El sistema opioide y la ingesta de alimentos: mecanismos homeostáticos y hedónicos (2012)

Resumen

Los opioides son importantes en los procesos de recompensa que conducen a conductas adictivas como la autoadministración de opioides y otras drogas de abuso, como la nicotina y el alcohol. Los opioides también están involucrados en una red neuronal ampliamente distribuida que regula el comportamiento alimentario, afectando tanto a los mecanismos homeostáticos como a los hedónicos. En este sentido, los opioides están particularmente implicados en la modulación de alimentos altamente sabrosos, y los antagonistas de los opioides atenúan tanto el consumo adictivo de drogas como el apetito por alimentos sabrosos. Por lo tanto, el deseo por alimentos sabrosos podría considerarse como una forma de adicción relacionada con los opioides. Hay tres familias principales de receptores opioides (µ, ĸ y δ) de los cuales los receptores µ están más fuertemente implicados en la recompensa. La administración de agonistas µ selectivos en el NAcc de roedores induce la alimentación incluso en animales saciados, mientras que la administración de antagonistas µ reduce la ingesta de alimentos. Los estudios farmacológicos también sugieren un papel para los receptores opioides y. Los datos preliminares de los modelos transgénicos knockout sugieren que los ratones que carecen de algunos de estos receptores son resistentes a la obesidad inducida por la dieta alta en grasas.

Introducción

Los opioides se han usado como analgésicos durante siglos, y el uso del opio como agente tranquilizante tiene al menos una historia de 5,000. En los 1970, se descubrió que los animales sintetizaban opioides endógenos [1]. Los péptidos opioides endógenos incluyen endorfinas, encefalinas, dinorfinas y endomorfinas y actúan a través de tres receptores diferentes, receptores opioides µ-, δ y (MOR, DOR y KOR), que son miembros de una superfamilia de proteínas G acopladas receptores. La β-endorfina se expresa en células en el núcleo arqueado del hipotálamo y en el tronco del encéfalo. Actúa a través de MOR e influye en el apetito, así como en el comportamiento sexual. La encefalina está ampliamente distribuida en todo el cerebro y actúa a través de MOR y DOR. La dinorfina actúa a través de KOR y se encuentra en la médula espinal y en muchas partes del cerebro, incluido el hipotálamo [1].

Comer no es un comportamiento simple, estereotipado. Requiere que el sistema nervioso central y periférico lleve a cabo un conjunto de tareas para coordinar el inicio de un episodio de comida, la obtención de alimentos, el consumo de los alimentos adquiridos y la terminación de la comida [2]. La mayoría de estas tareas son conductas aprendidas después del destete. En consecuencia, ahora existe un reconocimiento universal de que el SNC en su conjunto, en lugar de un centro exclusivo, es decir, el hipotálamo, está involucrado en el control de la conducta alimentaria. Entre la gran cantidad de acciones biológicas, se ha reconocido que el sistema opioide desempeña un papel importante en los procesos de recompensa neuronal que conducen a conductas adictivas, como la autoadministración de agonistas opioides directamente y otras drogas de abuso como la nicotina y el alcohol. Muchas de las estructuras neuronales involucradas en el comportamiento adictivo también están involucradas en la recompensa de los alimentos. Los antagonistas de los receptores opioides atenúan el consumo de drogas adictivas y el apetito por alimentos sabrosos. Los datos recogidos en los últimos años han demostrado que los antagonistas opioides, como la naloxona o la naltrexona, disminuyen la ingesta de alimentos sabrosos, mientras que los agonistas de los receptores opioides, como la morfina o los análogos de encefalina sintética, aumentan el consumo de alimentos. La administración aguda de morfina y otros fármacos agonistas opioides generales aumenta la ingesta de alimentos y el aumento de peso de forma reversible con naloxona. En contraste, el tratamiento crónico con morfina reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal. En particular, la administración crónica de morfina condujo a un patrón de alimentación desregulado, mientras que la inyección de algunos de estos agonistas en el núcleo accumbens condujo a un mayor aumento en la alimentación de una dieta alta en grasas en comparación con una dieta baja en grasas o dietas ricas en carbohidratos. La expresión de MOR y el ligando preproenkephalin aumentó en el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y el hipotálamo de ratones de presas que consumieron la dieta alta en grasas. En conjunto, estos datos implican una fuerte interrelación entre las vías de los opiáceos, la homeostasis del peso corporal y la ingesta de nutrientes, especialmente las que son gratificantes [3]. Esta interrelación ha llevado al concepto de que una disfunción del cerebro opioidérgico puede tener un papel en la fisiopatología de la obesidad y otras enfermedades asociadas con el peso corporal alterado.

Esta revisión se centrará en el papel farmacológico y endógeno de los receptores de opioides en el balance energético y en el mecanismo que media sus acciones (fig. 1). Además, resumiremos estudios de ensayos clínicos recientes que han mostrado resultados prometedores en pacientes obesos. Comprender el papel y los mecanismos precisos de los receptores de opioides puede conducir a la identificación de nuevos objetivos potenciales dirigidos hacia vías hedónicas específicas tanto en roedores como en humanos.

Receptores de opioides y comportamiento de alimentación: acciones homeostáticas y hedónicas

Los receptores opioides están ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso central, y están ubicados en varias áreas del cerebro relacionadas con la regulación de la homeostasis energética. El papel de los receptores opioides en el balance energético se demostró hace varias décadas (revisado en [1,4]). El primer informe que muestra que el bloqueo de los receptores de opioides reduce la ingesta de alimentos utiliza naloxona, un antagonista general del receptor de opioides [5]. Desde entonces, numerosos estudios han establecido que la administración tanto sistémica como intracerebroventricular de los antagonistas generales de los receptores opioides reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal en modelos de roedores, incluidas Zucker genéticamente obesas y ratas obesas inducidas por la dieta [6,7,8,9,10]. En consecuencia, los agonistas de los receptores opioides aumentan la ingesta de alimentos [11]. además, el MOR gen, en particular los genotipos de rs1799971 en el exón 1 y rs514980 y rs7773995 en el intrón 1, se asociaron positivamente con el IMC y la obesidad [12].

Aunque el mecanismo molecular preciso mediante el cual los opioides disminuyen la ingesta de alimentos no se entiende claramente, los sistemas opioides y de melanocortina centrales ciertamente interactúan. Las melanocortinas son una familia de proteínas que reducen el apetito, y su precursor, llamado pro-opiomelanocortin (POMC), codifica la hormona alfa-melanocítica que disminuye la ingesta de alimentos y la beta-endorfina que influye, entre otras cosas, en el estado de ánimo y la ingesta de alimentos.. Curiosamente, las neuronas POMC expresan MOR postsinápticas que responden a agonistas selectivos que hiperpolarizan las neuronas POMC e inhiben el potencial de acción de disparo. Además, la activación de los tres subtipos de receptores opioides, presentes en los terminales GABAérgicos, inhibe las neuronas presinápticas POMC. Estos efectos post y presinápticos de los agonistas opioides, junto con el hecho de que las neuronas POMC sintetizan y liberan un opioide endógeno, ejemplifican la importante interrelación entre ambos sistemas y condujeron a la evaluación de la naturaleza de esta interacción [13]. Para disminuir la ingesta de alimentos, las melanocortinas actúan principalmente a través de dos receptores, el receptor de melanocortina 3 y 4 (MC3R y MC4R). La estimulación de la ingesta de alimentos inducida por el péptido relacionado con agutí (AgRP), un antagonista endógeno de MC3R y MC4R se reduce mediante el tratamiento con naloxona [14,15]. Los receptores opioides responsables de esta interacción parecen ser el MOR y el KOR, ya que el bloqueo de ambos receptores juntos suprimió la ingesta de alimentos inducida por AgRP [16]. Sin embargo, el bloqueo de cada receptor opioide por separado no modificó la acción orexigénica de AgRP [16]. La estrecha interacción entre el sistema opioide y la melanocortina se vio corroborada por la observación del efecto orexigénico de la beta-endorfina (ligando MOR) por un agonista de MC3R y MC4R [17]. En consecuencia, el tratamiento con un antagonista selectivo de MOR suprimió la acción orexigénica de un antagonista de MC3R / MC4R [17].

Otro mediador central clave del comportamiento de alimentación y del balance energético es el neuropéptido Y (NPY). NPY y AgRP están coubicados en el núcleo arcuato hipotalámico, y ambos neuropéptidos son potentes factores orexigénicos. Hay varios informes que muestran que el efecto orexigénico de NPY depende del sistema opioide. Por ejemplo, la administración central y periférica de naloxona disminuye el comportamiento de alimentación inducido por NPY [18,19,20,21]. Los receptores opioides más importantes que median las acciones de NPY son MOR y KOR, como lo demuestra el hecho de que norBIN (antagonista de KOR) y β-FNA (antagonista de MOR) fueron eficaces para mitigar la alimentación inducida por NPY, mientras que el naltrindol (antagonista de DOR) no modificar los efectos NPY [18].

La orexina A es otro neuropéptido orexigénico localizado en el hipotálamo lateral. Diferentes informes han indicado que el comportamiento de alimentación inducido por orexina está modulado por los opioides. La inyección hipotalámica de orexina incrementó la expresión del gen de la encefalina en el área tegmental ventral, el núcleo paraventricular y el núcleo central de la amígdala, lo que sugiere participación en su efecto orexigénico [22]. De acuerdo con esto, la naltrexona mitigó la acción orexigénica de la orexina A [23]. Curiosamente, la naltrexona también bloqueó los efectos de la orexina A cuando se administró directamente en el núcleo accumbens, lo que indica que la orexina debe actuar a través de áreas relacionadas con las propiedades gratificantes de los alimentos para estimular el comportamiento de alimentación [23]. Por el contrario, los opioides no están mediando los efectos orexigénicos de la hormona concentradora de melanina, otro neuropéptido localizado en el hipotálamo lateral [24]. Otro hallazgo importante fue que la estimulación de la ingesta alta de grasa inducida por la administración de DAMGO, un agonista de MOR, en el núcleo accumbens requirió una señalización de orexina intacta en el área ventral tegmental [25], lo que sugiere que la interacción entre el sistema opioide y la orexina modula tanto las vías homeostáticas como las hedónicas.

Además de la regulación de la ingesta de alimentos mediante señales homeostáticas, los opioides desempeñan un papel importante en los aspectos hedónicos de los mecanismos de alimentación y recompensa, modulando tanto la palatabilidad de las soluciones con sabor como la comida. [26,27,28]. La adquisición de la alimentación hedónica implica la activación de la vía de dopamina mesolímbica, la proyección dopaminérgica desde el área tegmental ventral al núcleo accumbens, que es probablemente el mediador más importante del circuito de recompensa de los alimentos. Los opioides endógenos regulan la vía de dopamina mesolímbica tanto en los niveles del área ventral tegmental como en el núcleo accumbens [29]. Así, la mayoría de los estudios se realizaron inyectando agonistas / antagonistas de los receptores opioides en estas dos regiones de la vía de la dopamina mesolímbica. Algunos informes sugieren que los efectos de los opioides en las propiedades gratificantes de los alimentos son más potentes que sus efectos en la regulación de las señales homeostáticas. En este sentido, la naloxona suprime la ingesta de una solución de sacarosa más eficazmente que la ingesta de agua [30] y bloquea la preferencia por una solución de sacarina [31]. También se observó una disminución similar en la preferencia por la sacarosa después del tratamiento con naltrexona [32]. En contraste, la administración de DAMGO, un agonista de MOR, en el núcleo accumbens aumenta la ingesta de sacarina [33], y la inyección de DAMGO en el área tegmental ventral también provoca respuesta de alimentación en animales completamente saciados [34]. Los opioides también modulan la preferencia por algunas dietas específicas en comparación con la dieta chow, como lo demuestra el hecho de que el tratamiento de roedores con naltrexona reduce notablemente la ingesta de dieta de sacarosa [35]. Sin embargo, otros laboratorios no han podido demostrar la interacción entre los opioides y las preferencias alimentarias [36,37] o la adquisición de una preferencia de lugar asociada con la sacarosa [38]. Además, la naltrexona, antagonista de los receptores opioides, no modificó la alimentación inducida por ghrelina en la vía de recompensa mesolímbica [39]. La grelina, una hormona peptídica derivada del estómago que aumenta la ingesta de alimentos, actúa a través del receptor de la grelina y se expresa en gran medida dentro del hipotálamo, pero también en diferentes áreas del sistema de dopamina mesolímbica. Por lo tanto, la grelina estimula el comportamiento de alimentación cuando se inyecta en el área tegmental ventral o el núcleo accumbens [39,40]. Sin embargo, el tratamiento previo con naltrexona en el área tegmental ventral o el núcleo accumbens no mitigó la acción orexigénica de la grelina [39]. Tpor lo tanto, estos hallazgos sugieren que el sistema opioide no es esencial para las acciones de la ghrelina sobre las propiedades gratificantes de los alimentos, aunque se necesitan estudios futuros que evalúen los efectos en 'puntos calientes' hedónicos específicos en el cerebro antes de poder llegar a conclusiones más firmes.

Un tema importante que debe abordarse es el hecho de que se ha informado que la mayoría de los antagonistas opioides disminuyen la ingesta de alimentos a corto plazo, pero pocos parecen reducir la ingesta a largo plazo. Sin embargo, el trabajo centrado en algunos antagonistas de opioides sintéticos, el 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinas, ha demostrado eficacia a largo plazo. Más específicamente, LY255582, que in vivo actúa como un antagonista de MOR y KOR, disminuyó la ingesta de alimentos y el peso corporal durante un período de 7-día cuando se inyecta intraventricular una vez al día [41]. Este compuesto también disminuyó la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal cuando se administró por vía subcutánea a ratas Zucker obesas durante un período de tratamiento de 30-día [8]. De manera similar, otro informe encontró que las ratas alimentadas con una dieta alta en grasas que recibieron un tratamiento oral crónico con LY255582 durante los días de 14 redujeron la grasa corporal al disminuir la ingesta de alimentos y estimular la utilización de lípidos [9]. Además, LY255582 también inhibió el consumo de una dieta altamente palatable después de un tratamiento de 4-day y bloqueó la activación de neuronas de dopamina mesolímbicas en el núcleo accumbens inducido por una dieta de alto palatable [10]. Por lo tanto, LY255582 parece ser un fármaco anoréxico potente y de acción prolongada.

Opioides y trastornos de la alimentación

Los datos recogidos recientemente han mostrado alteración en la expresión de diferentes neuropéptidos y neurotransmisores en condiciones neuropsiquiátricas asociadas con anomalías de comportamiento como la anorexia nerviosa (AN) y la bulimia nerviosa (BN). En particular, la mayoría de los pacientes con AN y BN exhibieron autoanticuerpos contra la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH), un péptido de la melanocortina que disminuye la ingesta de alimentos y que está bajo el control de los péptidos opioides endógenos que actúan a través de ambos. receptores postsinápticos [42]. De acuerdo con esto, los datos obtenidos en modelos experimentales apoyan la hipótesis de que los opioides, además de ser orexigénicos per se (especialmente para alimentos sabrosos) o capaces de modular supuestas propiedades hedónicas "intrínsecas" de los alimentos, también están involucrados en el apetitivo asociativo aprendido Procesos que subyacen a la aceptación y selección de alimentos [43].

Se ha propuesto que la AN surge como una consecuencia patológica de un mecanismo primitivo mediado por opioides para hacer frente a la escasez imprevista de alimentos a corto plazo, incluida la mediación de los ajustes del balance energético a corto plazo o el alivio del estado de ánimo negativo asociado con la privación de alimentos. Esta sugerencia puede vincularse con el papel potencial de los opioides en la alimentación inducida por el estrés, pero la complejidad y la inconsistencia de la literatura sobre la alteración farmacológica del sistema opioide en la anorexia hace que sea difícil evaluar completamente este modelo. Además, en humanos, se ha informado una reducción en la unión a MOR en la corteza de la ínsula en pacientes humanos con bulimia, y esto se correlacionó inversamente con el comportamiento en ayunas. Aún no está claro si esto se debe a una regulación negativa de los receptores posterior al ayuno relacionada con el estado o que refleja un estado de deseo. Tampoco está claro el impacto de los antagonistas opioides en el tratamiento de pacientes bulímicos en los que las pruebas han producido resultados discordantes.

Si bien el caso para el papel de los opioides en la AN sigue sin estar claro, el caso para el atracón, definido como un comportamiento de alimentación inadaptado que consiste en comer alimentos altamente sabrosos y altamente calóricos que son ricos en dulces, grasas o ambos en un período limitado De momento, es más convincente. Esto es particularmente relevante ya que tanto como 6.6% de la población normal se involucra en una conducta de comer compulsivamente. Además, el comportamiento de comer en exceso es también un componente clave de la obesidad. De hecho, la obesidad se observa en 65% de pacientes con trastornos de la alimentación compulsiva con un aumento de la progresión con el tiempo y la alimentación compulsiva continua. Waller y sus colegas destacaron los paralelismos entre el comportamiento de comer en exceso y el abuso de sustancias [44], quienes enfatizaron que los aspectos de la ingesta compulsiva podrían cumplir con los criterios diagnósticos del DSMIII para el abuso de sustancias y que discutieron la posibilidad de que la disfunción de los opioides pueda ser la base de la alimentación compulsiva adictiva. Los datos obtenidos en modelos animales han demostrado que el antagonista de MOR y KOR, el nalmefeno, no solo atenuó el comportamiento de atracón, sino que también aumentó la ingesta de alimentos de la dieta menos preferida. Es probable que estos efectos estén mediados por la inhibición de los MOR en el área tegmental ventral, lo que lleva a la desinhibición de las interneuronas GABAérgicas y, posteriormente, a la disminución de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.

Los estudios en pacientes bulímicos tratados con antagonistas de los receptores opioides mostraron una reducción en el tamaño y la frecuencia de los atracones luego de la administración de naltrexona, y mejoras en los índices relacionados con los atracones en la mayoría de los pacientes. Esto incluyó tanto el número de atracones y purgas como la proporción de atracones a la alimentación normal [45]. Estos antagonistas también demostraron ser efectivos en la reducción de la duración del atracón en pacientes bulímicos y atracones obesos, aunque también se han informado algunos resultados discordantes. Aunque las razones de estas discrepancias siguen sin estar claras, se debe tener en cuenta que un estudio reciente ha documentado una mayor frecuencia de la "ganancia de función" del alelo G del polimorfismo de nucleótido único A118G del MOR en pacientes obesos con atracones. Estos pacientes también informaron puntuaciones más altas en una medida de autoinforme de alimentación hedónica [46]. Se necesitan estudios futuros con un fenotipo robusto y una caracterización del genotipo para definir y descubrir mejor a aquellos pacientes que se beneficiarán del tratamiento con medicamentos dirigidos al sistema opioide.

Los opioides y la ingesta de alimentos en seres humanos

Los estudios farmacológicos sobre el papel de los opioides que regulan el comportamiento de la alimentación en humanos se han limitado principalmente a los antagonistas generales de los receptores opioides como la naloxona (por vía intravenosa), la naltrexona y el nalmefeno (por vía oral) (revisado en [4,47]). Todos estos estudios se llevaron a cabo en un número bajo de pacientes con peso normal, pero la mayoría de ellos encontraron una disminución en la ingesta de alimentos a corto plazo, mientras que no se observaron efectos significativos en el hambre [4]. La disminución en la ingesta de alimentos fue muy consistente, con un rango de 11-29%, lo que sugiere un papel claro para los receptores de opioides en el comportamiento de la alimentación humana. Sin embargo, una preocupación importante se ha planteado por el hecho de que algunos [48,49,] pero no todos [50,] han demostrado que la naltrexona causó náuseas. Aproximadamente 19% de los sujetos notificaron náuseas después de la administración de naltrexona, en comparación con 9% que recibió placebo [49,51]. Aunque estos estudios no lograron encontrar una correlación entre la reducción de la ingesta de alimentos y la náusea, serán necesarios más estudios para aclarar claramente si este efecto secundario podría contribuir a la supresión inducida por naltrexona en la ingesta de alimentos. Las acciones de la naloxona y la naltrexona sobre el comportamiento alimentario también se han estudiado en pacientes obesos. Ambos antagonistas de los receptores opioides fueron capaces de suprimir la ingesta de alimentos, y algunos de los sujetos obesos también reportaron una disminución en el hambre. Sin embargo, también se observaron náuseas en varios pacientes después de la administración del fármaco [4,52].

Aunque los efectos de la naltrexona en la ingesta de alimentos a corto plazo son claros, no produce una pérdida de peso constante, incluso en dosis altas (es decir, 300 mg / día) [53,54,55]. Sin embargo, la terapia de combinación con naltrexona y bupropión (un antidepresivo que se une selectivamente al transportador de dopamina) parece ser muy eficaz y actualmente se encuentra en fase de prueba III. La combinación de naltrexona / bupropión produce un aumento sinérgico en la activación de las neuronas POMC, una reducción sinérgica en la ingesta de alimentos en roedores y una mayor pérdida de peso en sujetos humanos obesos [56]. Varios estudios clínicos independientes han probado esta combinación durante los últimos años. En uno de estos informes, los pacientes con 419 con obesidad no complicada se trataron con placebo o tres dosis de naltrexona de liberación inmediata combinadas con bupropion de liberación sostenida de 400 mg / día durante hasta semanas 48. En este estudio de fase II en sujetos obesos, la terapia de combinación produjo una pérdida de peso significativamente mayor que el placebo, la monoterapia con naltrexona o la monoterapia con bupropión [56]. Otro estudio clínico reciente llevó a cabo un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de 56-week, que examinó la eficacia y seguridad de naltrexone plus bupropion como complemento de la modificación intensiva del comportamiento (BMOD). Los participantes obesos con 793 se trataron con placebo más BMOD o naltrexona de liberación sostenida (32 mg / día) combinada con bupropión de liberación sostenida (360 mg / día) más BMOD. Después de 56 semanas, el tratamiento combinado de naltrexona / bupropión mostró una mayor reducción en el peso corporal y una mejora en los marcadores de riesgo de enfermedad cardiometabólica [57]. Sin embargo, el tratamiento con estos fármacos se asoció con más informes de náuseas que con placebo. Hasta la fecha, el informe clínico con el mayor tamaño de la población fue el estudio Contrave Obesity Research I (COR-I), que evaluó el efecto del tratamiento con naltrexona / bupropión sobre el peso corporal en participantes con sobrepeso y obesos con 1,742 [58]. Estos pacientes se distribuyeron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III realizado en sitios de 34 en los EE. UU. Los participantes fueron asignados al azar en una relación 1: 1: 1 para recibir naltrexona de liberación sostenida (32 mg / día) más bupropión de liberación sostenida (360 mg / día), naltrexona de liberación sostenida (16 mg / día) más liberación sostenida bupropión (360 mg / día) o placebo dos veces al día, administrado por vía oral durante las semanas 56. Al igual que en estudios previos, los pacientes tratados con la combinación de naltrexona / bupropión mostraron una mayor reducción en el peso corporal [58]. Sin embargo, una vez más, un porcentaje significativo de los sujetos tratados (alrededor del 28%) reportó náuseas, en comparación con el 5% de los individuos tratados con placebo. El dolor de cabeza, el estreñimiento, los mareos, los vómitos y la sequedad de boca también fueron más frecuentes en los grupos de naltrexona más bupropión que en el grupo de placebo [58]. En conjunto, estos datos indican la necesidad de un mayor desarrollo y evaluación del sistema opioide como un objetivo farmacológico para superar los problemas de diseño del estudio, que incluyen: el uso de antagonistas opioides no selectivos, la no inclusión de un grupo controlado con placebo, el uso de un número relativamente bajo de sujetos y / o no inclusión de pacientes estratificados, como los pacientes con obesidad compulsiva.

Modelos genéticos manipulados para el estudio metabólico del sistema opioide

Los resultados farmacológicos se han fortalecido utilizando ratones manipulados genéticamente. Más específicamente, las alteraciones metabólicas en ratones deficientes en MOR y KOR se han estudiado con diferentes dietas. El primer informe que estudia los efectos de la deficiencia de MOR en el balance de energía data de 2005 y encontró que el MOR no era esencial para la regulación del balance de energía cuando los ratones se alimentaban con una dieta estándar [59]. Sin embargo, los ratones deficientes en MOR fueron resistentes a la obesidad inducida por la dieta debido a la mayor expresión de CPT-1 en el músculo esquelético, lo que sugiere una oxidación de ácidos grasos estimulada en comparación con los ratones de tipo salvaje [59]. Además de este efecto beneficioso sobre el peso corporal, la falta de MOR también mejoró la tolerancia a la glucosa después de una dieta alta en grasas [59]. Es importante destacar que todos estos efectos fueron independientes de la ingesta de alimentos ya que los ratones deficientes en MOR no muestran alteraciones en el comportamiento de alimentación. De manera similar, un grupo independiente ha demostrado que los ratones deficientes en MOR expuestos a una dieta palatable alta en calorías ganaron menos peso y masa de grasa en comparación con los ratones de tipo salvaje [60]. Además, la falta de MOR mejoró la tolerancia a la glucosa cuando los ratones se alimentaron con esta dieta. De acuerdo con el estudio anterior, todas estas acciones fueron independientes de la ingesta de alimentos. Sin embargo, este trabajo demostró que los ratones deficientes en MOR en la dieta estándar ganaron más peso corporal y adiposidad mientras comían más chow [60]. Finalmente, otro informe estudió el efecto de la deficiencia de MOR en las propiedades motivacionales de la ingesta de alimentos y el procesamiento hedónico de la conducta de alimentación [61]. Estos autores encontraron que bajo un determinado programa de refuerzo, los ratones deficientes en MOR mostraron una menor motivación para comer tanto la dieta normal como los gránulos de sacarosa [61]. Sin embargo, los ratones que carecen de MOR mostraron habilidades cognitivas inalteradas, lo que indica que la ruta de MOR endógena media la motivación para comer, pero no es esencial para las propiedades hedónicas de los alimentos [61].

Por otro lado, se ha demostrado recientemente que la ablación genética de KOR en ratones altera el metabolismo de la energía, la glucosa y los lípidos en respuesta a una dieta alta en grasas. Los ratones deficientes en KOR fueron resistentes al aumento de peso incluso después de una exposición prolongada a una dieta alta en grasas, y esto se debió al mantenimiento del gasto de energía y los niveles de actividad locomotora [62]. Además, los ratones que carecen de KOR y que se alimentaron con una dieta alta en grasas redujeron el almacenamiento de grasa hepática debido a una reducción en la formación de triglicéridos y un aumento de la β-oxidación de ácidos grasos en el hígado [62]. En general, se puede concluir que los grandes cambios en el peso corporal están ausentes tanto en los ratones con deficiencia de KOR como en los ratones mutantes combinatorios que carecen de los tres receptores opioides, MOR, DOR y KOR, cuando se alimentan con una dieta chow estándar baja en grasa. Sin embargo, en condiciones de consumo prolongado de dietas ricas en grasas, los antagonistas de los receptores opioides podrían ser útiles para reducir el daño metabólico causado por la obesidad inducida por la dieta.

Además de los efectos de la deficiencia de KOR, las alteraciones metabólicas causadas por la falta de dinorfina, un ligando endógeno de la KOR, también se han tenido en cuenta. Al contrario de lo que ocurre con los ratones deficientes en KOR, los ratones con ablación genética de dinorfina no mostraron ningún cambio en el peso corporal cuando se alimentaron con una dieta alta en grasas [63]. Sin embargo, los niveles séricos de ácidos grasos libres disminuyeron en ratones con deficiencia de dinorfina alimentados con una dieta rica en grasas, lo que indica una disminución de la producción de ácidos grasos en la circulación o un aumento de la oxidación de los ácidos grasos [63]. Aunque no se han estudiado los tejidos en los que se pueden alterar los cambios en la oxidación de los ácidos grasos, en general, se puede suponer que la ruta endógena de dinorfina-KOR juega un papel importante en la modulación del metabolismo de los ácidos grasos. Los hallazgos más relevantes en ratones con una alteración de la dinorfina se observaron durante el ayuno. De hecho, la falta de dinorfina reduce la masa grasa y el peso corporal durante un ayuno de 24-hora [63]. Estos efectos no fueron causados ​​por alteraciones en el gasto de energía o actividad locomotora, sino por el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático. Además, se encontró que los hombres, pero no las mujeres, deficientes en dinorfina tienen una relación de intercambio respiratorio reducida, lo que indica un estado en el que se favorece la movilización de lípidos [63]. Es importante tener en cuenta que no hay estudios disponibles en la literatura sobre la respuesta de los ratones deficientes en KOR al ayuno, pero teniendo en cuenta que los antagonistas de KOR reducen la hiperfagia inducida por el ayuno en ratas [64] y que los ratones mutantes KOR también muestran alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos, parece plausible suponer que los ratones que carecen de KOR podrían responder de manera similar a los ratones con deficiencia de dinorfina.

Observaciones finales

La importancia del sistema de opioides endógeno que modula el comportamiento de alimentación y otros parámetros que son cruciales para la regulación del balance de energía se ha demostrado de manera concluyente por numerosos informes preclínicos y clínicos (resumidos en la fig. 1). Sin embargo, todavía existen algunas lagunas importantes en nuestro conocimiento en torno a varios problemas relacionados con los opioides. Por ejemplo, parece claro que la falta completa de MOR y KOR causa alteraciones importantes en el balance energético, particularmente cuando los ratones se alimentan con dietas enriquecidas con grasa. Sin embargo, el papel potencial de la deficiencia de DOR no se ha estudiado y, según los datos farmacológicos, podría ser posible encontrar algunas alteraciones metabólicas importantes después de la interrupción del DOR. También se debe enfatizar que, a pesar de la gran cantidad de datos recopilados en los últimos años sobre la participación de los receptores de opioides como actores clave en la recompensa de alimentos / alcohol, existe una gran preocupación en cuanto a la medida en que el resultado de los estudios con opiáceos los antagonistas pueden interpretarse como evidencia de un papel directo de los opioides o si estos son consecuencia de los efectos secundarios asociados con la administración de estos fármacos. Aunque el balance de la evidencia sugiere que los efectos del comportamiento de los antagonistas opioides se han demostrado independientemente de los efectos secundarios, se deben realizar estudios adicionales con ablación genética específica de los diferentes receptores opioides en grupos neuronales específicos (núcleos) en animales experimentales en comparación con la farmacológica estándar. enfoques para asegurar que los datos generados puedan ser interpretados correctamente. De particular relevancia es la ubicación de los receptores opioides en varias áreas del sistema de dopamina mesolímbica, como el área tegmental ventral y el núcleo accumbens. Será de gran interés generar y caracterizar ratones que carecen de MOR, KOR o DOR en estas áreas cerebrales específicas para comprender con más precisión los fundamentos moleculares que modulan las acciones del sistema opioide endógeno sobre las propiedades hedónicas de los alimentos. Además, el tema del género debe tomarse en consideración, ya que se sabe que los agonistas de KOR en los hombres provocaron una mayor supresión de la ingesta de alimentos que en las mujeres. De manera similar, en humanos, se ha encontrado que los ligandos KOR / MOR mixtos producen mayor analgesia en mujeres que en hombres. En contraste, en animales, se ha encontrado que los agonistas selectivos de KOR producen mayores efectos antinociceptivos en machos que en hembras. En conjunto, los estudios indican la existencia de marcadas diferencias de género y de especie en los efectos biológicos mediados por los receptores opioides [65].

Finalmente, los datos clínicos refuerzan los resultados obtenidos en animales de laboratorio, lo que indica que el bloqueo de los receptores opioides disminuye la ingesta de alimentos en pacientes magros y obesos. Más importante aún, los resultados muy recientes han demostrado que la combinación de naltrexona y bupropión tiene la capacidad de inducir la pérdida de peso en pacientes obesos. Este enfoque, que ya está en un ensayo de fase III, ha generado nuevas esperanzas para el tratamiento de la obesidad. De hecho, el principal problema que se prevé se relaciona con los efectos secundarios encontrados en un porcentaje de los pacientes que informaron náuseas junto con otras molestias más infrecuentes. Esto resalta la necesidad de desarrollar nuevos compuestos, por ejemplo, agonistas inversos, capaces de lograr una eficacia terapéutica en ocupaciones de receptores más bajas, lo que debería conducir a un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. Aunque se necesitan estudios adicionales para aclarar la importancia de estos efectos indeseables durante el desarrollo de la terapia, podría ser importante analizar si este tratamiento solo debe recomendarse en ciertos pacientes obesos, pero no en otros con historia clínica particular.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido apoyado por subvenciones del Ministerio de Educación y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 y SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIBXNXXXXX) / 208063), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI2010) y Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP14 / 061700-7) en virtud de acuerdos de subvención n ° 2007 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición es una iniciativa de ISCIII, Madrid, España.

Declaración de divulgación

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias