Brain Res . Manuscrito del autor; disponible en PMC el 2 de septiembre de 2011.
Brain Res. 2010 Sep 2; 1350: 43 – 64.
Publicado en línea el 11 de abril de 2010. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.003
PMCID: PMC2913163
NIHMSID: NIHMS197191
Resumen
Lo que comemos, cuándo y cuánto, todos están influenciados por mecanismos de recompensa cerebral que generan 'gusto' y 'deseo' para los alimentos. Como corolario, la disfunción en los circuitos de recompensa podría contribuir al reciente aumento de la obesidad y los trastornos alimentarios. Aquí evaluamos los mecanismos cerebrales conocidos por generar 'gusto' y 'deseo' por los alimentos, y evaluar su interacción con los mecanismos reguladores del hambre y la saciedad, relevantes para los problemas clínicos. Los mecanismos de "gusto" incluyen circuitos hedónicos que conectan zonas calientes milimétricas en estructuras límbicas del cerebro anterior, como el núcleo accumbens y el pálido ventral (donde las señales de opioides / endocannabinoides / orexinas pueden amplificar el placer sensorial). Los mecanismos de "deseo" incluyen redes opioides más grandes en el núcleo accumbens, el estriado y la amígdala que se extienden más allá de los puntos calientes hedónicos, así como los sistemas de dopamina mesolímbicos y las señales de glutamato corticolímbico que interactúan con esos sistemas. Nos centramos en las formas en que estos circuitos de recompensa cerebral podrían participar en la obesidad o en los trastornos de la alimentación.
Introducción
Los alimentos apetitosos y las señales que generan pueden tener un gran poder motivacional. Ver una galleta o oler una comida favorita puede provocar un antojo repentino, y unos pocos bocados de un manjar pueden incitar a comer más (como dice la expresión francesa: «l'appétit vient en mangeant»). En un mundo donde abunda la comida, los antojos provocados por señales contribuyen a la probabilidad de que una persona coma en ese momento o coma en exceso durante una comida, incluso si su intención era abstenerse o comer con moderación. Al influir en las decisiones sobre si, cuándo, qué y cuánto comer, los antojos provocados por señales contribuyen poco a poco al consumo excesivo de calorías y a la obesidad a largo plazo ( Berthoud y Morrison, 2008 ; Davis y Carter, 2009 ; Holland y Petrovich, 2005 ; Kessler, 2009 ).
No es solo el alimento o la señal por sí mismo lo que ejerce este poder motivador: es la respuesta del cerebro del perceptor a esos estímulos. Para algunos individuos, los sistemas cerebrales pueden reaccionar especialmente para generar una motivación convincente para comer en exceso. Para todos, los impulsos evocados pueden volverse particularmente fuertes en ciertos momentos del día y cuando tienen hambre o estrés. La variación en el poder motivacional de una persona a otra y de un momento a otro surge en parte de la dinámica de los circuitos de recompensa cerebral que generan 'carencias' y 'gusto' por la recompensa de alimentos. Esos circuitos de recompensa son el tema de este artículo.
¿De dónde proviene el placer o la tentación que produce la comida? Nuestro punto de partida fundamental es que la tentación y el placer que generan los alimentos dulces, grasos o salados surgen activamente en el cerebro, no solo de forma pasiva a partir de las propiedades físicas de los alimentos en sí. Las reacciones de "deseo" y "gusto" son generadas activamente por sistemas neuronales que imprimen el deseo o el placer en la sensación, como una especie de barniz aplicado a la vista, el olfato o el gusto ( Tabla 1 ). Un tentador pastel de chocolate no es necesariamente agradable, pero nuestro cerebro está predispuesto a generar activamente "gusto" por su cremosidad y dulzura. La dulzura y la cremosidad son claves que activan los circuitos cerebrales generadores que aplican placer y deseo a la comida en el momento del encuentro ( Berridge y Kringelbach, 2008 ; James, 1884 ; Kringelbach y Berridge, 2010 ). Sin embargo, lo más crucial es la apertura de los mecanismos cerebrales, no solo las claves en sí, por lo que aquí nos centramos en comprender los mecanismos hedónicos y motivacionales del cerebro.
La generación cerebral activa se evidencia al considerar que los sesgos hedónicos no son fijos, sino plásticos. Incluso un sabor dulce que antes era agradable puede volverse desagradable en ciertas circunstancias, aunque siga siendo dulce. Por ejemplo, un sabor dulce novedoso puede percibirse inicialmente como agradable, pero luego volverse repugnante después de asociarlo con malestar visceral, creando una aversión aprendida ( Garcia et al., 1985 ; Reilly y Schachtman, 2009 ; Rozin, 2000 ). Por el contrario, un sabor salado intensamente desagradable puede pasar de desagradable a agradable en momentos de antojo de sal, cuando el cuerpo carece de sodio ( Krause y Sakai, 2007 ; Tindell et al., 2006 ). De manera similar, aunque nuestros cerebros están predispuestos a percibir los sabores amargos como especialmente desagradables, la plasticidad hedónica permite que muchas personas encuentren agradables los sabores de los arándanos, el café, la cerveza u otros alimentos amargos una vez que la experiencia cultural ha convertido su amargor en un elemento clave para los sistemas cerebrales hedónicos. De forma más transitoria pero universal, el hambre hace que todos los alimentos resulten más "agradables", mientras que los estados de saciedad disminuyen el "agrado" en diferentes momentos del mismo día, un cambio hedónico dinámico denominado "aliestesia" ( Cabanac, 1971 ).
¿Los roles del cerebro recompensan a los sistemas en las crecientes tasas de obesidad?
La incidencia de la obesidad ha aumentado notablemente en las últimas tres décadas en los EE. UU., de modo que hoy en día casi 1 de cada 4 estadounidenses puede considerarse obeso ( Prevention, 2009 ). El aumento de peso corporal puede deberse principalmente a que las personas simplemente consumen más calorías, más que a que hagan menos ejercicio ( Swinburn et al., 2009 ). ¿Por qué las personas comen más ahora? Por supuesto, hay varias razones ( Brownell et al., 2009 ; Geier et al., 2006 ; Kessler, 2009 ). Algunos expertos han sugerido que las tentaciones modernas de comer y seguir comiendo son más fuertes que en el pasado porque los alimentos contemporáneos contienen, en promedio, niveles más altos de azúcar, grasa y sal. Los dulces modernos también son fáciles de obtener en cualquier momento en un refrigerador cercano, una máquina expendedora, un restaurante de comida rápida, etc. Las tradiciones culturales que antes limitaban los tentempiés se han debilitado, por lo que las personas comen más fuera de las comidas. Incluso dentro de las comidas, el tamaño de las porciones suele ser mayor de lo óptimo. Todas estas tendencias pueden influir en los sesgos normales de los sistemas de recompensa del cerebro, de manera que nos lleven a sucumbir al deseo de comer más.
Los sistemas cerebrales de "gusto" y "deseo" que responden a estos factores son esencialmente sistemas de "acción" puros. Se activan por golosinas sabrosas y señales relacionadas. Si bien los sistemas de "acción" pueden disminuir por influencias de saciedad, nunca generan una señal de "parada" fuerte para detener la ingesta, simplemente atenúan la intensidad de la "acción". Es difícil desactivar por completo algunos sistemas de "acción". Por ejemplo, un estudio en nuestro laboratorio encontró una vez que incluso la súper saciedad inducida por gotear leche o solución de sacarosa en la boca de ratas hasta que consumieron casi el 10% de su peso corporal en una sesión de media hora, redujo pero no eliminó sus reacciones hedónicas de "gusto" al dulzor inmediatamente después, y nunca convirtió realmente el "gusto" en una expresión negativa de "desagrado" ( Berridge, 1991 ). De igual modo, en humanos, la fuerte saciedad con chocolate, al pedir a las personas que comieran más de dos barras enteras, redujo las calificaciones de agrado a casi cero, pero no las llevó a un dominio negativo desagradable, incluso si las calificaciones de deseo disminuyeron aún más ( Lemmens et al., 2009 ; Small et al., 2001 ). También existen contraejemplos de calificaciones negativas reales para el dulzor después de la saciedad, pero dados los factores que complican las escalas de calificación ( Bartoshuk et al., 2006 ), aún se puede concluir que el placer de la comida es difícil de eliminar por completo. Usted mismo puede experimentar esto cuando descubre que los postres siguen siendo apetecibles incluso después de una comida abundante. Y cuando se tiene hambre, por supuesto, los alimentos sabrosos se vuelven aún más apetecibles.
Estas tentaciones enfrentan a todos. Y cuanto más sabrosos son los alimentos disponibles y más abundantes son sus señales en nuestro entorno, más los sistemas hedónicos de "gusto" y "deseo" en los cerebros generan un "avance". No requiere patología para el exceso. Entonces, ¿qué explica por qué algunas personas consumen en exceso mientras que otras no? Meras ligeras diferencias individuales en la reactividad del sistema de recompensa podrían desempeñar un papel en la producción incremental de la obesidad en algunos, como se considerará más adelante. Por supuesto, en casos de patrones de alimentación más extremos, se necesitarán más explicaciones.
Los roles potenciales de los sistemas de recompensa cerebral en la obesidad y los trastornos alimentarios
Los diferentes casos de obesidad tendrán diferentes causas subyacentes, y las explicaciones científicas probablemente no puedan ser de "talla única". Para ayudar a la clasificación individual y los tipos de comer en exceso, aquí hay varias formas en que los sistemas de recompensa cerebral podrían relacionarse con la obesidad y los trastornos alimentarios relacionados.
Recompensa la disfunción como causa.
En primer lugar, es posible que ciertos aspectos de la función de recompensa cerebral fallen y provoquen sobrealimentación o un trastorno alimentario específico. Los alimentos podrían volverse hedónicamente "agradables" demasiado o demasiado poco debido a una disfunción de la recompensa. Por ejemplo, la sobreactivación patológica de los puntos clave hedónicos opioides o endocannabinoides en el núcleo accumbens y el pálido ventral, descritos más adelante, podría causar reacciones de "agrado" aumentadas al placer gustativo en algunos individuos. La activación excesiva de los sustratos del "agrado" magnificaría el impacto hedónico de los alimentos, haciendo que un individuo "agradezca" y "desee" la comida más que otras personas, contribuyendo así a los atracones y la obesidad ( Berridge, 2009 ; Davis et al., 2009 ). Por el contrario, una forma supresora de disfunción de los puntos clave podría, hipotéticamente, reducir el "agrado" en los trastornos alimentarios de tipo anoréxico ( Kaye et al., 2009 ).
Incluso sin disfunción del placer, otra posibilidad para la recompensa distorsionada es que el "deseo" de comer pueda surgir por sí solo, si la saliencia del incentivo se disocia del "gusto" hedónico ( Finlayson et al., 2007 ; Mela, 2006 ). La disociación del "deseo" del "gusto" en ciertos trastornos es concebible porque el cerebro parece generar "deseo" y "gusto" a través de mecanismos separables, como se describe a continuación. Las señales de alimentos apetitosos aún podrían evocar un "deseo" y consumo excesivos, incluso si ya no están directamente impulsados por el hedonismo, tal vez a través de una hiperreactividad en los mecanismos mesocorticolímbicos de dopamina-glutamato de la saliencia del incentivo (o circuitos relacionados de CRF u opioides que potencian estos mecanismos). En tales casos, la vista, el olor o la vívida imaginación de la comida podrían desencadenar un impulso compulsivo de comer, aunque la persona no encuentre la experiencia real más que ordinariamente placentera al final. Todas estas posibilidades se han sugerido en algún momento. Cada una de ellas merece ser considerada, ya que diferentes respuestas podrían aplicarse a diferentes trastornos o diferentes tipos de obesidad.
Función de recompensa pasivamente distorsionada como consecuencia
Una segunda categoría de posibilidades es que los sistemas de recompensa cerebral no pueden ser la causa inicial de una alimentación desordenada, pero aún así funcionan anormalmente como una reacción pasiva y secundaria a la experiencia excesiva de comida, ingesta anormal o peso corporal adicional. En tales casos, los sistemas cerebrales de 'gusto' y 'deseo' bien podrían intentar funcionar normalmente, pero parecen ser anormales en los estudios de neuroimagen, y así convertirse en una posible pista falsa para los investigadores. Aún así, incluso las funciones de recompensa distorsionadas pasivamente aún podrían brindar oportunidades para los tratamientos que apuntan a corregir el comportamiento alimentario en parte modulando la función de recompensa dentro del rango normal.
Resistencia normal en la recompensa cerebral
En tercer lugar, es posible que en muchos casos los sistemas de recompensa cerebral continúen funcionando normalmente en la obesidad o en un trastorno alimentario, y no cambien, incluso de manera secundaria. En tales casos, las causas del trastorno alimentario se ubicarían completamente fuera de las funciones de recompensa del cerebro. De hecho, las funciones de recompensa cerebral incluso podrían servir como ayuda para eventualmente ayudar a normalizar espontáneamente algunos patrones de conducta alimentaria incluso sin tratamiento.
¿Importa la teoría? Implicaciones para los resultados clínicos y la terapia.
La respuesta a cuál de estas alternativas es la mejor puede variar según el caso. Los distintos tipos de trastornos alimentarios pueden requerir respuestas diferentes. Quizás incluso personas distintas con el mismo trastorno necesiten respuestas diferentes, al menos si existen subtipos distintos dentro de los principales tipos de trastornos alimentarios, así como dentro de la obesidad ( Davis et al., 2009 ).
La respuesta anterior es cierta sobre un trastorno alimentario en particular o un tipo de obesidad que conlleva implicaciones para la mejor estrategia de tratamiento. Por ejemplo, ¿debería uno intentar restaurar la alimentación normal revirtiendo la disfunción de la recompensa cerebral mediante medicamentos? Eso sería apropiado si la disfunción de la recompensa es la causa subyacente. ¿O debería uno usar drogas en lugar de compensar, no curar? Luego, un medicamento podría tener como objetivo potenciar aspectos de la función de recompensa cerebral y, por lo tanto, corregir la alimentación, incluso sin abordar la causa subyacente original. Eso podría ser un poco similar al uso de la aspirina para tratar el dolor, aunque la causa original del dolor no fue un déficit en la aspirina endógena. Incluso solo tratar el síntoma puede ser útil.
O, en cambio, ¿debería centrarse el tratamiento por completo en mecanismos que no están relacionados con la recompensa de alimentos? Esa podría ser la mejor opción si los sistemas de recompensa cerebral simplemente permanecen normales en todos los casos de trastornos de la alimentación, y por lo tanto, tal vez esencialmente irrelevantes para la expresión de la conducta alimentaria patológica.
Poner estas alternativas de lado a lado ayuda a ilustrar que hay implicaciones terapéuticas que se derivarían de una mejor comprensión de los sistemas de recompensa cerebral y sus relaciones con los patrones de alimentación. Solo si uno sabe cómo se procesa normalmente la recompensa de alimentos en el cerebro podremos reconocer la patología en la función de recompensa del cerebro. Y solo si uno puede reconocer la patología de la recompensa cuando ocurra, uno podrá diseñar o elegir el mejor tratamiento.
Sistemas de recompensa cerebral subyacente para los "gustos" y "deseados" de los alimentos
Estas consideraciones proporcionan una base para tratar de comprender los mecanismos cerebrales que generan 'gusto' y 'deseo' para los alimentos, y cómo están modulados por el hambre y la saciedad. La siguiente sección trata sobre los descubrimientos recientes con respecto a los sistemas cerebrales básicos del placer y el deseo de los alimentos.
"Querer" como separado de "gustar"
Es posible que, en ocasiones, los sistemas cerebrales del «deseo» puedan motivar un aumento del consumo incluso si el «placer» hedónico no se incrementa. Por «deseo» nos referimos a la saliencia del incentivo, un tipo fundamental de motivación de incentivo ( Figura 1 ). El «deseo» influye principalmente en la ingesta de alimentos, pero también abarca mucho más. La saliencia del incentivo puede concebirse como una etiqueta generada mesolímbicamente para las percepciones y representaciones cerebrales de estímulos particulares, especialmente aquellos que tienen asociaciones pavlovianas con la recompensa. La atribución de saliencia del incentivo a la representación de un estímulo de recompensa hace que dicho estímulo sea atractivo, llame la atención, sea buscado y «deseado». El estímulo se convierte, en efecto, en un imán motivacional que atrae el comportamiento apetitivo hacia sí mismo (incluso si solo es una señal pavloviana para la recompensa) y hace que la recompensa misma sea más «deseada».
Cuando se atribuye al olor que emana de la cocina, la saliencia del incentivo puede captar la atención de una persona y desencadenar pensamientos repentinos de comer, e incluso imaginar vívidamente la comida puede hacerlo en ausencia de un olor físico. Cuando las ratas lo atribuyen a una señal de recompensa de azúcar, la saliencia del incentivo puede hacer que la señal del objeto parezca bastante parecida a la comida para el perceptor, incluso provocando que el animal intente frenéticamente comer la señal que es solo un objeto de metal no comestible (especialmente si el cerebro de la rata está en un estado de activación límbica para magnificar la atribución de "deseo") ( Flagel et al., 2008 ; Jenkins y Moore, 1973 ; Mahler y Berridge, 2009 ; Tomie, 1996 ).
La importancia de incentivo o "querer" es bastante distinta de las formas cognitivas de deseo que significa la palabra ordinaria "querer", que implica objetivos declarativos o expectativas explícitas de resultados futuros y que están en gran parte mediadas por circuitos corticales. La importancia de los incentivos depende mucho más de las señales y de los estímulos físicos de recompensa (o al menos imágenes de señales y estímulos), pero no es necesario tener expectativas cognitivas claras de resultados "buscados" futuros que estén mediados por circuitos cerebrales más ponderados corticalmente.
El poder de incentivo de una señal depende del estado del cerebro que la percibe, así como de las asociaciones previas con una recompensa alimentaria ( Figura 1 ). El deseo se produce por una interacción sinérgica entre el estado neurobiológico actual (incluidos los estados de apetito) y la presencia de alimentos o sus señales. Ni una señal alimentaria por sí sola ni la activación mesolímbica por sí sola son muy poderosas. Pero juntas, en las combinaciones adecuadas, resultan motivadoras y convincentes, generando una sinergia que supera la suma de sus partes ( Zhang et al., 2009 ).
Esa relación sinérgica implica que el deseo aumenta repentinamente cuando se encuentra una señal alimentaria en un estado de activación mesolímbica (o si las señales se imaginan vívidamente). La presencia de la señal es importante porque conlleva una fuerte asociación con la recompensa alimentaria. El hambre fisiológica o la reactividad mesolímbica son importantes porque el poder motivador del encuentro con una señal cambia con el hambre o la saciedad (o puede variar entre individuos debido a diferencias en sus cerebros) ( Zhang et al., 2009 ).
Producir 'querer' sin 'gustar'
Las demostraciones más impactantes de la saliencia del incentivo como una entidad distinta provienen de casos en los que el "deseo" se ha potenciado neuronalmente por sí solo, sin aumentar el "gusto" hedónico por la misma recompensa. Nuestro primer descubrimiento de un "deseo" potenciado sin "gusto" se produjo hace dos décadas a partir de un estudio sobre la alimentación provocada por la estimulación eléctrica del hipotálamo lateral en ratas, realizado en colaboración con Elliot Valenstein ( Berridge y Valenstein, 1991 ). La activación de un electrodo en el hipotálamo lateral hace que las ratas estimuladas coman vorazmente ( Valenstein et al., 1970 ), y dichos electrodos activan circuitos cerebrales que normalmente incluyen la liberación de dopamina mesolímbica ( Hernandez et al., 2008 ). Los animales suelen buscar la misma estimulación del electrodo como recompensa, y se había hipotetizado que la activación del electrodo inducía la alimentación al aumentar el impacto hedónico de la comida. ¿Realmente las ratas estimuladas "querían" comer más porque les "gustaba" más la comida? Quizás sorprendentemente al principio, la respuesta resultó ser "no": la activación del electrodo hipotalámico no logró aumentar en absoluto las reacciones de "agrado" hacia la sacarosa (como lamerse los labios, descrito en detalle más adelante), aunque la estimulación hizo que las ratas comieran el doble de lo normal ( Berridge y Valenstein, 1991 ) ( Figuras 2 y 3 ). En lugar de aumentar el "agrado", el electrodo solo aumentó las reacciones de "desagrado" (como abrir la boca) al sabor de la sacarosa, como si, en todo caso, la sacarosa se volviera ligeramente desagradable. Esta y las posteriores disociaciones entre "deseo" y "agrado" apuntan a la necesidad de identificar sustratos neuronales separados para cada uno. A continuación, describiremos los sistemas cerebrales del "deseo" frente al "agrado" por la comida, y luego consideraremos cómo estos sistemas se relacionan con otros sistemas reguladores.
Dopamina mesolímbica en 'querer' sin 'gustar'
El sistema dopaminérgico mesolímbico es probablemente el sustrato neural mejor conocido capaz de potenciar el "deseo" sin "gusto". La activación de la dopamina se desencadena por alimentos placenteros, otras recompensas hedónicas y señales de recompensa ( Ahn y Phillips, 1999 ; Di Chiara, 2002 ; Hajnal y Norgren, 2005 ; Montague et al., 2004 ; Norgren et al., 2006 ; Roitman et al., 2004 ; Roitman et al., 2008 ; Schultz, 2006 ; Small et al., 2003 ; Wise, 1985 ). La dopamina ha sido a menudo denominada neurotransmisor del placer por tales razones, pero creemos que no cumple con su tradicional denominación hedónica.
En dos décadas de estudios con animales que manipularon el papel causal de la dopamina, hemos encontrado consistentemente que la fluctuación de la dopamina no cambió el "gusto" por el impacto hedónico de las recompensas alimentarias, incluso cuando el "deseo" de comida se ve profundamente alterado. Por ejemplo, un exceso de dopamina en el cerebro de ratones mutantes cuya mutación genética hace que permanezca dopamina adicional en las sinapsis (eliminación del transportador de dopamina) produce un "deseo" elevado por recompensas de alimentos dulces, pero no un aumento en las expresiones de "gusto" por la dulzura ( Peciña et al., 2003 ) ( Figura 2 y 3 ). Elevaciones similares del "deseo" sin "gusto" también se han producido en ratas comunes por un aumento en la liberación de dopamina inducido por anfetaminas y por la sensibilización farmacológica a largo plazo de los sistemas mesolímbicos ( Peciña et al., 2003 ; Tindell et al., 2005 ; Wyvell y Berridge, 2000 ).
Por el contrario, los ratones mutantes que carecen por completo de dopamina en sus cerebros aún pueden registrar el impacto hedónico de la sacarosa o las recompensas alimenticias, en el sentido de que aún pueden mostrar preferencias, y cierto aprendizaje, por una recompensa dulce y apetitosa ( Cannon y Palmiter, 2003 ; Robinson et al., 2005 ). De manera similar, los estudios de reactividad gustativa en ratas han demostrado que la supresión de la dopamina mediante la administración de pimozida (antagonista de la dopamina) o incluso mediante la destrucción masiva del 99% de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y neoestriatales (mediante lesiones con 6-OHDA) no suprime las expresiones faciales de "agrado" gustativo provocadas por el sabor de la sacarosa ( Berridge y Robinson, 1998 ; Peciña et al., 1997 ). En cambio, el impacto hedónico de la dulzura permanece robusto incluso en un prosencéfalo prácticamente libre de dopamina.
Varios estudios de neuroimagen en humanos han encontrado de manera similar que los niveles de dopamina pueden correlacionarse mejor con las calificaciones subjetivas de deseo de una recompensa que con las calificaciones de placer de disfrutar de la misma recompensa ( Leyton et al., 2002 ; Volkow et al., 2002 ). En estudios relacionados en humanos, los fármacos que bloquean los receptores de dopamina pueden no reducir en absoluto las calificaciones subjetivas de placer que las personas dan a una recompensa ( Brauer y De Wit, 1997 ; Brauer et al., 1997 ; Leyton, 2010 ; Wachtel et al., 2002 ).
Sin embargo, aún persisten algunos ecos de la hipótesis dopamina = hedonia en la literatura de neuroimagen y en estudios relacionados sobre los niveles de unión del receptor de dopamina D2 ( Geiger et al., 2009 ; Wang et al., 2001 ). Por ejemplo, algunos estudios de neuroimagen PET han sugerido que las personas obesas podrían tener niveles más bajos de unión del receptor de dopamina D2 en su cuerpo estriado ( Wang et al., 2001 ; Wang et al., 2004b ). Si la dopamina produce placer, entonces, según la hipótesis dopamina = hedonia, la reducción de los receptores de dopamina podría disminuir el placer que obtienen de la comida. Se ha sugerido que esta disminución del placer lleva a estas personas a comer más para alcanzar un nivel normal de placer. Esto se ha denominado hipótesis de deficiencia de recompensa para la sobrealimentación ( Geiger et al., 2009 ).
Es importante señalar, en primer lugar, que la hipótesis de la sobrealimentación basada en la anhedonia podría presentar cierta dificultad lógica. Parece requerir la suposición de que las personas comen más cuando no les gusta la comida que cuando sí les gusta. Si esto fuera cierto, las personas con una dieta de papilla desagradable podrían comer más que, por ejemplo, aquellas cuya dieta incluye helado, pastel y papas fritas. Sin embargo, tanto los humanos como las ratas tienden a comer menos alimentos desagradables y a buscar y comer más cuando los alimentos disponibles son más apetitosos ( Cooper y Higgs, 1994 ; Dickinson y Balleine, 2002 ; Grigson, 2002 ; Kelley et al., 2005b ; Levine y Billington, 2004 ). Si la deficiencia de dopamina hiciera que todos los alimentos supieran peor, cabría esperar que las personas comieran menos en general, en lugar de más, al menos si la palatabilidad promueve directamente el consumo, como suele ocurrir. Los datos empíricos sobre la alimentación y la palatabilidad parecen apuntar en dirección opuesta a lo que presuponen las formulaciones de la obesidad basadas en la anhedonia dopaminérgica. Este enigma lógico pone de manifiesto las contradicciones explicativas que pueden afectar a la hipótesis de la deficiencia de recompensa.
Por lo tanto, vale la pena considerar alternativas. Una alternativa, que implica una interpretación inversa de la reducción de la unión de dopamina D2 en personas obesas, es que la reducción de la disponibilidad del receptor es una consecuencia de la sobrealimentación y la obesidad, en lugar de su causa ( Davis et al., 2004 ). Las neuronas en los circuitos mesocorticolímbicos pueden responder con ajustes homeostáticos para recuperar parámetros normales cuando se ven sometidas a activaciones excesivas prolongadas. Por ejemplo, la exposición prolongada a drogas adictivas eventualmente causa una reducción en el número de receptores de dopamina, incluso si los niveles eran normales inicialmente; este es un mecanismo de regulación negativa de la tolerancia y la abstinencia de drogas ( Koob y Le Moal, 2006 ; Steele et al., 2009 ). Es concebible que si algunos individuos obesos tuvieran una sobreactivación sostenida similar de los sistemas dopaminérgicos, podría resultar una regulación negativa de los receptores de dopamina.
Si eso ocurriera, la supresión de dopamina podría desvanecerse una vez que se detuviera el exceso de peso corporal o el consumo excesivo de recompensa. Nueva evidencia relevante para esta posibilidad alternativa ha aparecido en un estudio reciente de neuroimagen PET, que encontró que la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux, que resultó en una pérdida de peso de aproximadamente 25 libras después de 6 semanas en mujeres obesas que pesaban más de 200 libras, produjo un aumento posquirúrgico concomitante en su unión al receptor de dopamina D2 estriatal, aproximadamente proporcional a la cantidad de peso perdido ( Steele et al., 2009 ). Un aumento en los niveles de receptores de dopamina después de la pérdida de peso es más compatible con la idea de que la condición de obesidad causó el nivel inferior previo de receptores de dopamina, en lugar de que un déficit innato de dopamina o una deficiencia de recompensa causó la obesidad. En resumen, si bien aún se necesita saber más antes de que se pueda obtener una resolución concluyente de este problema, hay motivos para ser cautelosos con respecto a la idea de que la reducción de dopamina causa anhedonia que causa sobrealimentación.
¿Efectos anoréxicos paradójicos de la dopamina (y efectos hiperfágicos del bloqueo de la dopamina)?
Sin embargo, persisten algunos inconvenientes para nuestra hipótesis de que la dopamina media el deseo de comer, y estos también deben tenerse en cuenta. Un ejemplo es que los antipsicóticos atípicos que bloquean los receptores D2 pueden aumentar la ingesta calórica e inducir aumento de peso ( Cope et al., 2005 ; Stefanidis et al., 2009 ). No obstante, una posible explicación reside en gran medida en el bloqueo, por parte de los mismos antipsicóticos, de los receptores de serotonina 1A y 2C, así como del receptor de histamina H1, lo que podría correlacionarse mejor con el aumento de peso que la ocupación de los receptores D2 ( Matsui-Sakata et al., 2005 ).
Quizás el hecho inconveniente más importante es que se informa que la dopamina tiene un papel anómalo y opuesto en suprimiendo Apetito, como en la acción de conocidos fármacos dietéticos. Al menos, la anfetamina sistémica y los estimulantes químicamente relacionados que promueven la dopamina y la norepinefrina suprimen de manera confiable el apetito y la ingesta. Sin embargo, al menos algunos efectos anoréxicos de la anfetamina en realidad pueden atribuirse a la liberación de norepinefrina, que tiene funciones particulares de supresión del apetito en el hipotálamo medial, tal vez estimulando los adrenorreceptores alfa-1 (frente a los efectos hiperfágicos de los receptores alfa-2) (Adan et al., 2008; Wellman et al., 1993). Además, es importante tener en cuenta que la dopamina en sí misma puede tener diferentes efectos sobre la ingesta en diferentes estructuras cerebrales, y también a diferentes intensidades incluso en una sola estructura (Cannon et al., 2004; Kuo, 2003). Por ejemplo, la dopamina tiene efectos anoréxicos en el núcleo arcuato hipotalámico, en parte posiblemente al reducir el neuropéptido Y (Kuo, 2003), y los niveles altos de dopamina pueden tener efectos anoréxicos también en el núcleo accumbens y el neostriatum, aunque niveles más bajos de elevación de la dopamina pueden facilitar la ingesta y el "deseo" de alimentos (Cannon et al., 2004; Evans y Vaccarino, 1986; Inoue et al., 1997; Pal y Thombre, 1993; Wise et al., 1989). Finalmente, también es importante tener en cuenta que las mejoras en la dopamina de la importancia del incentivo a menudo se dirigen a estímulos condicionados para obtener recompensas, lo que permite que las señales desencadenen el "deseo" de recompensa que conduce a la búsqueda, en lugar de ampliar directamente el tamaño de la comida y el consumo de comida (Pecina et al., 2006; Smith et al., 2007; Wolterink y otros, 1993; Wyvell y Berridge, 2000; Wyvell y Berridge, 2001). El "deseo" desencadenado por la señal dopaminérgica podría hacer que un individuo sucumbiera a la tentación de comer, y una vez que se inicia la comida, otros mecanismos cerebrales (por ejemplo, opioides) podrían extender el tamaño de la comida desde allí. En general, el papel de la dopamina en la ingesta no es exclusivamente hacia arriba o hacia abajo, sino que puede variar en diferentes sistemas cerebrales y en diferentes condiciones psicológicas.
Sistemas cerebrales para 'gustar' los alimentos
En el corazón de la recompensa está el impacto hedónico o el gusto por el placer. Muchos sitios del cerebro son activado Por los placeres de la comida. Los sitios activados por alimentos agradables incluyen regiones del neocórtex, como la corteza orbitofrontal, la corteza cingulada anterior y la corteza de la ínsula anterior (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010; O'Doherty et al., 2001; Petrovich y Gallagher, 2007; Rollos, 2006; Rolls et al., 2003; Pequeño y Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Small et al., 2003). Los sitios activados por placer también incluyen estructuras del cerebro anterior subcortical, como el palido ventral, el núcleo accumbens y la amígdala, e incluso sistemas del tronco cerebral inferior, como las proyecciones de dopamina mesolímbica y el núcleo parabrachial de los pons (Aldridge y Berridge, 2010; Berns et al., 2001; Cardinal et al., 2002; Craig, 2002; Everitt y Robbins, 2005; Kringelbach, 2004; Kringelbach et al., 2004; Kringelbach, 2010; Levine et al., 2003; Lundy, 2008; O'Doherty et al., 2002; Pelchat et al., 2004; Rollos, 2005; Schultz, 2006; Pequeño y Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Volkow et al., 2002; Wang et al., 2004a).
En la corteza, la región orbitofrontal del lóbulo prefrontal codifica en particular el placer gustativo y olfativo. Las demostraciones más claras de codificación hedónica mediante resonancia magnética funcional (RMf) provienen del trabajo de Kringelbach y colaboradores ( de Araujo et al., 2003 ; Kringelbach, 2004 ; Kringelbach, 2005 ; Kringelbach, 2010 ). Dentro de la corteza orbitofrontal, el sitio principal para la codificación hedónica parece estar ubicado en una posición medio-anterior, donde la activación de la RMf discrimina la agradabilidad de las propiedades sensoriales de los estímulos alimentarios y, lo que es más importante, registra los cambios en la agradabilidad de un estímulo alimentario particular causados por la aliestesia o la saciedad sensorial específica ( Kringelbach et al., 2003 ; O'Doherty et al., 2001 ). Por ejemplo, cuando las personas se saciaban bebiendo un litro de leche con chocolate, el placer de esa bebida disminuía selectivamente, y esta disminución se registraba mediante una menor activación en la corteza orbitofrontal media-anterior, mientras que el placer y la activación neuronal al jugo de tomate, que no se había consumido, permanecían relativamente inalterados ( Kringelbach et al., 2003 ).
Sin embargo, es importante señalar que no todas las activaciones cerebrales que codifican el placer alimentario necesariamente lo causan o generan ( Kringelbach y Berridge, 2010 ). Por regla general, existen más códigos para el placer en el cerebro que causas del mismo. Es probable que otras activaciones cerebrales sean secundarias y, a su vez, podrían causar motivación, aprendizaje, cognición u otras funciones como consecuencia del placer. En particular, aún no está claro si las activaciones orbitofrontales u otras activaciones corticales desempeñan un papel importante en la causación de los placeres alimentarios que codifican, o si, por el contrario, intervienen en otras funciones ( Berridge y Kringelbach, 2008 ; Kringelbach y Berridge, 2010 ; Smith et al., 2010 ).
Cerebro causalidad El placer puede identificarse solo manipulando la activación de un sustrato cerebral específico y encontrando un cambio consecuente en el placer correspondiente a ese cambio en la activación. Hemos abordado la causa hedónica en nuestro laboratorio mediante la búsqueda de manipulaciones cerebrales que causan un aumento en las reacciones psicológicas y de "comportamiento" de comportamiento a los alimentos agradables. Una reacción de "simpatía" conductual útil que se emplea en nuestros estudios para medir el placer de los alimentos y su causa son las expresiones afectivas o faciales que son provocadas por el impacto hedónico de los sabores dulces. Estas reacciones de "gusto" facial fueron descritas originalmente en bebés humanos por Jacob Steiner y extendidas a ratas por Harvey Grill y Ralph Norgren, trabajando con Carl Pfaffmann (Grill y Norgren, 1978b; Pfaffmann et al., 1977; Steiner, 1973; Steiner et al., 2001). Por ejemplo, los sabores dulces provocan expresiones de "gusto" faciales positivas (salientes rítmicos y laterales de la lengua que se lamen los labios, etc.) en lactantes humanos y en ratas, mientras que los gustos amargos en cambio provocan expresiones de "disgusto" faciales (gapes, etc.) (Figura 4 y XNUMX & 5). Confirmando la naturaleza hedónica, los cambios en estas reacciones faciales afectivas rastrean específicamente los cambios en el placer sensorial inducidos por la alestesia del hambre / saciedad, las preferencias o aversiones aprendidas y los cambios cerebrales (Berridge y Schulkin, 1989; Berridge, 1991; Cabanac y Lafrance, 1990; Cromwell y Berridge, 1993; Grill y Norgren, 1978a; Kerfoot et al., 2007; Parker, 1995; Peciña et al., 2006). Las reacciones de "gusto" facial son homólogas entre los humanos y otros mamíferos (Berridge y Schulkin, 1989; Berridge, 1990; Berridge, 2000; Steiner et al., 2001) lo que implica que lo que se aprende sobre los mecanismos cerebrales de la causa del placer en estudios con animales es útil para comprender también la generación de placer en humanosBerridge y Kringelbach, 2008; Kringelbach y Berridge, 2010; Smith et al., 2010).
Lo que ha surgido recientemente de los estudios de las reacciones y mecanismos de "gusto" es una red cerebral conectada de puntos calientes hedónicos en estructuras límbicas del prosencéfalo que causan aumentos en el "gusto" y el "deseo" juntos para recompensas de comida ( Figuras 4 y and5).5 ). Los puntos calientes forman una red distribuida de islas cerebrales como un archipiélago que conecta el prosencéfalo límbico y el tronco encefálico ( Berridge, 2003 ; Kelley et al., 2005a ; Levine y Billington, 2004 ; Lundy, 2008 ; Peciña y Berridge, 2005 ; Smith y Berridge, 2005 ; Smith et al., 2010 ). Los puntos calientes hedónicos se han identificado hasta ahora en el núcleo accumbens y el pálido ventral, y se ha indicado que existen en regiones profundas del tronco encefálico como el núcleo parabraquial en la protuberancia; Posiblemente existan otros aún no confirmados en la amígdala o en regiones corticales como la corteza orbitofrontal ( Berridge y Kringelbach, 2008 ; Smith et al., 2010 ). Creemos que estos sitios de "gusto" distribuidos interactúan entre sí para funcionar como un único circuito de "gusto" integrado, que opera mediante un control jerárquico en gran medida a través de los principales niveles del cerebro ( Smith y Berridge, 2007 ; Smith et al., 2010 ).
Los puntos calientes del prosencéfalo, identificados en el núcleo accumbens o el pálido ventral, forman la cima de la jerarquía hedónica neuronal, según se conoce hasta ahora, generando activamente reacciones afectivas en conjunto con redes que se extienden hasta el tronco encefálico. En nuestro laboratorio, hemos descubierto que una microinyección de un fármaco opioide o endocannabinoide en un punto caliente hedónico del prosencéfalo duplica selectivamente el número de reacciones orofaciales de "agrado" provocadas por un sabor dulce (mientras suprime o deja inalteradas las reacciones negativas de "desagrado"). Para ayudar a identificar los mecanismos de "agrado" activados inicialmente por una microinyección de fármaco, desarrollamos una herramienta de "pluma de Fos" para medir hasta dónde se propaga un fármaco microinyectado para activar neuronas en el cerebro. Una microinyección de fármaco modula la actividad de las neuronas cercanas. El marcaje de estas neuronas con la proteína del gen de respuesta temprana inmediata, Fos, marca la activación neuronal y delimita el área reactiva en forma de pluma alrededor del sitio de inyección ( Figura 5 ). Se puede atribuir a esa zona la responsabilidad de cualquier mejora hedónica causada por la microinyección del fármaco. Los límites de los puntos críticos surgen de la comparación de los mapas de dispersión de los sitios de microinyección que lograron aumentar la sensación de placer con los de sitios cercanos que no lo hicieron. Esta técnica ayuda a atribuir la causalidad del placer a las áreas cerebrales responsables.
Punto de acceso de Nucleus Accumbens
El primer hotspot descubierto se encontró dentro del núcleo accumbens, donde utiliza señales de opioides y endocannabinoides para amplificar el gusto por el gusto (Figura 4 y XNUMX & 5). El hotspot se encuentra en la subdivisión de la capa medial del núcleo accumbens: específicamente, en un volumen de tejido cúbico-milimétrico en el cuadrante rostrodorsal de la capa medial. En el punto de acceso hedónico, el "gusto" por el dulzor se amplifica mediante la microinyección de fármacos que imitan las señales opioides endógenas o neuroquímicas endocannabinoides. Esto se ajusta a la sugerencia de varios investigadores que plantean la hipótesis de que la activación del receptor de opioides o cannabinoides estimula el apetito en parte al mejorar el "gusto" por la percepción de palatabilidad de los alimentos (Baldo y Kelley, 2007; Barbano y Cador, 2007; Bodnar et al., 2005; Cooper, 2004; Dallman, 2003; Higgs et al., 2003; Jarrett et al., 2005; Kelley et al., 2002; Kirkham y Williams, 2001; Kirkham, 2005; Le Magnen et al., 1980; Levine y Billington, 2004; Panksepp, 1986; Sharkey y Pittman, 2005; Zhang y Kelley, 2000). Nuestros resultados respaldaron esas hipótesis hedónicas y, en términos de sustratos cerebrales específicos, han ayudado a identificar los sitios del cerebro responsables de la mejora del placer en puntos de acceso específicos. Los estudios dirigidos por Susana Peciña en nuestro laboratorio encontraron por primera vez el sitio de punto de acceso de milímetro cúbico en la capa medial, utilizando microinyecciones de un fármaco agonista opioide (DAMGO; [D-Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin). DAMGO activa de forma selectiva el tipo de receptor opioide mu, y en el punto de acceso parece suficiente para mejorar el brillo del placer pintado por el cerebro en la sensación dulce (Pecina, 2008; Peciña y Berridge, 2005; Peciña et al., 2006; Smith et al., 2010). Las ratas con microinyecciones de DAMGO en sus hotspots emitieron más del doble del número habitual de reacciones positivas de "gusto". Las reacciones "desagradables" a la quinina nunca aumentaron, sino que fueron suprimidas por la activación de opioides mu en y alrededor del punto de acceso. De este modo, se mejora el placer de la dulzura y se reduce simultáneamente el desagrado amargo mediante la estimulación neuroquímica del punto hedónico.
Los endocannabinoides, sustancias químicas cerebrales similares al tetrahidrocannabinol, componente psicoactivo de la marihuana, tienen su propio punto clave hedónico en la corteza del núcleo accumbens, que se superpone anatómicamente con el punto clave de los opioides. Un estudio realizado por Stephen Mahler y Kyle Smith en nuestro laboratorio descubrió que la anandamida, un endocannabinoide que probablemente actúa en el cerebro estimulando el receptor cannabinoide CB1, podría actuar en el punto clave del núcleo accumbens de forma similar a un opioide para magnificar el efecto placentero del sabor a sacarosa ( Mahler et al., 2007 ; Smith et al., 2010 ). Las microinyecciones de anandamida en el punto clave duplicaron potentemente el número de reacciones faciales positivas de "agrado" que el sabor a sacarosa provocaba en las ratas, al igual que la estimulación con opioides, mientras que, de nuevo, las reacciones aversivas al sabor amargo no se vieron potenciadas. Una posibilidad interesante que podría conectar aún más estas mejoras de "agrado" por parte del punto caliente de la concha es que las señales de opioides y endocannabinoides podrían interactuar o cooperar. Se ha sugerido que la anandamida actúa en parte como un neurotransmisor inverso, que podría ser liberado por una neurona espinosa intrínseca en la concha para regresar a terminales axónicas presinápticas cercanas y estimular los receptores CB1, y posiblemente modular la liberación presináptica de opioides ( Cota et al., 2006 ; Kirkham, 2008 ; Piomelli, 2003 ). De igual manera, las señales de opioides que impactan la neurona espinosa postsináptica en la concha podrían reclutar la liberación de endocannabinoides. Futuros estudios podrían explorar si las señales de endocannabinoides y opioides interactúan mediante tales mecanismos cooperativos de retroalimentación positiva.
Mar opioide más grande de "querer" en el núcleo accumbens
Además de amplificar el "gusto", las microinyecciones de DAMGO o anandamida en el mismo punto clave del núcleo accumbens también estimulan de forma simultánea y directa el "deseo" de comer, lo que se evidencia por un aumento significativo en la ingesta de alimentos. Sin embargo, otras partes cercanas del núcleo accumbens generan únicamente "deseo" cuando se activan con opioides, sin potenciar el "gusto" ( Figura 5 ). Es decir, mientras que la neurotransmisión opioide en el punto clave del milímetro cúbico posee una capacidad hedónica especial para magnificar el "gusto" (en comparación, por ejemplo, con la neurotransmisión dopaminérgica), la estimulación opioide fuera de este punto clave no es hedónica e induce únicamente "deseo" sin "gusto" (a veces incluso reduciéndolo). Por ejemplo, el punto clave hedónico opioide comprende apenas el 10% de todo el núcleo accumbens, e incluso solo el 30% de su capa medial. Sin embargo, las microinyecciones de DAMGO en todo el 100% de la corteza medial aumentaron significativamente el "deseo", duplicando con creces la cantidad de ingesta de alimentos. El DAMGO potencia el "deseo" con la misma eficacia incluso en un "punto frío" más posterior, donde las mismas microinyecciones suprimieron el "gusto" por debajo de lo normal ( Peciña y Berridge, 2005 ). La especialización hedónica está restringida neuroanatómicamente a puntos calientes, así como neuroquímicamente a señales opioides y endocannabinoides ( Peciña y Berridge, 2005 ). Los mecanismos ampliamente difundidos para el "deseo" son consistentes con hallazgos previos que indican que los opioides estimulan el "deseo" de comida en todo el núcleo accumbens e incluso en estructuras externas que incluyen la amígdala y el neoestriado ( Cooper y Higgs, 1994 ; Kelley, 2004 ; Kelley et al., 2005a ; Levine y Billington, 2004 ; Yeomans y Gray, 2002 ). Muchos de esos sitios opioides pueden no ser hedónicos.
¿Neostriatum participa en la generación de 'querer' o 'gustar'?
El estriado ventral (núcleo accumbens) es famoso por su papel en la motivación, pero recientemente el estriado dorsal (neoestriado) también se ha visto implicado en la motivación y la recompensa alimentaria (además del conocido papel del estriado dorsal en el movimiento) ( Balleine et al., 2007 ; Palmiter, 2007 ; Schultz y Dickinson, 2000 ; Volkow et al., 2002 ; Wise, 2009 ). Por ejemplo, las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al neoestriado en monos codifican las señales de recompensa y los errores de predicción de recompensa (recompensas de jugo no predichas) de manera similar a las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al núcleo accumbens ( Schultz y Dickinson, 2000 ). La liberación de dopamina en el estriado dorsal humano acompaña al deseo provocado por la visualización de estímulos relacionados con la comida o las drogas (en algunos estudios, con una correlación más fuerte que en el estriado ventral) ( Volkow et al., 2002 ; Volkow et al., 2008 ; Wang et al., 2004a ). La dopamina neoestriatal es necesaria para generar un comportamiento alimentario normal, ya que la ingesta de alimentos se restablece en ratones knockout afágicos con deficiencia de dopamina mediante la reposición de dopamina en el neoestriato ( Palmiter, 2007 ; Szczypka et al., 2001 ).
De manera similar, la estimulación de los opioides mu del neoestriado puede estimular la ingesta de alimentos, al menos en la porción ventrolateral ( Zhang y Kelley, 2000 ). Ampliando este resultado, recientemente hemos encontrado que otras regiones del neoestriado también pueden mediar la ingesta de alimentos estimulada por opioides, incluidas las porciones más dorsales del neoestriado. En particular, nuestras observaciones sugieren que la estimulación de los opioides mu del cuadrante dorsomedial del neoestriado aumenta la ingesta de alimentos apetitosos (DiFeliceantonio y Berridge, observaciones personales). En un estudio piloto reciente, observamos que las ratas comieron más del doble de una golosina de chocolate (caramelos M&M) después de recibir microinyecciones de DAMGO en el estriado dorsomedial que después de microinyecciones de vehículo de control. Por lo tanto, nuestros resultados respaldan la idea de que incluso las partes más dorsales del neoestriado pueden participar en la generación de motivación de incentivo para consumir recompensas alimentarias ( Balleine et al., 2007 ; Palmiter, 2007 ; Schultz y Dickinson, 2000 ; Volkow et al., 2002 ; Wise, 2009 ).
Pálido ventral: ¿el generador más importante de 'gustar' y 'querer' de los alimentos?
El pálido ventral es relativamente nuevo en la literatura sobre estructuras límbicas, pero es un objetivo principal de salida de los sistemas de núcleo accumbens analizados anteriormente, y creemos que es especialmente crucial para incentivar la motivación y el placer de los alimentos (Heimer y Van Hoesen, 2006; Kelley et al., 2005a; Morgane y Mokler, 2006; Sarter y Parikh, 2005; Smith et al., 2009; Swanson, 2005; Zahm, 2006). El pálido ventral contiene su propio punto de acceso hedónico cúbico-milimétrico en su mitad posterior, lo que es especialmente crucial tanto para mantener los niveles normales de "gustos" de recompensa como para mejorar los "gustos" a niveles elevados (Figura 4 y XNUMX). Esta visión se basa en gran parte en estudios en nuestro laboratorio por Howard Cromwell, Kyle Smith y Chao-Yi Ho (Peciña et al., 2006; Smith y Berridge, 2005; Smith y Berridge, 2007; Smith et al., 2009; Smith et al., 2010), y estudios de colaboración con Amy Tindell y J. Wayne Aldridge (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2006), y es consistente con los informes de otros investigadores (Beaver et al., 2006; Berridge y Fentress, 1986; Childress et al., 2008; Kalivas y Volkow, 2005; Miller et al., 2006; Napier y Mitrovic, 1999; Pessiglione et al., 2007; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).
La importancia del pálido ventral se refleja en el sorprendente hecho de que es la única región cerebral conocida hasta ahora donde la muerte neuronal elimina todas las reacciones de "agrado" y las reemplaza por "desagrado", incluso por el dulzor (al menos durante un período de hasta varias semanas) ( Cromwell y Berridge, 1993 ). Esta afirmación puede sorprender a los lectores que recuerdan haber aprendido que el hipotálamo lateral era el lugar donde las lesiones causaban reacciones de aversión a la comida ( Teitelbaum y Epstein, 1962 ; Winn, 1995 ), por lo que se requiere alguna explicación. Aunque se sabe desde hace tiempo que las lesiones grandes del hipotálamo lateral alteran las reacciones de "placer", así como los comportamientos voluntarios de comer y beber ( Teitelbaum y Epstein, 1962 ; Winn, 1995 ), las lesiones que alteraban el placer en esos estudios de las décadas de 1960 y 1970 generalmente dañaban no solo el hipotálamo lateral sino también el pálido ventral ( Schallert y Whishaw, 1978 ; Stellar et al., 1979 ; Teitelbaum y Epstein, 1962 ).
Un estudio de lesiones más preciso realizado en nuestro laboratorio por Howard Cromwell determinó que la aversión solo se producía tras lesiones que dañaban el pálido ventral (anterior y lateral al hipotálamo lateral); aquellas que solo dañaban el hipotálamo lateral no provocaban aversión ( Cromwell y Berridge, 1993 ). Estudios posteriores realizados por Chao-Yi Ho en nuestro laboratorio han confirmado recientemente que la muerte neuronal en el pálido ventral posterior produce aversión a la sacarosa y anula las reacciones de agrado hacia el dulzor durante días o semanas después de las lesiones ( Ho y Berridge, 2009 ). Una inhibición temporal de neuronas en la misma zona produce una aversión similar (mediante la microinyección del agonista GABA muscimol) ( Ho y Berridge, 2009 ; Shimura et al., 2006 ). Por lo tanto, el pálido ventral parece especialmente necesario en los circuitos del prosencéfalo para el agrado normal por el dulzor.
El punto clave hedónico del paladio ventral también puede generar un mayor "gusto" por la comida cuando se estimula neuroquímicamente ( Ho y Berridge, 2009 ; Smith y Berridge, 2005 ; Smith y Berridge, 2007 ). Los estudios de Kyle Smith en nuestro laboratorio mostraron por primera vez que en el punto clave hedónico del paladio ventral, un volumen de aproximadamente un milímetro cúbico en la parte posterior de la estructura, las microinyecciones del agonista opioide DAMGO hicieron que el sabor de la sacarosa provocara más del doble de reacciones de "gusto" de lo normal ( Smith y Berridge, 2005 ). La activación opioide en el paladio ventral posterior también hizo que las ratas comieran más del doble de comida. Por el contrario, si las mismas microinyecciones de opioides se movieron anteriormente fuera del punto caliente hacia la parte frontal del pálido ventral, en realidad suprimieron tanto el "gusto" hedónico como el "deseo" de comer, lo que es consistente con la posibilidad de una zona generadora de asco en la mitad anterior del pálido ventral ( Calder et al., 2007 ; Smith y Berridge, 2005 ). Estos efectos ilustran el punto caliente y parecen consistentes con los hallazgos de varios otros laboratorios sobre la importancia de las activaciones del pálido ventral en la recompensa de alimentos, drogas y otras ( Beaver et al., 2006 ; Calder et al., 2007 ; Johnson et al., 1993 ; Johnson et al., 1996 ; McFarland et al., 2004 ; Shimura et al., 2006 ; Zubieta et al., 2003 ).
¿Un punto caliente hedónico de orexina en el pálido ventral?
¿Existen otros neurotransmisores hedónicos en el punto clave del pálido ventral que puedan amplificar las reacciones de placer? Un candidato prometedor es la orexina, que se cree que está asociada con el hambre y la recompensa en la región hipotalámica lateral ( Aston-Jones et al., 2009 ; Harris et al., 2005 ). Las neuronas de orexina se proyectan desde el hipotálamo al pálido ventral, especialmente a su región posterior, que contiene el punto clave hedónico opioide ( Baldo et al., 2003 ). Por lo tanto, las neuronas del pálido ventral reciben directamente señales de orexina y, en consecuencia, expresan receptores para la orexina ( Nixon y Smale, 2007 ).
Los resultados de estudios recientes en nuestro laboratorio indican que la orexina en el paladio ventral puede aumentar el gusto por las recompensas dulces ( Ho y Berridge, 2009 ). Chao-Yi Ho descubrió que las microinyecciones de orexina-A en el mismo sitio posterior que el punto clave hedónico opioide del paladio ventral amplifican el número de reacciones de gusto por la sacarosa. Las microinyecciones de orexina en el paladio ventral no aumentan las reacciones negativas de desagrado por la quinina, lo que indica que solo se potenciaron los aspectos positivos del placer sensorial y no todas las reacciones gustativas ( Ho y Berridge, 2009 ). Si bien se necesitan más estudios, estos primeros resultados sugieren un mecanismo por el cual los estados de hambre podrían hacer que los alimentos apetitosos sepan aún mejor, quizás a través de una conexión entre el hipotálamo y el paladio ventral mediada por la orexina.
La evidencia final de que el pálido ventral media el impacto hedónico de las sensaciones "gustadas" es que los niveles de activación de las neuronas en el código de la zona interactiva hedónica posterior "me gusta" por las recompensas de alimentos dulces, salados y de otro tipo (Aldridge et al., 1993; Aldridge y Berridge, 2010; Beaver et al., 2006; Calder et al., 2007; Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005; Tindell et al., 2006). Las neuronas en el hotspot del pálido ventral se disparan más rápido cuando las ratas comen una bolita de azúcar, o incluso encuentran una señal para la recompensa, medida por los electrodos de registro implantados de forma permanente (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005). La activación de las neuronas activadas por la sacarosa parece codificar específicamente el "gusto" hedónico por el sabor (Aldridge y Berridge, 2010). Por ejemplo, las neuronas pálidas ventrales se activan cuando se infunde una solución de sacarosa en la boca, pero las mismas neuronas no dispararán a una solución de NaCl que es tres veces más salada que el agua de mar y es bastante desagradable de beber. Sin embargo, las neuronas del punto caliente del pálido ventral comienzan repentinamente a disparar al sabor del agua de triple agua si se induce un estado fisiológico de apetito de sal en las ratas (Tindell et al., 2006; Tindell et al., 2009) administrando furosemida y desoxicorticosterona como medicamentos para imitar las señales hormonales de agotamiento de sodio de la angiotensina y la aldosterona (Krause y Sakai, 2007), y para aumentar el 'gusto' percibido por el sabor intensamente salado (Berridge y Schulkin, 1989; Tindell et al., 2006). Por lo tanto, las neuronas en el palido ventral codifican el placer de una manera que es sensible a la necesidad fisiológica del momento. La observación de que esas neuronas hedónicas se encuentran en el mismo punto de acceso hedónico donde la activación de los opioides provoca un aumento de las reacciones de "gusto" al sabor dulce, sugiere que su tasa de activación podría ser en realidad parte del mecanismo causal que pinta el brillo del placer sobre la sensación de sabor (Aldridge y Berridge, 2010).
Un caso en el que el pálido ventral puede aumentar el "deseo" sin el "gusto" se observa tras la desinhibición de las neuronas GABAérgicas en el pálido ventral ( Smith y Berridge, 2005 ). Kyle Smith microinyectó el antagonista de GABA, bicuculina, que liberó las neuronas de la supresión tónica GABAérgica, presumiblemente ayudándolas a despolarizarse eléctricamente de forma similar a un electrodo estimulante. El resultado psicológico de la despolarización del pálido ventral fue casi idéntico al de la estimulación con electrodos del hipotálamo lateral. La ingesta de alimentos se duplicó, pero no hubo ningún aumento en las reacciones de "gusto" al sabor de la sacarosa (a diferencia de la estimulación con opioides mediante microinyecciones de DAMGO en el sitio, que aumentó tanto el "deseo" como el "gusto") ( Smith y Berridge, 2005 ).
Naturaleza cooperativa del núcleo accumbens y puntos calientes ventral pálido
No solo el núcleo accumbens y el paladio ventral contienen puntos clave hedónicos donde la estimulación con opioides aumenta el placer, sino que ambos puntos clave trabajan juntos para crear una red coordinada que potencia dicho placer ( Smith y Berridge, 2007 ). En un estudio realizado en nuestro laboratorio, Kyle Smith descubrió que las microinyecciones de agonistas opioides en cualquiera de los puntos clave activaban la expresión de Fos en el otro punto clave, lo que indica que cada punto clave recluta al otro para potenciar el placer hedónico. Además, el bloqueo de opioides mediante naloxona en cualquiera de los puntos clave podía anular el aumento del placer producido por la microinyección de DAMGO en el otro, lo que indica que se requería la participación unánime. Estas observaciones sugieren que los dos puntos clave interactúan recíprocamente en un único circuito de placer, y que todo el circuito es necesario para magnificar el impacto hedónico. Sin embargo, la activación del accumbens por sí sola es capaz de provocar un aumento del "deseo" y de la ingesta de alimentos independientemente de la participación del pálido ventral (e independientemente de si el "gusto" se ve aumentado simultáneamente) ( Smith y Berridge, 2007 ).
Conectando la recompensa cerebral y los sistemas reguladores.
En los últimos años se han logrado grandes avances hacia la comprensión de las interacciones neuronales entre los sistemas de recompensa mesocorticolímbica y los sistemas de regulación hipotalámica del hambre y la saciedad calóricas (Baldo y Kelley, 2007; Baldo et al., 2004; Berthoud y Morrison, 2008; Carr, 2007; Finlayson y otros, 2007; Fulton et al., 2006; Harris et al., 2005; Harris y Aston-Jones, 2006; Kelley et al., 2005b; Mela, 2006; Myers, 2008; Palmiter, 2007; Robertson et al., 2008; Scammell y Saper, 2005; Zheng y Berthoud, 2007; Zheng et al., 2007).
¿Cómo podrían los estados de hambre aumentar el «gusto» por la comida en la aliestesia ( Cabanac, 1979 ; Cabanac, 2010 ), o potenciar el «deseo» de consumirla para hacerla más atractiva? ¿Y cómo podrían las diferencias individuales interactuar con esto para producir trastornos alimentarios u obesidad en algunas personas? Existen varios mecanismos prometedores para tales interacciones. Aquí especularemos brevemente sobre algunos.
La comida como un imán motivacional más fuerte durante el hambre.
Una posibilidad es aumentar el "deseo" de comida directamente durante el hambre, y tal vez magnificar esa atracción en individuos obesos. En personas, se ha medido una mayor saliencia de incentivo para las señales de comida en algunos estudios a través de movimientos oculares dirigidos más rápidamente o durante duraciones más largas o más frecuentemente a la vista de alimentos, o a través de medidas relacionadas de atención visual. Por ejemplo, se ha informado que las personas obesas dirigen automáticamente su atención visual más a la vista de alimentos que las personas no obesas, particularmente cuando tienen hambre ( Nijs et al., 2009 ). Otro informe sugiere que el hambre aumenta la saliencia de incentivo de las señales de comida tanto en personas con peso normal como en personas obesas, como se refleja en una mayor duración de la mirada, pero que los individuos obesos tienen medidas de mirada más altas de saliencia de incentivo para imágenes de comida incluso cuando han comido recientemente ( Castellanos et al., 2009 ). La mayor relevancia de las imágenes de alimentos como incentivos también podría estar relacionada con la noción clásica de la psicología social de que la obesidad implica una mayor externalidad o una reacción exagerada a los estímulos de incentivo ( Nisbett y Kanouse, 1969 ; Schachter, 1968 ).
¿Aliestesia opioide durante el hambre?
Asimismo, el placer hedónico por la comida se intensifica durante el hambre. La activación de opioides endógenos en los puntos clave hedónicos es una de las principales candidatas para hacer que la comida tenga mejor sabor durante el hambre. Si el sabor de la comida en estado de hambre provocara una mayor liberación de opioides endógenos para estimular los receptores opioides mu, la comida tendría mejor sabor que cuando se está saciado. Cualquier persona que tuviera una forma exagerada de este mecanismo hedónico encontraría la comida especialmente sabrosa. Para el punto clave del núcleo accumbens, creemos que la señal natural de opioides mu probablemente provenga de la liberación natural de encefalina. La β-endorfina endógena es un ligando más eficaz para los receptores opioides mu que la encefalina, y se ha sugerido que las neuronas de β-endorfina se proyectan desde el hipotálamo a otras estructuras límbicas ( Bloom et al., 1978 ; Zangen y Shalev, 2003 ), pero es posible que las endorfinas no estén presentes en la corteza medial en cantidad suficiente para llevar a cabo esta tarea (SJ Watson, comunicación personal, 2009). Por lo tanto, las encefalinas, en lugar de la β-endorfina, son probablemente la señal mu-opioide más disponible en la corteza del núcleo accumbens. La encefalina se origina a partir de una gran población de neuronas intrínsecas dentro de la corteza (la población que expresa ARNm de encefalina junto con receptores D2 y ARNm de GABA), así como de neuronas de proyección que llegan desde el pálido ventral y estructuras relacionadas que también transmiten señales de GABA y encefalina.
Ann Kelley y sus colegas ( Kelley et al., 2005a ) sugirieron un intrigante circuito cerebral hipotalámico-tálamo-accumbens para potenciar las señales de encefalina en la corteza del núcleo accumbens durante estados de hambre calórica. Kelley et al. propusieron que las neuronas de orexina en el hipotálamo lateral se proyectan para activar las neuronas glutamatérgicas en el núcleo paraventricular talámico. A su vez, las neuronas paraventriculares talámicas se proyectan a la corteza del núcleo accumbens, donde utilizan señales glutamatérgicas para excitar grandes interneuronas que contienen acetilcolina. Kelley y sus colegas sugirieron que, finalmente, las neuronas acetilcolínicas en la corteza medial activan específicamente las neuronas de encefalina cercanas. Es plausible que las neuronas liberadoras de encefalina incluyan aquellas dentro del punto caliente hedónico de un milímetro cúbico de la corteza medial (curiosamente, los campos de grandes neuronas acetilcolínicas abarcan aproximadamente 1 mm de diámetro). Por lo tanto, es posible que el hambre potencie la señal opioide endógena en el núcleo accumbens, un punto clave para amplificar el "gusto" y el "deseo" por alimentos apetitosos.
¿Mecanismos endocannabinoides de la aliestesia?
Otro mecanismo potencial para mejorar el sabor de los alimentos durante el hambre es el reclutamiento de endocannabinoides dentro del mismo punto clave hedónico de la corteza medial. La evidencia sugiere que los endocannabinoides pueden ser reclutados de manera similar por el hambre. Por ejemplo, Kirkham y colegas informaron que un ayuno de 24 horas en ratas aumenta los niveles de endocannabinoides, anandamida y 2-araquidonilglicerol en estructuras límbicas del prosencéfalo, incluido el núcleo accumbens ( Kirkham et al., 2002 ). Un aumento de endocannabinoides durante el hambre podría, por lo tanto, mejorar el "gusto" hedónico por la comida ( Kirkham, 2008 ; Kirkham, 2005 ). Esto podría potenciar el "gusto" especialmente si las señales de endocannabinoides potenciadas alcanzan el mismo punto clave en la corteza medial del núcleo accumbens, donde se sabe que las microinyecciones de anandamida mejoran el "gusto" por lo dulce ( Mahler et al., 2007 ). También es digno de mención que los endocannabinoides también facilitan la dopamina mesolímbica a través del área tegmental ventral y otros sitios, lo que podría facilitar la saliencia de incentivo "deseo" de alimentos apetitosos independientemente del "gusto" hedónico ( Cota et al., 2006 ; Kirkham, 2005 ).
¿Los mecanismos de orexina de la aliestesia?
Otro conjunto de posibilidades involucra nuevamente a la orexina, pero actuando de una manera más directa que a través de un circuito talámico intermediario para activar neuronas de punto caliente ( Kelley et al., 2005a ). Las neuronas productoras de orexina más relevantes se encuentran en el hipotálamo lateral, donde se ha sugerido que median la recompensa por comida, drogas, sexo, etc. ( Aston-Jones et al., 2009 ; Harris et al., 2005 ; Harris y Aston-Jones, 2006 ; Muschamp et al., 2007 ) [también se encuentran neuronas adicionales de orexina o hipocretina en otros núcleos hipotalámicos, que en cambio pueden mediar la excitación y el estado de alerta ( Berridge et al., 2009 ; España et al., 2001 )].
Las neuronas de orexina relacionadas con la recompensa en el hipotálamo lateral se activan mediante señales del neuropéptido Y (NPY) arcuato durante el hambre ( Berthoud y Morrison, 2008 ; Gao y Horvath, 2007 ). Algunas neuronas de orexina se proyectan al pálido ventral y al núcleo accumbens ( Baldo et al., 2003 ; Borgland et al., 2009 ; Korotkova et al., 2003 ; Peyron et al., 1998 ; Zheng et al., 2007 ). Como se describió anteriormente, recientemente hemos descubierto que las microinyecciones de orexina en el punto caliente del pálido ventral pueden potenciar directamente las reacciones de "placer" al dulzor ( Ho y Berridge, 2009 ). En teoría, la activación de la orexina durante el hambre podría potenciar directamente el impacto hedónico al estimular neuronas en puntos clave hedónicos, como el pálido ventral posterior. De este modo, la orexina podría activar eficazmente el mismo punto clave hedónico que las señales opioides mu en el pálido ventral (y posiblemente en el núcleo accumbens). Además, la orexina podría estimular el deseo tanto a través de estos puntos clave del prosencéfalo como mediante proyecciones a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas en el tegmento ventral.
¿Mecanismos de la leptina de la aliestesia?
En sentido contrario, los estados de saciedad suprimen el "gusto" y el "deseo" por los alimentos, aunque sea difícil eliminar por completo la recompensa alimentaria ( Berridge, 1991 ; Cabanac, 1979 ; Cabanac y Lafrance, 1990 ; Kringelbach et al., 2003 ; O'Doherty et al., 2001 ; Small et al., 2001 ). Un posible mecanismo para generar aliestesia negativa durante la saciedad es la leptina, secretada por las células adiposas del cuerpo. La leptina actúa sobre las neuronas del núcleo arcuato, otros núcleos hipotalámicos y el tronco encefálico, incluido el tegmento ventral, donde puede modular los circuitos dopaminérgicos mesolímbicos y el "deseo" de comida ( Choi et al., 2010 ; Figlewicz y Benoit, 2009 ; Friedman y Halaas, 1998 ; Fulton et al., 2006 ; Grill, 2010 ; Hommel et al., 2006 ; Leinninger et al., 2009 ; Robertson et al., 2008 ). La leptina también podría contribuir a la supresión del "placer" inducida por la aliestesia estimulando las neuronas POMC/CART del núcleo arcuato del hipotálamo para activar los receptores MCR4 en las neuronas paraventriculares, o suprimiendo las neuronas NPY-AGrP del núcleo arcuato para suprimir las neuronas de orexina en el hipotálamo lateral, y así finalmente reduciendo la estimulación opioide u orexina de los puntos calientes hedónicos en el pálido ventral o el núcleo accumbens.
En humanos, Farooqi y O'Rahilly y sus colegas han reportado resultados fascinantes que implican un mal funcionamiento de la capacidad de la leptina para suprimir el "deseo" o "gusto" en una forma particular de obesidad genética: personas nacidas con una deficiencia monogénica de leptina, que desde la infancia demandan constantemente comida y pronto se vuelven obesas ( Farooqi et al., 2007 ; Farooqi y O'Rahilly, 2009 ). En ausencia de leptina, estos individuos tienen calificaciones de gusto exageradas por los alimentos que se correlacionan directamente con la activación del núcleo accumbens por estímulos alimentarios medidos por fMRI. A diferencia de la mayoría de las personas, su activación del accumbens no se suprime después de haber comido recientemente una comida completa, lo que sugiere una persistencia anormal de la activación límbica del "gusto" y el "deseo" incluso durante la saciedad. Farooqi y sus colegas también informan que administrar leptina exógena a estos individuos permite que la saciedad calórica recupere la capacidad de suprimir la activación límbica por los alimentos, de modo que las calificaciones de agrado se correlacionan con la activación del núcleo accumbens solo cuando se tiene hambre, y ya no cuando se está relativamente saciado después de una comida. Estos hallazgos parecen ser consistentes con la idea de que la leptina (al interactuar con otras señales de hambre/saciedad) regula la capacidad de las señales de saciedad de las comidas para suprimir el "gusto" y el "deseo" por los alimentos ( Farooqi et al., 2007 ).
En ratas, la administración de leptina en el área tegmental ventral puede producir una supresión de las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, lo que concuerda con una reducción del "deseo", y suprimir conductualmente la ingesta de alimentos apetitosos ( Hommel et al., 2006 ). También se ha demostrado que tanto la leptina como la insulina en el área tegmental ventral previenen la estimulación del comportamiento alimentario y la ingesta de alimentos que de otro modo resultaría de la estimulación de los opioides mu de la misma estructura producida por la microinyección de DAMGO ( Figlewicz et al., 2007 ; Figlewicz y Benoit, 2009 ). Las acciones de la insulina que inducen saciedad en el área tegmental ventral parecen implicar la regulación positiva del transportador de dopamina (DAT) en las neuronas dopaminérgicas y la consiguiente reducción de los niveles de dopamina extracelular sináptica en el núcleo accumbens ( Choi et al., 2010 ; Figlewicz et al., 2007 ; Figlewicz y Benoit, 2009 ). Sin embargo, cabe señalar que aún existen algunas incógnitas sobre la idea de que la leptina suprime el deseo y el gusto por la comida. Paradójicamente, por ejemplo, se ha observado un efecto casi opuesto en ratones deficientes en leptina (ob/ob), en los que la leptina pareció estimular niveles congénitamente bajos de dopamina en el núcleo accumbens ( Fulton et al., 2006 ; Myers et al., 2009 ). Esta pieza del rompecabezas aún requiere explicación.
El estrés como promotor de la alimentación y la ingesta.
El estrés promueve el consumo de alimentos apetitosos en aproximadamente el 30% de la población ( Dallman et al., 2003 ; Dallman, 2010 ). Varios mecanismos psicológicos y neurobiológicos podrían explicar la hiperfagia inducida por el estrés. Las explicaciones tradicionales para la sobrealimentación inducida por el estrés generalmente se han centrado en los aspectos aversivos del estrés y los efectos calmantes hedónicos de comer alimentos apetitosos. Es decir, se postula tradicionalmente que el aumento de la ingesta de alimentos durante el estrés es un intento de reducir el estrés mediante la automedicación hedónica ( Dallman et al., 2003 ; Dallman, 2010 ; Koob, 2004 ).
De manera similar, se ha postulado que la liberación del factor liberador de corticotropina (CRF), un mecanismo cerebral del estrés, produce un estado aversivo que indirectamente aumenta la ingesta, al promover el consumo de alimentos muy apetecibles (alimentos reconfortantes) para reducir el estado aversivo (automedicación hedónica) ( Dallman et al., 2003 ; Dallman et al., 2006 ; Koob y Kreek, 2007 ). Apoyando el concepto de medicación hedónica, el consumo de alimentos reconfortantes dulces puede reducir la respuesta del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y disminuir los niveles basales de CRF en el hipotálamo después del estrés, mientras que los factores estresantes aumentan la liberación de CRF ( Dallman et al., 2003 ; Dallman, 2010 ; Koob, 2004 ). El bloqueo de los receptores de CRF puede aumentar la ingesta de alimentos menos apetecibles mientras suprime la ingesta de sacarosa ( Cottone et al., 2009 ).
Sin embargo, la liberación de CRF también aumenta directamente en el núcleo central de la amígdala al ingerir alimentos apetitosos ( Merali et al., 2003 ), y los aumentos de CRF inducidos experimentalmente en el hipotálamo o la amígdala extendida tienden a suprimir las conductas ingestivas y la ingesta de alimentos, no a potenciarlas ( Ciccocioppo et al., 2003 ; Koob, 2004 ). Esto parece anómalo para la idea de que los estados aversivos son necesarios para el CRF, o que el CRF estimula de forma fiable la ingesta en las estructuras cerebrales que median sus efectos aversivos.
Una explicación podría ser que en otras estructuras cerebrales, el CRF y el estrés pueden potenciar directamente el incentivo de "querer" comer, sin causar necesariamente estados aversivos o necesitar la automedicación hedónica para potenciar la alimentación. Por ejemplo, en nuestro laboratorio, Susana Peciña descubrió que la microinyección de CRF en el núcleo accumbens shell promovía directamente el "deseo" de la sacarosa, en condiciones que descartaban un mecanismo motivador aversivo o una explicación hedónica de la automedicación. En cambio, las microinyecciones de CRF en la capa medial del núcleo accumbens elevaron directamente la atribución de la importancia del incentivo a las señales emparejadas con azúcar.
El CRF potenció los estallidos fásicos de esfuerzo para obtener golosinas azucaradas que se desencadenaron por encuentros con señales de azúcar, en una prueba de transferencia pavloviana-instrumental diseñada para excluir explicaciones alternativas además de la saliencia del incentivo ( Pecina, Schulkin y Berridge, 2006 ). La microinyección de CRF fue tan potente como la microinyección de anfetamina en el núcleo accumbens (que habría inducido la liberación de dopamina) para potenciar los picos de "deseo" desencadenados por señales. Al igual que la dopamina, el CRF en el núcleo accumbens multiplicó la potencia motivacional de las señales de azúcar para desencadenar un pico fásico de deseo de recompensa, en lugar de actuar como un impulso constante o un estado aversivo constante. Es decir, las elevaciones de "deseo" inducidas por el CRF aparecían y desaparecían con la aparición y desaparición de la señal física, aunque el CRF permaneció en el cerebro durante todo el período. Esta sinergia de "deseo", que requiere la combinación de señal más CRF, es compatible con el modelo de saliencia de incentivos de la Figura 1 , y sugiere que el CRF no produjo un impulso aversivo constante para obtener sacarosa, sino que multiplicó el atractivo de las señales alimentarias.
Este efecto de incentivo del CRF en el núcleo accumbens podría ofrecer una explicación novedosa de por qué el estrés puede intensificar los episodios de atracones provocados por señales. La explicación reside en que el CRF en el núcleo accumbens hace que la vista, el olor, el sonido o la imaginación de la comida resulten más atractivos y, por lo tanto, más capaces de desencadenar un intenso deseo de ingerirla. Es posible que el CRF en la amígdala central y la amígdala extendida también desempeñen funciones de incentivo similares ( Stewart, 2008 ). La implicación clínica más importante de estos hallazgos es que el CRF provocado por el estrés puede intensificar el deseo de comer desencadenado por señales, incluso si el estado de estrés no se percibe como aversivo. Incluso un estrés positivo, como ganar la lotería o conseguir un ascenso, podría activar este mecanismo de incentivo del CRF. Esto también puede estar relacionado con por qué la administración de glucocorticoides puede aumentar la ingesta voluntaria de alimentos apetitosos ( Bhatnagar et al., 2000 ), aunque las ratas se esforzarán por obtener infusiones intravenosas de glucocorticoides ( Piazza et al., 1993 ). Aunque el estrés y la motivación de incentivo pueden verse tradicionalmente como opuestos psicológicos, los mecanismos cerebrales que los median pueden superponerse en una medida sorprendente ( Faure et al., 2008 ; Merali et al., 2003 ; Pecina et al., 2006 ; Reynolds y Berridge, 2008 ). La automedicación hedónica de estados aversivos puede no ser siempre necesaria para que el estrés provoque que las personas coman en exceso. En resumen, el estrés puede no tener que causar angustia para promover el consumo excesivo.
¿Adicciones a la comida?
Si bien aún es controvertida, la idea de la adicción a la comida se considera cada vez más válida, al menos en algunos casos de comer en exceso compulsivamente (Avena et al., 2008; Dagher, 2009; Dallman, 2010; Davis et al., 2004; Davis y Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Lowe y Butryn, 2007; Pelchat, 2009; Rogers y Smit, 2000). Lo que significa la adicción a la comida puede variar algo dependiendo de quién lo está definiendo. Algunas definiciones se centran en la estimulación sensorial dulce, salada o grasa artificialmente intensa y la naturaleza tecnológicamente mejorada de los alimentos procesados modernos, lo que hace que se conviertan en estímulos súper incentivos que poseen una potencia motivadora similar a la de las drogas (Cocores y Oro, 2009; Corwin y Grigson, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Pelchat, 2009; Volkow et al., 2008). Los alimentos modernos y sus indicios pueden, de hecho, ser clave para los mecanismos de "gusto" y "deseo" del cerebro en niveles intensos, especialmente en algunos individuos (Davis y Carter, 2009; Finlayson y otros, 2007; Mela, 2006; Zheng y Berthoud, 2007).
Otras perspectivas restringirían la etiqueta de adicción a la comida a un número relativamente pequeño de personas, en particular a casos de sobrealimentación extrema que rozan la compulsión ( Davis et al., 2008 ; Davis y Carter, 2009 ; Davis et al., 2009 ; Gearhardt et al., 2009 ). Por ejemplo, Davis y Carter sugieren que solo ciertos individuos cumplen los requisitos si son obesos y padecen un trastorno de atracones intenso, con características adictivas como la pérdida de control y las recaídas. Estos individuos son especialmente propensos a describirse a sí mismos como "comedores compulsivos" o como "adictos a la comida" ( Davis y Carter, 2009 ; Davis et al., 2009 ). Sugiriendo un posible mecanismo subyacente, Davis y sus colegas descubrieron recientemente que estos individuos tenían muchas más probabilidades de portar tanto el alelo G+ del gen del receptor que codifica una "ganancia de función" para las señales opioides mu, como de portar simultáneamente el alelo A2 asociado con el marcador Taq1A que puede aumentar la unión al receptor de dopamina D2 ( Davis et al., 2009 ). Davis y sus colegas sugieren que esta combinación genética puede intensificar tanto las señales opioides cerebrales como las señales dopaminérgicas, y por lo tanto elevar tanto el "gusto" como el "deseo" por los alimentos en un doble golpe que promueve la ingesta compulsiva y la obesidad. En la misma línea, Campbell y Eisenberg han sugerido que las personas con genes que promueven un funcionamiento elevado de la dopamina podrían experimentar igualmente impulsos más fuertes desencadenados por señales en presencia de alimentos y ser más propensas a desarrollar obesidad ( Campbell y Eisenberg, 2007 ).
Estas sugerencias parecen bastante compatibles con lo que sabemos sobre los mecanismos cerebrales de la saliencia del incentivo y el impacto hedónico. En el extremo, y cuando se centran en la saliencia del incentivo, estas sugerencias podrían incluso producir equivalentes alimentarios de la sensibilización al incentivo, una teoría de la adicción basada en el cerebro que explica por qué los drogadictos a veces pueden "querer" consumir drogas incluso cuando no les "gustan" particularmente ( Robinson y Berridge, 1993 ; Robinson y Berridge, 2003 ; Robinson y Berridge, 2008 ). De manera similar, los niveles compulsivos de "querer" comer podrían producirse por una hiperreactividad de tipo sensibilización en los circuitos mesolímbicos cerebrales de la saliencia del incentivo. Esta idea es compatible con las sugerencias de que los cambios de sensibilización en los sistemas mesolímbicos del cerebro se producen por la exposición a ciclos de dietas y atracones ( Avena y Hoebel, 2003a ; Avena y Hoebel, 2003b ; Bell et al., 1997 ; Bello et al., 2003 ; Carr, 2002 ; Colantuoni et al., 2001 ; de Vaca y Carr, 1998 ; Gosnell, 2005 ). Ciertamente, los casos genéticamente codificados de cambio en la señalización de opioides, dopamina o leptina en humanos descritos anteriormente podrían haber alterado los circuitos de recompensa del cerebro que funcionan hacia los alimentos de manera muy similar a como si estuvieran sensibilizados a las drogas. Dicha persona podría ser propensa a picos intensos de "deseo" de alimentos desencadenados por señales en niveles excesivos que otras personas simplemente nunca experimentan en la vida normal, y que no pueden experimentar a menos que tengan mucha hambre. Ese tipo de compulsión por comer bien podría denominarse adicción a la comida.
En general, la controversia sobre si comer en exceso de manera más general debería llamarse adicción probablemente continuará por algún tiempo. Si "querer" comida puede alcanzar los mismos altos niveles de intensidad que se cree que caracterizan la adicción a las drogas, y en quién, son preguntas empíricas abiertas. Sin embargo, ni siquiera todos los usuarios habituales de drogas son "adictos" en el sentido de sensibilización de incentivos, y los comedores excesivos también variarán en las rutas psicológicas. Puede ser útil tener en cuenta que "querer" y "gustar" varían en forma gradual a lo largo de los continuos, en lugar de categóricamente como "adictos o no". Habrá muchos tonos de gris.
Conclusión
Los roles de "gusto" y "querer" en la obesidad apenas comienzan a entenderse. Terminamos volviendo al marco de posibilidades lógicas esbozado al principio.
Primero, es posible que la elevación disfuncional de los mecanismos de "gusto" o "querer" provoque al menos algunos casos de exceso de comida. En principio, el "gusto" hedónico podría verse alterado en algunos individuos, como quizás en algunos casos de trastorno por atracón, como se mencionó anteriormente. Alternativamente, el "deseo" desencadenado por la señal podría aumentar a través de una alteración separada en algunas personas, algo similar al fenómeno de sensibilización de incentivos relacionado con la adicción. El "gusto" y el "deseo" de la comida pueden disociarse incluso en situaciones normales, como cuando el "deseo" disminuye más rápido o más que el "gusto" por el mismo alimento a medida que avanza la saciedad. Los trastornos alimenticios pueden exagerar esta separación y llevar a casos en los que "desear" es demasiado alto (o demasiado bajo) en relación con el "gusto", que sigue siendo más normal. Los incrementos en la importancia de los incentivos de las señales de los alimentos o en los parámetros subyacentes relacionados con la dopamina de la función cerebral discutidos anteriormente parecen ser consistentes con esta posibilidad.
En segundo lugar, los mecanismos de "querer" o "gustar" pueden cambiar en la obesidad o en los trastornos de la alimentación, pero como un marcador o consecuencia de su condición y no como la causa. Por ejemplo, parece concebible que al menos algunos cambios en la unión del receptor D2 de dopamina en individuos obesos puedan ser una consecuencia más que la causa de su exceso de comida. Por último, el "gusto" y el "deseo" pueden funcionar normalmente en otros casos, por lo que tanto la fuente del problema como su solución deberían buscarse en otra parte.
La creciente tendencia hacia un mayor peso corporal se debe a la abundante disponibilidad de alimentos que interactúan con un sistema de recompensa cerebral que evolucionó en entornos de relativa escasez. En entornos evolutivos, los sistemas cerebrales de incentivo y apetito que en su mayoría eran 'ir' con poco 'stop' podrían seguir siendo adaptativos, pero ahora algunas características de estos sistemas cerebrales pueden ir en contra de los mejores intereses de las personas. Una mejor comprensión de los mecanismos de "querer" y "gustar" adaptados a los tipos individuales de trastornos de la alimentación y la obesidad podría llevar a mejores estrategias terapéuticas, y tal vez ayudar a las personas que desean crear señales de "parada" de manera más efectiva.
AGRADECIMIENTOS
Este artículo está dedicado a la memoria de Ann E. Kelley (una figura destacada en la neurociencia de la recompensa alimentaria) y de Steven J. Cooper (un referente en la psicofarmacología de la recompensa alimentaria). Las trayectorias de estos científicos excepcionales sentaron las bases de muchos de los temas tratados aquí, y sus recientes fallecimientos representan una gran pérdida para el campo. Agradecemos a Ryan Selleck por redibujar las figuras 1 , 2,2 y 3.3 . Los resultados aquí descritos provienen de trabajos financiados por las subvenciones DA015188 y MH63649 de los NIH.
Notas a pie de página
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