Biol Psychiatry. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2016 Abr 11.
Publicado en forma final editada como:
Psiquiatría Biol. 2013 mayo 1; 73 (9): 811 – 818.
Publicado en línea 2013 Jan 29. doi 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Ver comentario "Los modelos animales muestran el camino para comprender mejor la adicción a los alimentos y para proporcionar pruebas de que las drogas que se usan con éxito en las adicciones pueden ser exitosas para tratar la sobrealimentación"en Biol Psychiatry, volumen 74 en la página e11.
Resumen
Nuestros cerebros están programados para responder y buscar recompensas inmediatas. Por lo tanto, no es sorprendente que muchas personas coman en exceso, lo que en algunos puede resultar en obesidad, mientras que otros toman drogas, lo que en algunos puede provocar adicción. Aunque la ingesta de alimentos y el peso corporal se encuentran bajo la regulación homeostática, cuando se dispone de alimentos muy sabrosos, la capacidad de resistir la necesidad de comer depende del autocontrol. No existe un regulador homeostático para controlar la ingesta de drogas (incluido el alcohol); por lo tanto, la regulación del consumo de drogas está impulsada principalmente por el autocontrol o los efectos no deseados (es decir, la sedación del alcohol). La interrupción en los procesos neurobiológicos que subyacen a la sensibilidad a la recompensa y los que subyacen al control inhibitorio puede llevar a la ingesta compulsiva de alimentos en algunos individuos y la ingesta compulsiva de medicamentos en otros. Cada vez hay más pruebas de que la interrupción de la homeostasis energética puede afectar los circuitos de recompensa y que el consumo excesivo de alimentos gratificantes puede llevar a cambios en los circuitos de recompensa que resultan en una ingesta compulsiva de alimentos similar al fenotipo observado con la adicción. La investigación sobre la adicción ha producido nuevas evidencias que sugieren importantes puntos en común entre los sustratos neurales subyacentes a la enfermedad de la adicción y al menos algunas formas de obesidad. Este reconocimiento ha estimulado un debate saludable para tratar de determinar en qué medida se superponen estos trastornos complejos y dimensionales y si una comprensión más profunda de la interferencia entre los sistemas homeostático y de recompensa dará lugar a oportunidades únicas para la prevención y el tratamiento de la obesidad y drogadicción.
Tanto la adicción como la obesidad reflejan desequilibrios en las respuestas del cerebro a estímulos gratificantes en el ambiente. Para la obesidad, este desequilibrio puede ser provocado por anomalías endocrinológicas que cambian el umbral energético y modifican la sensibilidad a las recompensas de los alimentos. Sin embargo, la obesidad también puede deberse a un fácil acceso a alimentos altamente sabrosos, cuyo consumo excesivo puede afectar la señalización homeostática e interrumpir la sensibilidad a la recompensa de los alimentos. El consumo repetido de un medicamento, por otro lado, puede interrumpir directamente el circuito de recompensa, su principal objetivo farmacológico. Por lo tanto, el sistema de dopamina (DA), a través de las vías mesoaccumbens / mesolímbica (recompensa y emociones), mesostriatal (hábitos, rutinas y movimiento) y mesocortical (función ejecutiva), es un sustrato común en la neurobiología de ambos trastornos (Figura 1 y XNUMX).
Proponemos que estas dos enfermedades comparten procesos neurobiológicos que, cuando se interrumpen, pueden dar como resultado un consumo compulsivo, al mismo tiempo que implican procesos neurobiológicos únicos. Presentamos evidencia de sustratos neurobiológicos compartidos y no afirmamos que la obesidad sea el resultado de la adicción a los alimentos, sino que la recompensa de los alimentos juega un papel crítico en la sobrealimentación y la obesidad, refiriéndose a esto como el componente dimensional de la obesidad.
Traslapes genéticos
Factores sociales y culturales contribuyen a la epidemia de obesidad. Sin embargo, los factores individuales también ayudan a determinar quiénes serán obesos en estos entornos. Aunque los estudios genéticos han revelado mutaciones puntuales que están representadas en exceso entre los individuos obesos, se cree que la obesidad está bajo control poligénico. De hecho, el estudio de asociación de genoma completo más reciente realizado en individuos 249,796 de ascendencia europea identificó los loci 32 asociados con el índice de masa corporal (IMC). Sin embargo, estos loci 32 explicaron solo 1.5% de la varianza del IMC (1,2), una situación que es poco probable que mejore con muestras más grandes debido a las complejas interacciones entre los factores biológicos y ambientales. Esto es particularmente cierto cuando el alimento con alto contenido calórico está ampliamente disponible, no solo como fuente de nutrición, sino también como una gran recompensa que, por sí misma, promueve la alimentación.
Tal vez, ampliando el alcance de lo que entendemos por riesgo genético para la obesidad más allá de los genes relacionados con la homeostasis energética (3) incluir genes que modulan nuestra respuesta al entorno aumentaría el porcentaje de la varianza del IMC explicada por los genes. Por ejemplo, los genes que influyen en la personalidad podrían contribuir a la obesidad si erosionan la perseverancia necesaria para la actividad física sostenida. De manera similar, los genes que modulan el control ejecutivo, incluido el autocontrol, pueden ayudar a contrarrestar el riesgo de comer en exceso en ambientes ricos en alimentos. Esto podría explicar la asociación de la obesidad con los genes implicados con la neurotransmisión de DA, como la DRD2 Alelo Taq I A1, que se ha asociado con la adicción (4). Del mismo modo, hay genes en la intersección entre la recompensa y las vías homeostáticas, como el receptor de cannabinoides 1 (CNR1) gen, variaciones en las que se han asociado con el IMC y el riesgo de obesidad en la mayoría de los estudios (5), así como con la adicción (6). Y, recordemos también en este contexto que los opioides endógenos están implicados en las respuestas hedónicas a los alimentos y a los medicamentos, y que el polimorfismo funcional de A118G en el gen del receptor μ-opioide (OPRM1) se ha asociado con la vulnerabilidad de los trastornos por atracones (7) y el alcoholismo (8).
Traslapes moleculares: enfoque en la dopamina
La decisión de comer (o no) no solo está influenciada por el estado interno de la ecuación calórica, sino también por factores no homeostáticos, como la palatabilidad de los alimentos y las señales ambientales que desencadenan respuestas condicionadas. La última década ha descubierto numerosas interacciones moleculares y funcionales entre los niveles homeostáticos y de recompensa de la regulación de alimentos. Específicamente, varias hormonas y neuropéptidos involucrados en la homeostasis energética influyen en la vía de recompensa de la DA (9). En general, las señales orostáticas homeostáticas aumentan la actividad de las células DA del área tegmental ventral (VTA) cuando se exponen a estímulos alimentarios, mientras que las anorexígenas inhiben la activación de DA y disminuyen la liberación de DA (10). Además, las neuronas en VTA y / o núcleo accumbens (NAc) expresan péptido similar al glucagón-1 (11,12), grelina (13,14), leptina (15,16), insulina (17), orexin (18), y los receptores de melanocortina (19). Por lo tanto, no es sorprendente que estas hormonas / péptidos puedan influir en las respuestas gratificantes a las drogas de abuso. Tales interacciones podrían explicar los hallazgos de respuestas atenuadas a los efectos gratificantes de los fármacos en modelos animales de obesidad (20). De manera similar, estudios en humanos encontraron una relación inversa entre el IMC y el uso de drogas ilícitas (21) y un menor riesgo de trastornos por uso de sustancias en individuos obesos (22), incluyendo tasas más bajas de nicotina (23) y marihuana (24) abuso. Además, las intervenciones que disminuyen el IMC y reducen los niveles plasmáticos de insulina y leptina aumentan la sensibilidad a los fármacos psicoestimulantes (25), y la cirugía bariátrica para la obesidad se asocia con un mayor riesgo de recaída al abuso del alcohol y el alcoholismo (26). En conjunto, estos resultados sugieren fuertemente la posibilidad de que los alimentos y las drogas puedan estar compitiendo por mecanismos de recompensa que se superponen.
Las superposiciones fenomenológicas y neurobiológicas entre la obesidad y la adicción se pueden predecir sobre la base de que las drogas de abuso aprovechan los mismos mecanismos neuronales que modulan la motivación y el impulso para buscar y consumir alimentos (27). Dado que las drogas activan las vías de recompensa cerebral más poderosamente que los alimentos, esto ayuda a explicar (junto con los mecanismos de saciedad homeostática) la mayor capacidad de las drogas para inducir la pérdida de control y el comportamiento consumatorio compulsivo. Las vías cerebrales de la DA, que modulan las respuestas de comportamiento a los estímulos ambientales, desempeñan un papel central en la obesidad (también en la adicción). Las neuronas de dopamina (tanto en VTA como en la sustancia negra) modulan no solo la recompensa, sino también la motivación y la sostenibilidad del esfuerzo necesario para lograr los comportamientos necesarios para la supervivencia. De hecho, los ratones deficientes en DA mueren de inanición, probablemente como resultado de una disminución de la motivación para consumir los alimentos, y la reposición del estriado dorsal con DA restaura la alimentación y los rescata (28). Existe otra vía de DA (vía tuberoinfundibular) que se proyecta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, pero no la estamos considerando aquí porque aún no se ha implicado en los efectos gratificantes de las drogas (29), aunque puede ser afectado por drogas de abuso (30). Para lograr sus funciones, las neuronas DA reciben proyecciones de regiones cerebrales involucradas con respuestas autonómicas (hipotálamo, ínsula), memoria (hipocampo), reactividad emocional (amígdala), excitación (tálamo) y control cognitivo (corteza prefrontal) a través de un conjunto diverso de neurotransmisores y péptidos (31). Predeciblemente entonces, muchos neurotransmisores implicados en los comportamientos de búsqueda de drogas también están implicados en la ingesta de alimentos (9).
De todas las señales implicadas en los efectos de los alimentos y las drogas, la DA ha sido la más investigada. Los experimentos en roedores han demostrado, por ejemplo, que las señales de DA a través de los receptores D1 y los receptores D2 (D2R) en el estriado dorsal son necesarios para la alimentación y otras conductas relacionadas con la alimentación (28). Por ejemplo, al exponerse por primera vez a una recompensa de alimentos, la activación de las neuronas DA en el VTA aumenta con un aumento resultante en la liberación de DA en el NAc (32). Con la exposición repetida, las neuronas DA dejan de disparar cuando reciben la comida y el fuego cuando se exponen al estímulo que predice la entrega de alimentos (33). Además, dado que los aumentos en DA inducidos por el estímulo condicionado predicen el precio de comportamiento que el animal está dispuesto a pagar para recibirlo, esto asegurará que el impulso motivacional (alimentado por la señalización de DA) ocurra antes de que el animal ingiera el alimento en sí. Curiosamente, cuando la señal no conduce a la recompensa de alimentos esperada, la actividad de la neurona DA se inhibe, disminuyendo el valor de incentivo para la señal (extinción). Los modelos animales de recompensa tanto de alimentos como de drogas han demostrado que, después de la extinción, el comportamiento del consumo de drogas o alimentos puede desencadenarse ya sea por exposición a la señal, la recompensa o un factor estresante (34). Esta vulnerabilidad a la recaída ha sido ampliamente estudiada en modelos animales de administración de fármacos y refleja cambios neuroplásticos en el ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico y Nseñalización glutamatérgica del receptor de metil-D-aspartato (35). Para la recompensa de medicamentos, los estudios también han demostrado que un desequilibrio entre la señalización del receptor D1 (mejorada) y la señalización del receptor D2 (disminuida) facilita la ingesta compulsiva de medicamentos (36); uno podría predecir que un desequilibrio similar podría favorecer la ingesta compulsiva de alimentos. Esta posibilidad es coherente con un informe reciente en el que un antagonista similar a D1 se bloqueó y un antagonista similar a D2 aumentó la reinstauración del comportamiento de búsqueda de alimentos (37).
En conjunto, estos resultados sugieren que el circuito homeostático ha evolucionado para aprovechar el circuito dopaminérgico para imbuir los comportamientos de alimentación no solo con las propiedades de condicionamiento / recompensa subsumidas inicialmente por el estriado ventral sino también con la posterior utilización de las salidas del estriado dorsal a las estructuras corticales. directamente involucrado en el acoplamiento de la motivación con las respuestas motoras necesarias para las conductas dirigidas a un objetivo (38).
Neurocircuitos y superposiciones de comportamiento.
La abrumadora necesidad de buscar y consumir la droga en la adicción implica la interrupción no solo de los circuitos de recompensa sino también de otros circuitos, como la interocepción, el control inhibitorio, la regulación del estado de ánimo y el estrés y la memoria (39). Se puede argumentar que este modelo de adicción a los neurocircuitos también se aplica a ciertos tipos de obesidad.
Recompensa, condicionamiento y motivación.
Las drogas de abuso funcionan activando el circuito de recompensa de DA, que, si es crónico, en personas vulnerables, puede provocar adicción. Ciertos alimentos, particularmente aquellos ricos en azúcares y grasas, también son potencialmente gratificantes (40) y pueden desencadenar comportamientos adictivos en animales de laboratorio (41) y los humanos (27). De hecho, los alimentos ricos en calorías pueden promover la sobrealimentación (es decir, comer que no está unido a las necesidades energéticas) y desencadenar asociaciones aprendidas entre el estímulo y la recompensa (condicionamiento). Esta propiedad de los alimentos sabrosos solía ser evolutivamente ventajosa cuando los alimentos eran escasos, pero en entornos donde tales alimentos son abundantes y ubicuos, es una responsabilidad peligrosa. Por lo tanto, los alimentos sabrosos, como las drogas de abuso, representan un poderoso desencadenante ambiental, que, en individuos vulnerables, tiene el potencial de facilitar o exacerbar el establecimiento de conductas no controladas.
En los seres humanos, la ingestión de alimentos sabrosos libera DA en el cuerpo estriado en proporción a las calificaciones de amabilidad de las comidas (42) y activa los circuitos de recompensa (43). De acuerdo con los estudios preclínicos, los estudios de imagen también han demostrado que los péptidos anorexigénicos (p. Ej., Insulina, leptina, péptido YY) disminuyen la sensibilidad del sistema de recompensa cerebral a la recompensa de los alimentos, mientras que los orexigénicos (p. Ej., La grelina) aumentan [ver la revisión (44)]. Sorprendentemente, tanto los sujetos adictos como los obesos exhiben una menor activación de los circuitos de recompensa cuando se les administra la droga o el alimento sabroso, respectivamente (45). Esto es contrario a la intuición, ya que se cree que los aumentos en la DA median los valores gratificantes de las recompensas de drogas y alimentos; por lo tanto, las respuestas de DA embotadas durante el consumo deberían predecir la extinción del comportamiento. Como esto no es lo que se ve en la clínica, se sugirió que la activación del DA por consumo (de drogas o alimentos) podría provocar un consumo excesivo para compensar la respuesta embotada del circuito de recompensa (46). Los estudios preclínicos que muestran que la disminución de la actividad de DA en VTA da como resultado un aumento dramático en el consumo de alimentos altos en grasa (47) Apoya parcialmente esta hipótesis.
En contraste con las respuestas de recompensa embotadas durante el consumo de recompensa, tanto los sujetos adictos como los obesos muestran respuestas sensibilizadas a señales condicionadas predictivas de recompensa de drogas o alimentos. La magnitud de estos incrementos de DA en los sujetos adictos predice la intensidad de los antojos inducidos por la señal (48), y en animales, predicen el esfuerzo que un animal está dispuesto a ejercer para obtener la droga (49). En comparación con los individuos de peso normal, los individuos obesos que observaron imágenes de alimentos ricos en calorías (estímulos a los que están condicionados) mostraron una activación incrementada en las regiones de los circuitos de recompensa y motivación (NAc, estriado dorsal, corteza orbitofrontal [OFC], corteza cingulada anterior [ACC], amígdala, hipocampo e ínsula) (50). De manera similar, en individuos obesos con trastorno por atracón, una mayor liberación de DA, cuando se exponen a señales de alimentos, se asoció con la gravedad del trastorno (51).
Los extensos aferentes glutamatérgicos a las neuronas DA de las regiones involucradas en el procesamiento de la recompensa (NAc), el acondicionamiento (amígdala, hipocampo, corteza prefrontal) y la atribución de saliencia (corteza orbitofrontal) modulan su actividad en respuesta a señales condicionadas (31). Más específicamente, las proyecciones de las neuronas amígdala, hipocampo y OFC a DA y NAc están involucradas en las respuestas condicionadas a los alimentos (52) y drogas (53). De hecho, los estudios de imagen mostraron que cuando a los sujetos masculinos no obesos se les pedía que inhibieran su deseo de comer cuando estaban expuestos a las señales de los alimentos, disminuían la actividad en la amígdala, la OFC, el hipocampo, la ínsula y el estriado; y las disminuciones de OFC se asociaron con reducciones en el deseo de alimentos (54). Se observó una inhibición similar de la actividad de la OFC (y la NAc) en los consumidores de cocaína cuando se les pidió que inhibieran su deseo de drogas durante la exposición a las señales de cocaína (55). Sin embargo, en comparación con las señales de los alimentos, las señales de las drogas son desencadenantes más poderosos de la conducta de búsqueda de reforzadores después de un período de abstinencia. Por lo tanto, una vez extinguidos, los comportamientos reforzados con medicamentos son mucho más susceptibles a la reincorporación inducida por el estrés que los comportamientos reforzados con alimentos (56). Aún así, el estrés se asocia con un mayor consumo de alimentos sabrosos y aumento de peso y una activación potenciada de OFC para recompensas de alimentos (57).
Parece como si la activación del estriado por señales de DA (incluidos los contextos relacionados con las drogas) estuviera involucrada con el deseo (querer), como el desencadenante de comportamientos dirigidos a consumir la recompensa deseada. De hecho, la DA también modula la motivación y la persistencia (58). Debido a que el consumo de drogas se convierte en el principal impulso motivador de la adicción, los sujetos adictos se excitan y motivan por el proceso de obtención de la droga, pero se retiran y son apáticos cuando se exponen a actividades no relacionadas con las drogas. Este cambio se ha estudiado mediante la comparación de la activación cerebral en presencia o ausencia de señales de drogas. En contraste con las disminuciones en la actividad prefrontal reportadas en los consumidores de cocaína desintoxicados cuando no son estimuladas con drogas o señales de drogas [ver revisión (59)], las regiones prefrontal ventral y medial (incluyendo OFC y ACC ventral) se activan con la exposición a estímulos que inducen el deseo (ya sea drogas o señales) (60,61). Además, cuando los sujetos adictos a la cocaína inhibieron el deseo de fumar cuando estaban expuestos a señales de drogas, aquellos que tuvieron éxito disminuyeron el metabolismo en la OFC medial (procesa el valor motivacional de un reforzador) y la NAc (predice la recompensa) (55), consistente con la participación de OFC, ACC y striatum en la mayor motivación para adquirir la droga que se observa en la adicción. La OFC está igualmente involucrada en la atribución de valor de prominencia a los alimentos (62), ayudando a evaluar su amabilidad y palatabilidad esperadas en función de su contexto. Los sujetos de peso normal expuestos a señales de comida mostraron una mayor actividad en la OFC, que se asoció con el deseo de comida (63). Existe evidencia de que la OFC también apoya la alimentación condicionada provocada por la señal (64) y que contribuye a comer en exceso, independientemente de las señales de hambre (65). De hecho, varias líneas de investigación apoyan un vínculo funcional entre el deterioro de la OFC y la alimentación desordenada, incluida la asociación informada entre la alimentación desinhibida en adolescentes obesos y el volumen reducido de la OFC (66). En contraste, se observaron mayores volúmenes de la OFC medial en pacientes con bulimia nerviosa y con trastorno por atracones (67), y se ha informado que el daño a la OFC en monos rhesus produce hiperfagia (68).
La aparición de ansias condicionadas por el cue y la motivación de incentivo para la recompensa, que para la comida también ocurre en individuos sanos que no comen en exceso (69), no serían tan devastadores si no se juntaran con déficits crecientes en la capacidad del cerebro para inhibir conductas inadaptadas.
El autocontrol y la capacidad de resistir la tentación
La capacidad de inhibir las respuestas prepotentes y ejercer el autocontrol contribuye a la capacidad de un individuo para reprimir conductas inapropiadas, como tomar drogas o comer más allá del punto de saciedad, lo que modula la vulnerabilidad a la adicción o la obesidad, respectivamente (70,71). Los estudios preclínicos y clínicos han sugerido que las deficiencias en la señalización DA estriatal pueden socavar el autocontrol como se describe a continuación.
Los estudios de imagen revelaron que la disponibilidad reducida de los receptores D2R estriatales es una anomalía constante en una amplia variedad de adicciones a las drogas y que puede persistir meses después de la desintoxicación [revisado en (59)]. De manera similar, los estudios preclínicos han demostrado que las exposiciones repetidas a los medicamentos se asocian con reducciones duraderas en los niveles de D2R del estriado y la señalización (72,73). En el estriado, los receptores D2 median la señalización a través de la vía indirecta que modula las regiones frontocorticales, y su regulación a la baja aumenta la sensibilización al fármaco en modelos animales (74), mientras que su regulación al alza interfiere con el consumo de drogas (75). Además, la inhibición del D2R estriado o la activación de las neuronas del estriado que expresan el receptor D1 (señalización mediata en la vía directa del estriado) aumenta la sensibilidad a las recompensas del fármaco (74). La desregulación de la señalización estriatal D2R también se ha implicado en la obesidad (76,77) y en la ingesta compulsiva de alimentos en roedores obesos (78). Sin embargo, no está claro hasta qué punto existen procesos reguladores opuestos similares para las vías directas (disminuidas) e indirectas (incrementadas) en la obesidad.
La reducción en D2R estriado en la adicción y en la obesidad está asociada con una actividad disminuida en las regiones prefrontales involucradas en la atribución de saliencia (OFC), la detección de errores y la inhibición (ACC), y la toma de decisiones (corteza prefrontal dorsolateral) (73,79,80). Por lo tanto, la regulación inadecuada por la señalización DA mediada por D2R de estas regiones frontales en sujetos adictos y obesos podría subyacer al incentivo aumentado del valor motivacional de las drogas o los alimentos y la dificultad para resistirlos (70,71). Además, debido a que las deficiencias en la OFC y la ACC se asocian con conductas compulsivas e impulsividad, es probable que la modulación deficiente de la dopamina en estas regiones contribuya a los patrones compulsivos e impulsivos de la ingesta de drogas (adicción) o de alimentos (obesidad).
De manera similar, una disfunción preexistente de las regiones prefrontales también podría subyacer a la vulnerabilidad por el consumo excesivo de drogas o alimentos, que se vería agravada por la disminución del D2R estriado (ya sea inducido por drogas o estrés; no está claro si las dietas obesógenas disminuyen el D2R estriado ). De hecho, demostramos que los sujetos que, a pesar de tener un alto riesgo genético de alcoholismo (antecedentes familiares positivos de alcoholismo) no eran alcohólicos, tenían un D2R del estriado superior al normal, que estaba asociado con el metabolismo prefrontal normal (81) que podría haberlos protegido del alcoholismo. Curiosamente, un estudio reciente de hermanos discordantes por su adicción a las drogas estimulantes encontró que la OFC de los hermanos adictos era significativamente más pequeña que la de los hermanos no adictos o sujetos de control (82).
Los datos de imágenes cerebrales también apoyan la idea de que los cambios estructurales y funcionales en las regiones cerebrales implicadas en la función ejecutiva (incluida la inhibitoria) se asocian con un IMC alto en individuos por lo demás sanos. Por ejemplo, un estudio de resonancia magnética en mujeres de edad avanzada encontró una correlación negativa entre el IMC y los volúmenes de materia gris (incluidas las regiones frontales), que, en la OFC, se correlacionaron con la función ejecutiva deteriorada (83). Otros estudios encontraron disminuciones significativas en el flujo sanguíneo en la corteza prefrontal asociada con un mayor peso en sujetos sanos de control (84,85), y un estudio funcional de imágenes de resonancia magnética informó una función ejecutiva deteriorada en mujeres obesas (86). De manera similar, en sujetos de control sanos, el IMC se correlacionó negativamente con la actividad metabólica en las regiones prefrontales, por lo que la actividad predijo las puntuaciones en las pruebas de función ejecutiva (87). Curiosamente, las personas que hacen dieta con éxito activan las regiones prefrontales involucradas en el control inhibitorio (corteza prefrontal dorsolateral y OFC) mientras comen (88). Estos y otros estudios evidencian una correlación entre la función ejecutiva y la adicción y el riesgo / fenotipo de la obesidad, y una investigación adicional ayudará a aclarar los detalles, así como las diferencias entre estos fenotipos.
Claramente, las diferencias individuales en la función ejecutiva pueden constituir un riesgo prodrómico para la obesidad posterior en algunas personas (89). Curiosamente, una investigación transversal de la capacidad de los niños para autorregularse, resolver problemas y participar en conductas de salud dirigidas a un objetivo reveló que la competencia de la función ejecutiva se correlacionó negativamente no solo con el consumo de sustancias, sino también con el consumo de bocadillos ricos en calorías. y con conductas sedentarias (90).
Conciencia de las señales interoceptivas
La ínsula media desempeña un papel crítico en los antojos de alimentos, cocaína y cigarrillos (91–93). Su importancia en la adicción se destacó cuando un estudio encontró que los fumadores que sufrieron un derrame cerebral que dañó la ínsula pudieron dejar de fumar fácilmente y sin experimentar antojos ni recaídas (94). La ínsula, particularmente sus regiones más anteriores, está conectada recíprocamente a varias regiones límbicas y apoya las funciones interoceptivas, integrando la información autónoma y visceral con la emoción y la motivación y proporcionando conciencia consciente de estos impulsos (95). De acuerdo con esta hipótesis, muchos estudios de imagen muestran la activación diferencial de la ínsula durante el deseo (95). En consecuencia, se ha sugerido la reactividad de la ínsula como un biomarcador para ayudar a predecir la recaída (96).
La ínsula es también un área gustativa primaria, que participa en muchos aspectos de las conductas alimentarias, como el gusto. Además, la ínsula rostral (conectada a la corteza del gusto primaria) proporciona información a la OFC que influye en su representación multimodal de la gratitud o el valor de recompensa de los alimentos entrantes (97). Debido a la participación de la ínsula en el sentido interoceptivo del cuerpo, en la conciencia emocional (98), y en la motivación y emoción (97), una contribución del deterioro insular en la obesidad no debería ser sorprendente. De hecho, la distensión gástrica da como resultado la activación de la ínsula posterior, un reflejo probable de su papel en la conciencia de los estados corporales (en este caso de plenitud) (99). Además, en sujetos magros pero no obesos, la distensión gástrica dio como resultado la activación de la amígdala y la desactivación de la ínsula anterior (100). La falta de respuesta de la amígdala en los sujetos obesos podría reflejar una conciencia interoceptiva embotada de los estados corporales relacionados con la saciedad (estómago completo). A pesar de que la modulación de la actividad insular por DA ha sido poco investigada, se reconoce que la DA participa en las respuestas a la degustación de alimentos sabrosos que están mediados por la ínsula (101). De hecho, en los seres humanos, el sabor de los alimentos sabrosos activó las áreas de la ínsula y del cerebro medio (102,103). Además, la señalización DA también parece ser necesaria para detectar el contenido calórico de los alimentos. Por ejemplo, cuando las mujeres de peso normal probaron un edulcorante con calorías (sacarosa), tanto la zona de la ínsula como la DA se activaron, mientras que el sabor de un edulcorante sin calorías (sucralosa) solo activó la ínsula (103). Los sujetos obesos exhiben mayor activación insular que los sujetos control normales cuando prueban una comida líquida con azúcar y grasa (102). En contraste, los sujetos que se han recuperado de la anorexia nerviosa muestran una activación menos insular al probar la sacarosa y no se asocian los sentimientos de placer con la activación insular como se observa en los sujetos control (104).
Lado oscuro de la dimensión adictiva
El lado oscuro de la adicción fue propuesto inicialmente por Koob y Le Moal (105) para describir la transición que experimentan los individuos adictos a las drogas entre el uso inicial y placentero de las drogas y el que, con el uso repetido, produce un consumo de drogas para aliviar los estados emocionales negativos. Más recientemente, Parylak et al. (106) han propuesto que puede ocurrir una transición similar en la adicción a la comida con exposición a alimentos obesogénicos. Señalaron que tanto en la adicción a las drogas como en ciertos casos de obesidad o trastornos de la alimentación, el estrés y los estados de ánimo negativos (depresión, ansiedad) pueden desencadenar el consumo compulsivo de drogas (en la adicción) o la ingesta de alimentos en los seres humanos (obesidad y trastornos de la alimentación). Su modelo destaca la importancia de los circuitos cerebrales que modulan la reactividad al estrés y el antirradio, que se mejoran después de exposiciones repetidas a los medicamentos, pero también después del acceso intermitente a alimentos sabrosos. Un elemento central de su modelo es una mayor sensibilidad de la amígdala extendida y una mayor señalización a través de los péptidos relacionados con el factor liberador de corticotropina y el factor liberador de corticotropina, que median las respuestas al estrés.
En paralelo, el reconocimiento de que la habenula media la inhibición de la activación de las neuronas VTA DA cuando no se materializa una recompensa esperada (107) también implica a esta región en la contribución a tales circuitos antibalas. Por lo tanto, una mayor sensibilidad de la habenula, como resultado de la exposición crónica a medicamentos, podría ser la base de una mayor reactividad a las señales de los medicamentos y también contribuir a los estados disfóricos durante la abstinencia. De hecho, la activación de la habenula lateral, en modelos animales de adicción a la cocaína o la heroína, se ha asociado con la recaída (108,109). La habenula también está implicada en la recompensa de alimentos: las neuronas en el núcleo tegmental rostromedial, que reciben una importante aportación del habenula lateral, se proyectan a las neuronas VTA DA y se activan después de la privación de alimentos (110). Estos hallazgos son consistentes con el papel de la habénula lateral en la mediación de las respuestas a estímulos aversivos o estados como los que ocurren durante la dieta o la abstinencia de drogas.
Resumen e implicaciones
El cerebro humano es un sistema biológico complejo que se organiza en la arquitectura de capas de redes interactivas, a veces llamada bowtie (111), por lo que un embudo de estrechamiento de muchas entradas potenciales converge en un número relativamente pequeño de procesos antes de desplegarse nuevamente en una diversidad de salidas. Los comportamientos alimenticios presentan un gran ejemplo de esta arquitectura donde el hipotálamo es un nudo central de la pajarita metabólica (Figura 2A) y los núcleos DA del cerebro medio (VTA y sustancia negra) y sus regiones de proyección (NAc; amígdala; hipocampo; cuerpo estriado dorsal; y cortezas prefrontal, motora y temporal) representan un nudo central para un sistema que reacciona a estímulos externos sobresalientes (drogas incluidas) y alimentos), así como señales internas relevantes (es decir, hambre, sed) (Figura 2B). Estos dos sistemas se pueden ver como ejemplos de arquitecturas en capas anidadas (111), en la que la corbatín de enlace de DA sirve las señales internas mediadas por la señalización hipotalámica (Figura 2C). Este modelo ayuda a explicar los ejemplos proliferantes de puntos de contacto entre la obesidad y la adicción, algunos de los cuales se destacaron en esta revisión.
Por lo tanto, las estrategias que toman prestadas de la prevención exitosa y las estrategias de tratamiento en la adicción pueden ser beneficiosas para la obesidad. Las investigaciones futuras en esta área deben incluir estrategias sociales y políticas para disminuir la disponibilidad de alimentos obesogénicos (restringir sus ventas, aumentar sus costos), aumentar el acceso a refuerzos alternativos (alimentos saludables que pueden competir en precio por alimentos altos en calorías y acceso a servicios físicos). actividad) y desarrollar la educación (aprovechando las escuelas, las familias y las comunidades). De manera similar, la investigación del tratamiento podría centrarse en estrategias clínicas y sociales para disminuir las propiedades de refuerzo de los alimentos y restablecer / mejorar las propiedades de recompensa de reforzadores alternativos (incorporar recompensas sociales, actividad física, contingencias), inhibir las asociaciones aprendidas condicionadas (extinguir las respuestas condicionadas, aprender nuevas asociaciones), disminuir la reactividad al estrés y mejorar el estado de ánimo (actividad física, terapia cognitiva) y fortalecer el autocontrol general (tratamientos cognitivos y conductuales). Los aspectos traslacionales que surgen del reconocimiento de la naturaleza superpuesta de estas enfermedades representan solo una de las varias posibles direcciones de investigación futuras identificadas en esta revisión (Tabla 1).
Es revelador que las dos amenazas evitables más grandes para la salud pública (fumar y la obesidad) involucren el circuito de recompensas que impulsa la motivación de las personas para consumir recompensas a pesar de que son dañinas para su salud. Las soluciones a estas dos epidemias requerirán, además de enfoques personalizados individuales, iniciativas amplias de salud pública que promuevan cambios inteligentes en el medio ambiente.
AGRADECIMIENTOS
Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de la Salud (Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Alcoholismo y Abuso de Alcohol).
Notas a pie de página
Los autores informan que no hay intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.
Referencias
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