Disfunción de la vía estriatocortical en la adicción y la obesidad: diferencias y similitudes (2013) Nora Volkow

Dardo Tomasi^*,1 y Nora D. Volkow^1,2

Las técnicas de neuroimagen están comenzando a revelar una superposición significativa en los circuitos cerebrales que subyacen a la adicción y los trastornos de descontrol sobre los comportamientos gratificantes (como el trastorno por atracón y la obesidad). La tomografía por emisión de positrones (PET) ha demostrado una señalización de dopamina estriatal (DA) disminuida (disminución de los receptores D2) en la adicción a fármacos y la obesidad que se asocia con una reducción del metabolismo basal de la glucosa en las regiones del cerebro prefrontal medial y ventral. La resonancia magnética funcional (IRMf) ha documentado anomalías de activación cerebral que también implican vías estriado-corticales moduladas por DA. En esta revisión, mapeamos los hallazgos de estudios recientes de neuroimagen que diferencian la activación cerebral en la adicción a las drogas / alimentos de aquellos en los controles dentro de las redes cerebrales conectadas funcionalmente con el estriado ventral y dorsal. Mostramos que las regiones que se encuentran anormales en la adicción y la obesidad a menudo surgen en la superposición de las redes dorsal y ventral del estriado. Las regiones frontal temporal superior y temporal conectadas funcionalmente con el estriado dorsal muestran una mayor vulnerabilidad en la obesidad y los trastornos de la alimentación que en las adicciones a las drogas, lo que indica anomalías más generalizadas para la obesidad y los trastornos de la alimentación que para las adicciones. Esto corrobora la participación de las redes del estriado ventral (predominantemente asociado con la recompensa y la motivación) y del estriado dorsal (asociado con el aprendizaje de hábitos o estímulo-respuesta) en la adicción y la obesidad, pero también identifica patrones distintos entre estos dos trastornos.

Respuestas dopaminérgicas a fármacos y alimentos.

Todas las drogas adictivas muestran capacidad para aumentar la DA en el estriado, particularmente en el núcleo accumbens (estriado ventral), que subyace a sus efectos gratificantes (Koob, 1992). Las neuronas DA ubicadas en el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra (SN) en el proyecto del cerebro medio hacia el estriado a través de las vías mesolímbica y nigrostriatal. Los efectos gratificantes y condicionantes de las drogas (y muy probablemente también en los alimentos) parecen ser impulsados ​​predominantemente por aumentos transitorios y pronunciados en la activación de células DA (Sabio, 2009) que resultan en altas concentraciones de DA que son necesarias para estimular los receptores D1 de baja afinidad (Zweifel et al., 2009). En humanos, los estudios de PET han demostrado que varios fármacos aumentan la DA en el cuerpo estriado dorsal y ventral y que estos aumentos están asociados con los efectos subjetivos de recompensa de los fármacos [estimulantes (Drevets et al., 2001;Volkow et al., 1999), nicotina (Brody et al., 2009), alcohol (Boileau et al., 2003) y cannabis (Bossong et al., 2009)]. Las respuestas dopaminérgicas también pueden desempeñar un papel en los efectos gratificantes de los alimentos y contribuir al consumo excesivo y la obesidad (Volkow et al., 2011b). Ciertos alimentos, particularmente aquellos ricos en azúcares y grasas, son potencialmente gratificantes y pueden promover el comer en exceso (Lenoir et al., 2007) porque al igual que las drogas, aumentan la liberación de DA (Norgren et al., 2006). Además, los alimentos pueden aumentar la DA en el cuerpo estriado ventral únicamente sobre la base de su contenido calórico e independientemente de la palatabilidad (de Araujo et al., 2008). Mientras que las asociaciones de recompensa de alimentos eran ventajosas en entornos donde las fuentes de alimentos eran escasas y / o poco confiables, este mecanismo es ahora una responsabilidad en nuestras sociedades modernas donde la comida es abundante y está disponible constantemente.

Otros neurotransmisores, además de la dopamina (cannabinoides, opioides y serotonina), así como las hormonas neuropéptidas (insulina, leptina, ghrelina, orexina, glucagón, péptido, proteína relacionada con la agouti, PYY) se han implicado en los efectos gratificantes de los alimentos y en la regulación de la ingesta de alimentos (Atkinson, 2008;Cason et al., 2010;Cota et al., 2006). Además, los aumentos de la DA estriatal relacionados con los alimentos por sí solos no pueden explicar la diferencia entre la ingesta normal de alimentos y el consumo compulsivo excesivo de alimentos, ya que estos también ocurren en individuos sanos que no comen en exceso. Por lo tanto, en cuanto a la adicción, es probable que las adaptaciones posteriores estén involucradas en la pérdida de control sobre la ingesta de alimentos. Estas neuroadaptaciones pueden llevar a una disminución en la activación de las células DA tónicas, a la activación de las células DA fásicas en respuesta a las señales de los alimentos o las drogas y a la función ejecutiva reducida, incluidas las deficiencias en el autocontrol (Grace, 2000;Wanat et al., 2009).

Conectividad estriatocortical

Los correlatos corticales de los déficits dopaminérgicos del estriado además no son inesperados. Estudios anatómicos en primates no humanos y en roedores documentaron que las cortezas prefrontales motoras, somatosensoriales y dorsolaterales se proyectan hacia el estriado dorsal (Künzle, 1975;Künzle, 1977;Selemon y Goldman-Rakic, 1985;Middleton y Strick, 2002;Kelly y Strick, 2004;Künzle y Akert, 1977), y que las cortezas cingulada anterior (ACC) y orbitofrontal (OFC) se proyectan hacia el cuerpo estriado ventral (Ilinsky et al., 1985;Selemon y Goldman-Rakic, 1985;Ferry et al., 2000;Haber et al., 2006;Powell y Leman, 1976;Yeterian y Van Hoesen, 1978).

Recientemente, Di Martino y sus colegas pudieron recapitular estos circuitos estriatocorticales utilizando breves sesiones de exploración de resonancia magnética (<7 min) en reposo en 35 sujetos humanos (Di Martino et al., 2008) y apoyó un metaanálisis de estudios de PET y fMRI que identificó la conectividad funcional entre el estriado dorsal anterior y la ínsula (Postuma y Dagher, 2006). La conectividad funcional en estado de reposo (RSFC, por sus siglas en inglés) es ventajosa cuando se estudia a pacientes con déficits funcionales porque los datos se recopilan en reposo, lo que evita confusiones en el rendimiento (los paradigmas de estimulación de tareas requieren la cooperación y motivación de los sujetos) y tiene un potencial como biomarcador para enfermedades que afectan el cerebro. Sistema DA.

Estudios recientes han documentado deficiencias en la conectividad funcional tanto en la adicción a las drogas como en la obesidad. Específicamente se ha reportado una conectividad funcional más baja entre los núcleos del cerebro medio dopaminérgicos (VTA y SN) con el estriado y con el tálamo (Gu et al., 2010;Tomasi et al., 2010), entre los hemisferios (Kelly et al., 2011), y entre el cuerpo estriado y la corteza (Hanlon et al., 2011) En adictos a la cocaína. La conectividad estriato-cortical anormal también se documentó en los bebedores sociales (Rzepecki-Smith et al., 2010), abusadores de opioides (Ma et al., 2010;Liu et al., 2009;Ma et al., 2011;Upadhyay et al., 2010) y sujetos obesos (Nummenmaa et al., 2012;Kullmann et al., 2012;García-García et al., 2012). En general, estos estudios sugieren que la conectividad anormal entre las regiones corticales y subcorticales podría ser la base de los estados patológicos en la adicción a las drogas y la obesidad. El acceso abierto a grandes bases de datos RSFC que integran conjuntos de datos de múltiples estudios promete un mayor poder estadístico y sensibilidad para caracterizar la conectividad del cerebro humano (Biswal et al., 2010;Tomasi y Volkow, 2011). Aquí reproducimos los patrones RSFC de semillas estriatales dorsal y ventral documentados por Di Martino y colegas (Di Martino et al., 2008) en una gran muestra de sujetos sanos. Las coordenadas de las agrupaciones anormales documentadas por estudios previos de neuroimagen sobre adicción a alimentos / drogas se proyectaron en estas redes estriatales para evaluar su implicación en la adicción y la obesidad. Otras regiones de semillas estriadas (es decir, caudado dorsal) fueron innecesarias porque sus patrones de conectividad funcional se incluyeron en gran medida dentro de la unión de los patrones de RSFC ventral y dorsal.

Los patrones de RSFC se calcularon utilizando los tres conjuntos de datos más grandes (Beijing: N = 198; Cambridge: N = 198; Oulu: N = 103) del repositorio de imágenes públicas “1000 Functional Connectomes Project” (http://www.nitrc.org/projects/fcon_1000/), que incluyó un total de sujetos sanos 499 (hombres 188 y mujeres 311; edad: años 18-30). Utilizamos el enfoque de Di Martino et al. Para mapear redes estriatales dorsales y ventrales. El procesamiento posterior de imágenes estándar (realineación y normalización espacial al espacio MNI) se realizó con el paquete de mapeo paramétrico estadístico (SPM5; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido). Luego, análisis de correlación semilla-vóxel con ortogonalización de Gram-Schmidt (Margulies et al., 2007;Di Martino et al., 2008) se utilizó para calcular la conectividad funcional de la dorsal bilateral (x = ± 28 mm, y = 1 mm, z = 3 mm) y ventral (x = ± 9 mm, y = 9 mm, z = -8 mm) regiones de semillas estriatales (volúmenes cúbicos 0.73ml). Además, la conectividad funcional de una semilla de corteza visual primaria bilateral (x = ± 6 mm, y = -81 mm, z = 10 mm; calcarine cortex, BA 17) se calculó como una red de control. Estos mapas de RSFC se suavizaron espacialmente (8 mm) y se incluyeron en un modelo SPM5 de análisis de varianza unidireccional (ANOVA) de voxel, independientemente para las semillas estriatales dorsal y ventral. Se consideró que los vóxeles con puntuación T> 3 (valor de p <0.001, sin corregir) estaban conectados significativamente a las regiones de semillas y se incluyeron como parte de las redes.

El patrón RSFC de las semillas del cuerpo estriado dorsal (Fig 3era bilateral e incluía dorsolateral prefrontal (BA: 6, 8, 9, 44-46), inferior (BA: 47) y frontal superior (BA: 8-10), temporal (BA: 20, 22, 27, 28, 34, 36, 38-41, 43-2), parietal inferior y superior (BAs: 3, 4, 5, 7, 39, 40, 19, 23), occipital (BA: 24), y cingulate (Xsum) / XXUMX ), cortezas occipitales (BA 32) y límbicas (BA: 19), tálamo, putamen, globo pálido, caudado, cerebro medio, protuberancia y cerebelo. El patrón RSFC de las semillas del cuerpo estriado ventral también fue bilateral e incluyó orbitofrontal ventral (BA: 30), frontal superior (BA: 11-8), temporal (BA: 10, 20, 21-27, 29, 34, 36, 38, 39, 23, 26, 32, 30, 47, 9, 20, 27, 28 Córneas parietales inferiores (BA: 34) y cinguladas (BA: 36-38, 23) y límbicas (BA: 24), tálamo, putamen, globo pálido, caudado, cerebro medio, pons y cerebelo. Estos patrones ventrales y dorsales se superponen en inferior (BA: 32) y frontal superior (BA: 30), temporal (BA: XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX), cingulate (BA: XNUMX, XNUMX, XNUMX) y Cortezas límbicas (BA: XNUMX), tálamo, putamen, globo pálido, caudado, mesencéfalo, protuberancia y cerebelo. Por lo tanto, hubo una superposición significativa, así como diferencias significativas entre estos patrones de red dorsal y ventral que corroboran los de Di Martino et al (Di Martino et al., 2008) y son consistentes con los patrones reportados por estudios anatómicos (Haber et al., 2000). El patrón RSFC de la corteza visual primaria (V1) también fue bilateral e incluyó occipital (BAs 17-19), temporal (BA 37), parietal superior (BA 7), auditivo (BAs 22 y 42) y premotor (BA 6) Cortezas y bilateral superior posterior del cerebelo (Fig 3). Por lo tanto, el patrón de conectividad V1 fue más pequeño (volumen de la red V1 = 16% volumen de materia gris) y se superpuso parcialmente a la red estriatal dorsal (6% volumen de materia gris en los BAs 6, 7, 19 y 37) pero no a la red del estriado ventral .

 

Fig 3

Redes RSFC de estriado dorsal y ventral

Meta-análisis

A continuación, revisamos los estudios funcionales de neuroimagen sobre alcohol, cocaína, metanfetamina y marihuana (mesas 1–-4), 4), así como la obesidad y los trastornos alimentarios (mesas 5 y Y 6) 6) que se publicaron entre enero 1, 2001 y diciembre 31, 2011; la adicción a la nicotina no se incluyó porque solo hubo cinco estudios de IRMf sobre la adicción a la nicotina y ninguno evaluó las diferencias de activación cerebral entre fumadores y no fumadores. Las palabras “activación”, “conectividad”, “dopamina”, “cocaína”, “marihuana”, “cannabis”, “metanfetamina”, “alcohol”, “PET” y “MRI” se incluyeron en una búsqueda de pares Publicaciones revisadas en PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) para identificar estudios de imágenes cerebrales relevantes. Solo los estudios que informaron las coordenadas espaciales de los conglomerados (en los marcos de referencia estereotácticos del Montreal Neurological Institute (MNI) o Talairach) que muestran diferencias significativas de activación / metabólicas entre usuarios de drogas / pacientes obesos y controles (P <0.05, corregido para comparaciones múltiples) fueron incluidos en el análisis.

 

Tabla 1

Resumen de los estudios de resonancia magnética funcional (realizados entre 2001 y 2011) sobre los efectos de la adicción al alcohol en la función cerebral que se incluyeron en Higos 4 y Y5.5. Los estudios se agrupan por paradigmas de estimulación en cuatro grandes ...

 

Tabla 4

Resumen de los estudios de resonancia magnética funcional (realizados entre 2001 y 2011) sobre los efectos de la adicción a la marihuana en la función cerebral incluidos en Higos 4 y Y5.5. Los estudios se agrupan por paradigma de estimulación en cuatro categorías principales. ...

 

Tabla 5

Resumen de los estudios de resonancia magnética funcional (realizados entre 2001 y 2012) sobre los efectos de la obesidad en la función cerebral incluidos en Higos 4 y Y6.6. Los estudios se agrupan por paradigma de estimulación en dos categorías principales. Número de ...

 

Tabla 6

Resumen de los estudios de resonancia magnética funcional (realizados entre 2001 y 2011) sobre los efectos de la alimentación y los trastornos de la alimentación en la función cerebral incluidos en Higos 4 y Y6.6. Número de pacientes (S) y control (C) sujetos y tareas son ...

Se utilizó un metanálisis basado en coordenadas para evaluar el grado de acuerdo entre los estudios. Utilizamos un enfoque de estimación de probabilidad de activación (Wager et al., 2004) para construir funciones de probabilidad para cada cluster reportado. Específicamente, una densidad gaussiana 3D (15-mm de ancho total medio máximo) se centró en las coordenadas MNI de cada grupo que informaron diferencias de activación significativas con respecto a los controles para usuarios de drogas, individuos obesos y pacientes con trastornos de la alimentación, independientemente de si Hubo aumentos o disminuciones. El ANOVA de una vía SPM5 se utilizó para analizar la significación estadística de los mapas de probabilidad (resolución isotrópica 3-mm) correspondiente a los estudios 44 sobre adicción a las drogas (mesas 1–-4), 4), y los estudios 13 sobre obesidad y trastornos de la alimentación (mesas 5 y Y6) .6). El metanálisis demostró que las cortezas cinguladas anterior y media muestran con frecuencia anomalías de activación en los estudios de neuroimagen sobre la adicción a las drogas, y que la ínsula del putamen / posterior, el hipocampo, la corteza prefrontal superior (PFC), las corticales temporales media e inferior y el cerebelo muestran frecuentemente activación anomalías en los estudios sobre obesidad y trastornos de la alimentación (P_FWE <0.05, corregido para múltiples comparaciones en todo el cerebro usando la teoría de campo aleatorio con corrección de errores familiar; Fig 4; Tabla 7). Este metanálisis también mostró que la probabilidad de hallazgos anormales de activación en putamen / ínsula posterior, hipocampo, parahipocampo y cortezas temporales suele ser mayor en los estudios sobre obesidad y trastornos de la alimentación que en los estudios sobre adicción a las drogas (P_FWE <0.05; Fig 4; Tabla 7). En ACC (BA 24 y 32), PFC (BA 8), putamen / ínsula posterior, hipocampo (BA 20), cerebelo, temporal medio y superior (BAs 21, 41 y 42) y gyri supramarginal, la fuerza de la conectividad funcional fue más fuerte para el cuerpo dorsal que para el estriado ventral y en la corteza frontal medial anterior (BAs 10 y 11) fue más fuerte para el ventral que para el cuerpo estriado dorsal (P_FWE <0.05; Tabla 7).

 

Fig 4

Metanálisis basado en coordenadas de estudios de neuroimagen sobre adicción a las drogas, obesidad y trastornos de la alimentación.

 

Tabla 7

Metanálisis de base coordinada de estudios de neuroimagen sobre adicción a las drogas, obesidad y trastornos de la alimentación publicados entre 2001 y 2011 (mesas 2-7). Coordenadas MNI (x, y, z) y significación estadística (puntuación T) para grupos que demostraron significancia significativa ...

Alcohol

En alcohólicos, estudios postmortem y estudios de imágenes cerebrales han reportado reducciones en D2R en el estriado, incluyendo NAc (Freund y Ballinger, 1989). Los estudios fMRI en alcohólicos han reportado respuestas anormales a la reactividad de señal, memoria de trabajo, inhibición y paradigmas emocionales en regiones cerebrales corticales y subcorticales (Tabla 1). Durante la reactividad al cue o con la exposición al alcohol, más del 67% de los grupos de activación que diferenciaron a los alcohólicos de los controles se incluyeron en las redes estriatales (Fig 5). Por ejemplo, el etanol intravenoso incrementó la activación en el estriado ventral y otras áreas límbicas en los bebedores sociales, pero no en los bebedores pesados ​​(Gilman et al., 2012) y las señales de sabor a alcohol activadas PFC, estriado y mesencéfalo en bebedores pesados ​​(Filbey et al., 2008). Los sorbos de alcohol aumentaron la activación de fMRI en PFC dorsolateral (DLPFC) y en el tálamo anterior cuando los alcohólicos estaban expuestos a señales de alcohol (George et al., 2001). Los alcohólicos también demostraron una mayor activación de fMRI que los controles en putamen, ACC y PFC medial y disminuciones en el cuerpo estriado ventral y PFC cuando se ven señales de control / alcohol (Grüsser et al., 2004;Vollstädt-Klein et al., 2010b). Los grupos que informaron anomalías de activación relacionadas con el alcohol durante las tareas de reactivación de señal se ubicaron con mayor frecuencia en la red de "superposición" definida por la intersección de las redes dorsal y ventral (Fig 3magenta 21% del volumen de materia gris) que en regiones que estaban conectadas funcionalmente a V1, sin importar si se superponen (amarillo) o no (verde) con las redes estriatales. Estos datos sugieren que la exposición a señales asociadas con el alcohol compromete la intersección de las redes del estriado ventral y dorsal de acuerdo con los hallazgos de PET que muestran déficits en D2R del estriado ventral y dorsal y en la señalización de DA en alcohólicos (Volkow et al., 2007).

 

Fig 5

Número relativo de agrupaciones anormales por red: adicción a las drogas

Las redes estriadas también incluyeron una gran parte de los hallazgos relacionados con el alcohol para las tareas de codificación de memoria y memoria de trabajo. Para evaluar el efecto de la intoxicación por alcohol en la función cognitiva, Gundersen et al. evaluó la activación de fMRI durante la memoria de trabajo n-back cuando los sujetos bebían alcohol en comparación con cuando bebían refrescos. Encontraron que la ingesta aguda de alcohol disminuyó la activación en el ACC dorsal y el cerebelo, y que estas disminuyeron con la carga cognitiva y las concentraciones de alcohol en la sangre (Gundersen et al., 2008). Los alcohólicos evaluados con una tarea de memoria de trabajo demostraron una lateralización más débil de la activación de fMRI en las regiones parahipocampales, apoyando la hipótesis de que el hemisferio derecho es más vulnerable al daño relacionado con el alcohol que el izquierdo (Yoon et al., 2009), y mayor activación de ACC en comparación con los controles (Vollstädt-Klein et al., 2010a). Más del 90% de los hallazgos de activación relacionados con el alcohol ocurrieron en las redes estriatales. Estos hallazgos apoyan firmemente una asociación entre las anomalías de activación durante la memoria de trabajo y la disfunción del estriado en los alcohólicos.

Las redes estriadas también incluyeron una fracción significativa de los hallazgos relacionados con el alcohol en estudios sobre la emoción y el control inhibitorio. Durante la anticipación de la ganancia monetaria, los alcohólicos detoxificados mostraron una activación más baja en el estriado ventral que los controles, pero mostraron una mayor activación del estriado durante la exposición al alcohol, que se correlacionaron con el deseo de alcohol en los alcohólicos pero no en los controles (Wrase et al., 2007). Los estudios en adolescentes con riesgo de alcoholismo (hijos de alcohólicos o AOC) informaron una mayor activación en la CPF dorsomedial y una menor activación en el estriado ventral y la amígdala para los sujetos vulnerables al alcohol que para los controles resistentes al alcohol (Heitzeg et al., 2008). Los estudios sobre impulsividad informaron una mayor activación de fMRI en DLPFC y ACC durante la prueba de interferencia de Stroop (Silveri y otros, 2011), y menor desactivación en el estriado ventral, PFC ventral y OFC durante una tarea inhibidora de ir / no ir (Heitzeg et al., 2010) para COA que para adolescentes de control. La alta prevalencia de hallazgos dentro de las redes estriatales durante estos estudios (> 83%) sugiere fuertemente que la vulnerabilidad al alcohol y los deterioros relacionados en la capacidad inhibitoria y los mecanismos de control están asociados con la disfunción estriatal. De hecho, documentamos una disponibilidad superior a la normal de D2R en el cuerpo estriado dorsal y ventral asociada con la función normal en las regiones cerebrales prefrontales (OFC, ACC, DLPFC) y la ínsula anterior en COA que no eran alcohólicos en la edad adulta (Figura 2 y XNUMX) (Volkow et al., 2006). Postulamos que los aumentos estriatales en D2R les permitieron mantener una función normal en las regiones del cerebro prefrontal, protegiéndolos contra el alcoholismo.

Cocaína

Las redes estriadas capturaron 83% de los grupos de activación anormales en sujetos de cocaína, lo que sugiere una disfunción cortico-estriada en la adicción a la cocaína. Las señales de drogas (palabras) mostraron una menor activación de fMRI en el ACC dorsal ventral rostral y caudal que las palabras neutrales en adictos a la cocaína (Goldstein et al., 2007b) que mostraron menor activación que los controles en estas regiones ACC (Goldstein et al., 2009a) pero mayor activación en el cerebro medio (Goldstein et al., 2009b). La administración del medicamento para mejorar la DA, metilfenidato (20 mg oral) normalizó la activación de la hipoACA en adictos a la cocaína (Goldstein et al., 2010). Durante un video de referencia a la cocaína, la activación cerebral en el DLPFC izquierdo y la corteza occipital bilateral fue más fuerte para los sujetos de cocaína que para los controles sanos (Wilcox et al., 2011). Sin embargo, el metabolismo de la glucosa en la ínsula izquierda, OFC y NAc, y el parahipocampo derecho fue menor cuando los sujetos de cocaína vieron un video de cocaína-cue que cuando vieron un video de neutral y metilfenidato (20 mg, oral) redujeron la respuesta anormal a la cocaína -lasVolkow et al., 2010b). Cuando se les indicó que inhibieran su ansia antes de exponerse a las señales de cocaína, los consumidores de cocaína pudieron reducir el metabolismo de la OFC y la NAc (en comparación con la condición en que no tenían el objetivo de controlar su deseo), un efecto que fue predicho por el metabolismo basal en la corteza frontal inferior derecha (BA 44) (Volkow et al., 2010a). En las mujeres adictas a la cocaína, pero no en los hombres, la exposición a las señales de cocaína (video y medida con PET y FDG) se asoció con una reducción significativa del metabolismo en las regiones del cerebro cortical que se encuentran dentro de las redes estriatales y también son parte del control. redes (Volkow et al., 2011a). En la medida en que DA modula las redes de control a través de vías corticales estriatales, estos hallazgos apoyan la participación de las redes de control en la adicción. Tras la exposición a la droga estimulante en sí misma (metilfenidato intravenoso, que los consumidores de cocaína reportaron tener efectos similares a los de la cocaína intravenosa), los consumidores de cocaína mostraron un aumento de la activación metabólica en la cingulada ventral y OFC mientras que los sujetos control disminuyeron la actividad metabólica en estas regiones (Volkow et al., 1995).

Las redes estriatales también capturaron 71% de los grupos de activación anormales relacionados con la cocaína durante las tareas de memoria de trabajo y atención visual y las regiones de control (funcionalmente conectadas a V1) que se superponían a la red dorsal del estriado (Fig 3, amarillo) tuvo una probabilidad mucho mayor de anomalías que las que no se superponían a las redes estriatales (verde). Durante la memoria de trabajo con n-back verbal, los sujetos con cocaína demostraron una activación más baja en el tálamo y el mesencéfalo, el estriado dorsal, el CAC y las regiones límbicas (amígdala y parahipocampo) y la hiperactivación en el PFC y las cortezas parietales (Tomasi et al., 2007a). Algunas de estas anomalías se acentuaron en los consumidores de cocaína con orina positiva para la cocaína en el momento del estudio, lo que sugiere que los déficits pueden reflejar en parte la abstinencia temprana de la cocaína (Tomasi et al., 2007a). De hecho, durante la abstinencia temprana, los individuos que dependían de la cocaína que buscaban un tratamiento exhibían hipoactivación en el estriado, ACC, PFC inferior, giro precentral y tálamo en comparación con los controles (Moeller et al., 2010). Otros estudios sobre la memoria de trabajo revelaron que las señales de cocaína pueden aumentar la activación cerebral en la corteza occipital (Hester y Garavan, 2009). Durante las tareas de atención visual, los consumidores de cocaína tuvieron una activación talámica más baja y una corteza occipital más alta y una activación de PFC que los controles (Tomasi et al., 2007b). La asociación entre la disfunción córtico-estriatal y la activación anormal de fMRI durante la memoria y las tareas de atención se produjo predominantemente en la intersección de las redes dorsal y ventral, que tenían 3 veces más probable (número relativo de clúster normalizado por volumen de red) que las regiones no funcionalmente conectadas a el cuerpo estriadoFig 5).

Durante la toma de decisiones con la tarea de juego de Iowa, los consumidores de cocaína demostraron un mayor flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF; medido con ¹⁵PET O-agua) en OFC derecha y rCBF más bajo en DLPFC y PFC medial en comparación con los controles (Bolla et al., 2003). Durante una tarea de elección forzada en tres condiciones de valor monetario, los sujetos de cocaína mostraron respuestas de RMF más bajas a la recompensa monetaria en OFC, PFC y corteza occipital, cerebro medio, tálamo, ínsula y cerebelo (Goldstein et al., 2007a). La disponibilidad de D2R más baja de lo normal en el estriado dorsal se asoció con una disminución de las respuestas de activación talámica, mientras que en el estriado ventral se asoció con una mayor activación de PFC medial en individuos adictos a la cocaína (Asensio et al., 2010). De manera similar a las tareas cognitivas, los hallazgos en la intersección de las redes dorsal y ventral mostraron una probabilidad más alta que aquellos en regiones que no están conectadas funcionalmente al estriado.

El 64% de los grupos de cerebros informados por los estudios de IRMf en tareas inhibitorias se incluyeron en las redes estriatales. Durante la inhibición de ir / no ir, los adictos a la cocaína demostraron una activación más baja que los controles en OFC, área motora suplementaria y ACC, regiones que podrían ser críticas para el control cognitivo (Hester y Garavan, 2004). Los usuarios de cocaína abstinentes a corto y largo plazo exhibieron activación diferencial en PFC, corteza temporal, cíngulo, tálamo y cerebelo (Connolly et al., 2011). Durante las diferentes tareas inhibitorias (interferencia de Stroop), los adictos a la cocaína mostraron menor rCBF en el ACC izquierdo y PFC derecho, y un mayor rCBF en el ACC derecho que en los controles (Bolla et al., 2004). La conectividad funcional estriada no explicó las diferencias de activación cerebral de los estudios que utilizaron tareas de señal de parada (Li et al., 2008). Estos estudios mostraron una activación más baja en el CAC, corticales parietales y occipitales en consumidores de cocaína. Estudios PET que miden los receptores opioides mu (utilizando [¹¹C] carfentanilo) mostró una mayor unión específica en las cortezas frontales y temporales para los sujetos dependientes de la cocaína abstinentes de un día que para los controles, y estas anomalías disminuyeron con la abstinencia y se correlacionaron con el consumo de cocaína (Gorelick et al., 2005;Ghitza y otros, 2010).

La metanfetamina

En comparación con los sujetos control, los consumidores de metanfetamina probados durante la desintoxicación temprana demostraron una disminución del metabolismo de la glucosa en el estriado y el tálamo, mientras que mostraron una mayor actividad en la corteza parietal (Volkow et al., 2001a). Esto sugirió que tanto la DA como las regiones cerebrales no moduladas con DA se ven afectadas por el consumo crónico de metanfetamina (Volkow et al., 2001a). Además, la disminución de la actividad estriatal de la DA se asoció con una mayor probabilidad de recaída durante el tratamiento (Wang et al., 2011b), la abstinencia prolongada se asoció con la recuperación parcial de DAT estriatal (Volkow et al., 2001b) y del metabolismo cerebral regional (Wang et al., 2004), y las reducciones en D2R del estriado también se asociaron con una reducción en el metabolismo de la OFC en los consumidores de metanfetamina recientemente detoxificados (Volkow et al., 2001a).

Una gran fracción (70%) de los hallazgos de la resonancia magnética funcional relacionada con la metanfetamina fue abarcada por las redes estriatales (Fig 5). Cuando se compararon con los controles, los individuos dependientes de la metanfetamina mostraron una mayor activación de ACC durante la inhibición de la respuesta de ir / no ir (Leland et al., 2008), y la activación de PFC inferior derecha durante la interferencia de Stroop (Salo et al., 2009). La mayoría de estos grupos de activación anormales (88%) ocurrieron dentro de la red dorsal (incluida su superposición con la red ventral). Durante la toma de decisiones, sin embargo, una fracción más baja (64%) de los clusters fue abarcada por las redes estriatales. Utilizando una tarea de predicción de dos opciones, Paulus y sus colegas encontraron que la activación de fMRI era menor en PFC (Paulus et al., 2002), OFC, ACC y corteza parietal para sujetos dependientes de metanfetamina que para controles (Paulus et al., 2003). Además, una combinación de respuestas de activación en estas regiones predijo mejor el tiempo de recaída y mostró diferentes patrones de activación en función de la tasa de error en la ínsula izquierda y DLPFC (Paulus et al., 2005).

Marihuana

La implicación de la disfunción estriatal en la adicción a la marihuana es menos clara porque no se observaron anomalías en la prueba de D2R ni en la liberación de DA estriatal (después del desafío con anfetamina) en estudios de PET recientes con [¹¹C] raclopride (Urban et al., 2012;Stokes et al., 2012). Un estudio de FDG mostró que cuando se les administró a los consumidores crónicos de marihuana con tetrahidrocannabinol (THC), mostraron incrementos en la OFC y PFC medial y en el estriado, mientras que los controles no lo hicieron, pero aumentó el metabolismo cerebeloso tanto en los consumidores como en los controles, lo que sugiere que las redes estriatales participan en la adicción a la marihuanaVolkow et al., 1996b). Se demostró que las señales táctiles relacionadas con la marihuana frente a las señales neutrales aumentan la activación de fMRI en VTA, tálamo, ACC, ínsula y amígdala, apoyando la participación de las redes estriatales, así como en otras cortezas prefrontal, parietal y occipital y cerebelo en una abstinente marihuana. usuarios (Filbey et al., 2009). Durante una tarea de atención visual, los consumidores de marihuana tuvieron una activación de fMRI más baja en la PFC derecha, la corteza parietal y el cerebelo (normalizados con la duración de la abstinencia) y una activación más alta en las cortezas frontal, parietal y occipital que los controles (Chang et al., 2006). Sin embargo, durante la memoria de trabajo, los consumidores de marihuana mostraron una activación disminuida en los lóbulos temporales, ACC, parahipocampo y tálamo con un mayor rendimiento de la tarea, un efecto de interacción de grupo × rendimiento que fue opuesto en los controles (Padula et al., 2007). Durante la inhibición de go / no-go, los adolescentes con historias de uso de marihuana mostraron una mayor activación de fMRI en DLPFC, cortezas parietales y occipitales e ínsula que los adolescentes sin historias de uso de marihuana (Tapert et al., 2007). Durante la integración visomotora con una tarea de secuenciación de los dedos visualmente estimulada por un tablero de ajedrez parpadeante, los usuarios de marihuana tenían una activación de PFC más alta y una activación de la corteza visual más baja que los controles (King et al., 2011). El sesenta y nueve% de los grupos de activación anormales en estudios sobre los efectos de la marihuana en la función cerebral se ubicaron en regiones funcionalmente conectadas al estriado.

Obesidad

El comportamiento de alimentación de tipo compulsivo en ratas obesas se ha asociado con la regulación a la baja del D2R estriado (Johnson y Kenny, 2010) y la obesidad se ha relacionado con D2R del estriado inferior en humanos (Wang et al., 2001), lo que sugiere que las neuroadaptaciones comunes en la vía estriatal DA pueden ser la base de la obesidad y la adicción a las drogas. Los estudios de PET basales del metabolismo de la glucosa en el cerebro en individuos obesos informaron reducciones en la actividad metabólica en la OFC y la ACC que se asociaron con una disponibilidad de D2R estriatal más baja de lo normal (Volkow et al., 2008b).

La activación cerebral en el cuerpo estriado dorsal y ventral, la ínsula, el hipocampo, la OFC, la amígdala, el PFC medial y el ACC provocados por la exposición visual a alimentos con alto contenido calórico fue mayor para las mujeres obesas que para las mujeres control (Rothemund y otros, 2007;Stoeckel et al., 2008). De manera similar, las señales visuales de los alimentos provocaron un aumento en las respuestas de activación de fMRI en las regiones frontal, temporal y límbica para los adultos obesos que para los controles (Dimitropoulos et al., 2012), y la activación del hipocampo mostró una correlación con los niveles plasmáticos de insulina en ayunas y la circunferencia de la cintura en adolescentes (Wallner-Liebmann y otros, 2010). La activación estriatal en respuesta a la ingesta de batido de chocolate se asoció con ganancias en el peso corporal y con la presencia del alelo A1 del polimorfismo de longitud del fragmento de restricción TaqIA, que se asocia con la unión del gen D2R en el estriado y la señalización DA estriatal comprometida (Stice et al., 2008). Los adolescentes con alto riesgo de obesidad mostraron una mayor activación en el caudado y el opérculo en respuesta a la ingesta de batido de chocolate que aquellos con bajo riesgo de obesidad (Stice et al., 2011). Durante la distensión gástrica, como ocurre durante la ingesta de comida, los sujetos obesos tenían una activación de fMRI mayor que los sujetos con peso normal en el cerebelo y la ínsula posterior y una activación disminuida en la amígdala, el cerebro medio, el hipotálamo, el tálamo, la protuberancia y la ínsula anterior (Tomasi et al., 2009b). El ochenta y dos por ciento de los grupos de activación de estos estudios sobre reactividad de señal se produjeron en regiones funcionalmente conectadas al estriado (Fig 6). Consistente con estos estudios de PET con respuesta de activación que miden D2R con [¹⁸F] Fallypride en sujetos obesos mostró una correlación inversa entre ghrelin y D2R en el estriado dorsal y ventral y en la corteza temporal inferior, el polo temporal, la ínsula y la amígdala (Dunn et al., 2012).

 

Fig 6

Número relativo de agrupamientos anormales por red: obesidad y trastornos de la alimentación

Percepción de alimentos y control de la ingesta de alimentos.

En condiciones normales, se piensa que la ingesta de alimentos está determinada por factores tanto homeostáticos (balance de energía y nutrientes en el cuerpo) como no homeostáticos (placer de comer), y el DA cerebral se ha asociado con conductas alimentarias (Volkow et al., 2003b). Los estudios farmacológicos de RMN han demostrado que la activación hipotalámica predice la ingesta de alimentos cuando la concentración plasmática de PYY, una hormona peptídica que proporciona una señal de saciedad fisiológica derivada del intestino al cerebro, es baja y que la activación en el estriado OFC, VTA, SN, cerebelo La PFC, la ínsula y el cíngulo pueden predecir el comportamiento de alimentación cuando la concentración plasmática de PYY es alta (Batterham y otros, 2007).

Los estudios relacionados con el evento que contrastaron las respuestas cerebrales al sabor de la sacarosa y el agua sin sabor mostraron que el hambre se asoció con la activación de la IRMf en la ínsula, el tálamo, el cerebelo, el cíngulo, la SN y las regiones cerebrales corticales, mientras que la saciedad se asoció con la desactivación en parahipocampo, hipocampo, amígdala y ACC (Haase et al., 2009). En este estudio, el efecto diferencial del hambre frente a la saciedad sobre la activación cerebral para probar los estímulos (salado, ácido, amargo, dulce) fue más fuerte para los hombres que para las mujeres, particularmente en el estriado dorsal, la amígdala, el parahipocampo y el cíngulo posterior (Haase et al., 2011). Los estudios de PET sobre control inhibitorio en condiciones de hambre que utilizaron estimulación real con alimentos revelaron que la inhibición intencional del deseo de alimentos disminuyó el metabolismo de la glucosa en la amígdala, el hipocampo, la ínsula, el estriado y la OFC en hombres pero no en mujeres (Wang et al., 2009). Una gran fracción (> 31%) de los grupos de activación se produjo en regiones conectadas funcionalmente al cuerpo estriado dorsal y ventral (Fig 6, magenta).

Trastornos alimenticios

Los estudios farmacológicos han demostrado que la interrupción de la señalización de DA en el estriado puede inhibir la alimentación normal en roedores (Sotak et al., 2005;Cannon et al., 2004) y que la señalización DA modula la reactividad a las señales de los alimentos en los seres humanos (Volkow et al., 2002). Los estudios PET de pacientes con anorexia (sobre el control de los hábitos alimenticios) mostraron una disponibilidad de D2R estriatal superior a la normal (Frank et al., 2005). En contraste, un estudio reciente en pacientes no obesos con trastorno por atracones compulsivos mostró que aunque no difirieron en la disponibilidad de D2R de los controles, mostraron una mayor liberación de DA en el estriado durante la estimulación con alimentos (Wang et al., 2011a). Los estudios de RMN demostraron que cuando se exponen a imágenes agradables de alimentos, los pacientes con trastorno por atracones compulsivos tenían respuestas OFC mediales más fuertes que los controles, mientras que los pacientes con bulimia nerviosa tenían respuestas ACC y insula más fuertes que controles (Schienle et al., 2009). Durante la inhibición de go / no-go, las adolescentes que comían en exceso y purgaban mostraron una mayor activación en la corteza temporal, PFC y ACC que los controles, y los pacientes con anorexia nerviosa mostraron una mayor activación en el hipotálamo y la PFC lateral (Lock et al., 2011). Dado que solo uno de estos grupos estaba ubicado fuera de las redes estriatales, estos datos también corroboran el papel de las redes córtico-estriatales en los trastornos alimentarios.

Regiones prefrontales

La corteza prefrontal y el cuerpo estriado están inter modulados a través de redes córtico-estriadas moduladas por DA (Haber, 2003). La corteza frontal desempeña un papel complejo en la cognición, que incluye el control inhibitorio, la toma de decisiones, la regulación emocional, la determinación de propósito, la motivación y la prominencia entre otros. Se ha planteado la hipótesis de que las disfunciones en las regiones frontales podrían afectar el control sobre la ingesta compulsiva de drogas (Kalivas, 2004;Volkow y Fowler, 2000), y que las interrupciones de la corteza frontal pueden tener graves consecuencias en la adicción a las drogas (Volkow et al., 2006).

Las anomalías frontales reveladas por nuestro metanálisis son consistentes con las correlaciones entre las reducciones de D2R del estriado y la disminución de la actividad metabólica en el CAC, la OFC y la DLPFC informadas previamente para los consumidores y alcohólicos de cocaína y metanfetamina (Volkow et al., 1993;Volkow et al., 2001a;Volkow et al., 2007). Dado que ACC, lateral OFC y DLPFC están involucrados con el control inhibitorio y la toma de decisiones (Goldstein y Volkow, 2002;Phan et al., 2002), esta asociación sugiere que la pérdida de control sobre el consumo de drogas (Volkow et al., 1996a) podría reflejar una regulación inadecuada de DA en estas regiones frontales. Esta hipótesis está respaldada por estudios que asocian reducciones de D2R del estriado y puntuaciones de impulsividad en usuarios de metanfetamina (Lee et al., 2009) y roedores (Everitt et al., 2008) y por aquellos que vincularon las deficiencias de ACC con conductas obsesivas compulsivas e impulsividad (Rollos, 2000). Sin embargo, otra posibilidad es que las anomalías tempranas en las regiones frontales desencadenen el uso repetido de drogas y las neuroadaptaciones que disminuyen el D2R del estriado. Por ejemplo, los individuos sin alcohol con antecedentes familiares de alcoholismo tuvieron un D2R estriado más alto de lo normal que se asoció con un metabolismo normal en ACC, OFC y DLPFC, lo que sugiere que esa actividad normal en las regiones prefrontales que promueven el control inhibitorio y la regulación emocional podría ser el mecanismo que protegían a estos sujetos contra el abuso del alcohol (Volkow et al., 2006). Curiosamente, un estudio reciente que comparó la discordancia entre hermanos por la adicción a los estimulantes mostró diferencias significativas en el volumen de la OFC medial (Ersche et al., 2012), sugiriendo que estas diferencias reflejaban la exposición al medicamento en lugar de la vulnerabilidad genética (Volkow y Baler, 2012).

Regiones temporales

El cuerpo estriado también está conectado con estructuras del lóbulo temporal medial (giro parahipocampal del hipocampo) que son esenciales para la memoria explícita pero también para el condicionamiento (Haber et al., 2006). Los estudios de activación cerebral en el aprendizaje motivado por la recompensa han documentado la participación de las estructuras del lóbulo temporal medial en las mejoras posteriores de la memoria (Adcock et al., 2006;Wittmann y otros, 2005). Por lo tanto, las señales de drogas podrían desencadenar el deseo de activar los circuitos de aprendizaje de memoria en la corteza temporal media, y esta activación mejorada de los circuitos de memoria podría contribuir a superar el control inhibitorio ejercido por la corteza prefrontal en la adicción a los alimentos y las drogas (Volkow et al., 2003a). Nuestro metaanálisis reveló que la adicción a las drogas, la obesidad y los trastornos de la alimentación se caracterizan por anomalías comunes de la activación cerebral en la corteza temporal media (hipocampo, giro parahipocampal y amígdala), cortezas temporales superior e inferior e ínsula posterior (P_FWE<0.05). El patrón de anomalías de la activación cerebral superpuso parcialmente las redes dorsal (40%), ventral (10%) y superpuesta (48%); sólo el 2% de las anomalías no mostró superposición con las redes estriatales. Nuestro metanálisis también reveló anomalías más fuertes en las estructuras del lóbulo temporal medial en la obesidad y los trastornos alimentarios en comparación con la adicción a las drogas (Fig 4). Esto sugiere que estas regiones temporales están involucradas en la regulación de las conductas alimentarias en mayor medida que en la regulación de la ingesta de drogas. Específicamente, la ingesta de alimentos está regulada por vías homeostáticas y de recompensa, y mientras que el sistema homeostático modula la vía de recompensa, también modula otras regiones del cerebro a través de varias hormonas periféricas y neuropéptidos que regulan el hambre y la saciedad. De hecho, las regiones temporales mediales (hipocampo, parahipocampo) expresan receptores de leptina (Williams et al., 1999) y receptores de factores de crecimiento similares a la insulina (Wilczak et al., 2000), así como el ARNm para el gen del receptor de ghrelina (Guan et al., 1997). Por lo tanto, una mayor participación de las cortezas temporales mediales en la obesidad que en la adicción es consistente con la participación de hormonas y neuropéptidos que regulan la ingesta de alimentos a través de la vía homeostática.

Recompensa y hábitos.

Tanto para los procesos de recompensa de ingesta de drogas como de alimentos en el estriado ventral, inicialmente se genera la motivación para repetir el comportamiento. Sin embargo, con la exposición repetida, las respuestas condicionadas y las asociaciones aprendidas cambian la motivación de incentivo al estímulo condicionado que predice la recompensa. Esta transición, junto con la mayor motivación asociada para realizar los comportamientos necesarios para consumir la recompensa (droga o alimento), requiere la participación del cuerpo estriado dorsal (Belin y Everitt, 2008). Además, la exposición repetida al emparejamiento asociado resulta en hábitos que pueden conducir aún más el comportamiento (incluso comer o tomar drogas o alcohol) también involucran regiones del estriado dorsal. Sin embargo, al revisar la superposición significativa entre la conectividad del estriado ventral y dorsal, no es sorprendente que los estudios muestren la activación del estriado ventral y dorsal con recompensa y condicionamiento. De manera similar, mientras que el cuerpo estriado dorsal está asociado predominantemente con los hábitos, su formación también puede requerir una progresión de las regiones ventrales a las zonas estriatales dorsales (Everitt et al., 2008).

Redes vulnerables en adicción y obesidad.

Un hallazgo importante de este estudio es que las anomalías funcionales en la adicción a los alimentos o las drogas tienden a ocurrir en las regiones del cerebro conectadas funcionalmente con el estriado dorsal y ventral. Estas regiones vulnerables son esenciales para el control cognitivo (cíngulo anterior y área motora suplementaria), la recompensa y la motivación (cuerpo estriado y OFC medial) y el aprendizaje motivado por la recompensa (hipocampo y giro parahipocampal). La superposición de los patrones de conectividad estriatal sugiere que la modulación dopaminérgica del estriado dorsal y ventral es esencial en estas regiones, y su mayor vulnerabilidad sugiere que la adicción a los alimentos / drogas podría alterar el delicado equilibrio de la modulación estriatal y la activación cerebral en estas regiones.

Limitaciones

Nuestro metanálisis incluye estudios sobre los efectos agudos de las drogas y los alimentos (señales), así como estudios sobre la cognición (memoria, atención, inhibición, toma de decisiones) y la emoción cuando las drogas o los alimentos no están presentes. Dado que los efectos directos y a largo plazo de la adicción a los alimentos / drogas son diferentes, los participantes en los estudios anteriores pueden o no ser los más vulnerables a los cambios cerebrales. Estos podrían haber incrementado la variabilidad, limitando la interpretación de los resultados. La sobreexpresión de las anomalías del lóbulo temporal medial en la obesidad y los trastornos alimentarios en comparación con los de la adicción a las drogas puede reflejar la gravedad de los trastornos, ya que no es fácil igualar la intensidad, la duración o la edad de inicio del trastorno.

En resumen, este análisis de estudios recientes de imágenes cerebrales sobre diferentes tipos de adicción a las drogas y trastornos caracterizados por el descontrol del comportamiento en comparación con conductas gratificantes (comer) muestra que existe una representación excesiva de la activación anormal (tanto de las señales como durante las tareas cognitivas) que ocurre con frecuencia en áreas donde hay superposición entre las vías ventral y dorsal del estriado. Esto corrobora en los seres humanos que tanto el estriado ventral (predominantemente asociado con el procesamiento de recompensas) como el estriado dorsal (predominantemente asociado con hábitos y rituales en la adicción) están alterados en trastornos adictivos (Sabio, 2009) y que estas anomalías influyen en el procesamiento de recompensas (drogas y alimentos) estímulos (señales) asociados a la recompensa y procesos cognitivos necesarios para el autocontrol (función ejecutiva). Sin embargo, las regiones corticales temporales mediales que forman parte de la vía del cuerpo estriado dorsal mostraron una mayor vulnerabilidad a la obesidad y los trastornos alimentarios que a la adicción a las drogas (Fig 4), lo que indica que también hay un patrón distinto de anomalías entre este conjunto de trastornos.

Este trabajo se realizó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Abuso de Alcohol y Alcoholismo (2RO1AA09481).

Declaración de interés

Los autores informan que no hay declaraciones de interés.

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