopamina mesolímbica (DA), que es fundamental para la motivación y la recompensa, también es esencial para el control hedónico de la ingesta de alimentos. Se plantea la hipótesis de que la disminución de la neurotransmisión dopaminérgica en la obesidad puede promover una ingesta excesiva de alimentos como un medio para compensar la menor sensibilidad a la recompensa (1). Los estudios de imagen revelan que la liberación de DA en el estriado dorsal se asocia con el placer de la ingesta de alimentos (3) y que los individuos obesos tienen una activación neural reducida en el estriado dorsal cuando consumen alimentos altamente sabrosos en comparación con los sujetos magros (4). En individuos extremadamente obesos (IMC> 40 kg / m2), La disponibilidad del receptor DA tipo 2 (D2R) en el cuerpo estriado dorsal y ventral se redujo en comparación con los sujetos control magros y fue similar a los hallazgos en usuarios de drogas en humanos (5).
Las vías homeostáticas y no homeostáticas involucradas en la ingesta de alimentos interactúan entre sí. Los núcleos hipotalámicos y dopaminérgicos están neuroanatómicamente interconectados (6), y las neuronas DA en el área tegmental ventral (VTA) [proyecto para el estriado ventral (el equivalente de roedor es el núcleo accumbens]) y la sustancia negra (proyecto para el estriado dorsal) expresan receptores para la insulina, la leptina (2), y AG (7). La insulina y la leptina, que son bajas antes de las comidas y luego aumentan con la ingesta de alimentos, sirven como señales anoréxicas dominantes en el hipotálamo. También disminuyen la sensibilidad de las vías de DA a la recompensa de alimentos (2), que puede reflejar la capacidad de la insulina (8) y leptina (9) para mejorar la eliminación de DA de la hendidura sináptica por el transportador DA. Estas acciones conducen a una señalización DA reducida. En contraste, AG estimula las neuronas VTA DA y causa la liberación de DA en el núcleo accumbens (6). AG es la principal señal orexigénica y aumenta antes de las comidas (10). Es esencial para la recompensa no solo de la dieta alta en grasas (11) pero también las drogas de abuso (12). Aquí planteamos la hipótesis de que los cambios en la sensibilidad a la insulina y en los niveles de insulina, leptina y AG que ocurren en la obesidad contribuyen a la disfunción de las vías DA del cerebro humano.
Para este propósito, estudiamos la relación entre las hormonas neuroendocrinas (niveles de insulina en ayunas, leptina y AG), la sensibilidad periférica a la insulina y el IMC con tono dopaminérgico en participantes delgadas con 8 y mujeres obesas con obesidad 14. El tono dopaminérgico se midió mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con [18F] fallypride, que es un radioligando D2R de alta afinidad con buena sensibilidad para cuantificar las regiones estriatal y extrastriatal (es decir, hipotálamo) (13) que también es sensible a la competencia con el DA endógeno para el enlace D2R (14); por lo tanto, el término disponibilidad de receptores se utiliza para inferir que la medición del potencial de unión del radioligando (BPND) refleja esta competencia.
DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN
La aprobación del protocolo se obtuvo de la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Vanderbilt y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio incluyó a 14 mujeres (12 diestras, 2 zurdas) con obesidad (IMC> 30 kg / m2) y 8 hembras delgadas, diestras y sanas (IMC <25 kg / m2). La evaluación de detección incluyó electrocardiograma, pruebas de laboratorio, detección de drogas en orina y una entrevista y examen completos, incluido el historial de peso para excluir a aquellos con signos o síntomas de causas secundarias de obesidad (p. Ej., Aparición rápida o reciente de obesidad y estrías). En la detección y antes de las tomografías por emisión de positrones, las mujeres en edad fértil se sometieron a una prueba de embarazo en suero. Los criterios de exclusión incluyeron el uso de agentes diabéticos (p. Ej., Metformina y tiazolidinonas); enfermedades importantes, tales como neurológicas, renales, hepáticas, cardíacas o pulmonares; embarazo o lactancia; historial de abuso de tabaco anterior o actual; abuso de sustancias; consumo excesivo de alcohol; alto consumo actual de cafeína (> 16 oz de café al día o equivalente); uso de medicamentos de acción central (p. ej., antidepresivos, antipsicóticos y agentes anoréxicos) en los últimos 6 meses; sujetos que intentan activamente perder o ganar peso o que tuvieron un cambio de peso ≥10% en los últimos 12 meses o que actualmente se ejercitaban en niveles superiores a los moderados (p. ej.,> 30 min, cinco veces por semana de caminata o equivalente); Desórdenes psiquiátricos; y síntomas depresivos significativos durante la entrevista o con puntuaciones ≥20 en el Inventario de Depresión de Beck-II (BDI-II) (15).
Protocolo de estudio general
Los participantes se sometieron a imágenes de resonancia magnética estructural (MRI) de referencia para registrarse con las imágenes PET. Dos días antes y el día del estudio PET, se pidió a los participantes que se abstuvieran de hacer ejercicio y beber alcohol y que restringieran el café a ≤8 oz diariamente. En el día de la exploración PET, los sujetos desayunaron y luego tomaron una pequeña comida justo antes de 1000 h y después solo agua. Aproximadamente 30 a 60 min antes del inicio de la exploración PET, se tomó una muestra de sangre para los niveles de hormona en ayunas. Las exploraciones PET se iniciaron aproximadamente a las 1830 h y terminaron las 3.5 h más tarde. Después del escaneo, los participantes recibieron una cena de mantenimiento de peso antes de 2300 hy luego se les pidió que se fueran a dormir.
Test oral de tolerancia a la glucosa
Comenzando aproximadamente en 0730 h (tiempo 0), los sujetos ingirieron una carga de glucosa de 75-g, con una muestra de sangre obtenida a través de una vena arterial arterializada en los momentos 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, y 240 min. El índice de sensibilidad a la insulina para la eliminación de la glucosa (SI) se estimó a partir de glucosa en plasma e insulina obtenida durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral modificada (OGTT) utilizando el modelo mínimo de glucosa oral (16).
Neuroimagen
Las exploraciones estructurales de la RMN del cerebro se obtuvieron con fines de registro. Las imágenes ponderadas en T1 de sección delgada se realizaron en un 1.5T (General Electric; 1.2 a 1.4-mm de grosor de corte, en tamaño de vóxel plano de 1 × 1 mm) o en un escáner de resonancia magnética 3T (Philips Intera Achieva; 1-mm corte grosor en voxel plano tamaño de 1 × 1 mm). PET escanea con la D2/D3 radioligando receptor [18F] fallypride se realizó en un escáner General Electric Discovery STE con una adquisición de emisión tridimensional y una corrección de atenuación de la transmisión, que tiene una resolución reconstruida de 2.34 mm en plano, ∼5 mm axialmente, y proporciona planos 47 sobre un 30-cm Campo de visión axial. Se obtuvieron tomografías PET en serie durante un período 3.5-h. La primera secuencia de exploración (70 min) se inició con una inyección de bolus durante un período de 15-s para administrar 5.0 mCi [18F] fallyprida (actividad específica> 2,000 Ci / mmol). La segunda y tercera secuencias de exploración comenzaron a los 85 y 150 minutos, con una duración de 50 y 60 minutos, respectivamente, con pausas de 15 minutos entre las secuencias de exploración.
Análisis de imágenes
Los análisis de imágenes PET se completaron como lo describió anteriormente nuestro grupo (17). Se tomaron dos enfoques para identificar áreas del cerebro que tenían asociaciones significativas con DA D2R BPND y las medidas metabólicas seleccionadas: 1) análisis de región de interés (ROI) y 2) Análisis paramétrico de la imagen. Se seleccionaron numerosos ROI en el cerebro a priori por tener una alta densidad de DA D2R y relevancia para recompensar y / o comportamientos alimenticios. Para los análisis de ROI, realizamos análisis univariados para cada medida metabólica individual y utilizamos análisis de regresión multivariable para determinar las relaciones independientes del IMC. El análisis de imágenes paramétricas se utilizó para determinar asociaciones significativas en base voxel en todo el cerebro con cada medida metabólica individual. Esto permite determinar relaciones en áreas no seleccionadas a priori.
Las exploraciones PET en serie se registraron entre sí y las exploraciones de IRM ponderadas en T1 de sección delgada y se registraron mediante un algoritmo de cuerpo rígido de información mutua. Las imágenes fueron reorientadas a la línea anterior comisura-comisura posterior. El método de la región de referencia se usó para calcular el DA regional D2R BPND (18) con el cerebelo como región de referencia. El ROI incluía caudado derecho, izquierdo, putamen, estriado ventral, amígdala, sustancia negra, lóbulos temporales y tálamo medial, que se delinearon en los escáneres de resonancia magnética del cerebro y se transfirieron a los estudios PET corregidos. También delineamos el hipotálamo como se detalla anteriormente (13). Para las regiones que fueron delineadas bilateralmente, la BPND de las regiones del lado derecho e izquierdo se promediaron para el análisis porque nuestro grupo ha demostrado que ambos son obesos (13) y sujetos no obesos efectos de lateralidad limitados (17).
Las imágenes paramétricas de DA D2R se registraron en todos los sujetos con un algoritmo de deformación elástica (19). Las correlaciones de covariables (IMC, sensibilidad a la insulina, niveles de leptina y AG) con imágenes DA D2R paramétricas en todos los sujetos se calcularon sobre una base voxel por voxel (4 × 4 × 4 mm voxels) con la correlación del momento del producto Pearson , y la importancia fue evaluada con dos colas t pruebas Correcciones para comparaciones múltiples según lo propuesto por Forman et al. (20) se utilizaron para evaluar la importancia de los grupos de correlaciones significativas. Los conglomerados se delinearon con un corte de P <0.01 para cada vóxel y P <0.01 para cada grupo con un tamaño de grupo mínimo de 21. Los grupos con <21 vóxeles tenían un nivel de significancia de corte de P <0.05 a menos que se haya completado una corrección de volumen pequeño que permita un nivel de significancia de P <0.01 (17). En grandes grupos, se informó el coeficiente de correlación medio.
Ensayos
Se recogieron muestras de glucosa, insulina, leptina y AG en plasma. Se recogió una muestra de 10-mL en tubos que contenían 10 µL / mL de inhibidor de la proteasa de Ser Pefabloc SC (fluoruro de 4-amidinofenilmetanosulfonilo; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). El plasma para AG se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (plasma 50 µL / mL). La concentración de insulina en plasma se determinó mediante radioinmunoensayo con un coeficiente de variación intraensayo del 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Las concentraciones de leptina y AG también se determinaron mediante radioinmunoensayo (Linco Research, Inc.). La insulina, la leptina y AG se ejecutaron por duplicado. La glucosa plasmática se midió por triplicado mediante el método de la glucosa oxidasa utilizando un analizador de glucosa Beckman.
Métodos estadísticos
Estudiante t Se utilizaron pruebas para comparar medidas descriptivas y metabólicas entre los grupos magros y obesos. Los datos de resumen se representan como la media y la SD y como las frecuencias. Explorar las relaciones de las medidas metabólicas individuales con DA D2R BP.NDLos coeficientes de correlación del momento del producto de Pearson se utilizaron para calcular imágenes DA D2R paramétricas en base a vóxel por vóxel y también con ROI seleccionadas a priori. Se utilizó regresión multivariable para definir la relación entre D2R BPND con OGTT SI y los niveles de hormona en ayunas después de controlar el IMC. Porque la literatura anterior informa relaciones significativas entre BMI y DA D2R BPND (5,21), nuestro objetivo fue determinar si alguna relación significativa entre las hormonas neuroendocrinas en ayunas o la sensibilidad a la insulina ocurrió independientemente del IMC. Para las estadísticas descriptivas y las comparaciones entre grupos, la significación estadística se evaluó mediante pruebas no direccionales en el nivel α de 0.05. Para los análisis de ROI de ocho regiones, establecemos un umbral de ≤0.006 para que la significación estadística tenga en cuenta el error familiar y reduzca la probabilidad de cometer un error de tipo I (falsos positivos). Los análisis se realizaron utilizando la versión 18.0 de SPSS (IBM Corporation, Somers, NY).
RESULTADOS
Medidas demográficas y metabólicas.
El estudio incluyó hembras 22 (6 negro, 16 blanco), 8 en el grupo magro (IMC = 23 ± 2 kg / m2) y 14 en el grupo de obesos (IMC = 40 ± 5 kg / m2), que eran comparables en edad (P = 0.904) y puntuaciones en el BDI-II (P = 0.430) (Tabla 1). Los valores hormonales en ayunas estaban disponibles para todos los sujetos, mientras que la sensibilidad a la insulina de OGTT estaba disponible para todos los sujetos magros y 12 de los obesos. Un sujeto obeso tenía diabetes tipo 2 controlada por dieta. Los sujetos obesos eran menos sensibles a la insulina que los sujetos delgados medidos por OGTT SI (P <0.001) y, concordantemente, los sujetos obesos tenían concentraciones plasmáticas de insulina más altas (P = 0.004). Si bien los niveles promedio de glucosa en ayunas fueron mayores en el grupo de obesos, no difirieron significativamente de los del grupo magro (P = 0.064). Los participantes obesos también tenían niveles más altos de leptina (P <0.001) y concentraciones de AG más bajas (P = 0.001) comparado con los participantes magros.
Análisis de imágenes paramétricas
Correlaciones entre D2R BPND y las medidas metabólicas individuales (IMC, sensibilidad a la insulina y niveles de insulina, leptina y AG en ayunas) se determinaron mediante análisis de imágenes paramétricas (Tabla 2). Los grupos más grandes de correlaciones significativas con DA D2R BPND Estaban con los niveles de AG. AG tuvo relaciones negativas con grupos bilaterales ( A–C) que incluía el estriado ventral y se extendía hacia el caudado ventral y el putamen. Además, los niveles de AG se asociaron negativamente con grandes grupos bilaterales, cada uno> 400 vóxeles, en los lóbulos temporales inferiores que se extienden hacia los polos temporales y porciones de la corteza insular bilateralmente y la amígdala derecha.
Las correlaciones con BMI y DA D2R BP.ND Fueron mucho más restringidas que las observadas con AG. Hubo una asociación positiva con un pequeño grupo que involucró el caudado ventral bilateral (voxeles 20 y 26, izquierdo y derecho, respectivamente) (Fig. 1 suplementarioA) y una pequeña área en el lóbulo temporal izquierdo (vóxeles 33) a lo largo del surco colateral (Fig. 1 suplementarioB). Sensibilidad a la insulina (Fig. 2 suplementarioA y B) tuvo una correlación negativa con un grupo en la cabeza izquierda del caudado. Los niveles de insulina en ayunas no tuvieron relación en el estriado, pero se asociaron positivamente con un cúmulo centrado donde se localiza el tálamo medial dorsal (Fig. 3 suplementarioA) y un grupo más pequeño en la corteza insular derecha (Fig. 3 suplementarioB). Los niveles de leptina se correlacionaron positivamente con DA D2R BPND en el hipotálamoFig. 4 suplementarioA y B), zonas bilaterales en los surcos colaterales (Fig. 4 suplementarioC), y el estriado ventral izquierdo y caudado (Fig. 4 suplementarioD).
Análisis de retorno de la inversión para las asociaciones entre las medidas metabólicas y el DA regional D2R BP.ND
Asociaciones de la regional DA D2R BP.ND corroboró muchos de los hallazgos de los análisis de imágenes paramétricas como se detalla en Tabla complementaria 1. Los hallazgos más extensos fueron nuevamente con los niveles de AG. Los niveles de AG tuvieron asociaciones negativas significativas con D2R BPND en el caudador = −0.665, P = 0.001), putamen (r = −0.624, P = 0.002), estriado ventral (r = −0.842, P <0.001), amígdala (r = −0.569, P = 0.006), y lóbulos temporales (r = −0.578, P = 0.005). Los análisis regionales también apoyaron asociaciones positivas tanto con el IMC (r = 0.603, P = 0.003) y niveles de leptina (r = 0.629, P = 0.002) en el caudado. La asociación positiva con el IMC revela que la obesidad se asoció con un aumento de DA D2R BPND en el caudado (representado como un diagrama de puntos en Fig. 5 suplementario). La sensibilidad a la insulina tuvo una relación negativa con D2R BPND en el estriado ventral (r = −0.613, P = 0.004). Los niveles de insulina no tuvieron una relación significativa con ningún D2R BP regionalND.
Regresiones multivariables con DA regional D2R BP.ND
Después del ajuste para el IMC, solo los niveles de AG mantuvieron asociaciones significativas con la disponibilidad de receptores regionales (Tabla 3), mientras que las regresiones con sensibilidad a la insulina y los niveles de insulina y leptina no fueron significativos (Tabla complementaria 2). Después de ajustar el IMC, los niveles de AG mantuvieron una correlación negativa significativa con DA D2R BPND sólo en el estriado ventral (P <0.001).
CONCLUSIONES
Nuestros hallazgos revelan fuertes asociaciones entre la disponibilidad de DA D2R y las medidas metabólicas, incluidas las hormonas neuroendocrinas, la sensibilidad a la insulina y el IMC, que fueron corroboradas por los análisis de imágenes paramétricas y el análisis del retorno de la inversión (17). Los hallazgos significativos con el análisis de ROI no fueron tan extensos como los observados con los análisis de imágenes paramétricas; sin embargo, esto no fue inesperado porque ajustamos el error familiar en nuestra interpretación de PUmbrales de valor para los análisis de retorno de la inversión. Mientras que las correlaciones se obtuvieron con el IMC y todos los parámetros metabólicos, las correlaciones más fuertes y extensas fueron con los niveles de AG.
En el estriado ventral, la sensibilidad a la insulina se asoció negativamente con la disponibilidad de D2R, mientras que las concentraciones de insulina en ayunas no lo fueron. Estos hallazgos son consistentes con un informe previo de que la actividad neuronal provocada por la insulina en el estriado ventral rico en DA se reduce en aquellos con resistencia a la insulina (22). El efecto negativo de la insulina en la recompensa se conoce desde hace algún tiempo (2), mientras que estudios más recientes demuestran que la señalización del segundo mensajero de insulina modula la expresión de la superficie celular del transportador DA (23). Por el contrario, mejorar la señalización de DA mejora la sensibilidad a la insulina en roedores obesos (24). Además, en ensayos clínicos, una formulación de liberación rápida de una bromocriptina, un agonista de DA D2R, mejora la sensibilidad a la insulina y el control glucémico en la diabetes tipo 2 (25). Nuestros datos respaldan que una relación entre la sensibilidad a la insulina y la señalización central de DA es relevante en humanos; Se necesitan más estudios para definir esta relación.
Las concentraciones de leptina y AG en ayunas predijeron la disponibilidad de D2R en el estriado dorsal, pero en direcciones opuestas. Esto es consistente con los efectos opuestos de la leptina y AG en la señalización DA. Específicamente, la leptina disminuye la activación de las neuronas VTA DA y la liberación de DA del núcleo accumbens (26), mientras que AG aumenta la activación de las neuronas VTA DA y la liberación de DA de los núcleos accumbens (27). Como medida de la disponibilidad de DA D2R utilizada en este estudio, [18F] fallypride BPND es sensible a los niveles extracelulares de DA; los aumentos o disminuciones en los niveles extracelulares de DA producirán disminuciones o aumentos aparentes en la PANDrespectivamente14). Desde la dirección de las asociaciones entre leptina y AG con D2R BP.ND son consistentes con el efecto de estas hormonas en los niveles de DA, suponemos que las asociaciones son impulsadas por las diferencias en los niveles extracelulares de DA y no por las diferencias en la expresión de los niveles de D2R. Esto explicaría la mayor disponibilidad de D2R con el aumento del IMC como se ve en este estudio. En estudios preclínicos anteriores, demostramos que las ratas adultas obesas, en comparación con sus homólogos delgados, tenían una mayor disponibilidad de D2R del cuerpo estriado, según se evaluó con PET y [11C] racloprida (radioligando sensible a la competencia con DA endógena) y niveles reducidos de D2R según se evaluó con autorradiografía y [3H] espiperona (método insensible a la competencia con DA endógena) (28). Esto se interpretó para indicar que las ratas obesas mostraron una disminución en la liberación de DA y, por lo tanto, una competencia reducida para [11C] racloprida para unirse a D2R, lo que resulta en un aumento del enlace estriatal del radioligando. Esto es consistente con nuestros hallazgos actuales. Se necesitan más estudios en humanos para corroborar la reducción de los niveles de DA en la obesidad.
La asociación positiva que observamos entre el IMC y la disponibilidad de D2R en el estriado es opuesta a los hallazgos informados previamente (5,21). Sospechamos que esto está relacionado con las condiciones de las imágenes, en particular con la hora del día. Nuestros participantes fueron fotografiados en la noche después de un 8 h fast, mientras que otros completaron las imágenes principalmente en la mañana, ya sea con un rápido relativamente corto (mínimo 2 h) (5) o después de un ayuno nocturno (21). La hora del día se considera relevante porque la neurotransmisión y la depuración de DA mediadas por DA D2R varían diariamente, al igual que las conductas relacionadas con la recompensa (29). Los reguladores neuroendocrinos de la neurotransmisión de la DA, que incluyen insulina, leptina y AG, también siguen los patrones circadianos, y su secreción circadiana está alterada en la obesidad (30). Además, apoyando la relevancia del ritmo circadiano de la señalización de DA, se considera que la efectividad de la bromocriptina de liberación rápida para el tratamiento de la diabetes tipo 2 está condicionada a que su administración matutina cause un "restablecimiento" de los ritmos centrales. Cuando se toma en la mañana, los niveles de glucosa en la sangre disminuyen durante todo el día a pesar de la rápida eliminación del medicamento. Sin embargo, los desarrolladores de este agente concluyen que "se necesitan estudios adicionales" para comprender el mecanismo en los seres humanos (25). En última instancia, suponemos que las imágenes tardías contribuyeron a que nuestros resultados reflejaran las diferencias relativas en los niveles de DA entre los sujetos obesos y magros. Estos hallazgos pueden ser específicos al estado de ayuno. La interpretación de que nuestros datos reflejan las diferencias en los niveles extracelulares de DA se apoya en la dirección de las asociaciones de leptina y niveles de AG con la disponibilidad de D2R. Se reportan niveles bajos de DA en modelos animales de obesidad (28,31) y en la drogadicción humana (32), otro estado de procesos hedónicos deteriorados. Por lo tanto, nuestra interpretación de la disminución de los niveles de DA con obesidad es consistente con las hipótesis actuales de que la obesidad es un estado de señalización de DA reducida en los circuitos de recompensa y motivación (1).
Solo las concentraciones de AG tuvieron una relación significativa con la disponibilidad de DA D2R independiente del IMC, que se produjo en el cuerpo estriado ventral. Los niveles de AG aumentan antes de las comidas y son un factor importante en la iniciación de las comidas al aumentar la motivación para buscar alimentos (10). La neuroimagen humana previa apoya que el estriado ventral es particularmente importante para la anticipación de los alimentos y menos para la ingesta real de alimentos (33). Nuestros participantes hicieron ayuno por 8 h antes de tomar imágenes y sabían que comerían al finalizar el procedimiento de escaneo. Los niveles de AG se reducen en la obesidad, y algunos han planteado la hipótesis de que una baja señalización de AG en la obesidad es una regulación adecuada para reducir el apetito (34). Sin embargo, la evidencia apoya que la AG tiene otras funciones además de generar apetito porque es esencial para el valor gratificante de los alimentos altos en grasa (11) y también para las drogas de abuso (12). Nuestra interpretación de que se producen niveles de AG más bajos con niveles de DA endógenos más bajos es consistente con un papel de AG en la recompensa. Nuestra hipótesis es que, al menos en el estado de ayuno, AG tiene un papel importante en el tono dopaminérgico y, por lo tanto, la recompensa, que puede predisponer a una sensibilidad alterada a las recompensas de los alimentos.
Los análisis de imagen paramétricos revelaron que la asociación de AG con los lóbulos temporales era más específica de los lóbulos temporales inferiores y los polos temporales. Estas son regiones evolutivamente avanzadas del neocórtex que participan en varias funciones cognitivas, incluida la integración sensorial de la memoria, que se han implicado previamente en la obesidad (35) y el abuso de drogas (36). La corteza temporal inferior está involucrada con la percepción visual (37) pero también participa en la saciedad (38). Los polos temporales están involucrados en transmitir la prominencia emocional de varios estímulos (39). Teniendo en cuenta estas funciones, es probable que esta región sea relevante cuando se enfrente a un entorno de señales alimentarias excesivas y alimentos altamente sabrosos. Sin embargo, después de ajustar el IMC, la asociación en los lóbulos temporales entre los niveles de AG y la disponibilidad de D2R ya no fue significativa. Se necesitan más estudios para fundamentar esta perspectiva.
Las limitaciones de nuestro estudio incluyen el tamaño relativamente pequeño de la muestra. Estudiamos solo mujeres, mientras que otros informes incluyeron hombres y mujeres (5,21). Además, no hicimos ninguna diferenciación basada en los comportamientos alimentarios, que se han descrito como relevantes para la señalización DA (40). Como se discutió anteriormente, planteamos la hipótesis de que nuestros hallazgos de una mayor disponibilidad de D2R reflejan disminuciones relativas en los niveles extracelulares de DA en mujeres obesas en el estado de ayuno al final del día. Los estudios que miden los niveles sinápticos de DA son necesarios para corroborar nuestros hallazgos, al igual que los estudios que involucran mediciones tanto tempranas como tardías de la señalización de DA.
Aquí mostramos las relaciones entre la señalización mediada por DA D2R en el estriado y el IMC, la sensibilidad a la insulina y los niveles de leptina y AG en ayunas. Interpretamos la correlación positiva con el IMC para reflejar que, en el estado de ayuno, las mujeres obesas pueden tener un tono dopaminérgico reducido y esto puede ser específico para el día. La relación más fuerte se produjo entre los niveles de AG y la disponibilidad de DA D2R en el estriado ventral, lo que sugiere que, en estado de ayuno, los niveles de AG son especialmente importantes para la señalización de DA. Estos hallazgos apoyan el creciente reconocimiento del papel de AG en la recompensa y la motivación. La obesidad es resistente a la mayoría de las terapias disponibles actualmente, a pesar de que las personas tienen un gran deseo de cambiar su condición. Una mejor comprensión de las interacciones entre las hormonas neuroendocrinas que regulan la ingesta de alimentos y la neurotransmisión DA cerebral facilitará el desarrollo de enfoques terapéuticos mejorados para la obesidad.
AGRADECIMIENTOS
Este estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud Grants UL1-RR-024975 del Centro Nacional de Recursos de Investigación (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK; Diabetes de Vanderbilt Premio de Investigación y Capacitación), DK-058404 del NIDDK (Centro de Investigación de Enfermedades Digestivas de Vanderbilt), P30-DK-56341 del Centro de Investigación de Obesidad y Nutrición de la Universidad de Washington, K12-ES-015855 del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (Vanderbilt Programa de becas de ciencias de la salud ambiental) a JPD y DK-70860 del NIDDK a NNA
No se informaron posibles conflictos de intereses relevantes para este artículo.
JPD obtuvo financiación; concebido, dirigido y supervisado el estudio; datos adquiridos, analizados e interpretados; y escribió, revisó críticamente, y aprobó el manuscrito. RMK adquirió, analizó e interpretó datos, y revisó críticamente y aprobó el manuscrito. La FID realizó un análisis estadístico y revisó críticamente y aprobó el manuscrito. NDV interpretó los datos y revisó críticamente y aprobó el manuscrito. BWP analizó e interpretó los datos y revisó críticamente y aprobó el manuscrito. MSA y RL brindaron asistencia técnica y revisaron y aprobaron críticamente el manuscrito. PM-S. Los datos adquiridos, el apoyo administrativo proporcionado, y revisó críticamente y aprobó el manuscrito. NNA obtuvo financiación; concebido, dirigido y supervisado el estudio; datos analizados e interpretados; y revisó críticamente y aprobó el manuscrito. JPD y NNA son los garantes de este trabajo y, como tales, tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y se responsabilizan de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los mismos.
Los autores desean agradecer al personal del Centro de Investigación Clínica Vanderbilt y Marcia Buckley, RN, y a Joan Kaiser, RN, Escuela de Medicina de la Universidad de Vanderbilt, Departamento de Cirugía, por el apoyo clínico de este estudio.
Notas a pie de página
Ensayo clínico reg. no. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Este artículo contiene datos suplementarios en línea en http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Un conjunto de diapositivas que resume este artículo está disponible en línea.
Referencias
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