El lado oscuro de la adicción a la comida (2011)

Sarah L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c y Eric p zorrilla^a,b,c,1

En la adicción a las drogas, la transición del uso casual de drogas a la dependencia se ha relacionado con un alejamiento del refuerzo positivo y hacia el refuerzo negativo. Es decir, en última instancia, se confía en las drogas para prevenir o aliviar estados negativos que de otra manera resultan de la abstinencia (por ejemplo, la abstinencia) o de circunstancias ambientales adversas (por ejemplo, estrés). Trabajos recientes han sugerido que este cambio del "lado oscuro" también es clave en el desarrollo de la adicción a la comida. Inicialmente, el consumo de alimentos sabrosos tiene refuerzos positivos, efectos placenteros y refuerzos negativos, efectos “reconfortantes” que pueden normalizar de manera aguda las respuestas de los organismos al estrés. La ingesta intermitente e intermitente de alimentos sabrosos puede, en cambio, amplificar los circuitos de estrés cerebral y regular a la baja las vías de recompensa cerebral, de modo que la ingesta continua se vuelve obligatoria para prevenir estados emocionales negativos mediante el refuerzo negativo. El estrés, la ansiedad y el estado de ánimo depresivo han demostrado una alta comorbilidad y el potencial de desencadenar episodios de conducta alimentaria similar a la adicción en los seres humanos. Los modelos animales indican que el acceso repetido e intermitente a los alimentos sabrosos puede llevar a signos emocionales y somáticos de abstinencia cuando ya no está disponible, la tolerancia y la amortiguación de los circuitos de recompensa cerebral, la búsqueda compulsiva de alimentos apetitosos a pesar de las posibles consecuencias adversas y la recaída a los apetitosos. Búsqueda de alimentos en respuesta a estímulos de tipo ansiogénico. Los neurocircuitos identificados hasta la fecha en el lado "oscuro" de la adicción a la comida se parecen cualitativamente a los asociados con la dependencia de drogas y alcohol. La presente revisión resume las innovadoras contribuciones conceptuales y empíricas de Bart Hoebel para comprender el papel del "lado oscuro" en la adicción a la comida junto con el trabajo relacionado de aquellos que lo han seguido.

2.1 Comorbilidad psiquiátrica en atracones

Consistente con un posible papel para un "lado oscuro" en la adicción a la comida, los comedores compulsivos tienen tasas más altas de diagnósticos psiquiátricos que involucran estados emocionales negativos en comparación con la población general. Por ejemplo, los adultos y adolescentes con bulimia nerviosa o trastorno por atracón muestran mayor prevalencia de depresión mayor, trastorno bipolar, trastornos de ansiedad y abuso de alcohol o drogas que las personas sin un trastorno alimentario [6–8]. Las tasas de depresión mayor también son elevadas en los obesos, pero la asociación de comer en exceso con las puntuaciones de depresión aumentada se mantiene incluso en comparaciones de peso equivalente de individuos con sobrepeso y obesos [9]. Las tasas extremadamente altas de ideación suicida en los comedores compulsivos atestiguan la gravedad de la alteración del estado de ánimo en esta población. Más de la mitad de las bulímicas adolescentes y un tercio de las personas con trastorno por atracón informan ideación suicida, y una tercera parte de las bulímicas adolescentes informan haber intentado suicidarse [6]. La dirección de la causalidad entre el atracón y la depresión mayor no está firmemente establecida y puede ser recíproca [10–12]. Dicha comorbilidad psiquiátrica se asocia con un mal resultado a largo plazo del tratamiento [13] y una mayor frecuencia de atracones [14]. Por el contrario, muchos antidepresivos, como los ISRS o los tricíclicos, pueden reducir la frecuencia y la gravedad de los síntomas de comer en exceso [15].

2.2 Los estados emocionales negativos aumentan la ingesta de alimentos sabrosos en poblaciones vulnerables

La prevalencia y la gravedad de la depresión y la ansiedad en los comedores compulsivos sugieren la hipótesis de que los estados emocionales negativos pueden desencadenar una recaída en el comportamiento de atracón. De hecho, los rasgos emocionales negativos de la depresión, la baja autoestima y el neuroticismo están asociados con el atracón en hombres y mujeres [16]. Durante los estados y situaciones emocionales negativos, los individuos normales y con bajo peso informan que consumen menos alimentos que durante los estados y situaciones emocionales positivos. En contraste, esta infravaloración en respuesta a estados negativos no se observa en individuos con sobrepeso, quienes informan que comieron significativamente más durante los estados negativos que otros grupos [17]. Consistente con el papel de los estados emocionales negativos en la conducción del comportamiento de atracones, los puntajes de humor en bulímicos son más bajos inmediatamente antes de un atracón que en los días en que no ocurren atracones [18].

Otra construcción que implica el estrés y las emociones negativas como factores desencadenantes de comer en exceso es la restricción dietética. Los intentos de controlar el peso corporal (p. Ej. Mediante dieta, ejercicio, supresores del apetito o laxantes) se asocian paradójicamente con un aumento de peso en adolescentes adolescentes [19]; La restricción dietética también se asocia con el aumento de peso a largo plazo en mujeres adultas [20]. Una posible explicación para estas aparentes contradicciones es el hallazgo consistente de que los comedores restringidos comen en exceso en respuesta a una variedad de situaciones estresantes [21]. Por ejemplo, la anticipación de un factor de estrés social (una tarea de hablar en público) incrementó la ingesta de alimentos en los comedores restringidos sin alterar la de los comensales sin restricciones [22]. De manera similar, los comedores restringidos que informaron un alto estrés subjetivo y un efecto negativo después de una serie de tareas cognitivas mostraron una mayor ingesta después del factor estresante que aquellos que informaron niveles bajos de estrés subjetivo [23]. La restricción dietética también puede tener una importancia temporalmente restringida en los comedores compulsivos porque la intención de restringir la ingesta es mayor antes de un atracón en comparación con los días en que no se producen atracones [18].

Aunque los estudios de inducción del estado de ánimo de laboratorio pueden ser criticados por no modelar las prácticas alimentarias del mundo real en condiciones de estado de ánimo naturales [24], también apoyan ampliamente la hipótesis del "lado oscuro" de que la sobrealimentación puede ser provocada por respuestas emocionales estresantes o negativas en subconjuntos de individuos. Por ejemplo, los comedores compulsivos obesos consumen mucho más chocolate después de ver una película triste en un laboratorio que después de una película neutra [24]. Todos los participantes en este estudio informaron sobre el estado de ánimo como uno de sus factores desencadenantes para comer en exceso, con la "depresión" o la "tristeza" implicadas con más frecuencia. En las mujeres no obesas, aquellas con mayor respuesta de cortisol salival a una batería de factores de estrés social comieron más después de la experiencia estresante que aquellas con menor respuesta de cortisol [25]. La inducción de un estado emocional negativo a través del recuerdo autobiográfico de un recuerdo triste también aumentó la cantidad de bocadillos consumidos en un estudio de personas que no hicieron dieta, y el efecto fue particularmente pronunciado en los participantes que informaron una mayor "alimentación emocional" [26]. A diferencia de los hallazgos revisados ​​y lo que ocurrió en comedores restringidos, comedores no restringidos reducido su ingesta de bocadillos después de ver una película triste [27, 28].

Dicha ingesta de alimentos basada en el efecto negativo puede interrumpir el mantenimiento del peso corporal. La recuperación de peso en los meses 6 después de una pérdida de peso exitosa se asocia con comer en respuesta a eventos estresantes de la vida, comer en respuesta al estado de ánimo negativo y el uso de alimentos para regular el estado de ánimo [29]. Tal vez, en consecuencia, agregar la terapia cognitiva para ayudar a controlar el estado de ánimo general y hacer frente a la situación, y no solo la alimentación y la dieta, puede reducir la recaída a la obesidad [30]

2.3 Influencia de la ingesta de alimentos sabrosos en el estado de ánimo y la función de recompensa

Comer en respuesta a situaciones emocionalmente negativas sugiere que comer en exceso puede ser un intento de automedicarse con “alimentos reconfortantes”. Los alimentos típicos que se consumen durante un atracón tienden a ser sabrosos y energéticos; Además, a menudo son artículos cargados de carbohidratos como panes, pastas y dulces [31]. Inicialmente, tales alimentos ricos en carbohidratos pueden tener el efecto de refuerzo negativo previsto, porque reducen los informes subjetivos de enojo [32] y la tensión [33] y aumentar la calma dentro de 1-2 hr de consumo. Sin embargo, el consumo excesivo y repetido de dichos alimentos sabrosos puede producir neuroadaptaciones a largo plazo en la recompensa cerebral y las vías de estrés que en última instancia promueven respuestas depresivas o ansiosas cuando esos alimentos ya no están disponibles o no se consumen. De acuerdo con esta hipótesis del "lado oscuro", después de comer una dieta alta en grasas (41%) durante un mes, los hombres y las mujeres que cambiaron a una dieta baja en grasas (25%) reportaron un aumento de la ira y la hostilidad durante el mes. mes posterior que los sujetos que continuaron comiendo la dieta alta en grasas [34]. El aumento de la ira puede haber sido resultado de la reducción de la grasa dietética (o de la palatabilidad percibida) o de las neuroadaptaciones al aumento de carbohidratos en la dieta.

El consumo excesivo repetido de alimentos altamente sabrosos puede regular a la baja el circuito de recompensa dopaminérgica a través de mecanismos que reflejan los observados comúnmente en la adicción a las drogas: redujo la disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal y libera la liberación de dopamina [35, 36]. De hecho, los individuos obesos muestran una menor disponibilidad estriatal del receptor D2 de la dopamina que los controles no obesos, y esta reducción en el D2 estriatal se correlaciona directamente con el IMC [37, 38]. La activación del caudado en respuesta a un batido de chocolate también se reduce en las personas obesas en comparación con las personas delgadas [39]. Este nivel de actividad atenuada es especialmente pronunciado en individuos con el polimorfismo TaqIA A1 del receptor D2, que se asocia con una expresión reducida del receptor D2 [39]. Otro polimorfismo relacionado con la reducción de la función de la dopamina, el alelo 7R del receptor D4 de la dopamina, se ha asociado con un mayor IMC máximo de por vida en bulímicas [40] así como con el comportamiento de comer en exceso en mujeres con depresión estacional [41]. Los datos genéticos colectivos sugieren una predisposición hacia el aumento de peso en individuos con señalización dopaminérgica del estriado bajo, y se ha planteado la hipótesis de que tales individuos comen de más en un intento de compensar un déficit de recompensa percibido. Los datos recientes sugieren, sin embargo, que el aumento de peso (o una correlación entre el aumento de peso, tal vez comer alimentos sabrosos en exceso) regula a la baja la actividad de la dopamina estriatal. Las mujeres cuyo IMC aumentó durante un período de un mes 6 mostraron una activación de caudado reducida para el consumo de un batido de chocolate que las mujeres cuyo IMC se mantuvo estable, y la reducción en la activación de caudado se asoció con mayores aumentos de IMC [42]. A la inversa, el bypass gástrico aumentó la disponibilidad del receptor D2 estriado dentro de 6 semanas de cirugía bariátrica en un pequeño estudio de mujeres con obesidad severa [43].

La disponibilidad del receptor D2 estriado en sujetos obesos también se correlaciona directamente con el metabolismo de la glucosa en las regiones corticales frontales que someten el control inhibitorio, incluidas las cortezas prefrontal dorsolateral, orbitofrontal y cingulada anterior [38]. Esta relación sugiere la hipótesis de que la reducción de la modulación dopaminérgica del estriado puede llevar a un control inhibitorio deteriorado sobre la ingesta de alimentos y, por lo tanto, aumentar el riesgo de comer en exceso. Quizás de manera análoga, también se ha observado una correlación directa entre la disponibilidad de D2 estriatal y el metabolismo de la glucosa en las cortezas cinguladas dorsolateral y anterior en alcohólicos, pero no en controles no alcohólicos o no obesos [38, 44].

Consistente con las diferencias de comportamiento revisadas en la respuesta ingestiva al estrés, el estilo de alimentación también diferencia las subpoblaciones con distintos perfiles del sistema de dopamina mesolímbica. Los individuos no obesos que informaron una mayor "alimentación emocional" mostraron una disponibilidad de receptor D2 basal reducida en el cuerpo estriado dorsal en comparación con los comedores no emocionales; los que tenían un alto nivel de restricción dietética habían aumentado la unión a D2 en el cuerpo estriado dorsal en respuesta a la estimulación con alimentos en comparación con los que tenían un bajo nivel de restricción dietética [45]. Finalmente, los comedores compulsivos obesos mostraron una mayor unión al receptor D2 en el caudado en respuesta a una combinación de estimulación de alimentos y estimulación con metilfenidato en comparación con los comedores no obesos obesos [44, 46].

3.1 Inducción de estados similares a la abstinencia después de cesar el acceso a alimentos sabrosos

De acuerdo con la hipótesis de la "adicción a la comida" iniciada por Hoebel y sus colegas, numerosos estudios en modelos animales han observado perfiles somáticos y de comportamiento que se asemejan a estados de abstinencia en animales retirados del acceso intermitente a alimentos sabrosos. Por ejemplo, Hoebel y sus colegas proporcionaron pruebas de que los atracones diarios en soluciones con alto contenido de azúcar (p. Ej., 25% de glucosa o 10% de sacarosa) pueden conducir a la dependencia de opiáceos endógenos. Las ratas con acceso 12-hr diario a la glucosa y chow alternados con la privación de alimentos 12-hr mostraron signos somáticos asociados con la abstinencia de opiáceos, que incluyen rechinamiento de los dientes, temblores en la boca y sacudidas de cabeza, cuando se enfrentan al antagonista opioide naloxone [48]. La abstinencia precipitada a través del tratamiento previo con naloxona también incrementó el comportamiento similar a la ansiedad en los animales con ciclos de glucosa diarios de 12-hr, como lo demuestra la reducción del tiempo de brazo abierto en el laberinto más elevado, pero no en los animales que reciben a voluntad Acceso al chow o glucosa [48]. En ausencia de pretratamiento con naloxona, también aparecieron signos espontáneos de abstinencia "espontáneamente" 24-36 hr después de la última sesión de acceso a la glucosa. En ausencia de desafío con naloxona, también se observó un aumento del comportamiento similar a la ansiedad en el laberinto positivo en animales ciclados con sacarosa después de un ayuno de 36-h, en comparación con a voluntad controles alimentados con chow, que proporcionan evidencia de un estado similar a la ansiedad aumentada en animales ciclados retirados del acceso intermitente a una solución de azúcar [49].

Hoebel y sus colegas han planteado la hipótesis de que una función de recompensa reducida y un comportamiento similar a la ansiedad aumentada durante la retirada pueden originarse en parte por alteraciones en el equilibrio de la señalización dopaminérgica y acetilcolinérgica (ACh) dentro del estriado. Encontraron que la estimulación con naloxona estimuló una liberación significativamente mayor de ACh en el núcleo accumbens (NAc) de ratas con un historial cíclico de 12-hr diario de glucosa y acceso al pienso seguido de una privación de alimentos por 12 hr que en animales mantenidos en a voluntad chow48]. Esta amplificación de la respuesta de ACh se acompaña de una reducción de la dopamina extracelular de accumbens después del desafío con naloxona, similar a lo que ocurre durante la abstinencia de la morfina [50, 51]. Después de un ayuno de 36-h, los animales con ciclos de glucosa / chow tienen niveles más bajos de dopamina y de ACh extracelularmente en el NAc incluso en ausencia de naloxona, lo que nuevamente se asemeja a un estado similar al de la abstinencia de opiáceos espontáneos durante la abstinencia de la dieta de la glucosa [49]. Hoebel y sus colegas proponen que este cambio hacia una mayor liberación de ACh concurrente con una disminución en la liberación de dopamina puede reflejar un cambio de comportamiento más amplio, alejándose de los comportamientos de aproximación mediados por la dopamina y hacia la prevención de daños [52].

Usando una dieta sólida rica en azúcar, en lugar de una dieta líquida, Cottone et al. se encontró de manera similar un comportamiento similar al de la ansiedad incrementado espontáneamente en ratas retiradas del acceso intermitente a una dieta con alto contenido de sacarosa y sabor a chocolate. Las ratas con acceso alterno de 5-day / 2-day al chow estándar de laboratorio y la dieta sabrosa pasaron menos tiempo en los brazos abiertos del laberinto elevado y más tiempo dentro de la cámara de retiro en una tarea de retiro defensivo cuando se probaron durante el chow fase de su ciclo de dieta [53, 54]. El aumento en el comportamiento similar a la ansiedad estuvo acompañado por un aumento en la expresión del factor de liberación de corticotropina (CRF) relacionado con el estrés en el núcleo central de la amígdala (CeA), un sistema que también se activa durante la abstinencia del alcohol [55–59], opiáceos [60–63] cocaína64], cannabinoides [65], y la nicotina [66, 67]. Pretratamiento con el CRF selectivo.₁ el antagonista R121919 bloqueó la ansiedad asociada con el retiro de alimentos a dosis que no alteraron el comportamiento de los controles alimentados con comida [68–70]. Análogamente, CRF₁ los antagonistas mejoraron los estados de aversión o de ansiedad durante la abstinencia del alcohol [59, 71, 72], opiáceos [73, 74], benzodiacepinas [75] cocaína76, 77], y la nicotina [66]. CRF₁ el tratamiento previo con antagonistas también mitigó el grado en que los animales sometidos a un ciclo de dieta sobrevaloraban la dieta rica en sacarosa con un acceso renovado a dosis que no alteraban la ingesta de controles alimentados con chow o de animales alimentados con la dieta rica en sacarosa, pero sin un historial de ciclos de dieta . Análogamente, CRF₁ Los antagonistas reducen la ingesta excesiva de alcohol [57, 78–82] cocaína83], opiáceos [84], y la nicotina [66] en modelos de adicción, mientras que tienen menos efectos sobre la autoadministración de drogas y alcohol de animales no dependientes.

Cuando se estudiaron animales sometidos a ciclos de dieta mientras recibían acceso a la dieta preferida rica en sacarosa, tanto el comportamiento del laberinto como el CeA CRF se normalizaron, respaldando la hipótesis de que el aumento de la activación del sistema CRF de la amígdala y el comportamiento similar a la ansiedad reflejaban una retirada aguda estado [53, 54]. Finalmente, las ratas con ciclo de dieta también mostraron una mayor sensibilidad de las neuronas CeA GABAérgicas a la modulación por CRF₁ antagonismo. R121919 redujo los potenciales postsinápticos inhibidores evocados en el CeA en mayor grado en ratas con ciclo de dieta que en los controles alimentados con chow, lo que refleja la influencia moduladora realzada del CRF₁ antagonistas en la transmisión sináptica GABAérgica de CeA que se observa durante la abstinencia del alcohol [58]. Por lo tanto, el patrón de aumento aceptable de la abstinencia de alimentos en CeA CRF expresión y comportamiento similar a la ansiedad, aumento de la ingesta en el acceso renovado y reversión de comportamiento a través de CRF₁ el tratamiento previo con antagonistas se asemeja a los hallazgos en la adicción a las drogas y al alcohol [68–70].

En un estudio separado, Cottone et al. También encontraron que las ratas hembras con antecedentes de recibir un acceso muy limitado (10 min / día) a la misma dieta rica en sacarosa con sabor a chocolate mostraron no solo una escalada dramática de su ingesta de la dieta sabrosa (consumiendo más del 40% de su ingesta diaria). ingesta dentro de 10 min), pero también una reducción de tipo ansiogénico en el tiempo del brazo abierto en el laberinto positivo cuando se estudia la hora de 24 después de su última sesión de acceso [85]. Las ratas con ciclos de dieta que pasaron el menor tiempo en los brazos abiertos también fueron las que más tuvieron atracones en la dieta sabrosa, una correlación no evidente en los controles alimentados con chow. Estos resultados apoyan la hipótesis de Hoebel de que el acceso intermitente a una dieta rica en sacarosa sabrosa conduce no solo a un consumo excesivo de la dieta, sino también a un estado similar a la abstinencia de mayor ansiedad en relación directa con la alimentación similar a un atracón.

3.2 Sugar vs. Fat Addiction: ¿Hay alguna diferencia?

Hoebel y sus colegas también han propuesto recientemente que puede haber algo diferente acerca de la capacidad de los azúcares simples (en comparación con las grasas) para promover la "adicción a los alimentos" [86]. Si bien se han observado signos de abstinencia somáticos y similares a la ansiedad después del cese del acceso intermitente a soluciones de azúcar o dietas sólidas, el caso de los signos de abstinencia después de dietas que consisten predominantemente en grasas o mezclas de grasas dulces es menos claro. Al igual que con las dietas con azúcar, las ratas desarrollan patrones de alimentación similares al atracón cuando reciben acceso intermitente a grasas puras, como la manteca vegetal [87] y mezclas de chow dulce-grasa [88]. Sin embargo, a diferencia de los hallazgos robustos de la abstinencia como la de los opiáceos en ratas con ciclos de glucosa, la prueba de naloxona y el ayuno no han logrado producir signos de abstinencia somática similares a las de los opiáceos en ratas con acceso intermitente a la grasa vegetal o la comida dulce con grasa86].

Sin embargo, la falta de signos somáticos de abstinencia de opiáceos no excluye el posible desarrollo de un estado emocional negativo en animales retirados de alimentos ricos en grasa (es decir, "abstinencia afectiva"). De hecho, algunos han observado respuestas de comportamiento alteradas a factores estresantes leves después de la eliminación de una dieta alta en grasas preferida. Los ratones que se mantuvieron continuamente con una dieta alta en grasas mostraron una mayor actividad en la prueba de campo abierto 24 hr después de cambiarse a comida estándar, un efecto no visto en ratas retiradas de una dieta alta en sacarosa [89]. Además, la abstinencia de 24-hr de la dieta alta en grasas también resultó en un aumento de los niveles de ARNm de CRF en la CeA [89], similar a los hallazgos de Cottone et al. con una dieta rica en sacarosa [53]. Por otro lado, las diferencias grupales no se observaron en otros índices de comportamiento similar a la ansiedad, incluido el entierro de canicas o el comportamiento elevado de laberinto. Las consideraciones adicionales para interpretar los resultados de este experimento con respecto a los estudios previamente revisados ​​de la "retirada" del azúcar incluyen que las dietas sabrosas se proporcionaron de forma continua en lugar de intermitente; que la dieta alta en grasas aquí fue más preferida que la dieta alta en sacarosa; y que la dieta alta en sacarosa era una mezcla de macronutrientes, en lugar de una dieta predominantemente o de azúcar pura.

Los signos genéticos de ansiedad, al retirarse de una dieta sabrosa, también pueden ser moderados por factores genéticos. Cottone et al. observaron diferencias individuales estables en el grado en que las ratas se alimentaban con una dieta alta en sacarosa que se correlacionaba con su grado de comportamiento similar a la ansiedad 24-hr post-acceso [85]. Pickering et al. encontraron que las ratas propensas a la obesidad, pero no las resistentes a la obesidad, mostraron una actividad reducida en el centro de un 2 de campo abierto semanas después de haber cambiado a una dieta chow estándar después de las semanas 7 de acceso a una dieta sabrosa rica en grasas y azúcares El90]. Los animales propensos a la obesidad continuaron infestando el chow en relación con los controles de solo chow y los animales resistentes a la obesidad durante las tres semanas de abstinencia.

Los roedores retirados de las dietas preferidas también sufrirán consecuencias negativas para obtener un acceso renovado [89, 91]. Por ejemplo, los ratones que se retiraron de una dieta alta en grasas pasaron más tiempo en un ambiente aversivo con mucha luz donde pueden comer un pellet con mucha grasa que los ratones que no se retiraron de la dieta alta en grasa o los controles alimentados con chow [89]. Las ratas con un historial de acceso extendido a una dieta sabrosa en la cafetería tampoco redujeron la respuesta a la dieta apetecible a pesar de la presencia de una señal acondicionada para el choque de pies [91]. Este último comportamiento se asemeja a la persistencia del comportamiento de búsqueda de cocaína en roedores a pesar de la presencia de una señal que predice el choque de pies. Los resultados sugieren el desarrollo de patrones de alimentación compulsivos, tal vez análogos a la ingesta compulsiva de medicamentos, que son resistentes a resultados potencialmente aversivos [92].

3.3 Búsqueda y consumo de alimentos inducidos por el estrés

Debido a que los alimentos sabrosos pueden tener efectos de refuerzo negativos o "reconfortantes", el aumento de la ansiedad y el estrés no son simplemente consecuencias de la retirada de una dieta aceptable, sino también factores motivadores que promueven la recaída al aumento de la ingesta después de un período de abstinencia. Por extensión, se puede suponer que los aumentos en la motivación para obtener, consumir y seleccionar alimentos de "confort" sabrosos bajo estrés ambiental reflejan procesos de refuerzo negativos análogos a los que operan durante la retirada de alimentos palatables [49, 54, 93, 94]. La capacidad bien establecida de consumo de alimentos sabrosos en ciertas condiciones para atenuar la activación exógena de los sistemas de estrés, como se evidencia en las medidas conductuales, autónomas, neuroendocrinas y neuroquímicas [94–111], apoya firmemente esta hipótesis.

Quizás de acuerdo con esto, el antagonista adrenérgico alfa-2 yohimbina, un estresante farmacológico que produce estados de alta ansiedad en humanos y roedores, y que desencadena el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de cocaína, alcohol y metanfetamina en ratas [112–114], también desencadena el restablecimiento de la respuesta para pellets de alimentos sabrosos y soluciones de sacarosa [115–117]. La yohimbina induce el restablecimiento de la búsqueda de una variedad de gránulos de alimentos que contienen energía, incluidos los carbohidratos sin sacarosa, la sacarosa y los gránulos con alto contenido de grasa, pero no de los gránulos de fibra de celulosa que carecen de energía y, quizás también menos sabrosos [118]. Se han implicado múltiples sistemas de neurotransmisores como moduladores posteriores de este efecto, incluidos los sistemas de CRF, orexina y dopaminérgicos. Pretratamiento sistémico con el CRF.₁ el antagonista del receptor antalarmin atenúa fuertemente el restablecimiento inducido por yohimbina de la búsqueda de alimentos sabrosos [115], al igual que el tratamiento previo con el antagonista orexin-1 SB334867 [117]. El (los) sitio (s) de acción de estos compuestos para bloquear el restablecimiento inducido por yohimbina sigue siendo desconocido. Basado en la neuroanatomía del restablecimiento inducido por el estrés o yohimbina de la búsqueda de drogas [119], sin embargo, las regiones involucradas en la amígdala extendida o en el control inhibitorio son candidatas plausibles. De hecho, la microinyección de CRF en el núcleo accumbens puede potenciar la respuesta inducida por la señal para la sacarosa [120] y administración del antagonista de dopamina D1 SCH23390 en la corteza prefrontal dorsomedial puede atenuar el restablecimiento inducido por yohimbina de la búsqueda de alimentos [121].

Las condiciones ambientales estresantes también pueden promover la ingesta continua de alimentos sabrosos por parte de los roedores. Bajo estrés variable crónico, los ratones seleccionan más de su ingesta calórica diaria de una dieta alta en grasas, que de las opciones de dieta alta en proteínas o alta en carbohidratos [111]. CRF₂ los ratones deficientes, que muestran una respuesta exagerada del eje HPA al estrés, aumentan su ingesta de dieta alta en grasas luego del estrés variable crónico en mayor medida que los controles de tipo salvaje, si se proporciona la dieta alta en grasas para 1hr diariamente en lugar de ad libitum. Estos ratones también muestran una reducción en la liberación de CORT para restringir el estrés después de 2-3 semanas de exposición concurrente a dietas altas en grasas, carbohidratos y proteínas durante el estrés variable crónico [111].

Boggiano y sus colegas han identificado una relación sinérgica entre la restricción de alimentos y el estrés en la promoción de la ingesta de alimentos en forma de atracones en ratas que pueden modelar la interacción previamente revisada de la restricción dietética y el estrés para provocar el atracón en los seres humanos. En el modelo, ni el historial de restricción calórica ni el estrés por choque de pies por sí solos son suficientes para promover una alimentación similar al atracón en relación con las ratas sin estrés + alimentadas con comida sin restricciones. Más bien, la combinación de ciclos repetidos de restricción dietética + choque de pies conduce a una mayor ingesta de alimentos sabrosos (galletas) siguiendo el factor estresante [122, 123]. El aumento en la ingesta no es impulsado por la necesidad metabólica actual, ya que el programa de dieta permite que los grupos restringidos vuelvan a alimentarse con el chow al peso corporal normal antes del desafío del choque de pies [124]. Si solo está disponible el chow estándar, no se produce un comportamiento de atracón, pero si se proporciona una pequeña muestra de comida sabrosa junto con la dieta estándar del chow, las ratas proceden a atracar el chow. Estos datos se hacen eco de los hallazgos de los bulímicos humanos, que son mucho más propensos a iniciar un atracón (en cualquier alimento) si primero consumen un alimento ansiado [125]. Otros grupos han observado un comportamiento similar al atracón después de una historia de restricción cíclica de los alimentos si el factor de estrés de la pisada se reemplaza por un período de exposición visual y olfativa a los alimentos sabrosos 15-min, durante el cual no se permite el consumo [126]. Aunque los cambios neurobiológicos precisos inducidos por ciclos repetidos de restricción, estrés y realimentación aún no se han dilucidado, los opiáceos endógenos pueden contribuir a la conducta de atracón similar a la del estrés. La estimulación con naloxona disminuye y el agonista mu / kappa butorfanol aumenta la ingesta de alimentos sabrosos en el grupo restringido + estresado específicamente [127],

3.4 Pérdida de valor hedónico de estímulos previamente gratificantes

Una de las características del "lado oscuro" de la adicción a las drogas es el desarrollo de la tolerancia, en el que se requieren cantidades cada vez mayores de drogas para producir el mismo efecto hedónico. Cantidades menores ya no se perciben como gratificantes. Una pérdida similar de la respuesta hedónica a las recompensas de alimentos puede ocurrir en animales con un historial de acceso aceptable a los alimentos. De hecho, Hoebel y sus colegas observaron aumentos dramáticos en la ingesta de glucosa durante los días sucesivos de 12-hr acceso limitado y consumo de glucosa cada vez más rápido durante la primera hora de acceso, consistente con el desarrollo de tolerancia y un cambio hacia una alimentación como atracón [128] También se observó una mayor motivación para obtener la dieta de glucosa después de un período de abstinencia de dos semanas [47]. Desde entonces, otros investigadores han replicado una escalada de este tipo que puede indicar tolerancia utilizando una variedad de dietas y grados de acceso limitado [85, 87, 129, 130].

También se asemejan potencialmente a la tolerancia, otras recompensas previamente aceptables se vuelven menos efectivas para respaldar a los operantes que responden y activan los circuitos de recompensas mesolímbicas. Las ratas que reciben acceso intermitente a una dieta rica en sacarosa con sabor a chocolate desarrollan puntos de ruptura progresivamente más bajos cuando se les pide que respondan por un chow edulcorado con jarabe de maíz menos preferido, pero por lo demás apetecible, en un programa de proporciones progresivas [53]. Los déficits motivacionales para obtener el alimento menos preferido se revierten mediante un tratamiento previo con un CRF₁ antagonista, tal vez análogo a la capacidad de un CRF₁ antagonista para revertir la función de recompensa embotada durante la retirada de nicotina [131].

Otra evidencia de respuestas reducidas a recompensas alternativas menos apetecibles proviene de los experimentos de microdiálisis en los que se midieron los niveles de dopamina extracelular en ratas con un historial de acceso a la dieta de la cafetería. La alimentación de la cafetería en la dieta da como resultado niveles basales más bajos de dopamina en el núcleo accumbens después de 14 semanas de acceso, y una menor liberación de dopamina provocada por estimulación tanto en el accumbens como en el estriado dorsal [132]. En ratas alimentadas con chow, se observaron aumentos en el flujo de salida de dopamina en respuesta a una comida de chow estándar de laboratorio, mientras que este aumento ya no se observó en ratas alimentadas con dieta de cafetería. El flujo de dopamina en respuesta a un estímulo gratificante alternativo, la anfetamina, también se redujo notablemente en las ratas alimentadas con dieta de cafetería. La dieta de la cafetería, sin embargo, continuó estimulando el flujo de dopamina en los accumbens, lo que sugiere que se requiere un consumo continuo de la dieta de la cafetería para que estos animales eviten un déficit crónico de liberación de dopamina [132]. La intermitencia del acceso a una dieta sabrosa también puede afectar su capacidad para mantener la liberación de dopamina del estriado. En ratas con acceso intermitente a la sacarosa 12-hr, la sacarosa continúa estimulando el flujo de salida de dopamina en los accumbens después de tres semanas, pero este efecto se pierde en animales con ad libitum acceso a sacarosa [133].

Los umbrales de autoestimulación hipotalámica lateral intracraneal también aumentan en ratas con acceso extendido, pero no limitado, a una dieta sabrosa de la cafetería. El91]. Los umbrales elevados de autoestimulación, un índice de la función de recompensa cerebral dañada, surgen simultáneamente con el desarrollo de obesidad inducida por la dieta y persisten incluso después de la abstinencia forzosa de la dieta de la cafetería durante un período de dos semanas. De manera análoga a los hallazgos revisados ​​previamente en humanos, los niveles de receptor D2 de la dopamina estriatal también se reducen notablemente después del acceso prolongado a la dieta de la cafetería; La caída de la expresión del receptor D2 mediada por lentivirus aceleró el aumento de los umbrales de recompensa, lo que implica un papel causal de esta neuroadaptación inducida por la dieta en la posterior disfunción del sistema de recompensa cerebral [91]. Reducciones en la unión del estriado D2 [134] y el ARNm del receptor D2 [135] también se han observado en respuesta a un acceso diario y limitado a la sacarosa, mientras que el ARNm del receptor D3 y la expresión del transportador de dopamina aumentan [136]. La transmisión dopaminérgica mesolímbica amortiguada puede tener implicaciones funcionales para el riesgo de aumento de peso, debido a que las ratas propensas a la obesidad tienen niveles basales de dopamina extracelular más bajos en los accumbens que las ratas resistentes a la obesidad incluso antes de la divergencia de peso, y la inyección de una emulsión lipídica no aumenta el acumbens Los niveles de dopamina en el grupo propenso a la obesidad [137]. En contraste, la restricción de alimentos está asociada con aumentos en los niveles de D2 en ratas Zucker obesas [138]. En general, los resultados sugieren que el consumo de alimentos sabrosos puede llevar a deterioros duraderos en los sistemas de recompensa cerebral.

El apoyo financiero para este trabajo fue proporcionado por el Centro Pearson para la Investigación de Alcoholismo y Adicciones, el Instituto de Investigación Neurológica Harold L Dorris, y otorga a DK070118, DK076896 y DA026690 del NIH. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Conflicto de intereses

EPZ y GFK son inventores de una patente solicitada para antagonistas de CRF1 (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).

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