COMENTARIOS: Dos estudios históricos que demuestran que existen circuitos separados para el consumo compulsivo de azúcar, o como lo llama YBOP, 'un mecanismo de atracón'. Siempre se ha pensado que las adicciones conductuales surgen de , solamente alteraciones de "circuitos normales". Si bien esto ocurre, ahora es evidente que también existen 'circuitos de atracones' separados.
Esto tiene sentido evolutivo. Es una forma de instar a un animal a consumir en exceso cuando hay comida disponible. Estos circuitos surgen del hipotálamo, que también es la principal región de control del comportamiento sexual, la libido y las erecciones. No tengo ninguna duda de que los mamíferos poseen "circuitos de atracones" tanto para el sexo como para la comida. La reproducción es la máxima prioridad de nuestros genes y las oportunidades de apareamiento suelen ser menores y más distantes que las oportunidades para comer.
Decodificación de la adicción al azúcar.
En conjunto, la obesidad y la diabetes tipo 2 se encuentran entre los mayores problemas de salud de nuestro país, y en gran parte son el resultado de lo que muchos llaman una "adicción" al azúcar. Pero resolver este problema es más complicado que resolver la adicción a las drogas, porque requiere reducir el impulso para comer alimentos poco saludables sin afectar el deseo de comer alimentos saludables cuando se tiene hambre.
En un nuevo documento en CelularLos neurocientíficos de MIT han desenredado estos dos procesos en ratones y han demostrado que inhibir un circuito cerebral previamente desconocido que regula el consumo compulsivo de azúcar no interfiere con una alimentación saludable.
"Por primera vez, hemos identificado cómo el cerebro codifica la búsqueda compulsiva de azúcar y también hemos demostrado que parece ser diferente de la alimentación normal y adaptativa", dice la autora principal Kay Tye, investigadora principal del Instituto Picower para el aprendizaje. y Memory, que previamente desarrolló nuevas técnicas para estudiar los circuitos cerebrales en la adicción y la ansiedad. "Necesitamos estudiar este circuito con mayor profundidad, pero nuestro objetivo final es desarrollar enfoques seguros y no invasivos para evitar conductas alimentarias inadaptadas, primero en ratones y finalmente en personas".
La adicción a las drogas se define como la búsqueda compulsiva de drogas a pesar de las consecuencias adversas en la escuela, el trabajo o el hogar. Las drogas adictivas “secuestran” el centro de procesamiento de recompensas natural del cerebro, el área tegmental ventral (VTA). Pero la comida es una recompensa natural y, a diferencia de una droga, es necesaria para la supervivencia, por lo que no está claro si comer en exceso es el resultado de una compulsión similar o de otra cosa.
"Este estudio representa, en mi opinión, un paso sobresaliente en la comprensión de los muchos aspectos intrincados de los comportamientos de alimentación", dice Antonello Bonci, director científico del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, que no participó en la investigación. “Si bien se han realizado muchos estudios excelentes en el pasado, observando el impulso compulsivo de los trastornos por uso de sustancias, esta es la primera vez que un estudio analiza de manera muy profunda y exhaustiva los mismos aspectos de la conducta de alimentación compulsiva. Desde una perspectiva traslacional, el extraordinario enfoque multidisciplinario utilizado en este estudio produjo un hallazgo muy interesante: que el consumo compulsivo de azúcar está mediado por un circuito neuronal diferente al de una alimentación fisiológica y saludable ".
Para el estudio, Tye y su estudiante graduado Edward Nieh se centraron en las conexiones entre el VTA y el hipotálamo lateral (LH), que controla la alimentación. Pero debido a que la LH también controla otros comportamientos diversos y se conecta a otras múltiples regiones cerebrales, nadie ha aislado aún un circuito de procesamiento de alimentación y recompensa. Tye y Nieh primero identificaron y caracterizaron solo las neuronas LH que se conectan al VTA y registraron sus actividades naturales en rodajas de cerebro, con la ayuda de Gillian Matthews, antes de pasar a los experimentos con animales. Los electrodos registraron la actividad de estas neuronas identificadas durante los comportamientos de los animales.
Los ratones aman naturalmente la sacarosa, similar a los humanos que aman los refrescos ricos en azúcar, por lo que Nieh entrenó a los ratones para que buscaran sacarosa en un puerto de entrega al escuchar y ver una señal. Después de que los ratones aprendieron a predecir una recompensa de sacarosa en el momento justo, retuvo la recompensa al azar aproximadamente la mitad del tiempo, una amarga decepción. Otras veces, los ratones recibieron inesperadamente una recompensa de sacarosa sin ninguna pista predictiva, una dulce sorpresa. Esta diferencia entre la expectativa y la experiencia se llama error de predicción de recompensa.
Las grabaciones neuronales mostraron que un tipo de neuronas LH que se conectaban al VTA solo se activaban después de que el animal había aprendido a buscar una recompensa de sacarosa, ya sea que recibiera o no la recompensa. Otro conjunto de neuronas LH, al recibir retroalimentación del VTA, codificaba la respuesta a la recompensa o su omisión.
A continuación, Nieh trabajó con un estudiante de MD / PhD en el laboratorio de Tye, Stephen Allsop, para modificar ratones de modo que las proyecciones neurales LH-VTA llevaran proteínas sensibles a la luz que pueden activar o silenciar neuronas con pulsos de luz, un método llamado optogenética. La activación de las proyecciones condujo a una ingesta compulsiva de sacarosa y a un aumento de la ingesta excesiva en ratones que estaban llenos. La desactivación de esta vía redujo la búsqueda compulsiva de sacarosa que se asemeja a la adicción, pero no impidió que los ratones que tenían hambre comieran comida regular. "Eso fue emocionante porque tenemos los datos de registro para mostrar cómo ocurre esta búsqueda compulsiva de azúcar", dice Nieh, "y podemos impulsar o suprimir solo el comportamiento compulsivo haciendo cambios muy precisos en el circuito neuronal".
"Los investigadores de adicciones han planteado la hipótesis de que la transición de las acciones a los hábitos y la compulsión es el camino hacia la formación de la adicción, pero exactamente dónde y cómo sucede esto en el cerebro ha sido un misterio", dice Tye, quien también es el profesor asistente de desarrollo de carrera de Whitehead en Departamento de Ciencias Cognitivas y Cerebrales del MIT. "Ahora tenemos evidencia que muestra que esta transición está representada en el circuito LH-VTA".
Nieh, trabajando con Matthews, un postdoctorado en el laboratorio de Tye, también demostró que las neuronas LH envían una mezcla de señales excitadoras (glutamato) e inhibidoras (GABA) al VTA. Pero contrariamente a lo esperado, fueron las señales inhibitorias, no las excitadoras, las que desencadenaron la actividad de alimentación en los ratones. Cuando solo se activaron las proyecciones de GABA, los ratones se comportaron de manera extraña, royendo el fondo de la jaula y simulando los movimientos de llevar una pepita de comida a la boca y masticarla. (Habían sido alimentados, por lo que no tenían hambre). “Creemos que las proyecciones glutamatérgicas regulan el papel de las proyecciones GABAérgicas, dirigiendo lo que es apropiado para roer”, dice Nieh. "Ambos componentes deben trabajar juntos para obtener señales de alimentación significativas".
"Esto es muy importante para el campo, porque es algo que no sabíamos antes", dice Bonci, "y tiene el potencial de revolucionar la forma en que abordamos el tratamiento para comer en exceso compulsivamente".
Los investigadores también caracterizaron las neuronas heterogéneas en el extremo receptor de estas proyecciones en el VTA. Cada subconjunto de neuronas LH se conecta con las neuronas productoras de dopamina y GABA en el VTA. El laboratorio ahora está investigando cómo difieren las conductas de alimentación y de búsqueda de sacarosa según el tipo de neurona objetivo.
Esta investigación se inició como parte del Premio al Nuevo Investigador del Director 2013 NIH de Tye, con el objetivo a largo plazo de establecer un nuevo paradigma para tratar la obesidad que podría aplicarse a otros trastornos neuropsiquiátricos. La financiación adicional provino de múltiples fuentes públicas y privadas, incluida la Beca de Investigación de Posgrado NSF de Nieh, la Beca de Sistemas Neuronales Integrativos y el Programa de Capacitación en Neurobiología del Aprendizaje y la Memoria. Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve y Craig P. Wildes, todos miembros del Instituto Picower, también contribuyeron a este trabajo.
Los científicos han definido las neuronas responsables del consumo excesivo de alimentos a un nivel de detalle sin precedentes
By Anna Azvolinsky | Enero 29, 2015
Dos equipos de investigación independientes han definido poblaciones de neuronas en el hipotálamo que son responsables de la estimulación de alimentos como recompensa, pero que probablemente no sean necesarias para estimular la alimentación para la supervivencia. Ambos grupos publicaron sus hallazgos hoy (enero 29) en Celular.
"Estos son grandes artículos que comienzan a definir la complejidad y la heterogeneidad de [el hipotálamo] y los conjuntos específicos de neuronas que pueden producir resultados dramáticos de comportamiento", dijo Ralph DiLeone, un neurobiólogo de la Universidad de Yale que no participó en el trabajo.
Utilizando optogenética, neurocientífico. Garret Stuber Chapel Hill, de la Universidad de Carolina del Norte, y sus colegas encontraron que la activación de las neuronas GABAérgicas dentro del hipotálamo lateral (LH) hizo que los ratones se alimentaran con más frecuencia, mientras que la inhibición de la actividad de estas neuronas motivó a los ratones a no comer en exceso. Estas neuronas eran distintas de otras poblaciones neuronales en la LH previamente implicadas en la alimentación y otras conductas relacionadas con la recompensa. Cuando estas neuronas fueron eliminadas genéticamente, los ratones estaban menos motivados para obtener una recompensa de calorías líquidas. Los científicos también visualizaron la señalización de calcio de cientos de neuronas GABAérgicas individuales a la vez en ratones con movimiento libre mediante la implantación de microendoscopios en la LH y la colocación de un microscopio de fluorescencia miniaturizado en las cabezas de los animales. Las imágenes de calcio mostraron distintas poblaciones de neuronas GABAérgicas activas en la primera prueba de una recompensa de comida o cuando los ratones asomaron la nariz, un signo de interés en la comida, pero rara vez durante ambas actividades.
Las imágenes de calcio in vivo les permiten a los investigadores leer la actividad neuronal en una escala más grande, en regiones específicas del cerebro, dijo DiLeone. La técnica fue desarrollada por El laboratorio de Mark Schnitzer en la Universidad de Stanford. "Hace seis años, no teníamos ninguna de estas tecnologías: ablación genética, optogenética, imágenes in vivo" Paul Phillips, un neurocientífico de la Universidad de Washington, dijo The Scientist. "Es asombroso ver que el laboratorio de Stuber los juntó de manera tan limpia para responder preguntas importantes sobre neurociencia".
Las neuronas de la LH son diversas y se sabe que están involucradas en comportamientos relacionados con la recompensa, como comer, beber y tener relaciones sexuales. Pero caracterizar las diversas subpoblaciones de neuronas en esta región del cerebro ha sido históricamente un desafío. "Hemos tenido los hallazgos de la estimulación eléctrica durante más de 30 años, pero no sabíamos [qué neuronas] estábamos estimulando y si las neuronas relacionadas con la alimentación son de la LH o aquellas que están pasando hasta las técnicas de optogenética. quedó disponible ", dijo Roy Wise, un neurocientífico del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas que no participó en el trabajo.
"Hay entusiasmo en el campo de la neurociencia para las imágenes in vivo porque nos permite, por primera vez, estudiar patrones de actividad dentro de subpoblaciones de neuronas definidas molecularmente", agregó Stuber.
En el segundo estudio, dirigido por neurocientífico del MIT. Kay Tye, los investigadores identificaron dos poblaciones neuronales distintas en el circuito que conecta la LH y el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo, que es conocida por su función de procesamiento de recompensa. Se desconoce si las neuronas en estas proyecciones de LH-VTA responden al azúcar en sí o al acto de obtener el azúcar, dijo el coautor del estudio. Edward Nieh, un estudiante graduado en el laboratorio de Tye. "Ahora sabemos que hay subpoblaciones de neuronas que responden a diferentes señales: recuperar el [azúcar] y el [azúcar] en sí".
Usando una variación en una técnica de optogenética, el equipo apuntó específicamente solo a las neuronas en la LH que se vinculan con el VTA. Al examinar ratones que se movían libremente, el equipo encontró que las neuronas que conectan la LH con el VTA se activaron durante el acto de buscar una recompensa de azúcar, independientemente de si se obtuvo la recompensa. La inhibición de este circuito disminuyó solo la búsqueda compulsiva de azúcar, no el comportamiento de alimentación normal, en estos ratones. La estimulación de solo las neuronas GABAérgicas en este circuito produjo comportamientos inusuales: los animales roían el suelo o el espacio vacío en sus jaulas cuando no había comida presente. Y la estimulación de estas neuronas también dio como resultado un comportamiento compulsivo clásico de superar un castigo (descargas eléctricas) para obtener la recompensa de azúcar y un aumento excesivo de la ingesta compulsiva.
"Podemos reducir la búsqueda compulsiva de sacarosa pero no afectar su alimentación normal", dijo Nieh. "Esto es importante porque para tratar el comportamiento compulsivo de comer, solo queremos detener las partes poco saludables de comer y mantener intacta la alimentación normal".
"Hay una clara aplicación a los trastornos de la alimentación y quizás al abuso de drogas y al juego porque puede ser un camino común que active este tipo de comportamientos", dijo Phillips.
En un correo electrónico a The Scientist, Tye dijo que su laboratorio ahora está trabajando para definir mejor una firma neuronal para el deseo que podría detectarse en tiempo real para desarrollar intervenciones para detener la ingesta compulsiva y otras conductas adictivas antes de que comiencen.
JH Jennings et al., "Visualización de la dinámica de la red hipotalámica para las conductas apetitivas y sonoras", Celular, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015.
EH Nieh et al., "Descodificación de circuitos neuronales que controlan la búsqueda compulsiva de sacarosa" Célula, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.
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