El impulso para comer: comparaciones y distinciones entre los mecanismos de recompensa de alimentos y la adicción a las drogas (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Fuente

Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut, EE. UU.

Resumen

Las crecientes tasas de obesidad han provocado comparaciones entre la ingesta incontrolada de alimentos y medicamentos; sin embargo, una evaluación de la equivalencia de los comportamientos relacionados con los alimentos y las drogas requiere una comprensión profunda de los circuitos neuronales subyacentes que impulsan cada comportamiento. Aunque ha sido atractivo tomar prestados los conceptos neurobiológicos de la adicción para explorar la búsqueda compulsiva de alimentos, se necesita un modelo más integrado para entender cómo los alimentos y las drogas difieren en su capacidad para impulsar el comportamiento. En esta Revisión, examinaremos los puntos en común y las diferencias en las respuestas de comportamiento y de nivel de los sistemas a los alimentos y las drogas de abuso, con el objetivo de identificar áreas de investigación que aborden las lagunas en nuestra comprensión y, en última instancia, identificar nuevos tratamientos para la obesidad o drogadicción.

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas, el mundo desarrollado ha experimentado un aumento en la obesidad, con más del 30% de la población de los Estados Unidos actualmente considerada obesa, y una proporción mucho mayor considerada con sobrepeso (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Las consecuencias para la salud de la obesidad son enormes, lo que lleva a más de 200,000 muertes prematuras cada año solo en los Estados Unidos. Si bien se cree que la epidemia de obesidad tiene múltiples causas, muchas de ellas convergen para producir una ingesta excesiva. La incapacidad para controlar la ingesta recuerda a la adición de medicamentos, y las comparaciones entre la ingesta no controlada de alimentos y medicamentos se han convertido en un factor predominante.1, y algo controvertido2, componentes de los modelos de obesidad. En esta revisión, examinaremos las respuestas de comportamiento y de nivel de sistemas a los alimentos y las drogas de abuso. Resaltaremos las diferencias, así como las similitudes, entre los mecanismos que impulsan la ingesta de alimentos y la búsqueda de drogas para identificar áreas de investigación que puedan cubrir las brechas en el conocimiento de la obesidad y la adicción.

Desde nuestro punto de vista, la obesidad debe tratarse como un problema de comportamiento en el sentido de que muchas personas desean usar el autocontrol para hacer dieta y perder peso, pero no pueden. La distinción entre los mecanismos involucrados en el control fisiológico de la ingesta de alimentos y la recompensa, y aquellos involucrados en las condiciones fisiopatológicas que conducen a trastornos de la alimentación y la obesidad aún no se conocen. La distinción entre "normal" y "enfermedad" no está clara en los modelos animales y también es menos clara para los trastornos alimentarios por debajo del umbral que no llegan al diagnóstico clínico. Este es el caso de la obesidad (¿es anormal o normal comer en exceso?) Y trastornos de la alimentación, donde no existe un modelo animal bien aceptado. Si bien la necesidad calórica impulsa claramente la búsqueda de alimentos en condiciones de escasez, la ingesta excesiva de alimentos cuando está en todas partes se debe a la ingesta de alimentos altamente sabrosos y la alimentación continua incluso cuando se ha cumplido con la demanda metabólica. Es este aspecto de comer lo que se ha comparado más directamente con la adicción a las drogas; sin embargo, para comprender si los comportamientos de búsqueda de drogas y de alimentos son equivalentes, es fundamental medir la recompensa de los alimentos y la alimentación compulsiva en modelos que tienen validez nominal para la alimentación humana y definir estos comportamientos de manera más precisa. Por ejemplo, las pruebas del comportamiento de la ingesta de alimentos a menudo se realizan en animales que han sido restringidos por alimentos, y esto puede no reflejar los mecanismos neuronales relevantes en la condición de sobrepeso. Además, una evaluación de la equivalencia en los comportamientos relacionados con los alimentos y las drogas requiere una comprensión profunda de los circuitos neuronales subyacentes que conducen cada comportamiento para determinar si las similitudes superficiales en el comportamiento están realmente relacionadas con los mecanismos comunes. Se han identificado muchos componentes de los sistemas neuronales que contribuyen a la ingesta de alimentos. Estos incluyen la identificación de las moléculas, como los péptidos orexigenic y anorexigenic, que contribuyen a la búsqueda de alimentos en diferentes condiciones, así como la base neuroanatómica para algunos aspectos de estos comportamientos (revisados ​​en3–5). Aunque ha sido atractivo tomar prestados conceptos neurobiológicos de la adicción para explorar la búsqueda compulsiva de alimentos, todavía faltan partes importantes de la historia, y se necesita una visión más integrada de la neurobiología subyacente para entender cómo los alimentos y las drogas difieren en su capacidad para conducir el comportamiento. .

Comparaciones a nivel de circuito entre la búsqueda de alimentos y drogas

La decisión de comer o no comer y las estrategias para obtener alimentos son elementos centrales de la supervivencia y, por lo tanto, son altamente susceptibles a las presiones de selección durante la evolución. La adicción a las drogas es comúnmente vista como un "secuestro" de estas vías naturales de recompensa, y esta visión ha informado mucho de la investigación básica que compara los sustratos neuronales de la recompensa de alimentos y drogas. Especulamos que las drogas de abuso solo involucran un subconjunto de los circuitos evolucionados para comportamientos relacionados con la búsqueda de las recompensas naturales esenciales para la supervivencia. Es decir, la ingesta de alimentos es un comportamiento evolucionado que involucra a muchos sistemas corporales integrados y circuitos cerebrales. La adicción a las drogas también es compleja, pero comienza con un evento farmacológico que desencadena vías posteriores que no evolucionaron para transmitir esa señal química.

Sistema de dopamina mesolímbico

El sitio de acción inicial para las drogas adictivas es predominantemente en los circuitos de dopamina mesolímbicos.6. En contraste, el papel de los circuitos mesolímbicos en la ingesta de alimentos es más matizado. Los circuitos mesolímbicos influyen en muchos comportamientos, incluida la predicción de recompensas7hedonia8, reforzamiento9, motivación10, y saliente incentivo11. En contraste con los comportamientos relacionados con la adicción a las drogas, el agotamiento de la dopamina del núcleo accumbens solo no altera la alimentación12. El bloqueo farmacológico de los receptores de dopamina D1 y D2 en el núcleo accumbens afecta el comportamiento motor y tiene pequeños efectos en los patrones de alimentación, pero no reduce la cantidad de alimentos consumidos13. Los animales que carecen de dopamina en todo el cerebro y el cuerpo no comen14,15; sin embargo, es difícil distinguir los efectos sobre el movimiento de aquellos en la ingesta y el refuerzo per se. De hecho, si se colocan alimentos en la boca de animales que carecen de dopamina, mostrarán una preferencia de sacarosa normal, lo que sugiere que los animales pueden tener respuestas hedónicas para alimentos en ausencia de dopamina.16.

hipotálamo

Aunque la actividad en el sistema de dopamina mesolímbica es importante para recompensar y reforzar las propiedades de las drogas de abuso y también impulsa algunos aspectos de la búsqueda de alimentos, una diferencia importante entre la búsqueda de alimentos y la ingesta de drogas adictivas es que los núcleos hipotalámicos reciben e integran señales, tales como como leptina y grelina, de los tejidos periféricos, y coordina la necesidad metabólica periférica y la búsqueda de alimentos17. Mientras que la activación de VTA a NAc señalización de dopamina es necesaria para la autoadministración de fármacos, la estimulación directa de las neuronas NPY / AgRP en el hipotálamo es suficiente para impulsar la ingesta de alimentos, incluso en ausencia de activación del sistema de dopamina18. Además, la retroalimentación vagal del estómago y el intestino tiene una influencia importante en la actividad del tronco cerebral y, en última instancia, en la ingesta de alimentos y el metabolismo.19. La identificación y el estudio de estas señales clave ha contribuido en gran medida a nuestra comprensión de la ingesta de alimentos y ha dado lugar a modelos de alimentación que incorporan fisiología neuronal y corporal total. En contraste, los modelos neuronales de la ingesta de drogas a menudo no consideran cómo interactúan el cerebro y el cuerpo (aunque hay algunas excepciones, como los efectos de la corticosterona en la adicción).20). Sin embargo, esta es un área que merece más atención en los estudios sobre la adicción a las drogas. De hecho, los estudios en seres humanos, en particular los estudios con fumadores, sugieren que las señales interoceptivas son esenciales para el comportamiento continuo de consumo de drogas.21,22. De manera similar, sabemos que las señales metabólicas periféricas pueden influir en la función del sistema de dopamina y en las respuestas de comportamiento a los alimentos y las drogas de abuso.23,24.

Curiosamente, los núcleos hipotalámicos, y en particular el hipotálamo lateral, también afectan las propiedades gratificantes de las drogas de abuso.25. Esto lleva a la idea de que el circuito mesolímbico media el refuerzo farmacológico, que está modulado por algunos sistemas hipotalámicos, mientras que el hipotálamo media la búsqueda y el consumo de alimentos, que está modulado por el sistema dopaminérgico.

Comunicación hipotalámica-periférica.

En general, la distinción entre drogas y alimentos es más evidente cuando se considera la retroalimentación sensorial y gustativa. En particular, las señales derivadas del intestino son determinantes críticos de las respuestas tanto metabólicas como del comportamiento a los alimentos.26. Esto incluye señales hormonales directas como la colecistoquinina (CCK) y la grelina, así como otros efectos físicos y hormonales transmitidos por los nervios vagales al tronco cerebral. Los efectos post ingestivos de la ingesta de alimentos también son reguladores importantes de los comportamientos relacionados con los alimentos y los alimentos se refuerzan cuando se infunden directamente en el estómago27, lo que sugiere que el sistema digestivo es un componente clave en la modulación de la ingesta de alimentos.

Consistente con el papel central de los circuitos hipotalámicos en la conducción de la ingesta de alimentos, la terminación de la búsqueda de alimentos también puede inducirse mediante la activación de un circuito específico: se piensa que las neuronas que expresan POMC en el núcleo arqueado y la posterior liberación de péptidos de melanocortina, median la saciedad18. Con las drogas de abuso, trabajos recientes han identificado la habenula como un área del cerebro involucrada en la aversión a la nicotina28,29. Este componente aversivo de la respuesta al fármaco puede ser responsable del conocido fenómeno de los animales que mantienen niveles estables en la sangre del fármaco en los paradigmas de autoadministración.30. Es interesante que los sabores también pueden volverse aversivos y reducir la sensibilidad a la recompensa cuando se administran antes de la autoadministración de medicamentos.31. Finalmente, la saciedad del fármaco también puede ocurrir a través de una retroalimentación aversiva de los sistemas homeostáticos periféricos que regulan la frecuencia cardíaca y la presión arterial, o sistemas intestinales que indican dolor gastrointestinal32. Esto resalta la necesidad de un estudio adicional de las interacciones cerebro-periferia en la regulación de la ingesta de medicamentos. Cabe señalar que en condiciones de acceso extendido a los medicamentos, los animales aumentarán su ingesta de medicamentos y se interrumpirá esta autorregulación.33. Esto será discutido más adelante.

Es probable que la fuerte aversión persistente a los alimentos que causan náuseas o dolor gástrico haya evolucionado como protección contra el consumo de agentes tóxicos. Una vía que se cree que está involucrada en el asco es la proyección de las neuronas POMC en el núcleo arqueado al núcleo parabrachial34. Una gran cantidad de trabajo también ha implicado a la amígdala y al tallo cerebral en la aversión del gusto condicionada (la evitación de un estímulo combinado con un saborizante nocivo)35. Los estudios de imágenes en seres humanos han sugerido que el asco también es probable que esté mediado por el tronco cerebral y la corteza insular36, proporcionando evidencia convergente de que los núcleos del tronco encefálico codifican información sobre cómo evitar los alimentos nocivos. La consecuencia de la existencia de vías dedicadas para mediar el disgusto es que la conexión entre la periferia, en particular el sistema digestivo y los centros cerebrales que median la búsqueda de alimentos proporciona un freno permanente en la recompensa de alimentos. Esta conexión se ha aprovechado para brindar protección contra el consumo de alcohol, la única droga adictiva que es calórica, y es consistente con el consenso entre los médicos de que los efectos del disulfiram (Antabuse) se deben a las náuseas y otros síntomas aversivos que causa si el alcohol es consumado37. Si bien el efecto disfórico del antabuse puede ser similar a la interrupción de la respuesta habitual a las señales pareadas con el fármaco después del emparejamiento con un saborizante nocivo, también puede estar relacionado con las conexiones periféricas del sistema digestivo que son particularmente importantes para el alcohol. En contraste, dado que la mayoría de las drogas de abuso no son ingeridas, esta vía no tiene efecto en la búsqueda o toma de otras drogas.

Las percepciones sensoriales de los alimentos también son elementos clave de la ingesta, la memoria de los alimentos y el impulso para comer.38. La vista y el olfato de los alimentos impulsan el comportamiento anticipatorio y la motivación para comer. Una vez más, parece que las drogas tienen circuitos cooptados que evolucionaron para conectar nuestro comportamiento con nuestro entorno. Estos componentes sensoriales del comportamiento anticipado y el consumo también son críticos en la adicción y la recaída a la ingesta de drogas.39. Las señales asociadas con el uso de drogas se convierten en refuerzos secundarios o condicionados.39. A medida que estas señales han ganado valor de incentivo, parece que se activan circuitos neuronales similares que normalmente son activados por estímulos sensoriales que predicen la recompensa de los alimentos. Un ejemplo de esto es la potenciación condicionada de la alimentación, en la que una indicación asociada con la alimentación puede aumentar la ingesta de alimentos en un estado de saciedad.40. Este paradigma depende de los circuitos amígdala-prefontal-estriado que también influyen en los reforzadores condicionados asociados a las drogas.40 (a continuación, se analizará con más detalle el consumo de drogas impulsado por señales).

Si bien hemos enfatizado el control del comportamiento de la ingesta de alimentos aquí para establecer analogías con la adicción a las drogas, está claro que las adaptaciones metabólicas también tienen efectos significativos sobre el peso corporal. Es notable que la mayoría de las manipulaciones que afectan la ingesta de alimentos en una dirección también influyen en el metabolismo de manera complementaria. Por ejemplo, la leptina disminuye la ingesta de alimentos al mismo tiempo que aumenta la tasa metabólica (disminución de la eficiencia), lo que lleva a reducir el peso41. No hay un claro equivalente a este modo de acción dual en la adicción a las drogas, donde la medición relevante es el consumo o la búsqueda de drogas. Esta integración con otros sistemas fisiológicos puede hacer que el estudio de la obesidad sea más desafiante ya que la motivación para comer es solo uno de los componentes del control de peso general.

Corteza cerebral

Los estudios de adicción a las drogas han incorporado regiones frontales del cerebro que no se han incorporado completamente en modelos animales de ingesta. La corteza prefrontal (PFC) puede influir en el restablecimiento de fármacos a través de las interacciones con los sistemas mesolímbico y amígdala42. Estos modelos son generalmente consistentes con la opinión de que el PFC influye en el control inhibitorio y las alteraciones en los circuitos corticoestriados límbicos pueden ser tanto un factor de vulnerabilidad como una consecuencia de la adicción.43,44; sin embargo, los estudios con roedores han mostrado poco efecto de la lesión de PFC en la ingesta de alimentos45. Es notable que las lesiones de PFC también pueden dejar intactos los comportamientos adictivos como la autoadministración.46, a la vez que perjudica el restablecimiento de drogas47. Los datos negativos que muestran poco efecto de las lesiones corticales en la ingesta de alimentos están en contraste con un estudio clave que explora el papel de los receptores opioides prefrontales en la ingesta de alimentos y el comportamiento locomotor48. La infusión de un agonista u-opioide en el PFC aumenta la ingesta de alimentos dulces. Además, estudios recientes han identificado cambios moleculares en la corteza en respuesta a dietas ricas en grasa en la corteza, lo que sugiere que la plasticidad neuronal en la corteza puede contribuir a cambios de comportamiento inducidos por la dieta49. Los cambios moleculares y celulares en la corteza prefrontal también se han identificado en respuesta a dietas como alimentos altamente sabrosos50,51. Estos estudios sugieren que el PFC probablemente tiene un papel complejo en la modulación del comportamiento de alimentación, y es razonable suponer que algunos conjuntos de neuronas pueden impulsar la ingesta, mientras que otros pueden inhibir el comportamiento. Además, el trabajo futuro podría centrarse en el papel de la corteza orbitofrontal (OFC) en los comportamientos impulsivos o perseverantes relacionados con la ingesta de alimentos, ya que la cocaína, la sacarosa y los alimentos pueden seguir respondiendo en tareas que dependen de la OFC.

Los estudios de imagen en sujetos humanos también han implicado a las regiones corticales frontales en las respuestas a los alimentos y el control sobre la ingesta2. Por ejemplo, la corteza orbitofrontal responde a los olores y el sabor de una bebida sabrosa cuando se consume.52. De acuerdo con estos datos, los pacientes con demencia frontotemporal demuestran un mayor impulso para comer, lo que sugiere que la pérdida del control cortical puede desinhibir los circuitos que promueven la ingesta de alimentos53. Esto es consistente con los estudios sobre roedores descritos anteriormente que muestran que la asociación de una señal o contexto con la comida durante un estado altamente motivado (restringido a los alimentos), llevará al animal a comer más en estado de saciedad en respuesta a la misma señal o contexto40.

Neuropéptidos involucrados en la búsqueda de alimentos y drogas

Los sistemas de neuropéptidos que regulan la ingesta de alimentos y la saciedad también pueden modular las respuestas de comportamiento a las drogas de abuso. Sin embargo, los mecanismos subordinados por estos neuropéptidos en los comportamientos relacionados con los alimentos y las drogas son distintos. Si bien hay algunos neuropéptidos que modulan la alimentación y la recompensa de medicamentos en la misma dirección, hay otro grupo de neuropéptidos que regulan la ingesta de alimentos y medicamentos en direcciones opuestas. Por ejemplo, los neuropéptidos galanina.54 y neuropéptido Y (NPY)55 ambos aumentan la ingesta de alimentos, pero la señalización NPY aumenta la recompensa de cocaína56 mientras que la señalización de galanina disminuye la recompensa de cocaína57 (Tabla 1). Si bien existe un consenso de que los neuropéptidos que aumentan la activación de las neuronas de dopamina VTA aumentan las respuestas a los medicamentos y los alimentos.1Claramente, hay interacciones adicionales, más complejas, que pueden anular esta relación. Por ejemplo, la activación de MC4 aumenta la recompensa de cocaína58, probablemente a través de un aumento de la señalización de dopamina en el NAc, pero disminuye la ingesta de alimentos a través de acciones en el núcleo paraventricular del hipotálamo59. Mecanismos similares también están involucrados en la capacidad de la nicotina que actúa a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) para potenciar el refuerzo condicionado de la sacarosa a través de los nAChR en el VTA.60 y para disminuir la ingesta de alimentos a través de la activación de nAChRs en las neuronas POMC en el hipotálamo61.

TABLA 1 

Efectos de los neuropéptidos sobre la ingesta de alimentos y la recompensa de cocaína.

Es importante tener en cuenta que las condiciones bajo las cuales se evalúa la recompensa del medicamento o la búsqueda de drogas y la ingesta de alimentos pueden contribuir a algunas de estas similitudes y diferencias. Puede haber diferencias en los efectos de los neuropéptidos en la ingesta de alimentos y chow altamente sabrosos, o en condiciones de saciedad y en animales obesos.75. De manera similar, puede haber diferencias en los efectos de los neuropéptidos en la búsqueda de fármacos entre animales que no tienen tratamiento o son dependientes de los mismos o que se prueban en diferentes paradigmas, como la preferencia de lugar condicionada y la autoadministración.57,63. Esto enfatiza el desafío y la importancia de estudiar la ingesta de alimentos y medicamentos utilizando condiciones de comportamiento paralelas o equivalentes.

Comparaciones de comportamiento entre la búsqueda de alimentos y drogas

En muchos sentidos, comprendemos mejor las bases neuronales y de comportamiento detalladas de la ingesta y búsqueda de drogas que de la ingesta y búsqueda de alimentos. Los estudios de adicción a menudo implican un análisis detallado de la autoadministración y el restablecimiento (recaída) que puede modelar la condición humana de cerca; sin embargo, es notable que la mayoría de los estudios de comportamiento realizados con drogas de abuso, como los estudios operantes, se han realizado en animales hambrientos. No obstante, hay mucho menos consenso sobre los modelos de comportamiento que mejor capten los factores que subyacen a la obesidad. Es decir, los modelos de comportamiento de la búsqueda de alimentos, como responder a un programa de proporción progresiva, pueden no ser modelos válidos para la búsqueda de alimentos humanos.

Curiosamente, mientras que las drogas son pensamiento Para ser muy altamente reforzantes, es más probable que los roedores trabajen por recompensas dulces como la sacarosa o la sacarina, incluso cuando no están privados de alimentos, que lo que lo harán por la cocaína.76. Esto puede reflejar una mayor susceptibilidad a la búsqueda de alimentos altamente sabrosos en comparación con las drogas de abuso en la línea de base como resultado de la estimulación diferencial de los circuitos de recompensa por los saborizantes dulces. Aunque el acceso extendido a la cocaína aumenta la eficacia de refuerzo de la droga mucho más que para los saborizantes dulces, los roedores tienen aún más probabilidades de trabajar para la sacarosa o la sacarina después de la exposición crónica a la cocaína.76. Si bien no se conocen las razones neurobiológicas de estas diferencias, una posibilidad es que la ventaja evolutiva de obtener alimentos dulces y altamente calóricos haya dado lugar a múltiples mecanismos neuronales que impulsan la búsqueda de estas recompensas de alimentos, mientras que la cocaína solo recluta un subconjunto de estos mecanismos. Sin embargo, esto es especulativo y debe investigarse con más detalle a través de estudios de imágenes en humanos y modelos animales.

La administración repetida de azúcar en un paradigma de atracón aumenta la respuesta locomotora a una administración aguda de anfetamina, sin embargo, una diferencia de comportamiento entre la administración de azúcar intermitente y la administración intermitente de drogas de abuso es que no parece haber una sensibilización locomotora significativa en respuesta a la administracion de azucar77. De manera similar, algunos estudios han mostrado una escalada en la ingesta de medicamentos, pero no la ingesta de sacarosa en un paradigma de acceso extendido33, aunque otros han mostrado una escalada de una solución con sabor a vainilla y en otros casos, la ingesta de sacarina o sacarosa78. Esto sugiere que las drogas de abuso pueden ser más propensas a provocar plasticidad neuronal que conduce a una mayor respuesta con el tiempo.

Trabajos recientes han aplicado modelos de reincorporación de la adicción a las drogas a los estudios de ingesta de alimentos.79. Este es un desarrollo bienvenido que probablemente ayude a extender la investigación del comportamiento alimentario más allá de los modelos de “alimentación libre” del chow, y a comportamientos más específicos con una mejor validez de cara para los patrones humanos de alimentación. Al mismo tiempo, no está claro si este modelo de recaída captura los circuitos neuronales que se activan cuando las personas intentan controlar su ingesta de alimentos. Parte del desafío que es inherente a los estudios de alimentación, a diferencia de los estudios de drogas, es la incapacidad de eliminar todos los alimentos de los animales. La incapacidad de proporcionar un estado de abstinencia es un desafío técnico, y también refleja las complejidades de las dietas en las poblaciones humanas. Gran parte de las investigaciones recientes se han centrado en los alimentos con alto contenido de grasa o azúcar como la "sustancia", pero claramente las personas pueden aumentar de peso con una variedad de dietas debido a las altas tasas actuales de obesidad.

A pesar de estas advertencias y las diferencias en la escalada inicial de la ingesta de alimentos y medicamentos, se ha observado un aumento en la respuesta tanto para el fármaco como para un sabor dulce después de aumentar el tiempo de retiro (incubación del deseo)80. Sin embargo, el efecto de la incubación parece ser más débil para la sacarosa que para la cocaína, y el aumento en la respuesta para los picos de sacarosa más temprano en la extracción que para la cocaína80. Además, después de que los roedores hayan aprendido a autoadministrarse cocaína o sacarosa y se haya extinguido la respuesta, algunos estudios sugieren que el estrés (choque de pies impredecible) puede inducir el restablecimiento de la respuesta a la cocaína, pero no la sacarosa.81, aunque otros estudios han demostrado que el estrés puede llevar a la búsqueda de alimentos.82. Esto es relevante para la observación en sujetos humanos de que el estrés agudo puede precipitar la ingesta compulsiva83. De hecho, en los modelos de roedores, el estrés generalmente produce anorexia y disminuye la búsqueda de alimentos.84–86.

Algunas de estas disparidades de comportamiento pueden reflejar diferencias en las respuestas a sustancias que se ingieren por vía oral en lugar de administrarse por otras vías. Por ejemplo, los roedores se acercarán y morderán una palanca que se presenta con alimentos y sorberán palancas no contingentemente con agua, pero estas respuestas no se observan para la cocaína, tal vez porque no es necesaria una respuesta física para "ingerir" la droga administrada por vía intravenosa78.

Otra área de diferencia entre la ingesta de alimentos y la respuesta habitual a las señales relacionadas con la comida, es que aunque los animales y los humanos pueden llegar a ser habituales en su búsqueda de alimentos (trabajarán en busca de señales que predigan la disponibilidad de alimentos incluso si la comida ha sido emparejada con un agente que causa malestar gástrico como el cloruro de litio) el consumo de ese alimento disminuirá aunque los animales hayan trabajado para su entrega87. Además, la transición de respuesta dirigida por objetivo a la habitual se produce más rápidamente para las señales combinadas con las drogas, incluido el alcohol, que para la comida.88. De hecho, se ha argumentado que la conducta de búsqueda de drogas dirigida a objetivos se vuelve habitual después de una autoadministración prolongada42,89. Los roedores muestran una respuesta habitual en la búsqueda de drogas que parece insensible a la devaluación, como se muestra en el uso de un programa de refuerzo de cocaína por vía intravenosa "encadenado" para la búsqueda de drogas. Aunque este estudio no usó cloruro de litio para devaluar la cocaína, la devaluación del vínculo encadenado de búsqueda de drogas por extinción no interrumpió la respuesta habitual a las señales después de un acceso prolongado a la cocaína.90. El trabajo reciente con la ingesta de alimentos ha demostrado que la ingesta de dietas altas en grasas puede llevar a una ingesta "compulsiva" a pesar de las consecuencias negativas91, que es otra forma de probar el comportamiento habitual.

En general, las señales asociadas con la disponibilidad de drogas abusadas dan como resultado un comportamiento de búsqueda de reforzadores más que las señales emparejadas con los alimentos después de la abstinencia. De manera similar, las conductas asociadas a las drogas parecen ser más susceptibles a la reincorporación inducida por el estrés que las conductas asociadas a los alimentos78. Por supuesto, los estímulos condicionados asociados con las drogas son limitados y discretos, y se asocian estrechamente con los efectos interoceptivos de las drogas que son poderosos estímulos no condicionados. En contraste, las señales asociadas con los alimentos son multimodales y menos importantes en términos de sus efectos interoceptivos. Por lo tanto, la comida parece ser un impulsor más potente del comportamiento en la línea de base, mientras que las drogas de abuso parecen ser más capaces de potenciar el control del comportamiento mediante estímulos ambientales condicionados. Tomados en conjunto, se ha sugerido que las señales que predicen la disponibilidad de cocaína promueven la búsqueda de drogas de manera más persistente que las señales que predicen la disponibilidad de sabrosos sabrosos como la sacarosa; por lo tanto, los alimentos sabrosos pueden comenzar como refuerzos relativamente fuertes en comparación con las drogas de abuso, pero el factor importante en el desarrollo de un comportamiento adictivo puede ser que la cocaína y otras drogas pueden crear asociaciones que duran más que las asociaciones entre estímulos combinados con refuerzos naturales como los alimentos.78.

Conclusiones y objetivos para el trabajo futuro.

Las comparaciones de la adicción a las drogas y la ingesta compulsiva de alimentos que conducen a la obesidad deben tener en cuenta que existe una diferencia fundamental en el modelado de un "estado de enfermedad" (es decir, adicción) en comparación con una respuesta fisiológica compleja que puede conducir a una enfermedad somática posterior. El objetivo de los experimentos sobre alimentación es identificar circuitos que evolucionaron para responder a la escasez de alimentos y determinar qué sucede con esos circuitos en condiciones de abundancia de alimentos. En contraste, el objetivo de los experimentos sobre la adicción es modelar un trastorno humano que utiliza circuitos particulares evolucionados para un propósito diferente y, con suerte, tratar ese trastorno. Por lo tanto, la abstinencia no es un objetivo para el control de la ingesta de alimentos, pero la abstinencia es un objetivo importante de la investigación sobre la adicción a las drogas.

Las presiones evolutivas que conducen a comportamientos esenciales para la supervivencia han dado forma a los circuitos de alimentación para favorecer la ingesta continua de alimentos frente a la disminución de la ingesta de alimentos debido a la saciedad provocada por la saciedad. De manera similar, los circuitos evolucionaron para proteger contra la ingestión de sustancias tóxicas y promover el disgusto, y pueden dominar las vías hedónicas que conducen la búsqueda de drogas. Dicho esto, es importante al considerar las distinciones entre recompensa de alimentos y medicamentos para distinguir entre las diferencias aparentes basadas en investigaciones existentes de puntos comunes no explorados. Por supuesto, también se debe tener en cuenta que los efectos tóxicos agudos de las drogas de abuso son distintos de las consecuencias a largo plazo del consumo excesivo de alimentos sabrosos que conducen a la obesidad.

Existen ventajas y limitaciones de los modelos animales existentes de ingesta de alimentos, recompensa de alimentos y obesidad. En muchos aspectos, los modelos animales de ingesta de alimentos son representativos de los procesos biológicos y fisiológicos clave que regulan el hambre y la saciedad. Además, las vías moleculares y neurales que subyacen a la ingesta de alimentos parecen conservarse en todas las especies92; sin embargo, existen contextos evolutivos únicos entre especies con diferentes presiones ambientales que dan como resultado diferencias entre los modelos de roedores y la condición humana.

Un nivel de control que merece una investigación adicional, y puede ser diferente para los comportamientos relacionados con la ingesta de alimentos y medicamentos, es la participación de la actividad cortical. Por ejemplo, la capacidad de las regiones discretas del PFC para regular el autocontrol sobre los circuitos motivacionales e hipotalámicos subcorticales no está bien integrada en los modelos animales actuales de ingesta de alimentos o atracones. Esta es una limitación importante considerando los datos que sugieren que el control cortical de arriba hacia abajo es crítico para la ingesta y regulación de alimentos humanos. Además, existen excelentes modelos para la integración de cómo los sistemas de todo el cuerpo y los circuitos cerebrales contribuyen a la ingesta de alimentos, pero se sabe mucho menos sobre cómo los efectos de las drogas de abuso en los sistemas periféricos contribuyen a la adicción. Finalmente, se han realizado varios estudios de comportamiento que han usado las mismas condiciones para estudiar los efectos de los reforzadores de alimentos y las drogas adictivas, pero se han hecho muchas comparaciones entre los estudios que usan diferentes parámetros y condiciones para sacar conclusiones sobre similitudes o diferencias en la alimentación. Respuestas relacionadas con las drogas. Serán necesarias comparaciones de lado a lado para concluir que el refuerzo de alimentos involucra circuitos equivalentes y sustratos moleculares para dar como resultado comportamientos que se asemejan a la adicción a las drogas. Muchos estudios de autoadministración de fármacos ya han utilizado la ingesta de alimentos o sacarosa como condición de control. El nuevo análisis de estos experimentos de "control" existentes puede proporcionar más información sobre las similitudes y diferencias entre el refuerzo y el restablecimiento relacionados con los alimentos y las drogas, aunque pueden ser necesarias condiciones ingenuas o falsas adicionales para determinar las adaptaciones específicas de los alimentos.

En conclusión, la "adicción" a los alimentos no tiene que ser lo mismo que la adicción a las drogas para ser un problema de salud importante. Además, muchas personas obesas pueden no mostrar signos de adicción.93 Como es probable que haya muchos caminos de comportamiento para ganar peso. La identificación de los paralelismos, así como los puntos de divergencia entre la regulación fisiológica y conductual de la ingesta incontrolada de alimentos y medicamentos proporcionará mayores posibilidades para las intervenciones para combatir tanto la obesidad como la adicción a las drogas.

 

Figura 1 y XNUMX 

Áreas del cerebro que median la ingesta de alimentos y la búsqueda de drogas. Las áreas que son más críticas para la ingesta de alimentos se representan en tonos más claros y las áreas más críticas para la recompensa y búsqueda de drogas se representan en tonos más oscuros. La mayoría de las áreas tienen alguna influencia. ...

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por NIH subvenciones DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 y DA014241 (MRP).

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