Brain Res.. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2011 Sep 2.
Brain Res. 2010 Sep 2; 1350: 43 – 64.
Publicado en línea 2010 Abr 11. doi 10.1016 / j.brainres.2010.04.003
PMCID: PMC2913163
NIHMSID: NIHMS197191
Resumen
Lo que comemos, cuándo y cuánto, todos están influenciados por mecanismos de recompensa cerebral que generan 'gusto' y 'deseo' para los alimentos. Como corolario, la disfunción en los circuitos de recompensa podría contribuir al reciente aumento de la obesidad y los trastornos alimentarios. Aquí evaluamos los mecanismos cerebrales conocidos por generar 'gusto' y 'deseo' por los alimentos, y evaluar su interacción con los mecanismos reguladores del hambre y la saciedad, relevantes para los problemas clínicos. Los mecanismos de "gusto" incluyen circuitos hedónicos que conectan zonas calientes milimétricas en estructuras límbicas del cerebro anterior, como el núcleo accumbens y el pálido ventral (donde las señales de opioides / endocannabinoides / orexinas pueden amplificar el placer sensorial). Los mecanismos de "deseo" incluyen redes opioides más grandes en el núcleo accumbens, el estriado y la amígdala que se extienden más allá de los puntos calientes hedónicos, así como los sistemas de dopamina mesolímbicos y las señales de glutamato corticolímbico que interactúan con esos sistemas. Nos centramos en las formas en que estos circuitos de recompensa cerebral podrían participar en la obesidad o en los trastornos de la alimentación.
Introducción
Los alimentos sabrosos y sus señales pueden tener un poder motivador. La vista de una galleta o el olor de su comida favorita puede provocar una repentina urgencia de comer, y algunos bocados de un sabroso bocado pueden estimular la necesidad de comer más ("l'appétit vient en mangeant" como dice la frase en francés) . En un mundo rico en alimentos, los impulsos provocados por el estímulo contribuyen a la probabilidad de que una persona coma en este momento, o que coma en exceso en una comida, incluso si la intención es abstenerse o solo comer moderadamente. Al influir en las elecciones de si, cuándo, qué y cuánto comer, los impulsos provocados por el estímulo contribuyen poco a poco al consumo excesivo de calorías a largo plazo y la obesidad (Berthoud y Morrison, 2008; Davis y Carter, 2009; Holanda y Petrovich, 2005; Kessler, 2009).
No es solo el alimento o la señal por sí mismo lo que ejerce este poder motivador: es la respuesta del cerebro del perceptor a esos estímulos. Para algunos individuos, los sistemas cerebrales pueden reaccionar especialmente para generar una motivación convincente para comer en exceso. Para todos, los impulsos evocados pueden volverse particularmente fuertes en ciertos momentos del día y cuando tienen hambre o estrés. La variación en el poder motivacional de una persona a otra y de un momento a otro surge en parte de la dinámica de los circuitos de recompensa cerebral que generan 'carencias' y 'gusto' por la recompensa de alimentos. Esos circuitos de recompensa son el tema de este artículo.
¿De dónde viene el placer o la tentación de la comida? Nuestro punto de partida fundamental es que la tentación y el placer de los alimentos dulces, grasos o salados surgen de forma activa en el cerebro, no solo pasivamente de las propiedades físicas de los alimentos en sí. Las reacciones de 'querer' y 'gustar' son generadas activamente por sistemas neuronales que pintan el deseo o placer en la sensación, como una especie de brillo pintado en la vista, el olfato o el gusto (Tabla 1). Un tentador pastel de chocolate no es necesariamente agradable, pero nuestros cerebros están predispuestos a generar activamente "gusto" por su cremosidad y dulzura de chocolate. La dulzura y la cremosidad son claves que desbloquean potentemente los circuitos cerebrales generadores que aplican placer y deseo a la comida en el momento del encuentro (Berridge y Kringelbach, 2008; James, 1884; Kringelbach y Berridge, 2010). Sin embargo, lo más crucial es la apertura de los bloqueos cerebrales, no solo las claves en sí, por lo que nos centramos aquí en comprender los bloqueos hedónicos y motivacionales del cerebro.
La generación activa de cerebro es evidente si se considera que los sesgos hedónicos no son fijos, sino plásticos. Incluso un sabor dulce que alguna vez le gustó puede volverse desagradable en algunas circunstancias, a la vez que permanece dulce como siempre. Por ejemplo, un sabor dulce novedoso en particular se puede percibir primero como agradable, pero luego se vuelve repugnante después de que ese sabor se haya asociado de manera asociativa con la enfermedad visceral para crear una aversión del gusto aprendida (Garcia et al., 1985; Reilly y Schachtman, 2009; Rozin, 2000). A la inversa, un sabor salado desagradablemente intenso puede cambiar de desagradable a agradable, en momentos de apetito salado, en los que el cuerpo carece de sodio (Krause y Sakai, 2007; Tindell et al., 2006). Y de manera similar, aunque nuestros cerebros están predispuestos a percibir los sabores amargos como especialmente desagradables, la plasticidad hedónica permite que muchas personas encuentren los gustos de los arándanos, el café, la cerveza u otros alimentos amargos bastante agradables una vez que la experiencia cultural ha convertido su amargura en una clave para la hedónica. sistemas cerebrales Más transitoria pero universalmente, el hambre hace que todos los alimentos sean más "gustados", mientras que los estados de saciedad disminuyen el "gusto" en diferentes momentos en el mismo día, un cambio hedónico dinámico llamado "aliestesia" (Cabanac, 1971).
¿Los roles del cerebro recompensan a los sistemas en las crecientes tasas de obesidad?
La incidencia de obesidad ha aumentado notablemente en las últimas tres décadas en los EE. UU., Por lo que hoy en día casi 1 en 4 puede considerarse que los estadounidenses son obesos (Prevención, 2009). El aumento en el peso corporal puede deberse principalmente al hecho de que las personas simplemente están comiendo más calorías de los alimentos, en lugar de porque están haciendo menos ejercicio (Swinburn et al., 2009). ¿Por qué la gente podría estar comiendo más comida ahora? Por supuesto, hay varias razones (Brownell et al., 2009; Geier et al., 2006; Kessler, 2009). Algunos expertos han sugerido que las tentaciones modernas de comer y seguir comiendo son más fuertes que en el pasado porque los alimentos contemporáneos contienen en promedio niveles más altos de azúcar, grasa y sal. Las golosinas modernas también son fáciles de obtener en cualquier momento en un refrigerador cercano, una máquina expendedora, un restaurante de comida rápida, etc. Las tradiciones culturales que una vez limitaban los refrigerios disminuyen, por lo que las personas comen más fuera de las comidas. Incluso dentro de las comidas, el tamaño de las porciones suele ser mayor que el óptimo. Todas estas tendencias pueden influir en los sesgos normales de los sistemas de recompensa cerebral en formas que nos permiten sucumbir al deseo de comer más.
Los sistemas de "gusto" y "deseo" del cerebro que responden a estos factores son esencialmente sistemas de "marcha". Se activan por sabrosas golosinas y señales relacionadas. Si bien las influencias de la saciedad pueden disminuir los "sistemas de marcha", nunca generan una señal fuerte de "parada" para detener el consumo, simplemente reducen la intensidad de la "marcha". Es difícil desactivar completamente algunos 'sistemas de go'. Por ejemplo, un estudio en nuestro laboratorio encontró una vez que incluso la supersatiedad inducida por el goteo de la leche o la solución de sacarosa en la boca de las ratas hasta que consumían casi el 10% de su peso corporal en una sesión de media hora, se redujo pero no se eliminó. sus reacciones hedónicas de "gusto" a la dulzura inmediatamente después, y en realidad nunca convirtieron el "gusto" en un gape negativo "disgustado" (Berridge, 1991). Del mismo modo, en los seres humanos, la saciedad fuerte del chocolate al pedirle a la gente que comiera más de dos barras enteras suprimió las calificaciones de gustos casi a cero, pero no impulsó las calificaciones a un dominio negativo desagradable, incluso si las calificaciones deseadas disminuían aún más (Lemmens et al., 2009; Small et al., 2001). También existen contra ejemplos de calificaciones negativas reales para el dulzor después de la saciedad, pero dados los factores que complican las escalas de calificación (Bartoshuk et al., 2006), todavía puede ser seguro concluir que el placer de la comida es difícil de eliminar por completo. Puede experimentar esto usted mismo cuando descubra que los postres siguen siendo atractivos incluso después de una comida abundante. Y cuando tiene hambre, por supuesto, los alimentos sabrosos se vuelven aún más atractivos.
Estas tentaciones enfrentan a todos. Y cuanto más sabrosos son los alimentos disponibles y más abundantes son sus señales en nuestro entorno, más los sistemas hedónicos de "gusto" y "deseo" en los cerebros generan un "avance". No requiere patología para el exceso. Entonces, ¿qué explica por qué algunas personas consumen en exceso mientras que otras no? Meras ligeras diferencias individuales en la reactividad del sistema de recompensa podrían desempeñar un papel en la producción incremental de la obesidad en algunos, como se considerará más adelante. Por supuesto, en casos de patrones de alimentación más extremos, se necesitarán más explicaciones.
Los roles potenciales de los sistemas de recompensa cerebral en la obesidad y los trastornos alimentarios
Los diferentes casos de obesidad tendrán diferentes causas subyacentes, y las explicaciones científicas probablemente no puedan ser de "talla única". Para ayudar a la clasificación individual y los tipos de comer en exceso, aquí hay varias formas en que los sistemas de recompensa cerebral podrían relacionarse con la obesidad y los trastornos alimentarios relacionados.
Recompensa la disfunción como causa.
En primer lugar, es posible que algunos aspectos de la función de recompensa del cerebro no funcionen correctamente o causen un trastorno alimentario en particular. Los alimentos pueden volverse hedónicamente "gustados" demasiado o muy poco a través de la disfunción de la recompensa. Por ejemplo, la sobreactivación patológica de los hotspots hedónicos opioides o endocannabinoides en el núcleo accumbens y el pálido ventral descritos a continuación podría causar reacciones de "gusto" para mejorar el gusto en algunos individuos. La activación excesiva de los sustratos de "gusto" magnificaría el impacto hedónico de los alimentos, haciendo que un individuo "guste" y "quiera" más que otras personas, y así contribuya a la alimentación compulsiva y la obesidad (Berridge, 2009; Davis et al., 2009). A la inversa, una forma supresiva de disfunción del hotspot podría reducir el "gusto" en los trastornos alimentarios de tipo anorexia (Kaye et al., 2009).
Incluso sin la disfunción del placer, otra posibilidad de recompensa distorsionada es que el "deseo" de comer puede aumentar solo, si se resalta el incentivo de la "afición" hedónica (Finlayson y otros, 2007; Mela, 2006). La disociación de "querer" de "gustar" en ciertos trastornos es concebible porque el cerebro parece generar "querer" y "gustar" a través de mecanismos separables, como se describe a continuación. Los indicios de alimentos sabrosos aún podrían evocar un "deseo" y un consumo excesivos, incluso si ya no están directamente impulsados hedonicamente, tal vez a través de hiperreactividad en los mecanismos de dopamina-glutamato mesocorticolímbicos de prominencia de incentivo (o CRF relacionados o circuitos opioides que potencien estos mecanismos). En tales casos, la vista, el olfato o la vívida imaginación de los alimentos pueden desencadenar una necesidad compulsiva de comer, aunque al final la persona no encuentre la experiencia real más que lo que normalmente le resulta placentera. Todas estas posibilidades han sido sugeridas en un momento u otro. Cada uno de ellos merece consideración porque diferentes respuestas podrían aplicarse a diferentes trastornos o diferentes tipos de obesidad.
Función de recompensa pasivamente distorsionada como consecuencia
Una segunda categoría de posibilidades es que los sistemas de recompensa cerebral no pueden ser la causa inicial de una alimentación desordenada, pero aún así funcionan anormalmente como una reacción pasiva y secundaria a la experiencia excesiva de comida, ingesta anormal o peso corporal adicional. En tales casos, los sistemas cerebrales de 'gusto' y 'deseo' bien podrían intentar funcionar normalmente, pero parecen ser anormales en los estudios de neuroimagen, y así convertirse en una posible pista falsa para los investigadores. Aún así, incluso las funciones de recompensa distorsionadas pasivamente aún podrían brindar oportunidades para los tratamientos que apuntan a corregir el comportamiento alimentario en parte modulando la función de recompensa dentro del rango normal.
Resistencia normal en la recompensa cerebral
En tercer lugar, es posible que en muchos casos los sistemas de recompensa cerebral continúen funcionando normalmente en la obesidad o en un trastorno alimentario, y no cambien, incluso de manera secundaria. En tales casos, las causas del trastorno alimentario se ubicarían completamente fuera de las funciones de recompensa del cerebro. De hecho, las funciones de recompensa cerebral incluso podrían servir como ayuda para eventualmente ayudar a normalizar espontáneamente algunos patrones de conducta alimentaria incluso sin tratamiento.
¿Importa la teoría? Implicaciones para los resultados clínicos y la terapia.
La respuesta a cuál de estas posibilidades alternativas es mejor puede variar de un caso a otro. Diferentes tipos de trastornos alimenticios pueden requerir diferentes respuestas. Tal vez incluso diferentes individuos con el "mismo" trastorno necesitarán respuestas diferentes, al menos si existen distintos subtipos dentro de los principales tipos de trastornos de la alimentación, así como dentro de la obesidad (Davis et al., 2009).
La respuesta anterior es cierta sobre un trastorno alimentario en particular o un tipo de obesidad que conlleva implicaciones para la mejor estrategia de tratamiento. Por ejemplo, ¿debería uno intentar restaurar la alimentación normal revirtiendo la disfunción de la recompensa cerebral mediante medicamentos? Eso sería apropiado si la disfunción de la recompensa es la causa subyacente. ¿O debería uno usar drogas en lugar de compensar, no curar? Luego, un medicamento podría tener como objetivo potenciar aspectos de la función de recompensa cerebral y, por lo tanto, corregir la alimentación, incluso sin abordar la causa subyacente original. Eso podría ser un poco similar al uso de la aspirina para tratar el dolor, aunque la causa original del dolor no fue un déficit en la aspirina endógena. Incluso solo tratar el síntoma puede ser útil.
O, en cambio, ¿debería centrarse el tratamiento por completo en mecanismos que no están relacionados con la recompensa de alimentos? Esa podría ser la mejor opción si los sistemas de recompensa cerebral simplemente permanecen normales en todos los casos de trastornos de la alimentación, y por lo tanto, tal vez esencialmente irrelevantes para la expresión de la conducta alimentaria patológica.
Poner estas alternativas de lado a lado ayuda a ilustrar que hay implicaciones terapéuticas que se derivarían de una mejor comprensión de los sistemas de recompensa cerebral y sus relaciones con los patrones de alimentación. Solo si uno sabe cómo se procesa normalmente la recompensa de alimentos en el cerebro podremos reconocer la patología en la función de recompensa del cerebro. Y solo si uno puede reconocer la patología de la recompensa cuando ocurra, uno podrá diseñar o elegir el mejor tratamiento.
Sistemas de recompensa cerebral subyacente para los "gustos" y "deseados" de los alimentos
Estas consideraciones proporcionan una base para tratar de comprender los mecanismos cerebrales que generan 'gusto' y 'deseo' para los alimentos, y cómo están modulados por el hambre y la saciedad. La siguiente sección trata sobre los descubrimientos recientes con respecto a los sistemas cerebrales básicos del placer y el deseo de los alimentos.
"Querer" como separado de "gustar"
Es posible que a veces los sistemas cerebrales de "deseo" puedan motivar aumentos en el consumo, incluso si la "afición" hedónica no aumenta. Por 'querer', nos referimos a la importancia del incentivo, un tipo fundamental de motivación de incentivo (Figura 1 y XNUMX). "Querer" influye de manera más importante en la ingesta de alimentos, pero también es mucho más. La importancia de los incentivos puede concebirse como una etiqueta generada mesolímbicamente para las percepciones y representaciones en el cerebro de estímulos particulares, especialmente aquellos que tienen asociaciones pavlovianas con recompensa. La atribución de la importancia de incentivo a una representación de estímulo de recompensa hace que ese estímulo sea atractivo, que llame la atención, sea buscado y "deseado". El estímulo se convierte efectivamente en un imán motivacional que atrae el comportamiento apetitivo hacia sí mismo (incluso si es solo una señal pavloviana para la recompensa), y hace que la recompensa sea más "deseada".
Cuando se atribuye al olor que emana de cocinar, la prominencia del incentivo puede cautivar la atención de una persona y desencadenar pensamientos repentinos de comer, y tal vez incluso imaginar vívidamente que la comida puede hacerlo en ausencia de un olor físico. Cuando las ratas lo atribuyen a una señal de recompensa de azúcar, la prominencia del incentivo puede hacer que la señal del objeto parezca más bien como comida para el perceptor, incluso haciendo que el animal trate frenéticamente de comer la señal que es solo un objeto de metal no comestible (especialmente si la rata el cerebro está en un estado de activación límbica para magnificar la atribución de 'querer') (Flagel et al., 2008; Jenkins y Moore, 1973; Mahler y Berridge, 2009; Tomie, 1996).
La importancia de incentivo o "querer" es bastante distinta de las formas cognitivas de deseo que significa la palabra ordinaria "querer", que implica objetivos declarativos o expectativas explícitas de resultados futuros y que están en gran parte mediadas por circuitos corticales. La importancia de los incentivos depende mucho más de las señales y de los estímulos físicos de recompensa (o al menos imágenes de señales y estímulos), pero no es necesario tener expectativas cognitivas claras de resultados "buscados" futuros que estén mediados por circuitos cerebrales más ponderados corticalmente.
El poder de atención de incentivo de una señal depende del estado del cerebro que lo encuentra, así como de las asociaciones anteriores con una recompensa de alimentos (Figura 1 y XNUMX). El "deseo" se produce mediante una interacción sinérgica entre el estado neurobiológico actual (incluidos los estados de apetito) y la presencia de alimentos o sus señales. Ni una señal de comida por sí misma ni la activación mesolímbica por sí misma es muy poderosa. Pero juntos, en las combinaciones correctas, son motivadores en una sinergia que es mayor que la suma de las partes (Zhang et al., 2009).
Esa relación sinérgica significa que "querer" aumenta repentinamente cuando se encuentra una señal de comida en un estado de cebado mesolímbico (o si las señales se imaginan vívidamente entonces). La presencia de la señal es importante porque una señal conlleva una alta asociación con la recompensa de alimentos. El hambre fisiológico o la reactividad mesolímbica son importantes porque el poder motivador de un encuentro de referencia cambia con el hambre o la saciedad (o puede variar entre los individuos debido a las diferencias en sus cerebros) (Zhang et al., 2009).
Producir 'querer' sin 'gustar'
Las demostraciones más dramáticas de la importancia de los incentivos como una entidad distinta provienen de casos en los que "querer" se ha mejorado neurológicamente solo, sin generar "gustos" hedónicos por la misma recompensa. Nuestro primer descubrimiento de "querer" sin "realce" se produjo hace dos décadas en un estudio sobre la alimentación provocada por la estimulación eléctrica del hipotálamo lateral en ratas, realizado en colaboración con Elliot Valenstein (Berridge y Valenstein, 1991). La activación de un electrodo en el hipotálamo lateral hace que las ratas estimuladas coman vorazmente (Valenstein et al., 1970), y tales electrodos activan circuitos cerebrales que típicamente incluyen la liberación de dopamina mesolímbica (Hernández et al., 2008). Los animales buscan la misma estimulación del electrodo como recompensa, y se ha planteado la hipótesis de que la activación del electrodo induce a comer al aumentar el impacto hedónico de la comida. ¿Las ratas estimuladas realmente "querían" comer más porque les "gustaba" más la comida? Tal vez sorprendentemente al principio, la respuesta resultó ser "no": la activación del electrodo hipotalámico no logró mejorar las reacciones de "gusto" a la sacarosa (como lamer los labios, que se describe en detalle más adelante), aunque la estimulación hizo que las ratas comieran dos veces tanta comida como es normal (Berridge y Valenstein, 1991)(Figuras 2 & 3.) En lugar de aumentar el "gusto", el electrodo solo mejoró las reacciones de "desagrado" (como los gapes) al sabor de la sacarosa, como si, en todo caso, la sacarosa se volviera ligeramente desagradable. Esta y las subsecuentes disociaciones de "querer" de "gustar" apuntan a la necesidad de identificar sustratos neuronales separados para cada uno. A continuación, describiremos los sistemas cerebrales de los alimentos 'deseados' versus 'gustos', y luego consideraremos cómo estos sistemas se relacionan con otros sistemas reguladores.
Dopamina mesolímbica en 'querer' sin 'gustar'
El sistema de dopamina mesolímbico es probablemente el sustrato neuronal más conocido capaz de mejorar el "deseo" sin el "gusto". La activación de la dopamina es provocada por alimentos agradables, otras recompensas hedónicas y señales de recompensa (Ahn y Phillips, 1999; Di Chiara, 2002; Hajnal y Norgren, 2005; Montague et al., 2004; Norgren et al., 2006; Roitman et al., 2004; Roitman et al., 2008; Schultz, 2006; Small et al., 2003; Sabio, 1985). La dopamina a menudo ha sido llamada un neurotransmisor de placer por tales razones, pero creemos que la dopamina no cumple con su nombre hedónico tradicional.
En dos décadas de estudios en animales que manipularon el papel causal de la dopamina, hemos encontrado sistemáticamente que la fluctuación de la dopamina no cambió el "gusto" por el impacto hedónico de las recompensas alimentarias, incluso cuando el "deseo" de alimentos cambia profundamente. Por ejemplo, demasiada dopamina en el cerebro de ratones mutantes cuya mutación genética hace que la dopamina extra permanezca en sinapsis (el derribo del transportador de dopamina) produce un "deseo" elevado de recompensas por alimentos dulces, pero no hay una elevación en la expresión de "gusto" por la dulzura (Peciña et al., 2003)(Figura 2 y XNUMX & 3). También se han producido elevaciones similares de "querer" sin "gustar" en ratas ordinarias por la elevación en la liberación de dopamina inducida por anfetaminas, y por la sensibilización a largo plazo con medicamentos de los sistemas mesolímbicos (Peciña et al., 2003; Tindell et al., 2005; Wyvell y Berridge, 2000).
A la inversa, los ratones mutantes que carecen de dopamina en sus cerebros siguen siendo capaces de registrar el impacto hedónico de la sacarosa o las recompensas de alimentos, en el sentido de que aún pueden mostrar preferencias, y algo de aprendizaje, por una dulce recompensa aceptable (Cañon y Palmiter, 2003; Robinson et al., 2005). De manera similar, los estudios de reactividad del sabor en ratas han demostrado que la supresión de la dopamina mediante la administración de pimozida (antagonista de la dopamina) o incluso mediante la destrucción masiva del 99% de las neuronas de dopamina mesolímbicas y neostriatales (por lesiones de 6-OHDA) no suprime el gusto por las expresiones faciales. por el sabor de la sacarosa (Berridge y Robinson, 1998; Peciña et al., 1997). En cambio, el impacto hedónico de la dulzura permanece robusto incluso en un cerebro anterior casi libre de dopamina.
Varios estudios de neuroimagen en humanos han encontrado de manera similar que los niveles de dopamina pueden correlacionarse mejor con las calificaciones subjetivas de querer una recompensa que con las calificaciones de placer de gustar la misma recompensa (Leyton et al., 2002; Volkow et al., 2002). En estudios relacionados con seres humanos, las drogas que bloquean los receptores de dopamina pueden dejar de reducir por completo las calificaciones de placer subjetivo que las personas dan a una recompensa (Brauer y De Wit, 1997; Brauer et al., 1997; Leyton, 2010; Wachtel et al., 2002).
Aún así, quedan hoy algunos ecos de la dopamina = hedonia hipótesis en la literatura de neuroimagen y en estudios relacionados sobre los niveles de unión del receptor D2 de dopamina (Geiger et al., 2009; Wang et al., 2001). Por ejemplo, algunos estudios de neuroimagen con PET han sugerido que las personas obesas pueden tener niveles más bajos de unión al receptor D2 de dopamina en su cuerpo estriado (Wang et al., 2001; Wang et al., 2004b). Si la dopamina causa placer, entonces, según la hipótesis de dopamina = hedonia, la reducción de los receptores de dopamina podría reducir el placer que obtienen de los alimentos. El placer reducido se ha sugerido para hacer que esas personas coman más para alcanzar una cantidad normal de placer. Esto se ha llamado una hipótesis de deficiencia de recompensa por comer en exceso (Geiger et al., 2009).
Es importante señalar primero que puede haber una dificultad lógica con una hipótesis impulsada por anhedonia para comer en exceso. Parece requerir la suposición de que las personas comerán más comida cuando no les guste que cuando lo hagan. Si eso fuera cierto, las personas con una dieta de gachas insípidas podrían comer más que, digamos, las personas cuya dieta incluía helados, pasteles y papas fritas. En vez de eso, los humanos y las ratas por igual tienden a comer menos de los alimentos que no se pueden comer, y buscan y comen más cuando los alimentos disponibles son más sabrosos (Cooper y Higgs, 1994; Dickinson y Balleine, 2002; Grigson, 2002; Kelley et al., 2005b; Levine y Billington, 2004). Si la deficiencia de dopamina causara que todos los alimentos tuvieran un sabor menos bueno, se esperaría que las personas comieran menos en general en lugar de más, al menos si la palatabilidad promueve directamente el consumo como parece hacerlo. Los hechos empíricos sobre la alimentación y la palatabilidad parecen apuntar en una dirección opuesta a lo que se presume con las formulaciones de dopamina anhedonia de la obesidad. Este rompecabezas lógico señala las contradicciones explicativas que pueden plagar una hipótesis de deficiencia de recompensa.
Por eso vale la pena entretener a las alternativas. Una alternativa, que implica una interpretación inversa de la reducción de la unión de dopamina D2 en personas obesas, es que la reducción de la disponibilidad del receptor es una consecuencia de comer en exceso y la obesidad, en lugar de su causa (Davis et al., 2004). Las neuronas en los circuitos mesocorticolímbicos pueden responder con ajustes homeostáticos para recuperar los parámetros normales cuando son empujadas por activaciones excesivas prolongadas. Por ejemplo, la exposición prolongada a las drogas adictivas eventualmente hace que los receptores de dopamina se reduzcan en cantidad, incluso si los niveles eran normales, para empezar, este es un mecanismo de regulación negativa de la tolerancia y el retiro de las drogas (Koob y Le Moal, 2006; Steele et al., 2009). Es concebible que si algunos individuos obesos tuvieran una sobreactivación sostenida similar de los sistemas de dopamina, podría producirse una eventual regulación a la baja de los receptores de dopamina.
Si eso sucediera, la supresión de la dopamina podría desvanecerse una vez que se detuviera el exceso de peso corporal o el consumo excesivo de recompensa. Una nueva evidencia relevante para esta posibilidad alternativa ha aparecido en un estudio reciente de neuroimagen PET, que encontró que la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux, que resultó en una pérdida de peso de aproximadamente 25 lbs después de 6 semanas en mujeres obesas que pesaban más de 200 lbs, produjo una aumento posquirúrgico concomitante en su unión al receptor D2 de la dopamina estriatal, aproximadamente proporcional a la cantidad de peso perdido (Steele et al., 2009). Un aumento en los niveles de receptores de dopamina después de la pérdida de peso es más compatible con la idea de que la condición de obesidad causó el nivel anterior más bajo de los receptores de dopamina, en lugar de que un déficit innato de dopamina o una deficiencia de recompensa causara la obesidad. En resumen, aunque aún queda mucho por conocer antes de poder obtener una resolución concluyente de este problema, hay motivos para ser precavidos con respecto a la idea de que la reducción de la dopamina causa anhedonia, lo que provoca el exceso de comida.
¿Efectos anoréxicos paradójicos de la dopamina (y efectos hiperfágicos del bloqueo de la dopamina)?
Aún así, quedan hechos inconvenientes para nuestra hipótesis de que la dopamina media en la "carencia" de alimentos, y esos hechos también deben reconocerse. Un hecho inconveniente es que los antipsicóticos atípicos que bloquean los receptores D2 pueden aumentar la ingesta de calorías e inducir el aumento de peso (Cope et al., 2005; Stefanidis y otros, 2009). Sin embargo, una explicación para esto puede provenir en gran medida del bloqueo por los mismos antipsicóticos de los receptores 1A y 2C de serotonina, y del receptor H1 de histamina, que puede correlacionarse mejor con el aumento de peso que la ocupación D2 (Matsui-Sakata y otros, 2005).
Quizás el hecho inconveniente más importante es que se informa que la dopamina tiene un papel anómalo y opuesto en suprimiendo Apetito, como en la acción de conocidos fármacos dietéticos. Al menos, la anfetamina sistémica y los estimulantes químicamente relacionados que promueven la dopamina y la norepinefrina suprimen de manera confiable el apetito y la ingesta. Sin embargo, al menos algunos efectos anoréxicos de la anfetamina en realidad pueden atribuirse a la liberación de norepinefrina, que tiene funciones particulares de supresión del apetito en el hipotálamo medial, tal vez estimulando los adrenorreceptores alfa-1 (frente a los efectos hiperfágicos de los receptores alfa-2) (Adan et al., 2008; Wellman et al., 1993). Además, es importante tener en cuenta que la dopamina en sí misma puede tener diferentes efectos sobre la ingesta en diferentes estructuras cerebrales, y también a diferentes intensidades incluso en una sola estructura (Cannon et al., 2004; Kuo, 2003). Por ejemplo, la dopamina tiene efectos anoréxicos en el núcleo arcuato hipotalámico, en parte posiblemente al reducir el neuropéptido Y (Kuo, 2003), y los niveles altos de dopamina pueden tener efectos anoréxicos también en el núcleo accumbens y el neostriatum, aunque niveles más bajos de elevación de la dopamina pueden facilitar la ingesta y el "deseo" de alimentos (Cannon et al., 2004; Evans y Vaccarino, 1986; Inoue et al., 1997; Pal y Thombre, 1993; Wise et al., 1989). Finalmente, también es importante tener en cuenta que las mejoras en la dopamina de la importancia del incentivo a menudo se dirigen a estímulos condicionados para obtener recompensas, lo que permite que las señales desencadenen el "deseo" de recompensa que conduce a la búsqueda, en lugar de ampliar directamente el tamaño de la comida y el consumo de comida (Pecina et al., 2006; Smith et al., 2007; Wolterink y otros, 1993; Wyvell y Berridge, 2000; Wyvell y Berridge, 2001). El "deseo" desencadenado por la señal dopaminérgica podría hacer que un individuo sucumbiera a la tentación de comer, y una vez que se inicia la comida, otros mecanismos cerebrales (por ejemplo, opioides) podrían extender el tamaño de la comida desde allí. En general, el papel de la dopamina en la ingesta no es exclusivamente hacia arriba o hacia abajo, sino que puede variar en diferentes sistemas cerebrales y en diferentes condiciones psicológicas.
Sistemas cerebrales para 'gustar' los alimentos
En el corazón de la recompensa está el impacto hedónico o el gusto por el placer. Muchos sitios del cerebro son activado Por los placeres de la comida. Los sitios activados por alimentos agradables incluyen regiones del neocórtex, como la corteza orbitofrontal, la corteza cingulada anterior y la corteza de la ínsula anterior (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010; O'Doherty et al., 2001; Petrovich y Gallagher, 2007; Rollos, 2006; Rolls et al., 2003; Pequeño y Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Small et al., 2003). Los sitios activados por placer también incluyen estructuras del cerebro anterior subcortical, como el palido ventral, el núcleo accumbens y la amígdala, e incluso sistemas del tronco cerebral inferior, como las proyecciones de dopamina mesolímbica y el núcleo parabrachial de los pons (Aldridge y Berridge, 2010; Berns et al., 2001; Cardinal et al., 2002; Craig, 2002; Everitt y Robbins, 2005; Kringelbach, 2004; Kringelbach et al., 2004; Kringelbach, 2010; Levine et al., 2003; Lundy, 2008; O'Doherty et al., 2002; Pelchat et al., 2004; Rollos, 2005; Schultz, 2006; Pequeño y Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Volkow et al., 2002; Wang et al., 2004a).
En la corteza, la región orbitofrontal del lóbulo prefrontal en particular codifica el gusto y el olfato del placer. Las demostraciones fMRI más claras de codificación hedónica pueden provenir del trabajo de Kringelbach y sus colegas (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010). Dentro del córtex orbitofrontal, el sitio primario para la codificación hedónica parece estar ubicado en una posición media anterior, donde la activación de fMRI discrimina lo placentero de las propiedades sensoriales de los estímulos alimentarios, y lo más importante, rastrea los cambios en la gratitud de un estímulo alimentario particular causado por Aliestesia o saciedad sensorial específica (Kringelbach et al., 2003; O'Doherty et al., 2001). Por ejemplo, cuando las personas se saciaron tomando un litro de leche con chocolate, el placer de esa bebida se redujo de forma selectiva, y esta caída se rastreó mediante una activación reducida en la corteza orbitofrontal media anterior, mientras que el placer y la activación neuronal del jugo de tomate, que tenían No se ha consumido, se mantuvo relativamente inalterado (Kringelbach et al., 2003).
Sin embargo, es importante tener en cuenta que no todas las activaciones del cerebro que código placer de la comida necesariamente porque o generar el placer (Kringelbach y Berridge, 2010). Como regla general, existen más códigos para el placer en el cerebro que las causas de este. Es probable que otras activaciones cerebrales sean secundarias y, a su vez, puedan causar motivación, aprendizaje, cognición u otras funciones derivadas del placer. En particular, aún no está claro si las activaciones orbitofrontal u otras activaciones corticales desempeñan un papel importante en la causa de los placeres de los alimentos que codifican, o en lugar de otras funciones (Berridge y Kringelbach, 2008; Kringelbach y Berridge, 2010; Smith et al., 2010).
Cerebro causalidad El placer puede identificarse solo manipulando la activación de un sustrato cerebral específico y encontrando un cambio consecuente en el placer correspondiente a ese cambio en la activación. Hemos abordado la causa hedónica en nuestro laboratorio mediante la búsqueda de manipulaciones cerebrales que causan un aumento en las reacciones psicológicas y de "comportamiento" de comportamiento a los alimentos agradables. Una reacción de "simpatía" conductual útil que se emplea en nuestros estudios para medir el placer de los alimentos y su causa son las expresiones afectivas o faciales que son provocadas por el impacto hedónico de los sabores dulces. Estas reacciones de "gusto" facial fueron descritas originalmente en bebés humanos por Jacob Steiner y extendidas a ratas por Harvey Grill y Ralph Norgren, trabajando con Carl Pfaffmann (Grill y Norgren, 1978b; Pfaffmann et al., 1977; Steiner, 1973; Steiner et al., 2001). Por ejemplo, los sabores dulces provocan expresiones de "gusto" faciales positivas (salientes rítmicos y laterales de la lengua que se lamen los labios, etc.) en lactantes humanos y en ratas, mientras que los gustos amargos en cambio provocan expresiones de "disgusto" faciales (gapes, etc.) (Figura 4 y XNUMX & 5). Confirmando la naturaleza hedónica, los cambios en estas reacciones faciales afectivas rastrean específicamente los cambios en el placer sensorial inducidos por la alestesia del hambre / saciedad, las preferencias o aversiones aprendidas y los cambios cerebrales (Berridge y Schulkin, 1989; Berridge, 1991; Cabanac y Lafrance, 1990; Cromwell y Berridge, 1993; Grill y Norgren, 1978a; Kerfoot et al., 2007; Parker, 1995; Peciña et al., 2006). Las reacciones de "gusto" facial son homólogas entre los humanos y otros mamíferos (Berridge y Schulkin, 1989; Berridge, 1990; Berridge, 2000; Steiner et al., 2001) lo que implica que lo que se aprende sobre los mecanismos cerebrales de la causa del placer en estudios con animales es útil para comprender también la generación de placer en humanosBerridge y Kringelbach, 2008; Kringelbach y Berridge, 2010; Smith et al., 2010).
Lo que surgió recientemente de los estudios sobre reacciones y mecanismos de "gusto" es una red cerebral conectada de zonas calientes hedónicas en estructuras del cerebro anterior límbico que causan aumentos en el "gusto" y el "deseo" en conjunto para obtener recompensas de alimentos (Figuras 4 y Y5) .5). Los hotspots forman una red distribuida de islas cerebrales como un archipiélago que conecta el cerebro anterior límbico y el tronco cerebral (Berridge, 2003; Kelley et al., 2005a; Levine y Billington, 2004; Lundy, 2008; Peciña y Berridge, 2005; Smith y Berridge, 2005; Smith et al., 2010). Los puntos calientes hedónicos se han identificado hasta ahora en el núcleo accumbens y el pálido ventral, y se ha indicado que existen en regiones profundas del tronco encefálico, como el núcleo parabrachial en la protuberancia; posiblemente otros aún no confirmados podrían existir en la amígdala o en regiones corticales como la corteza orbitofrontal (Berridge y Kringelbach, 2008; Smith et al., 2010). Creemos que estos sitios de "gusto" distribuidos interactúan todos juntos para que puedan funcionar como un único circuito de "gusto" integrado, que opera mediante un control en gran parte jerárquico en los principales niveles del cerebro (Smith y Berridge, 2007; Smith et al., 2010).
Los hotspots del cerebro anterior, identificados en el núcleo accumbens o pálido ventral, forman la parte superior de la jerarquía hedónica neural, como se conoce hasta ahora, generando activamente reacciones afectivas en conjunto con redes que se extienden hasta el tronco cerebral. En nuestro laboratorio, hemos encontrado que una microinyección de opioide o endocannabinoide en una zona hedónica del cerebro anterior duplica selectivamente el número de reacciones orofaciales de "gusto" provocadas por un sabor dulce (al tiempo que suprime o deja inalteradas las reacciones negativas de "disgusto"). Para ayudar a identificar los mecanismos de "agrado" inicialmente activados por una microinyección de drogas, desarrollamos una herramienta "Pluma de Fos" para medir hasta qué punto se propaga una droga microinyectada para activar las neuronas en el cerebro. Una microinyección de drogas modula la actividad de las neuronas cercanas. Etiquetando estas neuronas para la proteína génica temprana inmediata, Fos, marca la activación neuronal, y delinea el área reactiva en forma de pluma alrededor del sitio de inyección (Figura 5 y XNUMX). A esa área se le puede asignar la responsabilidad de cualquier mejora hedónica causada por la microinyección del medicamento. Los límites de los hotspots surgen de las comparaciones de los mapas de penachos para los sitios de microinyección que mejoraron exitosamente el "gusto" frente a los cercanos que fallaron. Esta técnica ayuda a asignar la causa del placer a los sitios responsables del cerebro.
Punto de acceso de Nucleus Accumbens
El primer hotspot descubierto se encontró dentro del núcleo accumbens, donde utiliza señales de opioides y endocannabinoides para amplificar el gusto por el gusto (Figura 4 y XNUMX & 5). El hotspot se encuentra en la subdivisión de la capa medial del núcleo accumbens: específicamente, en un volumen de tejido cúbico-milimétrico en el cuadrante rostrodorsal de la capa medial. En el punto de acceso hedónico, el "gusto" por el dulzor se amplifica mediante la microinyección de fármacos que imitan las señales opioides endógenas o neuroquímicas endocannabinoides. Esto se ajusta a la sugerencia de varios investigadores que plantean la hipótesis de que la activación del receptor de opioides o cannabinoides estimula el apetito en parte al mejorar el "gusto" por la percepción de palatabilidad de los alimentos (Baldo y Kelley, 2007; Barbano y Cador, 2007; Bodnar et al., 2005; Cooper, 2004; Dallman, 2003; Higgs et al., 2003; Jarrett et al., 2005; Kelley et al., 2002; Kirkham y Williams, 2001; Kirkham, 2005; Le Magnen et al., 1980; Levine y Billington, 2004; Panksepp, 1986; Sharkey y Pittman, 2005; Zhang y Kelley, 2000). Nuestros resultados respaldaron esas hipótesis hedónicas y, en términos de sustratos cerebrales específicos, han ayudado a identificar los sitios del cerebro responsables de la mejora del placer en puntos de acceso específicos. Los estudios dirigidos por Susana Peciña en nuestro laboratorio encontraron por primera vez el sitio de punto de acceso de milímetro cúbico en la capa medial, utilizando microinyecciones de un fármaco agonista opioide (DAMGO; [D-Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin). DAMGO activa de forma selectiva el tipo de receptor opioide mu, y en el punto de acceso parece suficiente para mejorar el brillo del placer pintado por el cerebro en la sensación dulce (Pecina, 2008; Peciña y Berridge, 2005; Peciña et al., 2006; Smith et al., 2010). Las ratas con microinyecciones de DAMGO en sus hotspots emitieron más del doble del número habitual de reacciones positivas de "gusto". Las reacciones "desagradables" a la quinina nunca aumentaron, sino que fueron suprimidas por la activación de opioides mu en y alrededor del punto de acceso. De este modo, se mejora el placer de la dulzura y se reduce simultáneamente el desagrado amargo mediante la estimulación neuroquímica del punto hedónico.
Los endocannabinoides, sustancias químicas del cerebro similares al componente psicoactivo tetrahidrocannabinol de la marihuana, tienen su propio punto de acceso hedónico en la cubierta del núcleo accumbens que se superpone anatómicamente al punto de acceso de los opioides. Un estudio realizado por Stephen Mahler y Kyle Smith en nuestro laboratorio encontró que la anandamida, un endocannabinoide que probablemente actúa en el cerebro al estimular el tipo de receptor de cannabinoides CB1, podría actuar en el hotspot del núcleo accumbens de manera similar a un medicamento opioide para aumentar el impacto del placer sabor a sacarosa (Mahler y otros, 2007; Smith et al., 2010). Las microinyecciones de anandamida en el hotspot duplicaron potentemente el número de reacciones faciales de "simpatía" positivas que el sabor de la sacarosa provocó en las ratas, al igual que la estimulación con opioides, mientras que nuevamente las reacciones adversas al sabor amargo no aumentaron. Una posibilidad intrigante que podría conectar aún más estas mejoras de "gusto" por el punto de acceso de la shell es que las señales de opioides y endocannabinoides pueden interactuar o cooperar. Se ha sugerido que la anandamida actúe en parte como un neurotransmisor inverso, que podría ser liberado por una neurona espinosa intrínseca en la cáscara para flotar de regreso a los terminales axones presinápticos cercanos y estimular los receptores CB1, y posiblemente modular la liberación de opioides presináptica (Cota et al., 2006; Kirkham, 2008; Piomelli, 2003). Del mismo modo, las señales opioides que golpean la neurona espinosa post-sináptica en la cáscara podrían reclutar la liberación de endocannabinoides. Los estudios futuros pueden explorar si las señales de los endocannabinoides y los opioides interactúan mediante dichos mecanismos cooperativos de retroalimentación positiva.
Mar opioide más grande de "querer" en el núcleo accumbens
Además de amplificar el "gusto", las microinyecciones de DAMGO o anandamida en el mismo punto de acceso de los accumbens también estimulan simultánea y directamente el "deseo" de comer, como lo demuestra un aumento robusto en la ingesta de alimentos. Pero otras partes cercanas del núcleo accumbens solo generan "carencias" cuando son activadas por opioides, sin aumentar la "afición" (Figura 5 y XNUMX). Es decir, mientras que la neurotransmisión opioide en el hotspot cúbico-milimétrico tiene una capacidad hedónica especial para aumentar la "afición" (en comparación con, digamos, la neurotransmisión de dopamina), la estimulación de opioides fuera del hotspot no es hedónica e induce solo "sin" gusto '(a veces incluso reduciendo el' gusto '). Por ejemplo, el hotspot hedónico opioide comprende un mero 10% de todo el núcleo accumbens, e incluso solo 30% de su cubierta medial. Sin embargo, las microinyecciones de DAMGO en todo el 100% de la cubierta medial aumentaron en gran medida el "deseo", más que duplicando la cantidad de ingesta de alimentos. DAMGO mejora el "deseo" tan eficazmente incluso en un "coldspot" más posterior donde las mismas microinyecciones suprimen el "gusto" por debajo de lo normal (Peciña y Berridge, 2005). La especialización hedónica está restringida neuroanatómicamente a puntos calientes, así como a señales opioides y endocannabinoides neuroquímicos (Peciña y Berridge, 2005). Los mecanismos ampliamente difundidos para el "deseo" son consistentes con los hallazgos previos de que los opioides estimulan el "deseo" de los alimentos en todo el núcleo accumbens e incluso en estructuras externas que incluyen la amígdala y el neostriatum (Cooper y Higgs, 1994; Kelley, 2004; Kelley et al., 2005a; Levine y Billington, 2004; Yeomans y gris, 2002). Muchos de esos sitios de opioides pueden no ser hedónicos.
¿Neostriatum participa en la generación de 'querer' o 'gustar'?
El estriado ventral (núcleo accumbens) es famoso por su motivación, pero recientemente el estriado dorsal (neostriatum) también se ha implicado en la motivación y recompensa de los alimentos (además del conocido rol estriatal dorsal en el movimiento) (Balleine y otros, 2007; Palmiter, 2007; Schultz y Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Sabio, 2009). Por ejemplo, las neuronas de dopamina que se proyectan al neostriado en monos codifican las claves de recompensa y los errores de predicción de recompensa (recompensas de jugo imprevistas) de manera similar a las neuronas de dopamina que se proyectan al núcleo accumbens (Schultz y Dickinson, 2000). La liberación de dopamina humana en el cuerpo estriado dorsal acompaña al deseo provocado por la observación de señales de alimentos o drogas (en algunos estudios, está más fuertemente correlacionado que en el cuerpo estriado ventral) (Volkow et al., 2002; Volkow et al., 2008; Wang et al., 2004a). La dopamina neostriatal es necesaria para generar un comportamiento de alimentación normal, ya que la ingesta de alimentos se restaura en ratones knockout con deficiencia de dopamina afágica mediante el reemplazo de la dopamina en el neostriatum (Palmiter, 2007; Szczypka et al., 2001).
De manera similar, la estimulación con opioides mu del neostriatum puede estimular la ingesta de alimentos, al menos en la parte ventrolateral (Zhang y Kelley, 2000). Ampliando este resultado, hemos descubierto recientemente que otras regiones del neostriatum también pueden mediar en la ingesta de alimentos estimulada por opioides, incluidas las porciones más dorsales del neostriatum. En particular, nuestras observaciones sugieren que la estimulación opioide mu del cuadrante dorsomedial del neostriatum mejora la ingesta de alimentos apetitosos (DiFeliceantonio y Berridge, observaciones personales). En un estudio piloto reciente, observamos que las ratas comieron más del doble de una golosina de chocolate (caramelos M&M) después de recibir microinyecciones de DAMGO en el cuerpo estriado dorsomedial que después de microinyecciones de vehículo de control. Por lo tanto, nuestros resultados apoyan la idea de que incluso las partes más dorsales del neoestriado pueden participar en la generación de motivación incentivada para consumir alimentos de recompensa (Balleine y otros, 2007; Palmiter, 2007; Schultz y Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Sabio, 2009).
Pálido ventral: ¿el generador más importante de 'gustar' y 'querer' de los alimentos?
El pálido ventral es relativamente nuevo en la literatura sobre estructuras límbicas, pero es un objetivo principal de salida de los sistemas de núcleo accumbens analizados anteriormente, y creemos que es especialmente crucial para incentivar la motivación y el placer de los alimentos (Heimer y Van Hoesen, 2006; Kelley et al., 2005a; Morgane y Mokler, 2006; Sarter y Parikh, 2005; Smith et al., 2009; Swanson, 2005; Zahm, 2006). El pálido ventral contiene su propio punto de acceso hedónico cúbico-milimétrico en su mitad posterior, lo que es especialmente crucial tanto para mantener los niveles normales de "gustos" de recompensa como para mejorar los "gustos" a niveles elevados (Figura 4 y XNUMX). Esta visión se basa en gran parte en estudios en nuestro laboratorio por Howard Cromwell, Kyle Smith y Chao-Yi Ho (Peciña et al., 2006; Smith y Berridge, 2005; Smith y Berridge, 2007; Smith et al., 2009; Smith et al., 2010), y estudios de colaboración con Amy Tindell y J. Wayne Aldridge (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2006), y es consistente con los informes de otros investigadores (Beaver et al., 2006; Berridge y Fentress, 1986; Childress et al., 2008; Kalivas y Volkow, 2005; Miller et al., 2006; Napier y Mitrovic, 1999; Pessiglione et al., 2007; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).
La importancia del pálido ventral se refleja en el sorprendente hecho de que es la única región del cerebro conocida hasta ahora donde la muerte neuronal elimina todas las reacciones de "gusto" y las reemplaza por "desagradable", incluso por la dulzura (al menos por un período de hasta varios semanas) (Cromwell y Berridge, 1993). Esta afirmación puede sorprender a los lectores que recuerdan que aprendieron que el hipotálamo lateral era el sitio donde las lesiones causan aberturas aversivas en los alimentos (Teitelbaum y Epstein, 1962; Winn, 1995), así que alguna explicación está en orden. Aunque se sabe desde hace mucho tiempo que las lesiones grandes del hipotálamo lateral interrumpen las reacciones de "gusto" y las conductas voluntarias de comer y beber (Teitelbaum y Epstein, 1962; Winn, 1995), las lesiones que interrumpen el placer de los estudios de 1960 y 1970 generalmente dañan no solo el hipotálamo lateral sino también el pálido ventral (Schallert y Whishaw, 1978; Stellar et al., 1979; Teitelbaum y Epstein, 1962).
Un estudio de lesiones más preciso en nuestro laboratorio realizado por Howard Cromwell determinó que la aversión solo seguía a las lesiones que causaban daño en el pálido ventral (anterior y lateral al hipotálamo lateral), las que solo dañaron el hipotálamo lateral no condujeron a la aversión (Cromwell y Berridge, 1993). Los estudios de seguimiento realizados por Chao-Yi Ho en nuestro laboratorio confirmaron recientemente que la muerte neuronal en el pálido ventral posterior produce un efecto desagradable de la sacarosa y elimina las reacciones de "gusto" a la dulzura durante días o semanas después de las lesiones (Ho y Berridge, 2009). Se produce una aversión similar incluso por la inhibición temporal de las neuronas en aproximadamente el mismo punto de acceso (a través de una microinyección del agonista de GABA muscimol) (Ho y Berridge, 2009; Shimura et al., 2006). Por lo tanto, el pálido ventral parece ser especialmente necesario en los circuitos del cerebro anterior para el "gusto" del dulzor normal.
El punto caliente hedónico del pálido ventral también puede generar un mayor "gusto" por la comida cuando se estimula neuroquímicamente (Ho y Berridge, 2009; Smith y Berridge, 2005; Smith y Berridge, 2007). Los estudios realizados por Kyle Smith en nuestro laboratorio demostraron por primera vez que, en el punto de acceso hedónico del pálido ventral, aproximadamente un volumen cúbico-milimétrico en la parte posterior de la estructura, las microinyecciones del agonista opioide DAMGO provocaron que el sabor de la sacarosa provocara el doble de gusto. reacciones normalesSmith y Berridge, 2005) La activación de los opioides en el pálido ventral posterior también hizo que las ratas comieran más del doble de comida. Por el contrario, si las mismas microinyecciones de opioides se movieron anteriormente fuera del hotspot hacia la parte frontal del pálido ventral, en realidad suprimieron la "afición" hedónica y el "deseo" de comer, lo que coincide con la posibilidad de una zona generadora de asco en la zona anterior. mitad del pálido ventral (Calder et al., 2007; Smith y Berridge, 2005). Estos efectos ilustran el hotspot y parecen ser consistentes con los hallazgos de otros laboratorios sobre la importancia de las activaciones ventrales del pálido en alimentos, medicamentos y otras recompensas (Beaver et al., 2006; Calder et al., 2007; Johnson et al., 1993; Johnson et al., 1996; McFarland et al., 2004; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).
¿Un punto caliente hedónico de orexina en el pálido ventral?
¿Hay otros neurotransmisores hedónicos en el hotspot del pálido ventral que pueden amplificar las reacciones de "gusto"? Un candidato prometedor es la orexina, que se cree que está asociada con el hambre y la recompensa en la región hipotalámica lateral (Aston-Jones y otros, 2009; Harris et al., 2005). Las neuronas de Orexin se proyectan desde el hipotálamo al pálido ventral, especialmente su región posterior que contiene el hotspot hedónico opioide (Baldo et al., 2003). Las neuronas pálidas ventrales reciben directamente entradas de orexina y, en consecuencia, expresan receptores para la orexina (Nixon y Smale, 2007).
Los resultados de estudios recientes en nuestro laboratorio indican que la orexina en el pálido ventral puede mejorar el "gusto" por las recompensas dulces (Ho y Berridge, 2009). Chao-Yi Ho ha descubierto que las microinyecciones de orexina-A en el mismo sitio posterior que el hotspot hedónico opioide del pálido ventral amplifican el número de reacciones de "gusto" al sabor de la sacarosa. Las microinyecciones de orexina en el pálido ventral no aumentan las reacciones negativas de "desagrado" a la quinina, lo que indica que solo se mejoraron los aspectos positivos del placer sensorial y no todas las reacciones provocadas por el gusto (Ho y Berridge, 2009). Si bien se necesitan más estudios, estos primeros resultados sugieren un mecanismo por el cual los estados de hambre pueden hacer que los alimentos sabrosos sepan aún mejor, tal vez a través de un vínculo de orexina hipotálamo a ventral-pálido.
La evidencia final de que el pálido ventral media el impacto hedónico de las sensaciones "gustadas" es que los niveles de activación de las neuronas en el código de la zona interactiva hedónica posterior "me gusta" por las recompensas de alimentos dulces, salados y de otro tipo (Aldridge et al., 1993; Aldridge y Berridge, 2010; Beaver et al., 2006; Calder et al., 2007; Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005; Tindell et al., 2006). Las neuronas en el hotspot del pálido ventral se disparan más rápido cuando las ratas comen una bolita de azúcar, o incluso encuentran una señal para la recompensa, medida por los electrodos de registro implantados de forma permanente (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005). La activación de las neuronas activadas por la sacarosa parece codificar específicamente el "gusto" hedónico por el sabor (Aldridge y Berridge, 2010). Por ejemplo, las neuronas pálidas ventrales se activan cuando se infunde una solución de sacarosa en la boca, pero las mismas neuronas no dispararán a una solución de NaCl que es tres veces más salada que el agua de mar y es bastante desagradable de beber. Sin embargo, las neuronas del punto caliente del pálido ventral comienzan repentinamente a disparar al sabor del agua de triple agua si se induce un estado fisiológico de apetito de sal en las ratas (Tindell et al., 2006; Tindell et al., 2009) administrando furosemida y desoxicorticosterona como medicamentos para imitar las señales hormonales de agotamiento de sodio de la angiotensina y la aldosterona (Krause y Sakai, 2007), y para aumentar el 'gusto' percibido por el sabor intensamente salado (Berridge y Schulkin, 1989; Tindell et al., 2006). Por lo tanto, las neuronas en el palido ventral codifican el placer de una manera que es sensible a la necesidad fisiológica del momento. La observación de que esas neuronas hedónicas se encuentran en el mismo punto de acceso hedónico donde la activación de los opioides provoca un aumento de las reacciones de "gusto" al sabor dulce, sugiere que su tasa de activación podría ser en realidad parte del mecanismo causal que pinta el brillo del placer sobre la sensación de sabor (Aldridge y Berridge, 2010).
Un caso en el que el pálido ventral puede mejorar el "deseo" sin el "gusto" se observa después de la desinhibición de las neuronas GABA en el pálido ventral, (Smith y Berridge, 2005). Kyle Smith microinyectó el antagonista de GABA, bicuculina, que liberó neuronas de la supresión tónica de GABAergic, supuestamente ayudándolos a volverse eléctricamente despolarizados de manera similar a un electrodo estimulante. El resultado psicológico de la despolarización pálida ventral fue casi idéntico al de la estimulación del electrodo hipotalámico lateral. La ingesta de alimentos se duplicó, pero no hubo ningún aumento en las reacciones de "gusto" al sabor de la sacarosa (en contraste con la estimulación de los opioides por microinyecciones de DAMGO en el sitio, lo que aumentó el "deseo" y el "gusto" juntos) (Smith y Berridge, 2005).
Naturaleza cooperativa del núcleo accumbens y puntos calientes ventral pálido
No solo el núcleo accumbens y el pálido ventral contienen puntos hedónicos en los que la estimulación con opioides mejora el "gusto", sino que los dos puntos de acceso trabajan juntos para crear una red coordinada para el aumento del "gusto" (Smith y Berridge, 2007). En el trabajo realizado en nuestro laboratorio, Kyle Smith encontró que las microinyecciones de agonistas opioides en cualquiera de los hotspot activaban la expresión de Fos distante en el otro hotspot, lo que indica que cada hotspot recluta al otro para mejorar el "gusto" hedónico. Además, el bloqueo de opioides por naloxona en cualquiera de los puntos de acceso podría abolir el aumento de "gusto" producido por la microinyección de DAMGO en el otro, lo que indica que se requería la participación unánime. Dichas observaciones sugieren que los dos hotspots interactúan recíprocamente en un solo circuito de 'gusto', y se necesita todo el circuito para magnificar el impacto hedónico. Sin embargo, la activación de los accumbens por sí misma es capaz de causar un aumento en el "deseo" y la ingesta de alimentos, independientemente de la participación ventral pálida (e independientemente de si se mejora el "gusto") (Smith y Berridge, 2007).
Conectando la recompensa cerebral y los sistemas reguladores.
En los últimos años se han logrado grandes avances hacia la comprensión de las interacciones neuronales entre los sistemas de recompensa mesocorticolímbica y los sistemas de regulación hipotalámica del hambre y la saciedad calóricas (Baldo y Kelley, 2007; Baldo et al., 2004; Berthoud y Morrison, 2008; Carr, 2007; Finlayson y otros, 2007; Fulton et al., 2006; Harris et al., 2005; Harris y Aston-Jones, 2006; Kelley et al., 2005b; Mela, 2006; Myers, 2008; Palmiter, 2007; Robertson et al., 2008; Scammell y Saper, 2005; Zheng y Berthoud, 2007; Zheng et al., 2007).
Entonces, ¿cómo podrían los estados de hambre aumentar el "gusto" de los alimentos en la aliestesia (Cabanac, 1979; Cabanac, 2010), o mejorar el "deseo" de hacer que la comida se vuelva más atractiva? ¿Y cómo pueden las diferencias individuales entrecruzarse con esto para producir trastornos de la alimentación u obesidad en algunas personas? Hay una serie de mecanismos prometedores para tales interacciones. Vamos a especular brevemente acerca de unos pocos aquí.
La comida como un imán motivacional más fuerte durante el hambre.
Una posibilidad es elevar el "deseo" de alimento directamente durante el hambre, y quizás magnificar esa atracción en individuos obesos. En las personas, se ha medido un mayor incentivo por las señales de los alimentos en algunos estudios mediante movimientos oculares dirigidos con mayor rapidez o durante períodos más prolongados o con mayor frecuencia a la vista de los alimentos, o mediante medidas relacionadas de la atención visual. Por ejemplo, se ha informado que las personas obesas dirigen automáticamente su atención visual más a la vista de los alimentos que las personas no obesas, especialmente cuando tienen hambre (Nijs et al., 2009). Otro informe sugiere que el hambre aumenta la importancia del incentivo alimentario tanto en personas con peso normal como en personas obesas, como lo refleja el aumento de la duración de la mirada, pero que las personas obesas tienen medidas más elevadas de atención para las imágenes de alimentos incluso cuando habían comido recientemente (Castellanos et al., 2009). Una mayor prominencia de las imágenes de los alimentos también podría estar relacionada con la noción clásica de la psicología social de que la obesidad implica una mayor externalidad o una reacción excesiva a los estímulos de incentivos (Nisbett y Kanouse, 1969; Schachter, 1968).
¿Aliestesia opioide durante el hambre?
Del mismo modo, la "afición" hedónica a la comida aumenta durante el hambre. La activación de opiáceos endógenos en puntos calientes hedónicos es un candidato principal para hacer que la comida sepa mejor durante el hambre. Si el sabor de los alimentos cuando tienen hambre provoca una mayor liberación de opioides endógenos para estimular los receptores opioides mu, los alimentos tendrán mejor sabor que cuando se sacian. Cualquier persona que tuviera una forma exagerada de este mecanismo hedónico encontraría que la comida tiene un sabor especialmente bueno. Para el punto de acceso del núcleo accumbens, creemos que la señal natural de opioides mu es más probable que provenga de la liberación natural de encefalina. La endorfina B endógena es un ligando más eficaz para los receptores opioides mu que la encefalina, y se ha sugerido que las neuronas endorfinas B se proyecten desde el hipotálamo a otras estructuras límbicas (Bloom et al., 1978; Zangen y Shalev, 2003), pero las endorfinas pueden no estar presentes en la cubierta medial lo suficiente para realizar esta tarea (SJ Watson, comunicación personal, 2009). Por lo tanto, las encefalinas, en lugar de la endorfina B, son probablemente la señal más opioide mu disponible en la capa del núcleo accumbens. La encefalina surge de una gran población de neuronas intrínsecas dentro de la cáscara (la población que expresa el ARNm de la encefalina junto con los receptores D2 y el ARNm de GABA), así como de las neuronas de proyección que llegan desde el pálido ventral y estructuras relacionadas que también transmiten señales de GABA y encefalina.
Ann Kelley y sus colegas sugirieron un intrigante circuito cerebral hipotalámico-tálamo-accumbens para aumentar las señales de encefalina en la cáscara del núcleo accumbens durante los estados de hambre calórico.Kelley et al., 2005a). Kelley et al. propuso que las neuronas de la orexina en el hipotálamo lateral se proyecten para activar las neuronas del glutamato en el núcleo paraventricular talámico. A su vez, las neuronas paraventriculares talámicas se proyectan a la cáscara del núcleo accumbens, donde utilizan señales de glutamato para excitar las interneuronas grandes que contienen acetilcolina. Kelley y sus colegas sugirieron que finalmente las neuronas de acetilcolina en la capa medial activan específicamente las neuronas de encefalina cercanas. Las neuronas liberadoras de encefalina deben incluir plausiblemente aquellas dentro del hotspot hedónico cúbico milimétrico de la capa media (intrigantemente, los campos de las neuronas grandes de acetilcolina abarcan aproximadamente 1 mm de diámetro). Por lo tanto, el hambre podría potenciar la señal opioide endógena en el punto de acceso del núcleo accumbens para amplificar el "gusto" y el "deseo" de alimentos sabrosos.
¿Mecanismos endocannabinoides de la aliestesia?
Otro mecanismo potencial para hacer que la comida tenga mejor sabor durante el hambre es el reclutamiento de endocannabinoides dentro del mismo punto de acceso hedónico de la concha medial. La evidencia sugiere que los endocannabinoides también pueden ser reclutados por el hambre. Por ejemplo, Kirkham y sus colegas informaron que un ayuno de 24-hr en ratas eleva los niveles de endocannabinoides, anandamida y 2-araquidonoil, glicerol en estructuras límbicas del cerebro anterior, incluido el núcleo accumbens (Kirkham et al., 2002). Por lo tanto, un aumento de endocannabinoides durante el hambre podría mejorar la "afición" hedónica a la comida (Kirkham, 2008; Kirkham, 2005). Esto podría potenciar el "gusto", especialmente si las señales endocannabinoides potenciadas alcanzan el mismo punto de acceso en la capa medial del núcleo accumbens, donde se sabe que las microinyecciones de anandamida mejoran el "gusto" por la dulzura (Mahler y otros, 2007). También es digno de mención que los endocannabinoides también facilitan la dopamina mesolímbica a través del área tegmental ventral y otros sitios, lo que podría facilitar el incentivo a la "carencia" de alimentos sabrosos independientemente del "gusto" hedónico (Cota et al., 2006; Kirkham, 2005).
¿Los mecanismos de orexina de la aliestesia?
Otro conjunto de posibilidades implica orexin de nuevo, pero actúa de una manera más directa que a través de un bucle talámico intermedio para activar las neuronas de punto de acceso (Kelley et al., 2005a). Las neuronas productoras de orexina más relevantes se encuentran en el hipotálamo lateral, donde se ha sugerido que medien la recompensa por alimentos, drogas, sexo, etc. (Aston-Jones y otros, 2009; Harris et al., 2005; Harris y Aston-Jones, 2006; Muschamp et al., 2007) [Las neuronas de orexina o hipocretina adicionales también se encuentran en otros núcleos hipotalámicos, que en su lugar pueden mediar la activación y el estado de alerta (Berridge et al., 2009; Espana et al., 2001)].
Las neuronas de orexina relacionadas con la recompensa en el hipotálamo lateral se activan mediante señales de neuropéptido-Y (NPY) arqueadas durante el hambre (Berthoud y Morrison, 2008; Gao y Horvath, 2007). Algunas neuronas de orexina se proyectan al pálido ventral y al núcleo accumbens (Baldo et al., 2003; Borgland et al., 2009; Korotkova y otros, 2003; Peyron et al., 1998; Zheng et al., 2007). Como se describió anteriormente, recientemente hemos encontrado que las microinyecciones de orexina en el hotspot del pálido ventral pueden potenciar directamente las reacciones de "gusto" a la dulzura (Ho y Berridge, 2009). Entonces, especulativamente, la activación de la orexina durante el hambre podría mejorar directamente el impacto hedónico al estimular las neuronas en puntos de acceso hedónicos, como el pálido ventral posterior. Por lo tanto, la orexina podría activar efectivamente el mismo punto de acceso hedónico que las señales opioides mu en el pálido ventral (y posiblemente en el núcleo accumbens). Además, la orexina podría estimular el "deseo" a través de estos puntos calientes del cerebro anterior y las proyecciones a las neuronas de dopamina mesolímbicas en el tegmento ventral.
¿Mecanismos de la leptina de la aliestesia?
En la dirección opuesta, los estados de saciedad suprimen el "gusto" y el "deseo" de los alimentos, incluso si es difícil apagar completamente la recompensa de alimentos (Berridge, 1991; Cabanac, 1979; Cabanac y Lafrance, 1990; Kringelbach et al., 2003; O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001). Un mecanismo candidato para crear aliestesia negativa durante la saciedad es la leptina, secretada por las células grasas en el cuerpo. La leptina actúa sobre las neuronas en el núcleo arqueado, otros núcleos hipotalámicos y en el tronco del encéfalo, incluso en el tegmento ventral, donde puede modular los circuitos de dopamina mesolímbicos y los alimentos "carentes" (Choi et al., 2010; Figlewicz y Benoit, 2009; Friedman y Halaas, 1998; Fulton et al., 2006; Grill, 2010; Hommel et al., 2006; Leinninger et al., 2009; Robertson et al., 2008). La leptina también podría posiblemente contribuir a la supresión del "gusto" inducida por la alestesia mediante la estimulación de las neuronas POMC / CART arqueadas hipotalámicas para activar los receptores MCR4 en las neuronas paraventriculares, o la supresión de las neuronas NPY-AGrP arqueadas para suprimir las neuronas orexinas en el hipotálamo lateral, y así reducir finalmente la Estimulación con opioides u orexina de puntos calientes hedónicos en el pálido ventral o núcleo accumbens.
En humanos, Farooqi y O Rahilly y sus colegas informaron resultados fascinantes que implican un mal funcionamiento de la capacidad de la leptina para suprimir el "deseo" o "gusto" en una forma particular de obesidad genética: las personas que nacen con una deficiencia de leptina de origen monogénico, que como niños constantemente Exigir comida y luego volverse obeso (Farooqi et al., 2007; Farooqi y O'Rahilly, 2009). En ausencia de leptina, estos individuos tienen calificaciones de gusto exageradas para los alimentos que se correlacionan directamente con la activación del núcleo accumbens por los estímulos alimentarios medidos por fMRI. A diferencia de la mayoría de las personas, su activación de accumbens no se suprime por haber comido recientemente una comida completa, lo que sugiere una persistencia anormal de la "simpatía" límbica y la activación de "deseo" incluso durante la saciedad. Farooqi y sus colegas también informan que la administración de medicación con leptina exógena a estos individuos permite que la saciedad calórica recupere la capacidad de suprimir la activación límbica de los alimentos, por lo que las calificaciones de agrado se correlacionan con la activación del núcleo accumbens solo cuando tienen hambre, y no cuando la comida está relativamente alta después de una comida . Tales hallazgos parecen ser consistentes con la noción de que la leptina (interactuar con otras señales de hambre / saciedad) regula la capacidad de las señales de saciedad de las comidas para suprimir el "gusto" y el "deseo" de los alimentos (Farooqi et al., 2007).
En ratas, la administración de leptina en el área tegmental ventral puede producir una supresión de las tasas de activación de las neuronas de dopamina mesolímbicas, lo que es consistente con una reducción del "deseo", y suprimir conductualmente la ingesta de alimentos sabrosos (Hommel et al., 2006). La leptina y la insulina también se han demostrado en el área ventral tegmental para prevenir la estimulación del comportamiento alimentario y la ingesta de alimentos que de otro modo resultan de la estimulación con opioides mu de la misma estructura producida por la microinyección de DAMGO (Figlewicz et al., 2007; Figlewicz y Benoit, 2009). Las acciones parecidas a la saciedad de la insulina en el área tegmental ventral parecen implicar la regulación positiva del transportador de dopamina (DAT) en las neuronas de dopamina y la consiguiente reducción de los niveles sinápticos extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens (Choi et al., 2010; Figlewicz et al., 2007; Figlewicz y Benoit, 2009). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que todavía existen algunos cabos sueltos para la idea de que la leptina suprime el "deseo" y el "gusto" de los alimentos. Paradójicamente, por ejemplo, se ha informado un efecto casi opuesto en ratones deficientes en leptina (ob / ob), ya que la leptina parece estimular niveles congénitamente bajos de dopamina accumbens (Fulton et al., 2006; Myers et al., 2009). Esta pieza del rompecabezas queda por explicar.
El estrés como promotor de la alimentación y la ingesta.
El estrés promueve el consumo de alimentos sabrosos en aproximadamente 30% de la población (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010). Varios mecanismos psicológicos y neurobiológicos podrían explicar la hiperfagia inducida por el estrés. Las explicaciones tradicionales para la ingesta excesiva inducida por el estrés generalmente se han centrado en los aspectos aversivos del estrés y los efectos calmantes hedónicos de comer alimentos sabrosos. Es decir, los aumentos en la alimentación durante el estrés se consideran tradicionalmente como un intento de reducir el estrés mediante la automedicación hedónica (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004).
De manera similar, se ha postulado que la liberación del factor liberador de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés), un mecanismo cerebral de estrés, produce un estado aversivo que aumenta indirectamente la ingesta, al promover el consumo de alimentos altamente sabrosos (alimentos reconfortantes) para reducir el estado aversivo ( automedicación hedónica) (Dallman et al., 2003; Dallman et al., 2006; Koob y Kreek, 2007). Apoyando el concepto de medicación hedónica, el consumo de alimentos dulces y confortables puede reducir la capacidad de respuesta a la HPA y disminuir los niveles basales de CRF en el hipotálamo después del estrés, mientras que los factores estresantes aumentan la liberación de CRF (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004). El bloqueo de los receptores de CRF puede aumentar la ingesta de alimentos menos sabrosos al tiempo que suprime la ingesta de sacarosa (Cottone et al., 2009).
Sin embargo, la liberación de CRF también aumenta directamente en el núcleo central de la amígdala al comer alimentos sabrosos (Merali et al., 2003), y las elevaciones de CRF inducidas experimentalmente en el hipotálamo o en la amígdala extendida tienden a suprimir los comportamientos de ingesta y la ingesta de alimentos, no a aumentarlos (Ciccocioppo et al., 2003; Koob, 2004). Eso parece anómalo por la idea de que los estados aversivos son necesarios para la CRF, o que la CRF estimula confiablemente la ingesta en estructuras cerebrales que median sus efectos aversivos.
Una explicación podría ser que en otras estructuras cerebrales, el CRF y el estrés pueden potenciar directamente el incentivo de "querer" comer, sin causar necesariamente estados aversivos o necesitar la automedicación hedónica para potenciar la alimentación. Por ejemplo, en nuestro laboratorio, Susana Peciña descubrió que la microinyección de CRF en el núcleo accumbens shell promovía directamente el "deseo" de la sacarosa, en condiciones que descartaban un mecanismo motivador aversivo o una explicación hedónica de la automedicación. En cambio, las microinyecciones de CRF en la capa medial del núcleo accumbens elevaron directamente la atribución de la importancia del incentivo a las señales emparejadas con azúcar.
El CRF mejoró las explosiones fásicas de esfuerzo para obtener golosinas azucaradas que fueron provocadas por encuentros con señales de azúcar, en una prueba de Transferencia Instrumental Pavloviana diseñada para excluir explicaciones alternativas además de la importancia de incentivo (Pecina, Schulkin y Berridge, 2006). La microinyección de CRF fue tan potente como la microinyección de anfetamina en el núcleo accumbens (que habría inducido la liberación de dopamina) en los picos de aumento de la "falta" desencadenada por la señal. Al igual que la dopamina, el CRF en el núcleo accumbens multiplicó la potencia motivacional de las señales de azúcar para desencadenar un pico fásico de deseo de recompensa, en lugar de actuar como un impulso constante o un estado de aversión constante. Es decir, las elevaciones del "deseo" inducidas por el CRF aparecieron y desaparecieron con la aparición y desaparición de la señal física, aunque el CRF permaneció en el cerebro durante todo el período. Esta sinergia de "querer", que necesita la combinación de cue plus CRF, es compatible con el modelo de incentivo de la importancia de Figura 1 y XNUMX, y sugiere que CRF no produjo un impulso aversivo constante para obtener sacarosa, sino que multiplicó el atractivo de las señales alimentarias.
Este efecto de incentivo de la CRF en el núcleo accumbens puede proporcionar una explicación novedosa de por qué el estrés puede mejorar las explosiones provocadas por el hábito de comer en exceso. La explicación es que el CRF en el núcleo accumbens hace que la vista, el olfato, el sonido o la imaginación de los alimentos sean más "deseados" y más capaces de provocar un intenso "deseo" de comer los alimentos asociados. Posiblemente, el CRF en la amígdala central y la amígdala extendida también podría tener funciones de incentivo similares (Stewart, 2008). La implicación clínica más importante de estos hallazgos es que el CRF provocado por el estrés puede mejorar el deseo de comer, incluso si el estado de estrés no se percibe como aversivo. Incluso un estrés feliz, como ganar la lotería o obtener una promoción, podría desencadenar este incentivo mecanismo de CRF. Esto también puede estar relacionado con por qué la administración de glucocorticoides puede aumentar la ingesta voluntaria de alimentos sabrosos (Bhatnagar et al., 2000), aunque las ratas trabajarán para obtener infusiones de glucocorticoides por vía intravenosa (Piazza et al., 1993). Aunque el estrés y la motivación de incentivo pueden verse tradicionalmente como opuestos psicológicos, los mecanismos cerebrales que los median pueden superponerse en una medida sorprendente (Faure et al., 2008; Merali et al., 2003; Pecina et al., 2006; Reynolds y Berridge, 2008). La automedicación hedónica de estados aversivos puede no ser siempre necesaria para que el estrés haga que las personas coman en exceso. En resumen, el estrés puede no ser necesario desTrate de promover el consumo excesivo.
¿Adicciones a la comida?
Si bien aún es controvertida, la idea de la adicción a la comida se considera cada vez más válida, al menos en algunos casos de comer en exceso compulsivamente (Avena et al., 2008; Dagher, 2009; Dallman, 2010; Davis et al., 2004; Davis y Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Lowe y Butryn, 2007; Pelchat, 2009; Rogers y Smit, 2000). Lo que significa la adicción a la comida puede variar algo dependiendo de quién lo está definiendo. Algunas definiciones se centran en la estimulación sensorial dulce, salada o grasa artificialmente intensa y la naturaleza tecnológicamente mejorada de los alimentos procesados modernos, lo que hace que se conviertan en estímulos súper incentivos que poseen una potencia motivadora similar a la de las drogas (Cocores y Oro, 2009; Corwin y Grigson, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Pelchat, 2009; Volkow et al., 2008). Los alimentos modernos y sus indicios pueden, de hecho, ser clave para los mecanismos de "gusto" y "deseo" del cerebro en niveles intensos, especialmente en algunos individuos (Davis y Carter, 2009; Finlayson y otros, 2007; Mela, 2006; Zheng y Berthoud, 2007).
Otros puntos de vista restringirían la etiqueta de adicción a la comida a relativamente pocas personas, en particular a los casos de exceso de alimentación que limitan estrechamente con la compulsión (Davis et al., 2008; Davis y Carter, 2009; Davis et al., 2009; Gearhardt et al., 2009). Por ejemplo, Davis y Carter sugieren que solo los individuos en particular califican si son obesos y tienen un trastorno por atracón intenso, con características adictivas de pérdida de control y recaída. Tales individuos son especialmente propensos a describirse como “comedores compulsivos” o como “adictos a la comida” (Davis y Carter, 2009; Davis et al., 2009). Al sugerir un posible mecanismo subyacente, Davis y sus colegas descubrieron recientemente que era mucho más probable que tales individuos portaran tanto el alelo G + para el gen receptor que codifica una "ganancia de función" para las señales de opioides mu, y que al mismo tiempo también portaran el alelo A2 asociado con el marcador Taq1A que puede aumentar la unión al receptor D2 de la dopamina (Davis et al., 2009). Davis y sus colegas sugieren que esta combinación genética puede aumentar las señales cerebrales de opioides y la dopamina por igual, y así elevar el "gusto" y el "deseo" de los alimentos en un doble golpe que promueve el atracón y la obesidad. En una vena similar, Campbell y Eisenberg han sugerido que las personas con genes que promueven un funcionamiento elevado de la dopamina podrían experimentar impulsos más fuertes provocados por la señal en presencia de alimentos y ser más propensos a desarrollar obesidad (Campbell y Eisenberg, 2007).
Tales sugerencias parecen ser bastante compatibles con lo que sabemos sobre los mecanismos cerebrales de la importancia del incentivo y el impacto hedónico. En el extremo, y cuando se centran en la importancia de los incentivos, tales sugerencias podrían incluso producir equivalentes de alimentos de incentivo-sensibilización, una teoría de la adicción basada en el cerebro que explica por qué los adictos a las drogas a veces "quieren" consumir drogas incluso cuando no lo hacen particularmente ". como ellos (Robinson y Berridge, 1993; Robinson y Berridge, 2003; Robinson y Berridge, 2008). Los niveles compulsivos de "querer" comer pueden ser producidos de manera similar por la hiperreactividad del tipo de sensibilización en los circuitos mesolímbicos cerebrales de prominencia de incentivo. Esta idea es compatible con las sugerencias de que los cambios similares a la sensibilización en los sistemas mesolímbicos del cerebro se producen por la exposición a los ciclos de dieta y atracones (Avena y Hoebel, 2003a; Avena y Hoebel, 2003b; Bell et al., 1997; Bello et al., 2003; Carr, 2002; Colantuoni et al., 2001; de vaca y carr, xnumx; Gosnell, 2005). Ciertamente, los casos genéticamente codificados de cambio en la señalización de opioides, dopamina o leptina humana descritos anteriormente podrían haber alterado los circuitos de recompensa cerebral que funcionan para los alimentos de la misma manera que si estuvieran sensibilizados a los medicamentos. Una persona así podría estar expuesta a picos intensos de "deseos" desencadenados por indicios de alimentos a niveles excesivos que otras personas simplemente nunca experimentan en la vida normal, y son incapaces de experimentar a menos que tengan mucha hambre. Ese tipo de compulsión por comer bien podría merecer ser llamada adicción a la comida.
En general, la controversia sobre si comer en exceso de manera más general debería llamarse adicción probablemente continuará por algún tiempo. Si "querer" comida puede alcanzar los mismos altos niveles de intensidad que se cree que caracterizan la adicción a las drogas, y en quién, son preguntas empíricas abiertas. Sin embargo, ni siquiera todos los usuarios habituales de drogas son "adictos" en el sentido de sensibilización de incentivos, y los comedores excesivos también variarán en las rutas psicológicas. Puede ser útil tener en cuenta que "querer" y "gustar" varían en forma gradual a lo largo de los continuos, en lugar de categóricamente como "adictos o no". Habrá muchos tonos de gris.
Conclusión
Los roles de "gusto" y "querer" en la obesidad apenas comienzan a entenderse. Terminamos volviendo al marco de posibilidades lógicas esbozado al principio.
Primero, es posible que la elevación disfuncional de los mecanismos de "gusto" o "querer" provoque al menos algunos casos de exceso de comida. En principio, el "gusto" hedónico podría verse alterado en algunos individuos, como quizás en algunos casos de trastorno por atracón, como se mencionó anteriormente. Alternativamente, el "deseo" desencadenado por la señal podría aumentar a través de una alteración separada en algunas personas, algo similar al fenómeno de sensibilización de incentivos relacionado con la adicción. El "gusto" y el "deseo" de la comida pueden disociarse incluso en situaciones normales, como cuando el "deseo" disminuye más rápido o más que el "gusto" por el mismo alimento a medida que avanza la saciedad. Los trastornos alimenticios pueden exagerar esta separación y llevar a casos en los que "desear" es demasiado alto (o demasiado bajo) en relación con el "gusto", que sigue siendo más normal. Los incrementos en la importancia de los incentivos de las señales de los alimentos o en los parámetros subyacentes relacionados con la dopamina de la función cerebral discutidos anteriormente parecen ser consistentes con esta posibilidad.
En segundo lugar, los mecanismos de "querer" o "gustar" pueden cambiar en la obesidad o en los trastornos de la alimentación, pero como un marcador o consecuencia de su condición y no como la causa. Por ejemplo, parece concebible que al menos algunos cambios en la unión del receptor D2 de dopamina en individuos obesos puedan ser una consecuencia más que la causa de su exceso de comida. Por último, el "gusto" y el "deseo" pueden funcionar normalmente en otros casos, por lo que tanto la fuente del problema como su solución deberían buscarse en otra parte.
La creciente tendencia hacia un mayor peso corporal se debe a la abundante disponibilidad de alimentos que interactúan con un sistema de recompensa cerebral que evolucionó en entornos de relativa escasez. En entornos evolutivos, los sistemas cerebrales de incentivo y apetito que en su mayoría eran 'ir' con poco 'stop' podrían seguir siendo adaptativos, pero ahora algunas características de estos sistemas cerebrales pueden ir en contra de los mejores intereses de las personas. Una mejor comprensión de los mecanismos de "querer" y "gustar" adaptados a los tipos individuales de trastornos de la alimentación y la obesidad podría llevar a mejores estrategias terapéuticas, y tal vez ayudar a las personas que desean crear señales de "parada" de manera más efectiva.
AGRADECIMIENTOS
Este artículo está dedicado a la memoria de Ann E. Kelley (líder en neurociencia de recompensa de alimentos) y de Steven J. Cooper (líder en psicofarmacología de recompensa de alimentos). Las carreras de esos científicos sobresalientes prepararon el escenario para muchos de los problemas que se abordaron aquí, y sus muertes recientes fueron tristes pérdidas para el campo. Agradecemos a Ryan Selleck por volver a dibujar Figuras 1, , 2,2y Y3.3. Los resultados descritos aquí provienen de trabajos respaldados por DA015188 y MH63649 otorgados por el NIH.
Notas a pie de página
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